IZOBRAŽEVANJE/EDUCATiON Sodobni načini zdravljenja srčnega popuščanja Modern treatment methods for heart failure Bojan Vrtovec, Gregor Poglajen Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, KO za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med. Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca Klinični oddelek za kardiologijo UKC Ljubljana Ključne besede: srčno popuuščanje, diagnostika, zdravljenje Key words: heart failure, diagnosis, treatment Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2011; 80: 302-15 Prispelo: 28. feb. 2011, Sprejeto: 11. mar. 2011 Izvleček Pri kroničnem srčnem popuščanju gre za klinični sindrom, ki je lahko posledica različnih bolezni. Glede na populacijske študije je srčno popuščanje prisotno pri 2-5 % splošne populacije, pri starejših od 65 let pa ta delež presega 10 %. Srčno popuščanje je edina bolezen srca in ožilja, katere pogostost iz leta v leto narašča. Pričujoči prispevek povzema algoritem diagnostične obravnave srčnega popuščanja, zdravljenje bolezni z zdravili ter nemedikamentne sodobne pristope k zdravljenju srčnega popuščanja. Abstract Chronic heart failure is a clinical syndrome that can result from many cardiac diseases, the most common being cardiomyopathies and coronary artery disease. According to recent epidemiological data, heart failure is the only cardiologic entity whose prevalence is actually increasing and is present in 2-5 % of general population and in 10 % of people older than 65 years. The scope of this paper includes algorithms of initial heart failure diagnostic work-up , medical management and contemporary non-medical treatment options. Uvod Kronično srčno popuščanje je bolezensko stanje, pri katerem okvarjeno srce ob normalnih polnilnih tlakih ne zmore črpati dovolj krvi, da bi zadostilo presnovnim Tabela 1: Vzroki srčnega popuščanja. potrebam ostalih organov in tkiv.i Gre za klinični sindrom, ki je lahko posledica različnih bolezni. Največkrat srčno popuščanje povzroči intrinzična bolezen srčne mišice (kardiomiopatija) ali pa je posledica akutnega miokardnega infarkta. Ostali vzroki Pogosti vzroki srčnega popuščanja redkejši vzroki srčnega popuščanja koronarna bolezen okužbe arterijska hipertenzija bolezni perikarda bolezni srčnih zaklopk kardiotoksične snovi (zdravila, alkohol) bolezni vezivnega tkiva metabolne motnje aritmije idiopatska dilatativna kardiomiopatija prirojene srčne hibe srčnega popuščanja so bistveno redkejši (Tabela i).^ Rezultati populacijskih študij kažejo, da je srčno popuščanje prisotno pri 2-5 % splošne populacije, pri starejših od 65 let pa ta delež presega 10 %. Srčno popuščanje je edina bolezen srca in ožilja, katere pogostost iz leta v leto narašča, saj se incidenca srčnega popuščanja vsako leto poveča za približno 2 %o. Po nekaterih napovedih naj bi delež starostnikov s srčnim popuščanjem do leta 2040 presegel 20 %.3 Patogeneza Srčno popuščanje povzročajo bolezni srca, ki prizadenejo njegovo črpalno funkcijo (sistolno srčno popuščanje) ali pa njegovo polnjenje v fazi diastole (diastolno srčno popuščanje). Okvara črpalne funkcije srca vodi v aktiviranje kroničnih kompenzatornih mehanizmov. Ti privedejo do značilnih hemo-dinamskih sprememb (povišani polnilni tlaki) in do nevrohormonskega aktiviranja (aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteron-skega in adrenergičnega sistema). Povišani polnilni tlaki ter hipertrofija srčne mišice omogočijo popuščajočemu miokardu, da v skladu s Frank-Starlingovim zakonom sprva še vzdržuje ustrezen minutni srčni iztis. Pri napredovanju srčnega popuščanja ima ključno vlogo nevrohormonsko aktiviranje in z njem povezano preoblikovanje levega prekata.4 Nevrohormonsko kompenzatorno aktiviranje je namreč zaradi trajno spremenjenih hemodinamskih pogojev, do katerih pride pri srčnem popuščanju, preveč izraženo in predstavlja dolgoročno dodatno obremenitev za srce, kar vodi v poslabše- vanje črpalne funkcije. Povečana volumska in tlačna obremenitev srčne mišice ter vpliv hormonov in vnetnih citokinov povzročijo spremembe miocitov in razrast veziva v srčni mišici, prekat pa se postopno preoblikuje in razširi.4 Srčna mišica tako še dodatno oslabi, kar vodi do stopnjujočega se aktiviranja nevrohormonskega sistema in pozitivna povratna zanka je tako sklenjena. Klinična slika Simptomi in znaki srčnega popuščanja so posledica zmanjšanega minutega srčnega iztisa in s tem zmanjšane prekrvitve organov ter pljučne in/ali sistemske kongesti-je. Najpomembnejši simptomi so dispneja ob naporu, paroksizmalna nočna dispneja, ortopneja, utrujenost, zmanjšana telesna zmogljivost, otekanje in nokturija. Najbolj občutljiv simptom srčnega popuščanje je or-topneja. Glede na težave, ki jih ima bolnik, ločimo več stopenj srčnega popuščanja (Tabela 2). Najpomembnejši znaki srčnega popuščanja so obojestranski bazalni poki nad pljuči, prekomerno polnjene vratne vene, tretji ton, tahikardija, vtisljive otekline nog, hladni udi in periferna cianoza, povečana jetra in acites (Tabela 3). Če sta navedenim simptomom in znakom pridruženi še motnja zavesti in/ali oligo- oz. anurija, gre pri bolniku s srčnim popuščanjem lahko tudi za nastajajoč kardi-ogeni šok. Diagnostika srčnega popuščanja Diagnoza srčnega popuščanja temelji na klinični sliki in objektivnem dokazu sistol- Tabela 2: Opredelitev simptomov srčnega popuščanja po Lestvici ameriškega združenja New York Heart Assosiaction (NYHA). NYHA razred 1 Brez omejitev telesne dejavnosti. Normalni telesni napori ne povzročajo prekomerne utrujenosti ali težav z dihanjem. V mirovanju ni težav. NYHA razred II Blaga omejitev telesne dejavnosti. Normalni telesni napori povzročajo prekomerno zadihanost in utrujenost. V mirovanju ni težav. NYHA razred III Pomembna omejitev telesne dejavnosti. že najmanjši napori povzročajo hitro utrujenost in prekomerno zadihanost. V mirovanju ni težav. NYHA razred IV težave z dihanjem se pojavljajo že v mirovanju in se okrepijo že pri najmanjših telesnih naporih. ne in/ali diastolne disfunkcije miokarda. Ob sumu na srčno popuščanje je vedno potrebna nadaljnja diagnostika. Potrditi moramo klinični sum, opredeliti etiologijo srčne bolezni in patofiziološki vzrok srčnega popuščanja ter njegovo stopnjo, morebitne spro-žilne dejavnike in sočasne bolezni, nazadnje pa moramo bolniku ponuditi načrt nadaljnje oskrbe in zdravljenja. K osnovni diagnostiki srčnega popuščanja sodijo laboratorijske preiskave, EKG in rentgensko slikanje prsnega koša, temeljna preiskava pri bolnikih s sumom na srčno popuščanje pa je ultrazvočna preiskava srca. Laboratorijske preiskave obsegajo določitev hemograma, elektrolitov, dušičnih retentov, jetrnih testov, testov strjevanja krvi, vključno s plinsko analizo arterijske krvi in določitvijo natriuretičnega hormona (BNP). Te preiskave lahko pokažejo znake zmanjšanega minutnega volumna ali dehi-dracije (povečani dušični retenti), nekatere sprožilne dejavnike (anemija) in nekatere relativne kontraindikcije (ledvična insufici-enca, hiperkaliemija) za zdravljenje z zaviralci konvertaze angiotenzina. Natriuretični hormon se sprošča iz prekatov ob povečanju polnilnih tlakov. Povečana koncentracija v krvi je zelo občutljiva za srčno popuščanje, normalne vrednosti pa imajo močno negativno napovedno vrednost.^'® Elektrokardiogram pri bolnikih s srčnim popuščanjem nam lahko pomaga pri opredelitvi etiologije (znaki prebolelega mi-okardnega infarkta, znaki hipertrofije, motnje srčnega ritma) in napoved izida srčnega popuščanja (slabša napoved izida pri širšem kompleksu QRS in podaljšanem intervalu QT). Čeprav specifičnih sprememb za srčno popuščanje v elektrokardiogramu ni, pa povsem normalen elektrokardiogram z veliko verjetnostjo izključuje srčno popuščanje. Rentgenogram prsnega koša pri večini bolnikov s srčnim popuščanjem pokaže znake povečanega pljučnega zagozditvene-ga tlaka (prerazdelitev pretoka, poudarjen intersticij, Kerleyeve linije A in B in ob poslabšanju intersticijski ali alveolni edem). Pri bolnikih s sistolno disfunkcijo je skoraj vedno povečana senca srca, prisoten pa je lahko obojestranski plevralni izliv. Ultrazvočna preiskava srca velja za ključno preiskavo, s katero lahko v večini primerov potrdimo ali ovržemo sum na srčno popuščanje. Z ultrazvočno preiskavo tudi ocenimo stopnjo prizadetosti srčne funkcije, ugotovljamo etiologijo bolezni (ishemična bolezen srca, hipertonično srce, napake zaklopk, prirojene hibe) ter razlikujemo med sistolno in diastolno disfunkcijo miokar-da.2'3'7 Invazivne preiskave so pomemben del diagnostične obdelave predvsem pri bolnikih z napredovalo stopnjo srčnega popuščanja, saj nam nudijo dodatne informacije o etiologiji srčnega popuščanja in o napovedi izida bolezni, hkrati pa so nujen del obravnave bolnika pred predvidenimi revaskula-rizacijskimi ali drugimi invazivnimi nefar-makološkimi posegi. Med pomembnejše invazivne preiskave uvrščamo koronarno angiografijo, desnostransko kateterizacijo srca in biopsijo miokarda.® Diferencialna diagnoza Sum na srčno popuščanje lahko v večini primerov potrdimo ali ovržemo s pomočjo algoritma, ki zajema zgoraj opisane preiskave (Slika i). Pri diferencialni diagnozi mora- Tabela 3: Kazalniki kongestije in sLabe perfuzije pri boLniku s srčnim popuščanjem. Kazalniki kongestije Kazalniki slabe perfuzije ortopneja nizek pulzni tlak (Psist-Pdiast)/Psist < 0,25 povišan CVP hladni udi periferni edemi centralni znaki nizkega minutnega volumna ascites hipotenzija ob zdravljenju z zaviralci ACE inspiratorni poki hiponatremija poudarjen tretji ton poslabšanje ledvične funkcije Ocena simptomov in znakov 1 r Nenormalnosti EKG ? Nonormalnosti PAAK Kongestija na rtg p. c. ? f Natriuretični peptid Znana boLezen srca aLi KSP ? DA 1 r Ehokardiografija Patološki izvid r Potrjeno srčno popuščanje 1 f Opredelitev tipa, stopnje in etioLogije SP z uporabo različnih dodatnih preiskav ^ Difeenc. dg.: pLjučna boLezen? Normalen izvid Načrtovanje strategije zdravljenja Slika i: Diagnostični algoritem pri sumu na srčno popuščanje. mo biti predvsem pozorni na bolezni pljuč, ki se lahko kažejo s podobnimi simptomi in znaki. zdravljenje Načini zdravljenja srčnega popuščanja so neposredno povezani s stopnjo napredovanja bolezni. Pri blažji obliki bolezni so dovolj nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z zdravili, pri napredovalem srčnem popuščanju pa uporabljamo tudi invazivne in kirurške metode zdravljenja. Dolgoročna uspešnost zdravljenja temelji na hkratnem zdravljenju simptomov in zdravljenju vzroka srčnega popuščanja (revaskularizacija srčne mišice, zdravljenje arterijske hipertenzije, zamenjava ali poprava zaklopk, poprava prirojene hibe) ter zavori čezmernega nevrohormon-skega odgovora in preprečevanju sprožilnih dejavnikov, ki bi utegnili povzročiti epizode akutnega poslabšanja. Nefarmakološki ukrepi Bolniki morajo omejiti vnos soli (2 do 3 g dnevno) in tekočine. Priporočljivo je zmanjšanje telesne teže (pri bolnikih z ITM > 30) in prenehanje kajenja ter prekomernega uži- vanja alkohola.9'10 Koristna je tudi nadzorovana telesna vadba, ki lahko pomembno izboljša telesno zmogljivost." zdravljenje z zdravili S farmakološkim zdravljenjem želimo v čim večji meri zmanjšati simptome srčnega popuščanja in pogostost poslabšanja bolezni ter bolnikom podaljšati življenje. Pri zdravljenju srčnega popuščanja uporabljamo zaviralce konvertaze angiotenzina (ACE), zaviralce angiotenzinskih (AT) receptorjev, blokatorje beta, zaviralce aldosterona, diure-tike, nitrate in digitalis. Medtem ko slednje tri uporabljamo predvsem v sklopu simpto-matskega zdravljenja srčnega popuščanja, pa ACE zaviralci, zaviralci receptorjev AT, blokatorji beta in zaviralci aldosterona pomembno zmanjšajo umrljivost bolnikov s srčnim popuščanjem. Zaviralci konvertaze angiotenzina (zaviralci ACE) so poleg blokatorjev beta najpomembnejša skupina zdravil za zdravljenje srčnega popuščanja. Ovirajo pretvorbo angiotenzina I v angiotenzin II in zmanjšajo razgradnjo bradikinina. Ker delujejo kot vazodilatatorji, zmanjšajo poobremenjenost levega prekata, hkrati pa tudi učinkovito zavirajo nevrohormonsko aktiviranje in preoblikovanje prekata ter tako izboljšujeo preživetje bolnikov s srčnim popuščanjem.^^-!® Pomembnih kliničnih razlik v učinkovitosti med različnimi zaviralci ACE ni. Absolutni kontraindikaciji za zdravljenje z zaviralci ACE sta obojestranska zožitev ledvičnih arterij in znana preobčutljivost na zaviralce ACE (angioedem). Relativne kontraindikacije so arterijska hipotenzija, ledvična insu-ficienca (kreatinin > i5ommol/l), hiperka-liemija (> 5,5 mmol/l), mitralna in aortna zožitev ter hipertrofična miokardiopatija z zaporo v iztočnem delu levega prekata.^'^ Stranski učinki zdravljenja z zaviralci ACE (kašelj, hipotenzija, hiperkaliemija, poslabšanje ledvične funkcije) se običajno pojavijo ob uvedbi zdravljenja, pri kroničnem jemanju pa jih le redko srečamo. Ob pojavu stranskih učinkov sprva zmanjšamo odmerek, če pa tudi ob tem stranski učinki ne izzvenijo, zdravljenje z zaviralci ACE ukinemo in jih nadomestimo z antagonisti angiotenzinskih receptorjev. Kontrola dušičnih retentov in elektrolitov je ob uvajanju zaviralcev ACE potrebna na nekaj dni ali tedensko, ob doseženem tarčnem odmerku pa so kontrole potrebne na 3 do 6 mesecev.^'^ Zaviralci angiotenzinskih receptorjev zavirajo prekomerno aktiviranje nevrohor-monskega sistema na ravni angiotenzinskih receptorjev. Uporabljamo jih lahko kot alternativo zdravljenju z zaviralci ACE ali pa kot dodatek k zdravljenju pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem, ki imajo simptome kljub največjemu možnemu odmerku izbranega zaviralca ACE.^^-^i Blokatorji receptorjev beta prav tako zagotavljajo blokado nevrohormonskega sistema. Dodatno preko ugodnih metabolnih učinkov na kardiomiocite blokatorji beta zavirajo njihovo apoptozo, izboljšajo me-tabolizem kalcija v kardiomiocitu, delujejo antiaritmično ter dolgoročno izboljšajo krčljivost miokarda. Z blokatorji beta začnemo zdraviti le bolnike v stabilnem obdobju bolezni, torej bolnike brez poslabšanja bolezni v zadnjem mesecu. Praviloma začenmo zdraviti z majhnimi odmerki, ki jih postopno povečujemo (v obdobju več tednov ali mesecev), dokler ne dosežemo tarčnih odmerkov. Kontraindikacije za zdravljenje z blokatorji beta so bronhialna astma, atrio-ventrikularni blok II. ali III. stopnje, bolezen sinusnega vozla in hipotenzija. Pri uvajanju in povečevanju odmerkov blokatorjev beta redko pride do hipotenzije, bradikardije, atrioventrikularnih blokov ali poslabšanja srčnega popuščanja, zaradi česar zdravljenje običajno prekinemo.^^-^^ Zaviralci aldosterona (spironolakton, eplerenon) poleg blagega diuretičnega učinka tudi pomembno zavirajo aktiviranje nevrohormonskega sistema in s tem preoblikovanje srčne mišice. Spironolakton se uporablja predvsem pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem, eplerenon pa je pomembno zdravilo pri bolnikih s srčnim popuščanjem po miokardnem infarktu. Spironolakton v priporočenem odmerku (25 do 50 mg na dan) v kombinaciji z zaviralci ACE lahko povzroči hiperkaliemijo, posebej pri starejših bolnikih in pri bolnikih z ledvično insuficienco, zato je ob uvajanju zdravila in dehidraciji potrebno redno nadzorovanje ravni serumskega kalija.^®-^® Diuretike pri bolnikih s srčnim popuščanjem uporabljamo simptomatsko, tj. ob simptomih in znakih pljučne ali periferne kongestije. Odmerek diuretika odmerjamo glede na stopnjo kongestije in diurezo. Običajno uporabljamo diuretike Henleyjeve zanke (furosemid), redkeje manj učinkovite tiazidne diuretike (hidroklortiazid).^! Bolnikom svetujemo vsakodnevno tehtanje in jih, če je le možno, naučimo samoodmerjanja diuretikov. Med zdravljenjem z diuretiki je potrebno nadziranje vrednosti elektrolitov in dušičnih retentov. V stabilnem obdobju bolezni, ko je prejeti odmerek nespremenjen, kontrole dušičnih retentov in elektrolitov opravljamo na 3 do 6 mesecev. Digitalis ima blago pozitivno inotropno delovanje. Nevrohormonsko aktiviranje zmanjša z oviranjem izločanja renina in aktiviranjem vagusa. Digitalis bolnikom življenja ne podaljša, temveč zmanjša pogostost hospitalizacij in izboljša telesno zmogljivost. Njegov učinek je največji pri bolnikih v III. in IV. razredu NYHA. Najpomembnejši stranski učinek digitalisa so motnje ritma. Zadnje raziskave kažejo, da so dovolj učinkovite in obenem varne koncentracije di-goksina približno 1 ^g/l, kar je manj, kot so priporočali pred leti.^^ Dolgodelujoče nitrate uporabimo kot dodatek k standardnem zdravljenju, ko želimo povečati prag za dispnejo (na primer pred naporom) ali za preprečevanje nočne paro-ksizmalne dispneje. Inotropna zdravila (dobutamin, milri-non, levosimendan) uporabljamo ob epizodah pomembnega poslabšanja srčnega popuščanja za hemodinamsko stabilizacijo bolnika. Gre za izključno simptomatska zdravila, ki praviloma preživetja bolnikov s srčnim popuščanjem ne izboljšajo, pomembno pa ublažijo simptome in znake srčnega popuščanja in tako izboljšajo kakovost življenja.33-35 Inotropna zdravila večinoma izzovejo povečano krčljivost miokarda z dvigom koncentracije znotrajceličnega kalcija, s čimer pa se poveča poraba kisika v srčni mišici, kar je za popuščajoči miokard manj ugodno. V zadnjih letih je na razpolago nova skupina inotropnih zdravil (angl. calcium sensitizers), npr. levosimendan, ki inotropni učinek dosegajo s povečanjem občutljivosti kontraktilnih elementov v kardiomiocitu na obstoječo koncentracijo znotrajceličnega kalcija. Tako dosežemo izboljšano krčljivost miokarda ob kar najmanjšem porastu porabe kisika v srčni mišici. Dodatna prednost levosimendana v nasprotju z dobutaminom, čigar učinek izzveni praktično takoj po ukinitvi infuzije, je, da deluje še nekaj tednov po odmerku zdravila in da učinkovito deluje tudi pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke blokatorjev beta. Tako so za zdravljenje z levosimendanom primerni predvsem bolniki z akutnim poslabšanjem kroničnega srčnega popuščanja na kroničnem zdravljenju z blokatorji beta.^® Nova zdravila za zdravljenje srčnega popuščanja Ivabradin je novo zdravilo na področju srčnega popuščanja. Deluje preko zaviranja kanalčkov If, pri čemer pride do upada srčne frekvence. Indiciran je le pri bolnikih s srčnim popuščanjem, ki so v sinusnem ritmu, že prejemajo maksimalni odmerek blokatorja beta ter imajo še vedno previsoko frekvenco. Pri teh bolnikih ivabradin še dodatno nekoliko izboljša simptome in znake srčnega popuščanja ter zmanjša smrtnost te skupine bolnikov. Poudariti pa moramo, da so klinične izkušnje s tem zdravilom pri bolnikih s srčnim popuščanjem zaenkrat še precej omejene.^^ Aliskiren je direktni reninski inhibitor, ki aktiviranje nevrohormonskega sistema zavira na samem začetku osi. Tudi s tem zdravilom so na področju srčnega popuščanja izkušnje še omejene, glede na dostopne podatke pa naj bi aliskiren pri bolnikih s srčnim popuščanjem, ki že prejemajo zaviralec ACE in blokator beta, še dodatno izboljšal simptome in znake srčnega popuščanja. Podatkov o vplivu aliskirena na preživetje bolnikov s srčnim popuščanjem zaenkrat še ni.38 Invazivne nefarmakološke metode Pri bolnikih z napredovalo stopnjo srčnega popuščanja je poleg zdravljenja z zdravili na voljo tudi več invazivnih nefarmakolo- ških metod, kot so zdravljenje z resinhro-nizacijskim srčnim spodbujevalcem (CRT), presaditev matičnih celic in zdravljenje z mehansko podporo levega prekata (LVAD) ter presaditev srca. zdravljenje z resinhronizacijskim (dvoprekatnim) srčnim spodbujevalnikom (CRT) Napredovanje okvare levega prekata od disfunkcije do srčnega popuščanja z oslabljeno sistolno funkcijo je pogosto povezano z moteno povezavo med električno in mehansko aktivnostjo prekatov. Levokračni blok je najpogostejša motnja prevajanja na ravni prekatov. Podaljšano prevajanje preko prekatov povzroča področne zakasnitve v krčenju, ki se lahko izrazijo z dodatno oslabljeno sistolno funkcijo srca, funkcionalno in presistolno mitralno regurgitacijo, preoblikovanjem levega prekata in posledično njegovo razširitvjo ter tudi z moteno dia-stolično funkcijo srca.^^ Podaljšanje trajanja intervala QRS (električna dissinhronija) se pojavlja pri tretjini bolnikov z napredovalim srčnim popuščanjem in vodi do zakasnitve v krčenju prekatov (mehanska dissinhronija). Podaljšanje trajanja intervala QRS in dissinhronija sta pomembna napovedna dejavnika poslabšanja srčnega popuščanja, nenadne srčne smrti in skupne smrtnosti. Z vstavitvijo CRT, ki modificira elek-tromehansko zakasnitev na ravni prekatov, lahko dosežemo izboljšanje sistolne funkcije levega prekata (izboljšanje utripnega volumna), zmanjšanja funkcionalne in presis-tolne mitralne regurgitacije in pri nekaterih bolnikih tudi zmanjšanje velikosti srčnih votlin.39-41 Klinično lahko izboljšanje ugotovimo s povečanjem maksimalne porabe kisika pri obremenitvenem testiranju z merjenjem porabe kisika (ergospirometriji), s povečanjem prehojene razdalje pri 6-mi-nutnem testu hoje in z zmanjšanjem števila točk pri ocenjevanju simptomov srčnega popuščanja s točkovnimi vprašalniki. Klinično se izboljšanje odraža tudi v manjšem številu hospitalizacij zaradi poslabšanja srčnega popuščanja, pomembno pa se pri bolnikih, ki se na resinhronizacijsko zdravljenje dobro odzovejo, zmanjša tudi smrtnost.^® Indikacije za vstavitev resinhronizacij-skega srčnega spodbujevalnika so:^® 1. stopnja III/IV NSP po klasifikaciji NYHA; 2. optimalno zdravljenje z zdravili vsaj 3 mesece; 3. iztisni delež levega prekata < 35 %; 4. trajanje kompleksa QRS > 120 ms; 5. sinusni ritem; 6. EDD > 55 mm; 7. stalna atrijska fibrilacija z indikacijo za ablacijo atriovenskega vozla. Zaradi dokazane učinkovitosti kardio-verterjev-defibrilatorjev pri preprečevanju nenadne srčne smrti smernice priporočajo vstavitev CRT s funkcijo defibrilatorja (CRT-D) pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem, pri katerih je pričakovano preživetje v dobrem funkcijskem razredu več kot 1 leto.42 Pri približno 30 % bolnikov kljub priporočenim indikacijam zdravljenje s CRT ne privede do izboljšanja kliničnih simptomov, pri 40 % bolnikov pa z ultrazvočno preiskavo srca ne ugotovimo izboljšanja stanja. Izkazalo se je, da se v 10 letih število bolnikov, ki se ugodno odzivajo na vstavitev CRT, ni povečalo. Dokazana mehanska dissinhroni-ja (predvsem intraventrikularna) v krčenju prekatov zaenkrat predstavlja edega najboljših kazalnikov, s katerim lahko napovemo dober odgovor na CRT, sicer pa priporočljive ultrazvočne metode za ugotavljanje dissinhronije in napovedovanje ugodnega bolnikovega odgovora na zdravljenje zaenkrat še ni.43'44 Poleg dokazane dissinhroni-je je ključnega pomena umeščenost vsajene elektrode CRT. Na izbiro ustreznega mesta elektrode pomembno vplivata viabilnost ciljnega miokarda in možnost ustreznega anatomskega pristopa - epikardialne vene, skozi katero na levi prekat vstavimo elektrodo spodbujevalnika. Pri obravnavi bolnika z napredovalim srčnim popuščanjem in vstavljenim CRT je pomembno prepoznavanje in zdravljenje pridruženih bolezni (ledvična insuficienca, motnje spanja, anemija, KOPB, ishemična bolezen srca), od katerih lahko vsaka pred- stavlja vzrok za slabšo odzivnost ali pa ne-odzivnost na resinhronizacijsko zdravljenje. Zdravljenje s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (KMC) Številne študije na živalih in tudi prve raziskave na ljudeh so pokazale ugodne fiziološke in anatomske učinke presaditve avto-lognih KMC tako pri zdravljenju akutnega miokardnega infarkta, ishemične bolezni srca v dilatativni fazi in dilatativne kardio-miopatije.45-54 Temelj zdravljenja z matičnimi celicami (kamor uvščamo tudi KMC) je njihova sposobnost transdiferenciacije, tj. da v ustreznem citokinskem okolju preskočijo v novo celično linijo.^^-^^ Osnovni namen zdravljenja z matičnimi celicami naj bi tako bilo tvorjenje novih kardiomiocitov, ki bi nadomestili propadlo srčno mišico in seveda njihova neovaskularizacija. S poskusi na živalih so ugotovili, da se matične celice, vbrizgane v oboleli miokard, razvijejo v gladkomišične celice, endotelne celice in kardiomiocite (pokazali so, da so se slednji strukturno in funkcionalno vključili v okol-ni miokard), pokazalo pa se je tudi, da ima na nativni miokard pomemben učinek tudi njihovo parakrino delovanje.^^-^^ Zadnje študije kažejo, da zdravljenje s KMC pomembno poveča gostoto kapilar v miokardu (neovaskularizacija) in s tem njegovo perfuzijo.46 Hkrati po presaditvi KMC v miokardu pomembno poraste koncentracija nekaterih rastnih dejavnikov, faktorjev angiogeneze (IGF, VEGF, angiopoetin, PDGF itd.) in faktorjev, ki zavirajo apoptozo nativnih kardiomiocitov. Izkazalo se je tudi, da se s presaditvijo KMC v miokardu zmanjša tudi raven vnetnih citokinov (TNF a, IL-6). Pomemben vidik zdravljenja z matičnimi celicami je, da bolniku vsadimo njemu lastne celice, s čimer se izognemo doživljenjskemu imunosupresivnemu zdravljenju in njegovim številnim, nemalokrat precej resnim stranskim učinkom (opurtunistične okužbe, maligne bolezni, ledvična insuficienca, povišan krvni tlak, spremenjen metabolizem maščob in glukoze ipd.) Slika 2: Presaditev KMC s sistemom NOGA; temne pike predstavljajo mesta vsaditve. Indikacije za presaditev KMC so: • srčno popuščanje (ishemično, neishe-mično); • starost manj kot 65 let; • iztisni delež levega prekata med 15 %% in 40 %; • 6-minutni test hoje manj kot 450 m; • optimalno zdravljenje vsaj 6 mesecev. Kontraindikacije za presaditev KMC: • sladkorna bolezen na inzulinu s poznimi zapleti; • hematološka bolezen (levkemija, lim-fom, MDS, plazmacitom); • neoplastična bolezen (v zadnjih 5 letih); • avtoimunske bolezni. Dosedanje izkušnje kažejo, da ima presaditev KMC največji učinek pri bolnikih z iztisnim deležem med 20 in 35 yo.^®-^^ V kostnem mozgu bolnikov z manjšim iztisnim deležem je zaradi napredovale bolezni manj matičnih celic, nižja pa naj bi bila tudi njihova viabilnost. način presaditve Pri nas uporabljamo izključno matične celice CD 34+, ki se nahajajo v kostnem mozgu. Bolnik najprej pet dni prejema filgrastim v odmerku 5 mcg/kg, s čimer dosežemo premik želenih celic iz kostnega mozga v kri. Ob tem redno nadzorujemo raven teh celic v periferni krvi in po potrebi spodbujanje s filgrastimom podaljšamo. Peti dan opravimo zbiranje celic iz periferne krvi s celičnim separatorjem. Iz dobljenega izvlečka celic nato želene celice CD 34 + izberemo z metodo imunomagnetne pozitivne selekcije. Vsaditev KMC poteka v katetrskem laboratoriju, poseg pa je na prvi pogled enak koronarografiji. V poskusih na živalih je opisanih več načinov presajanja matičnih celic - transepikardno ali transendokardno vbrizganje, enostavno vbrizgavanje v votlino levega prekata in intrakoronarno vbrizganje. Pri ljudeh v glavnem uporabljamo transen-dokardni in intrakoronarni način vsaditve celic, pri nas uporabljamo oba. Pri intrakoronarnem načinu matične celice vbrizgamo v koronarno žilo, v povirju katere smo s scintigrafijo miokarda dokazali zmanjšano količino viabilnega miokarda. Ta način vsaditve je primeren za bolnike, ki nimajo koronarne bolezni. Transendokardna vsaditev matičnih celic je metoda izbire pri bolnikih s pomembno koronarno boleznijo. Metoda je nekoliko bolj zapletena, omogoča pa nam, da v tarčni miokard vsadimo večjo količino matičnih celic. Transendokardno vsaditev matičnih celic izvajamo s pomočjo sistema NOGA. S tem sistemom opravimo najprej elektro-mehansko kartografijo levega prekata. Tako dobimo navadno tri območja: območje, ki se ne krči in ni električno aktivno (brazgotina), območje, ki se ne krči, a je električno aktivno (hibernirajoči miokard), in območje, ki se krči in je električno aktivno (delujoči miokard). Cilj presajanja matičnih celic s sistemom NOGA je, da celice vsadimo v hibernirajoči miokard in ga s tem ponovno mobiliziramo (Slika 2). Način zdravljenja napredovalega srčnega popuščanja s presaditvijo matičnih celic je nova metoda, zato obsežnih multicentrič-nih randomiziranih študij na tem področju še ni. Po danes dostopnih podatkih so celice CD34+ tista skupina matičnih celic, ki imajo največjo kardioregenerativni potencial in omogočajo najboljše rezultate. Pri nas smo s programom presadtive KMC pri bolnikih z dilatativno kardiomiopatijo pričeli maja 2006, v letu 2009 pa smo s presaditvijo KMC začeli zdraviti tudi bolnike z ishemično boleznijo srca v dilatativni fazi. Do sedaj smo ta poseg opravili pri 58 bolnikih (43 bolnikom smo celice vbrizgali intrakoronarno, 15 bolnikom pa intramiokardno). Pri večini bolnikov smo v tretjem mesecu po presaditvi KMC poleg subjektivnega izboljšanja zabeležili tudi pomembno izboljšanje iztisnega deleža levega prekata (s povprečno 25 % na povprečno 31 %) ter 6-minu-tnega testa hoje (s povprečno 337 m na 452 m). Opisano funkcionalno izboljšanje ostaja stabilno tudi več kot leto dni po posegu. Mehanska podpora levega prekata (VAD) Pomanjkanje organov, zapletenost organizacije presaditve, zapleti po presaditvi in veliko število bolnikov s srčnim popuščanjem, ki niso primerni za presaditev srca, so bili spodbuda za razvoj mehanskih naprav, ki naj bi podpirale ali nadomestile črpalno funkcijo srca. Začetki segajo dobra štiri desetletja v preteklost, razvoj in uporaba teh metod pa sta intenzivnejša v zadnjih 15 letih. Prve so bile intraaortne balonske črpalke, ki predstavljajo le pasivno cirkulatorno podporo, ki hemodinamsko hudo kompromitiranih bolnikov ne uspejo zadovoljivo hemodi-namsko stabilizirati. Sledil je razvoj aktivne cirkulatorne podpore. Prve naprave so bile zunajtelesne centrifugalne črpalke (Hemo-pump), ki so jih hitro opustili zaradi hudih perioperativnih zapletov.^^ Sledil je razvoj zunajtelesnih in vsadljivih pnevmatskih ali električnih pulzatilnih prekatnih naprav. V zadnjem času so vse bolj v uporabi enostavnejše in zanesljivejše prekatne podporne naprave z osnimi črpalkami. Že razviti modeli celotnega umetnega srca (angl. total artificial heart, TAH) zaenkrat še niso primerni za široko uporabo. Predvsem v zadnjih letih so mehanski podporni sistemi zaradi napredka v kirurški tehniki, perioperativnem vodenju bolnikov in zaradi številnih tehničnih izboljšav postali dostopni širšemu krogu centrov, ki se ukvarjajo z zdravljenjem napredovalega srčnega popuščanja.^^-^^ Zlasti so se uveljavili začasni mehanski podporni sistemi, namenjeni bolnikom z nenadnim hudim srčnim popuščanjem (obsežni mi-okardni infarct, fulminantni miokarditis). Prednost teh sistemov je, da niso vezani na obsežen kirurški poseg, nekatere pa lahko vstavimo celo perkutano tudi v katetrskem laboratoriju.56 Tako lahko hemodinamsko nestabilnega bolnika stabiliziramo hitreje in učinkoviteje kot samo z intraaortno balonsko črpalko. Cilji uporabe mehanskih podpornih sistemov so različni, glede na namen mehanske Slika 3: Število presaditev srca v Sloveniji od leta 1990 do leta 2010. cirkualtorne podpore pa izberemo tudi vrsto črpalke. Pri bolniku se lahko odločimo za premostitev do presaditve srca (angl. bridge to transplantation, BTT), premostitev do izboljšanja ali celo do ozdravitve (angl. bridge to recovery, BTR), premostitev do vstavitve druge naprave (angl. bridge to bridge, BTB) ali mehanska cirkulatorna podpora predstavlja dokončno obliko zdravljenja srčnega popuščanja (angl. destination therapy, DT).57 V UKC Ljubljana že vrsto let uspešno uporabljamo intraaortne balonske črpalke, v zadnjih letih pa smo pričeli tudi z uporabo začasnega podpornega sistema Levitronix in trajnega mehanskega podpornega sistema HeartMate II. Presaditev srca Presaditev srca je izbirna metoda zdravljenja pri bolnikih s končno srčno odpovedjo. Preživetje bolnikov po presaditvi srca se izboljšuje: okvirno enoletno preživetje je danes 90 %o, petletno 80 %o, 10 let po presa-ditivi pa preživi približno 50 %o bolnikov.^® Uspešno zdravljenje s presaditvijo srca temelji na pravilni izbiri prejemnika, ustrezni izbiri dajalca in podpornem zdravljenju v zgodnjem in poznem obdobju po presaditvi. Indikacije: • napredovalo srčno popuščanje, funkcijski razred NYHA III/IV; • pogosti sprejemi v bolnišnico zaradi poslabšanja srčnega popuščanja; • 6-minutni test hoje manj kot 300 m; • vsaj 3 mesece optimalno zdravljenje z zdravili. Kontraindikacije: • starost prejemnika več kot 70 let; • nepopravljiva pljučna hipertenzija (tran-spulmonalni gradient > 15 mm kljub preizkušanju popravljivosti pljučne hiper-tenzije); • napredovala bolezen ledvic: serumski kreatinin > 350 ^mol/l; • napredovala bolezen jeter: serumski bilirubin > 50 ^mol/l; • aktivna rakava bolezen v zadnjih petih letih; • sladkorna bolezen s poznimi zapleti (ne-fropatija, nevropatija, retinopatija); • aktivno psihiatrično obolenje ali psiho-socialna nestabilnost. Izbira prejemnika Najbolj zahteven del postopka pri presaditvi srca je ustrezna izbira prejemnika. Čeprav so okvirna merila za prejemnike srca jasno oblikovana, temelji izbira prejemnika na individualnem pristopu. Predvsem je potrebno preveriti, če so pri bolniku res izčrpane vse ostale možnosti zdravljenja in oceniti predvideno preživetje bolnika brez presaditve srca. V pomoč pri tej odločitvi nam je lahko ocena tveganja z uporabo kazalca HFSS (angl. Heart Failure Survival Score). Dejavniki, na katerih temelji izračun HFSS, so: srčna frekvenca, srednji arterijski tlak, etiologija srčnega popuščanja (ishemič-na, neishemična), dolžina kompleksa QRS, koncentracija natrija v plazmi, iztisni delež levega prekata in največja poraba kisika (mVO2). Pri bolnikih z visokim tveganjem po HFSS enoletno preživetje ocenjujemo na približno 20 %, zato jih je potrebno čim prej uvrstiti na čakalno listo za presaditev srca;^® pri ostalih bolnikih lahko uvrstitev na listo odložimo. Pred uvrstitvijo bolnika na listo čakajočih za presaditev srca je potrebno izključiti vse kontraindikacije, še posebej je pomembna meritev tlakov v pljučnem krvnem obtoku ter izračun transpulmonalega gradienta tlakov (srednji tlak v pljučni arteriji - zagozditveni tlak) in upora v pljučnih žilah. Pljučna hipertenzija (sistolni tlak nad 60 mmHg, transpulmonalni gradient nad 15 mmHg) in visok pljučni upor (več kot 6 Woodovih enot) sta povezana z višjo smrtnostjo v zgodnjem obdobju po presaditvi, saj srce dajalca ni prilagojeno na visoke tlake v pljučnem obtoku, zato pride do odpovedi desnega prekata. Pri vseh kandidatih za presaditev srca, pri katerih ugotovimo pljučno hipertenzijo, je potrebno preveriti, ali lahko tlake v pljučnem obtoku znižamo z zdravili (kisik, nitroglicerin, natrijev nitroprusid, prostaglandini, milrinon, levosimendan). Če je pljučna hipertenzija popravljiva, lahko v perioperativnem obdobju preprečimo odpoved desnega prekata, nepopravljivo pljučno hipertenzijo pa uvrščamo med absolutne kontraindikacije za presaditev. Izbira dajalca Pri izbiri dajalca moramo izključiti bolezen ali poškodbo srca, prisotnost okužbe in malignega procesa. Dajalec in prejemnik morata imeti skladne krvne skupine in primerljivo velikost srca. Nesorazmerje v velikosti lahko vodi do kirurških zapletov in do neustreznega minutnega volumna srca po presaditvi. zdravljenje po presaditvi V zgodnjem obdobju po presaditvi je potrebno pričeti z imunosupresivnim zdravljenjem, ki navadno temelji na uporabi korti-kosteroidiov, ciklosporina ali takrolimusa in mikofenolat mofetila. V zgodnjem obdobju po presaditvi srca so pogoste bakterijske in virusne okužbe, zato je ustrezna antibiotična zaščita v perioperativnem obdobju bistvenega pomena. Ker srce po presaditvi ni oživ-čeno, lahko ob bradikardiji pride do nezadostnega minutnega srčnega iztisa, ki ga ni mogoče refleksno kompenzirati. Zato se ob padcu srčne frekvence zgodaj odločimo za vsaditev srčnega spodbujevalca. Zaradi ne-oživčenosti presadka so pri bolnikih s presajenim srcem absulutno kontraindicirani blokatorji beta, verapamil in digoksin. Že enkratni odmerek lahko povzroči hud padec srčne frekvence in kardiogeni šok. Bistveni dejavniki, ki določajo dolo-goročno preživetje po presaditivi srca, so akutne zavrnitve, okužbe, rakave bolezni in koronarna bolezen presadka. Akutni zavr- nitveni odzivi so najbolj pogosti v prvih 6 mesecih po presaditvi. Zaradi zgodnjega odkrivanja in pravočasnega zdravljenja zavrnitve po presaditvi izvajamo rutinske biopsije miokarda po ustaljeni shemi.^® Okužba s citomegalovirusom je pomemben dejavnik, ki določa obolevnost in preživetje v poznem obdobju po presaditvi, zato je pri vseh citomegalovirus-seronegativnih prejemnikih, ki prejmejo srce citomegalovi-rus-pozitivnega dajalca potrebno preprečevanje citomegalovirusne okužbe z uporabo valganciklovirja.58 Tveganje za rakovo bolezen po presaditvi srca je več kot io-krat višje od populacijskega povprečja. Najpogostejše rakave bolezni po presaditvi srca so limfo-proliferativne bolezni, ploščatocelični rak kože in pljučni rak.^® Najpomembnejši dejavnik, ki omejuje dolgoročno preživetje po presaditvi srca, je koronarna bolezen presadka. Nastane zaradi kronične zavrnitve presadka, dejavniki, ki pospešujejo njen nastanek, pa so: hiper-lipidemija, hipertenzija in okužba s cito-megalovirusom. Koronarne žile so difuzno prizadete, zato so perkutani in kirurški reva-skularizacijski posegi največkrat neuspešni, edino učinkovito zdravljenje pa je ponovna presaditev srca.^® Kljub razvoju novih imu-nosupresivnih zdravil (inhibitorji prolife-rativnih signaov - sirolimus, everolimus) so možnosti zdravljenja koronarne bolezni presadka zenkrat omejene, bolezen moramo preprečevati z ustreznim zdravljenjem hi-perlipidemije in hipertenzije. Od leta 1990, ko smo v Sloveniji začeli s programom presaditve srca, do decembra 2010 smo opravili 116 presaditev (Slika 3). V zadnjih letih v Sloveniji število presaditev strmo narašča. Samo v letu 2010 smo opravili 19 presaditev srca. Pri nas 30-dnevna smrtnost znaša 9 %, smrtnost v prvem letu je 29 %, po petih letih pa 33 %o, kar je glede na podatke registra IS-HLT enako svetovnemu povprečju. zaključek Čeprav se je preživetje bolnikov s srčnim popuščanjem v zadnjih letih bistveno izboljšalo, ostaja smrtnost še vedno zelo visoka: 5 let po odkritju srčnega popuščanja namreč preživi manj kot polovica bolnikov. Umrljivost v III. razredu po NYHA je 15-20 %% na leto, v IV. funkcionalnem razredu pa več kot 50 "/o na leto. Glede na to, da gre za bolezen s slabo napovedjo izida, je pomembno, da bolnike s srčnim popuščanjem obravnavamo interdisciplinarno in da bolezen zdravimo agresivno z vsemi medikamentnimi in invazivnimi metodami zdravljenja. Literatura 1. Adams KF, Zannad F. Clinical definition and epidemiology of advanced heart failure. Am Heart J 1998; 135: S204-15. 2. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol 2009; 53: e1-e90. 3. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29: 2388-442. 4. Mansur SJ, Hage FG, Oparil S. Have the renin--angiotensin-aldosterone system perturbations in cardiovascular disease been exhausted? Curr Cardiol Rep 2010; 12: 450-63. 5. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, Gueffet P, Le Hel-loco A, Donal E, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1733-1739. 6. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espi-ner EA, Nicholls MG, Richards AM Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000; 355: 1126-1130. 7. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550. 8. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, Frustaci A, Jessup M, Kuhl U, et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascu- lar disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 3076-3093. 9. Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole--Wilson PA, Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting--enzyme inhibitors: an observational study. Lancet 2003; 361: 1077-1083. 10. Nicolas JM, Fernandez-Sola J, Estruch R, Pare JC, Sacanella E, Urbano-Marquez A, et al. The effect of controlled drinking in alcoholic cardiomyo-pathy. Ann Intern Med 2002; 136: 192-200. 11. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004; 116: 693-706. 12. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435. 13. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. 14. Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, Ryden L, et al. Comparative effects of low and high doses of the angi-otensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100: 2312-2318. 15. McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 810-819. 16. McMurray J, Cohen-Solal A, Dietz R, Eichhorn E, Erhardt L, Hobbs R, et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur J Heart Fail 2005; 17: 710-721. 17. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675. 18. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of cande-sartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-771. 19. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OP-TIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myo-cardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752-760. 20. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906. 21. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Mi-chelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesar-tan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-776. 22. tte Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CI-BIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 23. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007. 24. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13. 25. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-1658. 26. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106: 2194-2199. 27. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, et al. Effects of control-led-release metoprolol on total mortality, hospi-talizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT--HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 283: 1295-1302. 28. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. tte effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717. 29. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldo-sterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321. 30. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004;351:543-551. 31. Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole--Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2002; 82: 149-158. 32. Lader E, Egan D, Hunsberger S, Garg R, Czaj-kowski S, McSherry F. tte effect of digoxin on the quality of life in patients with heart failure. J Card Fail 2003; 9: 4-12. 33. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD, Cuffe MS, Califf RM, et al. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 997-1003. 34. Gilbert EM, Hershberger RE, Wiechmann RJ, Mo-vsesian MA, Bristow MR. Pharmacologic and he-modynamic effects of combined beta-agonist stimulation and phosphodiesterase inhibition in the failing human heart. Chest 1995; 108: 1524-1532. 35. Lowes BD, Tsvetkova T, Eichhorn EJ, Gilbert EM, Bristow MR. Milrinone versus dobutamine in heart failure subjects treated chronically with carve-dilol. Int J Cardiol 2001; 81: 141-149. 36. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-So-lal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensa-ted heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA 2007; 297: 1883-1891. 37. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; 376: 875-85. 38. McMurray JJ, Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Keefe DL, et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail. 2008; 1: 17-24. 39. Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ, Daubert JC, Drexler H, Ector H, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force for cardiac pacing and cardiac resyn-chronization therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2007; 28: 2256-2295. 40. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freeman-tle N, Gras D, Kappenberger L, et al. tte effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 1539-1549. 41. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, et al. Cardiac resynchroni-zation in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-1853. 42. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac-resynchro-nization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350: 2140-2150. 43. Anderson L, Miyazaki C, Sutherland G, Oh J. Patient selection and echocardiographic assessment of dyssynchrony in cardiac resynchronization therapy. Circulation 2008; 117: 2009-2023. 44. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, Sun JP, Nihoyan-nopoulos P, Merlino J, et al . Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008; 117: 2608-2616. 45. Orlic D, Hill JM, Arai AE. Stem cells for myocar-dial regeneration. Circ Res 2002; 91: 1092-102. 46. Min JY, Yang Y, Converso KL, Liu L, Huang Q, Morgan JP, et al. Transplantation of embryonic stem cells improves cardiac function in postin-farcted rats. J Appl Physiol 2002; 92: 288-96. 47. Orlic D. Adult bone marrow stem cells regenerate myocardium in ischemic heart disease. Ann N Y Acad Sci 2003; 996: 152-7. 48. Menasche P. Cell transplantation in myocardium. Ann ttorac Surg 2003; 75(6 Suppl): S20-8. 49. Assmus B, Schächinger V, Teupe C, Britten M, Lehmann R, Döbert N, et al. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2002; 106: 3009-17. 50. Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, Silva SA, Sousa AL, Mesquita CT, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003; 107: 2294-302. 51. Assmus B, Fischer-Rasokat U, Honold J, Seeger FH, Fichtlscherer S, Tonn T, et al. Transcoronary transplantation of functionally competent BMCs is associated with a decrease in natriuretic pepti-de serum levels and improved survival of patients with chronic postinfarction heart failure: results of theTOPCARE-CHD Registry. Circ Res 2007; 100: 1234-41. 52. Vrtovec B, Poglajen G, Sever M, Lezaic L, Doma-novic D, Cernelč P, et al. Effects of intracoronary stem cell transplantation in patients with dilated cardiomyopathy. J Cardiac Fail 2011; 17: 272-81. 53. Perin EC, Silva GV. Autologous cell-based therapy for ischemic heart disease: clinical evidence, proposed mechanisms of action, and current limitations. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73: 281-8. 54. Quyyumi AA, Waller EK, Murrow J, Esteves F, Galt J, Oshinski J, et al. CD34(+) cell infusion after ST elevation myocardial infarction is associated with improved perfusion and is dose dependent. Am Heart J 2011; 161: 98-105. 55. Frazier OH, Kirklin JK. Mechanical circulatory support.ISHLT Monograph Series. New York: Elsevier; 2006. 56. John R, Long JW, Massey HT, Griffith BP, Sun BC, Tector AJ, et al. Outcomes of a multicenter trial of the Levitronix CentriMag ventricular assist system for short-term circulatory support. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 932-9. 57. Slaughter MS, Pagani FD, Rogers JG, Miller LW, Sun B, Russell SD, et al. Clinical management of continuous-flow left ventricular assist devices in advanced heart failure. J Heart Lung Transplant. 2010; 29 (4 Suppl): S1-39. 58. Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, Anderson A, Chan M, Desai S, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2010 Aug; 29: 914-56