Zdrav Vestn 2008; 77: 307–12
307
Pregledni prispevek/Review article
VLOGA HRANE V GLIKACIJI IN LIPOKSIDACIJI KONČNIH PRODUKTOV IN PRI NASTANKU VNETNIH MEDIATORJEV
THE ROLE OF FOOD IN GLYCATION AND LIPOXIDATION OF END PRODUCTS
AND – AMPLIFIERS OF INFLAMMATION
Stig Bengmark,1 Lidija Kompan2
1 Institute of Hepatology, University College, London Medical School, 69-75 Chenies Mews,
London WC1E 6HX, United Kingdom
Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Centralna intenzivna
terapija, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča
Kronične bolezni (KB) so danes glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti. Povezane so z življenjskim slogom, z uživanjem cenene predelane hrane, ki prizadene imunski odziv in sproži vnetni odgovor.
Neencimska pot glikacije prehranskih izdelkov igra vlogo v nastanku KB, posebno sladkorne bolezni in metabolnega sindroma. Oksidativni stres s peroksidacijo lipidov in glikacijo beljakovin je povezan z aterosklerozo, s preprečevanjem in zdravljenjem raka, z endokri-nimi, gastrointestinalnimi boleznimi (jetrna ciroza in steatoza, kakor tudi vnetne bolezni), s pljučnimi motnjami, z revmatoidnim artritisom in drugimi mišično-skeletnimi in kožnimi boleznimi.
Kaže, da imajo mlečni izdelki, kruh in meso daleč največji prehranski prispevek h končnim produktom pospešene glikacije (advanced glycation – AGE).
Torej je omejevanje teh vrst hrane in pa zmanjšani vnos kalorij ter previdno nadomeščanje vitaminov, antioksidantov, pre- in probiotikov učinkovit način za podaljšanje življenja.
Pretirano vnetje pa opazujemo tudi pri bolnikih z akutnimi boleznimi, kot so okužbe, poškodbe, in po zapletenih kirurških in internističnih posegih, kot je npr. presaditev organov in tkiv. Zapleti in posledice pri tem so mnogo bolj pogoste pri starejših in osebah s KB. Mnogo je dokazov, da življenjski slog in vnetno stanje pred pojavom akutne bolezni vplivata tudi na njen izid.
Ključne besede    AGE; ALE; kronične bolezni; akutne bolezni; hrana
Zaključki
Abstract
Background
Today chronic diseases (ChD) constitute the leading cause of morbidity and mortality. They are clearly associated with our lifestyle, and with consumption of cheap processed agricultural products, which affect the function of the immune system, and the inflammatory response.
The non-enzymatic pathway for glycation of dietary products plays an important role in the pathogenesis of ChDs, particularly diabetes, and metabolic syndrome. Oxidative stress with lipid peroxidation, and protein glycation have been associated with atheriosclerosis, cancer prevention and therapy, endocrine, gastrointestinal disorders (such as liver cirrhosis and steatosis as well as with inflammatory bowel disorders), pulmonary disorders, rheumatoid arthritis and other skeletomuscular, and skin diseases.
Avtorica za dopisovanje / Corresponding author:
Prof. dr. Lidija Kompan, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana, tel.: 01 / 522 52 91, e-mail: lidija.kompan@mf.uni-lj.si
308
Zdrav Vestn 2008; 77
By far the greatest of contributors of dietary advanced glycation end products (AGE) seem to be dairy products, bread and meat.
Conclusions           General caloric restriction, restriction in intake of processed agricultural foods, cautious
vitamin, antioxidant, pre- and probiotics supplementation seemed to be effective ways to extend life span.
However, exaggerated inflammation is also observed in patients, who suffer acute diseases: infections, trauma and advanced surgical and medical treatments such as transplantations. Complications and sequelae to these events are significantly more common in elderly and particularly in those with ChDs. There is a lot of evidence that the lifestyle of the patients and degree of inflammation before trauma significantly affects outcome.
Key words            AGE; ALE; chronic diseases; acute diseases; nutrition
Epidemija kroničnih bolezni
Kronične bolezni (KB) so danes vodilni vzrok obolevnosti in smrtnosti v razvitem svetu. Svetovna zdravstvena organizacija ocenjuje, da 46 % prebivalstva zboli zaradi KB, 59 % pa jih zaradi njih umre, kar je 35 milijonov na leto.1 V zadnjem času je največ KB v tretjem svetu. Kaže, da zahodni svet izvaža KB skupaj z življenjskim slogom in presežkom cenenih kmetijskih proizvodov. KB je bistveno več od začetka industrijske revolucije, ko so se spremenile življenjske navade. V prehrani je manj rastlinskih vlaknin, manj antio-ksidantov iz rastlin in omega-3 nenasičenih maščob, povečala pa se je poraba nasičenih in transmaščob-nih kislin ter hrane z visokim glikemičnim indeksom. Značilnost take hrane je, da vpliva na prirojeno imu-nost in vnetni odgovor. Zato večina kroničnih bolnikov trpi zaradi akutnega in kroničnega vnetnega odgovora ter metabolnega sindroma.2
Povečana glikacija in lipooksidacija
Pred skoraj 100 leti je Malliard opisal neencimske poti glikacije beljakovin in domneval, da bi tako spremenjene beljakovine lahko igrale vlogo pri nastanku KB, še posebej sladkorne bolezni.3 Vendar so šele v zadnjih dveh desetletjih, posebej v zadnjih petih letih, začeli to domnevo tudi intenzivneje raziskovati. K temu je prispevalo odkritje gliciranega hemoglobina HbA1c4 in njegove vloge pri sladkorni bolezni in različnih drugih boleznih, povezanih s staranjem, ter odkritje različnih receptorjev, od katerih so najbolj preučevali receptorje za produkte pospešene glikozaci-je (RAGE).5 Pub Med vsebuje več kot 5000 referenc o biologji glikacijskih produktov in dodatno še nad
13500 o HbA1c.
RAGE – čarobna paličica
Pri nastanku in vzdrževanju metabolnega sindroma ter v patogenezi KB igra pomembno vlogo kronično šibko vnetje.6 Poleg tega je različnim KB skupen pomembno povečan oksidativni stres (OS) in z OS sprožena ekspresija genov.6 Večina podpira tezo, da glavno vlogo v nastanku teh sprememb igrajo končni produkti RAGE in različnih drugih receptorjev za pospešeno gli-
kacijo (advanced glycation – AGE) ter lipoksidacijo (advanced lypoxidation – ALE). RAGE, član imunoglobu-linske skupine molekul na celični površini, je znan po tem, da spremeni dolgo trajajočo celično dejavnost v trajno medcelično disfunkcijo – bolezen.7 Kaže, da RAGE deluje kot čarobna palica, ki pretvarja provnetne signale v dolgotrajne in pogosto trajne.8
Dosmrtno kopičenje AGE in ALE
Industrijska predelava, kot so gretje, obsevanje, ioni-zacija, katere cilj je bil napraviti hrano varnejšo ter bolj okusno in barvito, pomembno prispeva k nastanku in nalaganju AGE/ALE. Dokazali so pomembno povezavo med zaužitimi, cirkulirajočimi AGE in sprožitvijo različnih označevalcev vnetja.9, 10 V eksperimentalnih študijah so tudi dokazali, da omejitev AGE v prehrani varuje pred imunodepresijo pri različnih KB, posebej srčno-žilnih boleznih in zapletih sladkorne bolezni.11 Tudi ljudje s sladkorno boleznijo ter z žilnimi in ledvičnimi boleznimi se na zmanjšani vnos AGE odzovejo z znatnim zmanjšanjem vnetnega odziva.9, 10
Končni proizvodi AGE so skupek različnih in vedno nanovo odkritih spojin. Prehodno nastajajo tudi spojine, imenovane Amaduri, ki kasneje z Maillardovo reakcijo ciklizirajo, dehidrirajo, oksidirajo in polimeri-zirajo. Nastajajo kemične spojine, imenovane Maillar-dove ali AGE/ALE. Reaktivni karbonili hitro spremenijo reaktivne stranske verige beljakovin. Visoke znotraj- in zunjajcelične koncentracije reaktivnih ogljikovih hidratov, kot je glukoza, še bolj pa fruktoza, so pomembni sprožilci glikacije. Povišane vrednosti AGE v organih, kot so srce, jetra, ledvice, so opazovali pri živalih z dislipidemijo zaradi diete z 32–42 % maščo-bami.12 Pregrete maščobe v mleku prispevajo substrate za nastanek ALE v tkivih. Pri bolnikih s KB so našli v tkivih in krvi različne AGE/ALE. Ne glede na izvor vsi: povečajo vnetje in okužbe,13 zmanjšajo antioksidant-ni potencial,14 oslabijo imunski sistem,15 poškodujejo mehanizme za obnovitev dezoksiribonukleinske ki-sline,16 toksini pa se kopičijo v tkivih in pospešijo razvoj KB.
Posebne tarče so dolgo živeče molekule in tkiva. Zato se spremembe AGE/ALE na tkivih najprej pojavijo na kolagenu, živčnem mielinu in v leči. Nastajajo in ko-
Bengmark S, Kompan L. Vloga hrane v glikaciji in lipoksidaciji končnih produktov in pri nastanku vnetnih mediatorjev                 309
pičijo se netopne disfunkcionalne spojine. Prepletanje gliciranega kolagena vodi v zmanjšano prožnost tkiv, bogatih s kolagenom, kar pojasnjuje starostno in od KB odvisno okorelost sklepov in skeletnih mišic, očesnih leč pa tudi žil.17 AGE/ALE močno vplivajo na endotelne celice in pericite: spodbujajo rast, medsebojno delujejo z receptorji RAGE na površini celic in aktivirajo NF-?B pot, inducirajo rast žilnega endotela ter zavirajo nastanek prostaciklina ter inhibitorja pla-zminogenskega aktivatorja –1.
Posebej je zanimivo, da ta proces ni občutljiv samo na oksidante, ampak v veliki meri tudi na hormone, posebej na rastni in spolne. 17ß-estradiol pomembno poviša RAGE mRNK in raven te beljakovine v humanih endotelnih celicah drobnega žilja,18 zato se diabetična vaskulopatija in retinopatija pogosto pokaže-ta med nosečnostjo. Zato tudi kravje mleko, ki ni bogato le z AGE/ALE, ampak tudi z estrogeni, vključno z 17ß-estradiolom, povezujejo z nastankom različnih alergij19 in KB, kot so srčno-žilne bolezni,20 sladkorna bolezen.21, 22 Parkinsonova bolezen23 ter različni raki, kot je rak dojk,24, 25 prostate,26, 27 testisov26 in do določene mere jajčnikov.28, 29 Sekundarni hiperparatiroidi-zem zaradi pomanjkanja vitamina D prav tako igra pomembno vlogo, še posebej v višjih legah, kjer je pozimi incidenca KB večja, saj sproži izločanje inter-levkina 6.30
Porast AGE/ALE zaradi hrane
Kaže, da sta najpomembnejša povzročitelja porasta AGE/ALE mleko in meso. To pa ne zato, ker jih vsebujeta veliko, ampak tudi zato, ker sta osrednji sestavini sodobne hrane. Tudi rastline prispevajo h kopičenju AGE/ALE, posebej sadje, ki vsebuje velike količine fruktoze.
Zahodnjaki še vedno uživajo veliko mleka, čeprav v zadnjih 50 letih manj. Poraba mleka pa narašča v drugih delih sveta, posebej v Aziji. V tem času se je tudi štirikrat povečala poraba sira. Celotna proizvodnja mlečnega prahu, ki pa žal vsebuje mnogo več AGE/ ALE kot navadno mleko, je dramatično porastla.31 Vsebnost sladkorjev, temperatura in trajanje izpostavljenosti visokim temperaturam in trajanje skladiščenja so dejavniki, ki prispevajo k nastanku AGE/ALE. Že tako visoke vrednosti Mailardovega produkta fu-rozina v svežih mlečnih izdelkih narastejo štiri- do devetkrat, če mlečni prah skladiščimo daljši čas pri sobni temperaturi v primerjavi s skladiščenjem pri 4 °C. To pa je danes standard za otroško hrano in pogosto tudi za pripravke za klinično prehrano (Sl. 1).32 Tudi v kruhu so provnetne molekule, kot je gluten, posebej v kruhu iz rži in ječmena. Krušna skorja pa tudi pre-pečenec in hrustljavi riževi kosmiči so bogati z ALE/ AGE.33 Vsebnost AGE/ALE v govedini, piščancih in tunini je približno enaka, čeprav niha glede na način
priprave.34
O zelenjavi obstaja samo nekaj študij. Priprava pri višjih temperaturah (> 77 °C) poviša raven AGE in vezav-no sposobnost IgE.35
Sveža kavina zrna in neobdelani tobačni listi imajo izjemno visoko koncentracijo antioksidantov, a postanejo potem, ko jih pražijo pri visoki temperaturi,
5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
ill.......

Mlečni izdelki / Milk products
Sl. 1. Vsebnost furozina v različnih mlečnih proizvodih. a) Mlečni prah, shranjen 2 leti pri sobni temperaturi; b) mlečni prah, shranjen 1 leto pri sobni temperaturi; c) dietetična otroška formula s sirotko in ka-zeinom. d) dietetična otroška formula s hidrolizira-no sirotko; e) mlečni prah, shranjen pri temperaturi 4°C; f) sveži mlečni prah; g) polno kravje mleko. DIF – dietetic infant formula – dietetska otroška hrana. Prirejeno po Baptista JAB, Carvalho RCB.32
Figure 1. Furosine content in various milk-based products. a) Milk powder kept for 2 years in room temperature. b) Milk powder kept for one year at room temperature. c) Dietetic Infant formula with whey plus casein. d) Dietetic Infant formula with hydrolyzed whey. e) Milk powder kept for one year at 4°C. f) Fresh milk powder. g) Raw (whole) bovine milk. DIF – dietetic infant formula. After Baptista JAB, Carvalho RCB.32
bogat vir AGE/ALE. To je v nasprotju z različnimi čaji, posebno zelenim in mate čajem, ki ohranijo svojo bogato vsebnost antioksidantov. Tako zavirajo nitracijo beljakovin in glikacijsko reakcijo.36 Poročajo, da uživanje napitkov, bogatih z AGE, kot je kava (več kot 200 ml/dan), poviša raven C-reaktivnega proteina za 30 % dejavnika tumorske nekroze ? za 28 % in inter-levkina 6 za 50 %. Alkohol je citotoksičen, predvsem zaradi njegovega glavnega metabolita acetaldehida, glavnega vira za AGE/ALE.37 Pivo je med procesom vretja podvrženo glikaciji, ki omogoča njegovo pe-njenje.38
Dietni ukrepi za znižanje AGE/ALE
Kaže, da veganska dieta prispeva k nižjemu sistolič-nemu in diastoličnemu krvnemu tlaku, zniža raven celotnega holesterola v krvi, raven LDL (low density lipoproteins – lipoproteini majhne gostote) holesterola, trigliceridov, zniža krvni sladkor, zmanjša probleme s povečano telesno maso, manj je kroničnih bolezni, še posebej sladkorne. Zanimivo pa je, da je AGE/ALE pri zdravih dolgoletnih vegetarijancih višji kot pri zdravih vsejedih.39 Ena od razlag za ta pojav je povečan vnos fruktoze, druga pa večja poraba različnih mlečnih izdelkov, še posebej sira in mlečnega prahu, za nadomeščanje izpada mesa in rib v prehrani.
310
Zdrav Vestn 2008; 77
Dokazi na podlagi živalskih študij kažejo, da je že samo omejitev vnosa hrane, bogate z AGE/ALE, učinkovit način za podaljšanje življenjske dobe in preprečevanje KB.40 Vendar je objavljenih samo nekaj študij na primatih, nobene pa ni na ljudeh. Poročajo o pomembni prednosti dolgotrajnega (2 do 12 let) omejevanja kalorij (RK) v primerjavi z zahodno dieto: krvni tlak je bil 102 ± 10/61 ± 7 vs. 131 ± 11/83 ± 6 mm Hg, CRP 0,3 ± 0,3 vs. 1,9 ± 2,8 mg/l, TNF-? 0,8 ± 0,5 vs. 1,5 ± 1,0 pg/ml, TGF-ß 29,4 ± 6,9 ng/ml vs. 35,4 ± 7,1 ng/ml.39 Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom na dieti z zmanjšanim vnosom kalorij so po 54 dnevih zaznali pomembno zmanjšanje bolezenske dejavnosti, a tudi manjše vrednosti pentozidina v urinu.41 Gluta-tion v hrani zavre oksidativni stres, zmanjša glikacijo in prepreči zaplete sladkorne bolezni.42 Poudarjajo pomen dodajanja vitaminov A, C, E in posebej B6, B12 in folne kisline (Sl. 2).43 Vitamin D bi bilo verjetno potrebno dodajati pri velikih nadmorskih višinah.25 Več tisoč vrst rastlinskih kemoprotektorjev, kot so polife-noli in drugi, lahko upočasni proces staranja in prepreči degenerativne spremembe organov, med njimi izotiocianati v križnicah, antocianini in hidroksicina-mične kisline v češnjah, epigalokatehin-3-galat v zelenem čaju, klorogena in kofeinska kislina v kavinih zrnih in tudi v tobačnih listih, kapsaicin v feferonih, evginol v česnu, galna kislina v rabarbari, hisperitin in naringenin v limonah, kampferol v zelju, miricetin v jagodičevju, procianidinski dimeri v rdečem vinu in arašidih, različni kurkumenoidni rumeni pigmenti v karijevih pripravkih in daidzein ter genistein v so-ji.44, 45 Vse te spojine igrajo različne vloge, ki se, kot kaže, lepo dopolnjujejo. Nekatere, morda celo večina
Metionin sintaza
Folat vit. B12
->Metionin
I Folat metioninadenoziltransferaza SAM*
I^CH3
SAH"     >k.
imetil prejemniki DNK, RNK, histoni, fosfatidilholin
I I"
¦ Homooistein
Vit. B6
CBS
Cistationin Vit. B6
Cistein
Zavrta obnova DNK Povečana okvara DNK
I
Povečana nevarnost za oksidativni stres, eksooitotoksičnost in apoptozo
Glutation
* SAM - S-adenosylmethionine "SAH - S-adenosylhomooysteine
Sl. 2. Homocistein, folna kislina in vitamina B6 in B12 - vpliv na metabolizem in možni mehanizmi, kako porast homocisteina prispeva k povečanemu tveganju za kronične bolezni. Prirejeno po Mattssonu MP.43
Figure 2. Involvement of homocystein, folic acid and vitamin B6 and B12 - influences metabolism and possible mechanisms whereby elevated homocystein contributes to increased risks of chronic diseases. After Mattsson MP43
od njih, lahko zavirajo drugo fazo glikacije, torej pretvorbo produktov amaduri v AGE. Veliko eksperimentalnih študij dokazuje zdravstvene koristi teh antioksi-dantov in lovilcev AGE/ALE,46 čeprav še ni na voljo dovolj kliničnih raziskav.
Tavrin najdemo v visokih koncentracijah v krvnih celicah, mrežnici in živčevju. Največ ga je v nevtrofilcih, kjer najbrž zavira vnetni odziv. Najdemo ga v morskih sadežih in perutnini, a tudi sicer v mesu, medtem ko ga v rastlinah, razen v nekaterih algah, ni.47 Vse močne antioksidante in lovilce AGE/ALE je potrebno razgraditi, če želimo, da jih telo izkoristi. To je skoraj v celoti odvisno od mikrobnih encimov, ki jih priskrbi flora v debelem črevesu. Ta pa je pri 75 % vsejedov in tretjini vegetarijancev v ZDA resno priza-deta.48 Laktobacili (LAB) so tudi sami po sebi močni lovilci radikalov in učinkoviti inhibitorji vnetja. LAB najbrž izločajo beljakovine AGE/ALE in peptide iz hrane pred resorpcijo, dokazali pa so tudi, da izločajo
gluten in karcinogene.49, 50
Usmeritve v prihodnosti
Večina študij doslej se je usmerjala na bolezni venčnih arterij, sladkorno bolezen tipa 2 in kronične ledvične bolezni. Vendar je vse več dokazov, da je »nezdrav« način življenja povezan tudi z drugimi KB. Večini KB je namreč skupno bolj ali manj stalno vnetje, povezano z metabolnim sindromom in odlaganjem AGE/ALE v tkiva. Domnevajo, da bi bilo pri vseh KB, pa tudi pri prirojenih motnjah, kot je Dow-nov sindrom,51 cistična fibroza52 in celo shizofrenija53 ter depresija,54 smiselno omejiti vnos AGE/ALE. Študije v ZDA so pokazale 83-odstotno zmanjšanje koronarnih dogodkov55 in 91 % manj sladkorne bolezni pri ženskah56 ter za 71 % manj raka debelega črevesa pri moških,57 ki so upoštevali »pravila zdravega načina življenja«.
Pretirano vnetje opazujemo tudi pri bolnikih z zapleti akutnih bolezni, kot so okužbe, poškodbe, veliki kirurški posegi. Zapleti in njihove posledice so bolj pogosti pri starejših, posebej tistih s KB. Dokazali so, da življenjski slog in vnetni proces, prav tako pa tudi metabolni sindrom pred poškodbo, vplivajo na izid zdravljenja.56 Vse več je dokazov o povezavi metabol-nega sindroma s povečanim odlaganjem AGE in kronično obolevnostjo. Vendar so raziskave na tem področju še v povojih.
Literatura
1.  World Health Organization. Process for a global strategy on diet, physical activity and health. Geneva: WHO; 2003.
2.  Bengmark S. Acute and »chronic« phase response – a mother of disease. Clin Nutr 2004; 23: 1256–66.
3.  Maillard LC. Action des acids amine sur des sucres: formation des melanoides per voie methodique. CR Acad Sci 1912; 154: 66–8.
4.  Rahbar S. The discovery of glycated haemoglobin. A major event in the study of nonenzymatic chemistry in biological systems. Ann NY Acad Sci 2005; 1043: 9–19.
5.  Ramasamy R, Vannucci SJ, Yan SS, Herold K, Yan SF, Schmidt AM. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology 2005; 15: 16R–28R.
Bengmark S, Kompan L. Vloga hrane v glikaciji in lipoksidaciji končnih produktov in pri nastanku vnetnih mediatorjev                 311
6.  Das UN. Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? Current Hypertension Reports 2004; 6: 66–73.
7.  Bierhaus A, Humpert PM, Stern DM, Arnold B, Nawroth PP. Advanced glycation end product receptor-mediated cellular dysfunction. Ann NY Acad Sci 2005; 1043: 676–80.
8.  Schmidt AM, Yan SD, Yan SF, Stem DM. The multiligand receptor RAGE is a progression factor amplifying immune and inflammatory responses. J Clin Invest 2001; 108: 949–55.
9.  Vlassara H, Cai J, Crandall J, Goldberg T, Oberstein R, Dardaine V, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glyco-toxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15596–601.
10.  Peppa M, Uribarri J, Cai W, Lu M, Vlassara H. Glycoxidation and inflammation in renal failure patients. Am J Kidney Dis 2004; 43: 690–5.
11.  Lin RY, Choudhury W, Cai W, Lu M, Fallon JT. Dietary glyco-toxins promote diabetic atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Atherosclerosis 2003; 168: 213–20.
12.  Li SY, Sigmin VK, McCort A, Ren J. High fat diet enhances visceral advanced glycation end products, nuclear O-Glc-Nac modification, p38 mitogen-activated protein kinase activation and apoptosis. Diab Obes Metab 2005; 7: 448–54.
13.  Loske C, Neumann A, Cunningham AM, Nichol R, Schinzel P, Riederer G, et al. Cytotoxicity of advanced glycation end products is mediated by oxidative stress. J Neural Transm 1998; 105: 1005–15.
14.  Morena M, Cristol JP, Senécal L, Leray-Moragues H, Krieter D, Canaud B. Oxidative stress in hemodialysis patients: is NADPH oxidase complex the culprit? Kidney Int 2002; 80 Suppl:109–14.
15.  Descamps-Latscha B, Jungers BP, Witko-Sarsat V. Immune system dysregulation in uremia: the role of oxidative stress. Blood Purif 2002; 20: 481–4.
16.  Zevin D, Malachi T, Gafter U, Friedman J, Levi J. Impaired DNA repair in patients with end-stage renal disease and its improvement with hemodialysis. Miner Electrol Metab 1991; 17: 303–6.
17.  Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the patho-genesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertension 2003; 21: 3–12.
18.  Yamagishi S, Fujimori H, Yonekura H, Yamamoto H. Advanced glycation end products inhibit prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascu-lar endothelial cells. Diabetologica 1998; 41: 1435–41.
19.  Rautava S, Isolauri E. Cow’s milk allergy in infants with atopic eczema is associated with aberrant production of interleukin-4 during oral cow’s milk challenge. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: 529–35.
20.  Moss M, Freed DL. Survival trends, coronary event rates, and the MONICA project. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999; 354: 862–5.
21.  Dahl-Jorgensen K, Joner G, Hanssen KF. Relationship between cows’ milk consumption and incidence of IDDM in childhood. Diabetes Care 1991; 14: 1081–3.
22.  Virtanen SM, Hypponen E, Laara E, Vähäsalo P, Kulmala P, Savola K. Cow’s milk consumption, disease-associated auto-antibodies and type 1 diabetes mellitus: a follow-up study in siblings of diabetic children. Childhood diabetes in Finland Study Group. Diabet Med 1998; 15: 730–8.
23.  Park M, Ross GW, Petrovitch H, White LR, Masaki KH. Consumption of milk and calcium in midlife and the future risk of Parkinson disease. Neurology 2005; 64: 1047–51.
24.  Outwater JL, Nicholson A, Barnard N. Dairy products and breast cancer: the IGF-I, estrogen, and bGH hypothesis. Med Hypotheses 1997; 48: 453–61.
25.  Hjartaker A, Laake P, Lund E. Childhood and adult milk consumption and risk of premenopausal breast cancer in a cohort of 48,844 women – the Norwegian women and cancer study. Int J Cancer 2001; 93: 888–93.
26.  Ganmaa D, Li XM, Wang J, Qin LQ, Wang PY, Sato A. Incidence and mortality of testicular and prostatic cancers in relation to world dietary practices. Int J Cancer 2002; 98: 262–7.
27.  Ganmaa D, Li XM, Qin LQ, Wang PY, Takeda M, Sato A. The experience of Japan as a clue to the etiology of testicular and prostatic cancers. Med Hypotheses 2003; 60: 724–30.
28.  Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Milk and lactose intakes and ovarian cancer risk in the Swedish Mammography Cohort. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1353–7.
29.  Genkinger JM, Hunter DJ, Spiegelman D, Anderson KE, Arslan A, Lawrence Beeson W. Dairy products and ovarian cancer: a pooled analysis of 12 cohort studies. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 2006; 15: 364–72.
30.  Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective. Br J Nutr 2005; 94: 483–92.
31.  Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation end products. J Int Med 2002; 251: 87–101.
32.  Baptista JAB, Carvalho RCB. Indirect determination of Amadori compounds in milk-based products by HPLC/ELSD/UV as an index of protein detorioration. Food Research International 2004; 37: 739–47.
33.  Braly J, Hoggan R. Dangerous grains. New York: Avery-Penguin Putnam Inc.; 2002.
34.  Jagerstad M, Skog K. Genotoxicity of heat-processed foods. Mutat Res 2005; 574: 156–72.
35.  Chung SY, Butts CL, Maleki SJ, Champagne ET. Linking peanut allergenicity to the processes of maturation, curing, and roasting. J Agric Food Chem 2003; 51: 4273–7.
36.  Bixby M, Spieler L, Menini T, Gugliucci A. Ilex paraguariensis extracts are potent inhibitors of nitrosative stress: a comparative study with green tea and wines using a protein nitration model and mammalian cell cytotoxicity. Life Sci 2005; 77: 345–58.
37.  Kalousova M, Zima T, Popov P, Spacek P, Braun M, Soukupová J, et al. Advanced glycation end-products in patients with chronic alcohol misuse. Alcohol 2004; 39: 316–20.
38.  Perrocheau L, Rogniaux H, Boivin P, Marion D. Probing heat-stable water-soluble proteins from barley to malt and beer. Proteomics 2005; 5: 2849–58.
39.  Sebekova K, Krajcoviova-Kudlackova M, Schinzel R, Faist V, Klva-nová J, Heidland A. Plasma levels of advanced glycation end products in healthy, long-term vegetarians and subjects on a western mixed diet. Eur J Nutr 2001; 40: 275–81.
40.  Meyer TE, Kovács SJ, Ehsani AA, Klein S, Holloszy JO, Fontana L. Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diasto-lic function in humans. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 398–402.
41.  Iwashige K, Kouda K, Kouda M, Horiuchi K, Takahashi M, Nagano A, et al. Calorie restricted diet and urinary pentosidine in patients with rheumatoid arthritis. J Physiol Anthropol Appl Human Sci 2004; 23: 19–24.
42.  Osawa T, Kato Y. Protective role of antioxidative food factors in oxidative stress caused by hyperglycemia. Ann NY Acad Sci 2005; 1043: 440–51.
43.  Mattsson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology 2003; 60: 690–5.
44.  Bengmark S. Curcumin: an atoxic antioxidant and natural NF-?B, COX-2, LOX and iNOS inhibitor – a shield against acute and chronic diseases. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2006; 30: 45–51.
45.  McCarty MF. Nutraceutical resources for diabetes prevention – an update. Medical Hypotheses 2005; 64: 151–8.
46.  McCarty MF. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin resistance. Medical Hypotheses 2005; 64: 628–35.
47.  McCarty MF. The reported clinical utility of taurine of ischemic disorders may reflect a down-regulation of neutrophil activation and adhesion. Medical Hypotheses 1999; 53: 290–99.
48.  Finegold SM, Sutter VL, Mathisen GE. Normal indigenous intestinal flora. In: Hentges DJ, ed. Human intestinal microflora in health and disease. London: Academic Press; 1983. p. 3–31.
49.  Di Cagno R, de Angelis M, Alfonsi G, De Vincenzi M, Silano M, Vincentini O, et al. Pasta made from durum wheat semolina fermented with selected lactobacilli as a tool for a potential decrease of the gluten intolerance. J Agric Food Chem 2005; 53: 4393–402.
50.  Tavan E, Cayuela C, Antoine JM, Cassand P. Antimutagenic activities of various lactic acid bacteria against food mutagens: heterocyclic amines. J Dairy Res 2002; 69: 335–41.
51.  Odetti P, Angelini G, Dapino D, Zaccheo D, Dagna-Bricarelli F. Early glycoxidation damage in brains from Down’s syndrome. Biochem Biophys Res Commun 1998; 243: 849–51.
52.  Foell D, Seeliger S, Vogl T, Koch HG, Maschek H, Harms E, et al. Expression of S100A12 (EN-RAGE) in cystic fibrosis. Thorax 2003; 58: 613–7.
312
Zdrav Vestn 2008; 77
53.  Altamura AC, Boin F, Maes M. HPA axis and cytokines dysregu-lation in schizophrenia: potential implications for the antipsy-chotic treatment. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 10: 1–4.
54.  Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol 2006; 27: 24–31.
55.  Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, et al. Diet, lifestyle and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001; 345: 790–7.
56.  Bengmark S. Bioecological control of inflammation and infection in critical illness. Anaesthesiology Clinics of North America 2006; 24: 299–323.
57.  Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Gi-ovannucci E. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control 2000; 11: 579–88.
Prispelo 2007-11-15, sprejeto 2008-02-26