Bo ja na Beo vi ć1 no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah NoveltiesintheTreatmentofUncomplicatedUrinaryTractInfections inWomen iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ne za ple te ne okuž be se čil, be ta lak tam ski an ti bio ti ki, fluo ro ki no lo ni, tri me to prim/ sul fa me tok sa zol, fos fo mi cin, ni tro fu ran toin Nezapleteneokužbesečilsozelopogostvzrokzaobiskprizdravnikunaprimarnirav- ni.NajpogostejšipovzročiteljjebakterijaEsc he ric hia coli,kijevzadnjemčasupostalaod- pornaprotištevilnimantibiotikom.Trimetoprim/sulfametoksazoljevarnoinučinkovito zdravilo,ajeravenodpornostivSlovenijitaka,daizkustvenozdravljenjepogostoniveč možno.Betalaktamskiantibiotikivperoralnioblikisoprimernilezazdravljenjeokužb spodnjihsečil,cefalosporinisoševednodobroučinkoviti,sopamanjzaželenizaradivpliva namikrobnoodpornost.Uporabafluorokinolonovjebilanedavnozaradineželenihučinkov omejenanaindikacije,prikaterihnibilodrugihmožnostizdravljenja.Odpornostbakte- rijeE. coli zafluorokinolonevSlovenijiomejujenjihovoizkustvenorabo,polegtegapa fluorokinolonizelovplivajonarazvojmikrobneodpornosti.VSlovenijinovizdravili,ni- trofurantoininfosfomicin,ohranjatadobromikrobnoobčutljivostinstatrenutnopripo- ročenizazdravljenjenezapletenihokužbspodnjihsečil.Zaperoralnozdravljenjeokužb zgornjihsečilnimamonarazpolagonobenihresučinkovitihzdravil,poskusimolahko sfluorokinoloni,sicerjepotrebnanapotitevvbolnišnico. ABStrAct KEY WORDS: un com pli ca ted uri nary tract in fec tions, β-lac tam an ti bio tics, fluo ro qui no lo nes, tri met ho prim/sul fa met ho xa zo le, fos fomy cin, ni tro fu ran toin Uncomplicatedurinarytractinfectionsareacommonreasonforvisitingageneralprac- titioner.ThemostcommoncausativepathogenisEsc he ric hia coli,whichhasrecentlybe- comeresistanttomanycommonlyusedantibiotics.Trimethoprim/sulfamethoxazoleis asafeandeffectivedrugbutitsempiricaluseislimitedduetoahighlevelofE. coli re- sistanceinSlovenia.Oralbeta-lactamantibioticsareonlysuitableforlowerurinarytract infections.Thein vi tro susceptibilityofE. coli tocephalosporinsisstillrelativelyhigh, buttheirwidespreaduseisnotdesirablebecauseoftheirresistanceselectionpotential. Theuseoffluoroquinoloneshasbeenlimitedtoindicationswithnootheroptionsdue tovariousadverseeffects.ThesusceptibilityofE. coli tofluoroquinolonesinSlovenia limitstheiruseinempiricaltreatment.Atthesametimefluoroquinolonesareassociated 1 Prof. dr. Bo ja na Beo vi ć, dr. med., Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljublja na, Jap lje va uli ca 2, 1525 Ljub lja na; bo ja na.beo vic @kclj.si 85Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 85–90 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 85 nihdrugihbolezni,nosečnicebrezpomemb- nihdrugihbolezni,okužbesečilprimoških brezpomembnihdrugihbolezniinsladkor- nebolnikesstabilnosladkornoboleznijoin brezpomembnihdrugihbolezni(3). PovZroČiteLJi oKUŽB SeČiL Nezapleteneokužbespodnjihinzgornjihse- čilpovzročapribližnoenakspekterpovzro- čiteljev(2).Vvelikimednarodniraziskaviso ugotovili,danezapletenicistitispriženskah povzročajobakterijeEsc he ric hia coli (76%),En - te ro coc cus fae ca lis (4,08%), Staphy lo coc cus sa prophy ti cus (3,58%),Kleb siel la pneu mo ni ae (3,54%)inPro teus mi ra bi lis (3,45%).Druge bakterijesoprecejredkejše(4).Zaradiveli- kepogostostibakterijeE. coli jezaizkustve- nozdravljenjeokužbsečilpomembnanjena občutljivostzaantibiotike.VSlovenijinima- modobrihpodatkovoobčutljivostipovzro- čiteljevokužbsečilzaantibiotike.Podatkise namrečzbirajoizlaboratorijev,kiopravlja- jorutinskodiagnostiko.Grezaizolateizraz- ličnihkužnin,skupajsoobravnavanitakobol- nišničnikotzunajbolnišničnipovzročitelji. Zatosemoramoprirazlagipodatkovzave- datitehomejitev.Medperoralnimiantibio- tiki,kisoprimernizaambulantnozdravlje- njeokužbsečil,jebilabakterijaE. coli vletu 2017občutljivazaamoksicilinv50,9%,za amoksicilinsklavulanskokislinov79,9% (pri okužbah zgornjih sečil) in v 89,4% (pri okužbahspodnjihsečil),zacefuroksim v89,8%,zacefalosporinetretjegeneracije v91%,zatrimetoprimssulfametoksazolom (angl.tri met ho prim/sul fa met ho xa zo le,TMP/ SMX)v70,2%,zaciprofloksacinv78,1%in zanitrofurantoinv99%(5). 86 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah Uvod Okužbesečilsopopogostostiobiskovpri zdravnikunaprimarniravninadrugemme- stu,takojzaokužbamidihal(1).Medpov- zročiteljiokužbsečilsevzadnjemčasupo- javljajovednoboljodpornebakterije,zaradi česarjezdravljenjevednoboljzahtevno.Pri obravnavibolnikajetrebaupoštevatinele njegovostanje,ampaktudidejavniketve- ganjazaokužbozodpornimibakterijami. Obenemjepomembno,posebejkergreza pogostopredpisaneantibiotike,daznjihovo rabonepospešujemorazvojaprotimikrobne odpornosti. Pogostostakutnegacistitisasejevde- setihletihpovečalaza10%,pogostostakut- nega pielonefritisapaceloza30%.Pove- čanjesoopazilitudidrugodposvetuinga pripisujejopogostimponovitvamokužbe zaradi slabše občutljivosti povzročiteljev za antibiotike(1).Okužbesečilsoposebej pogostepriženskah,vsajenkratvživljenju zbolipolovicažensk,enaodtrehpazboli žepred24.letom(2). oPredeLitve oKUŽBe SeČiL PoopredelitviEvropskegaurološkegazdru- ženjaonezapletenihokužbahsečilgovori- mo,čegrezaakutnosporadičnoaliponav- ljajočesevnetjespodnjihalizgornjihsečil (cistitisalipielonefritis)pripremenopavz- nihženskah,kinisonosečeinnimajoana- tomskihalifunkcionalnihboleznisečilali sočasnihbolezni(2). Nemške smernice med nezapletene okužbesečiluvrščajopolegokužbprizdra- vihženskahdomenopavzešeokužbepri ženskahpomenopavzi,kinimajopomemb- withanincreaseinantimicrobialresistance.Recently,nitrofurantoinandfosfomycinhave becomeavailableontheSlovenianmarketandexhibitexcellentantimicrobialactivities. Atthemoment,nitrofurantoinandfosfomycinarerecommendedfirstlinedrugsforun- complicatedlowerurinarytractinfections.Thechoiceofdrugsfororaltreatmentofun- complicatedupperurinarytractinfectionsispoor.Fluoroquinolonesmaybeusedinsome cases;however,referraltoahospitalandparenteraltreatmentisoftenwarranted. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 86 AntiBiotiKi ZA ZdrAvLJenJe oKUŽB SeČiL tri me to prim s sul fa me tok sa zo lom V zadnjem času so postali povzročitelji okužbsečil,vključnozE. coli,pogostood- porniprotiTMP/SMX.Če jevpopulaciji odpornihvečkot20%sevovE. coli,izkus- tvenegazdravljenjaokužbsečilstemzdra- vilom ne priporočajo (6). TMP/SMX je vglavnemvarnozdravilo,povzročapalah- koneželeneučinkesstraniprebavil,preob- čutljivostnereakcije,hematološkemotnje inledvičnopopuščanje(7, 8). Be ta lak tam ski an ti bio ti ki Medpenicilinskimiantibiotikijeamoksi- cilinževečdesetletijslabšeučinkovitproti E. coli indrugimenterobakterijam,kiizlo- čajobetalaktamaze,zatogazazdravljenje okužbsečillahkouporabljamovkombinaci- jisklavulanskokislino,vendarsejevzad- njemčasutudiobčutljivostzakombinacijo poslabšala.Amoksicilinsklavulanskokisli- nodoseževisokekoncentracijevseču,zato galahkovdoločenihprimerihuporablja- moprizdravljenjuokužbsečilzbakterija- mi,kibibilenatokombinacijoodporne,če bišlozasistemskookužbo(5).Zaradivpli- va na črevesno floro, ki polegneželenih učinkovvplivatudinarazvojprotimikrob- neodpornosti,jeamoksicilinsklavulansko kislinozazdravljenjenezapletenihokužbse- čilprimerenleizjemoma(7). Ob upoštevanju mejnih vrednosti EUCAST(EuropeanCommitteeonAntimi- crobialSusceptibilityTesting)zadoločanje občutljivostibakterijeE. coli zacefadroksil bi lahkozanezapleteneokužbespodnjih sečiluporabljaližeprvogeneracijocefalo- sporinov.PravtakojeE. coli dobroobčut- ljivazacefalosporinedrugeintretjegene- racije(9).Obtemsemoramozavedati,da je s peroralnimioblikamicefalosporinovzara- dinizkekoncentracije,kijodosegajovtki- vih,možnozdravitileokužbespodnjihse- čil(10).Cefalosporinisosorazmernovarna zdravila,lahkojihpredpisujemotudinoseč- nicam.Zaradiselekcijskegapritiskanaraz- vojmikrobneodpornostisecefalosporini, predvsemvišjihgeneracij, zazdravljenje okužbsečilredkouporabljajo(7). Fluo ro ki no lon ski an ti bio ti ki Med fluorokinolonskimi antibiotiki za zdravljenjeokužbsečillahkouporabljamo levofloksacin,ciprofloksacininnorfloksa- cin,slednjegasamozanezapleteneokužbe spodnjih sečil.Dobro součinkoviti proti aerobnimpoGramunegativnimbakterijam, predvsementerobakterijaminPseu do mo nas ae ru gi no sa.Imajodobrobiološkouporab- nost.Fluorokinolonidobroprodirajovtki- voprostate,zatosošeposebejprimerniza zdravljenjeokužbsečilprimoških.Vzad- njemčasusejeobčutljivostpovzročiteljev okužbsečilzafluorokinoloneprecejzmanj- šala,pomembenjetudimočanselekcijski pritisk,kigaimajofluorokinolonskianti- biotikinarazvojprotimikrobneodporno- sti (7). Nekateri odsvetujejo izkustveno zdravljenjeokužbsečilsfluorokinoloni,če odpornost v populaciji presega 10% (6). Flurokinoloniimajotudištevilneneželene učinkesstraniživčevja,sistemagibal,žilja innekateredruge,zaradikaterihjeEvrop- skaagencijazazdravilanjihovoraboome- jilale naindikacije,prikaterihuporabadru- gihzdravilnimožna(11). Fos fo mi cin Fosfomicinsezazdravljenjenezapletenih okužbsečiluporabljavoblikiperoralnesoli s trometaminom.Biološkauporabnost je zmerna,večinazdravilaseizločissečem. Spekterdelovanjaješirok,delujeprotiente- robakterijam,poGramupozitivnimkokom inceloprotiP. ae ru gi no sa,negledenaob- čutljivostzadrugeantibiotike.Zazdravlje- njenezapletenihokužbspodnjih sečil se uporabljavenemodmerku,kiimaminima- lenvplivnačrevesnofloro.Odpornostpro- tifosfomicinusevdolgihletihuporabeni posebejpovečala.Kliničniučinekfosfomicina pri zdravljenju akutnega nezapletenega 87Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 87 cistitisajebilsprvaocenjenkotslabšiod primerjalnihzdravil,vkasnejšimetaanali- zipajebilaučinkovitostprimerljiva(12). Nedavnojebilaobjavljenarandomizirana raziskava,kijeprimerjalafosfomicininni- trofurantoinprizdravljenjunezapletenih okužbspodnjihsečilpriženskah,kijepo- kazalanekolikoslabšokliničnoinbakterio- loškoučinkovitostfosfomicina(13).Neže- leniučinkifosfomicinasoredki,vdolgih letihuporabeposvetusejeizkazalzavar- nozdravilo(7, 14). ni tro fu ran toin Nitrofurantoinimadobrobiološkouporab- nost,vendarob temnedosega terapevt- ske koncentracijevkrvi.Izločanjevsečuje zmerno.DobrojeučinkovitprotiE. coli,tudi česevizločabetalaktamazeširokegaspek- tra,medtemkojeučinkovitostprotidrugim enterobakterijamslabša,protiPro teus spp. niučinkovit.PravtakoniučinkovitprotiP. ae ru gi no sa. Protienterokokomdelujenegle- denanjihovoobčutljivostzadrugeantibio- tike.Nitrofurantoin imanekaj neželenih učinkov.Pogostisoneželeniučinkisstra- niprebavil,kisoblažjipridoločenihobli- kahzdravila(manjprioblikisspremenje- nim sproščanjem) (15). Pri dolgotrajni 88 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah uporabiselahkopojavipnevmonitisspo- sledičnopljučnofibrozo,hepatitis,perifer- nanevropatija,vključnozoptičnimnevri- tisom, anemijo, posebej pri ljudeh spomanjkanjemglukoza-6-fosfatdehidro- genazeinpriotrocih,mlajšihodtrehme- secev. Zaradi slednjega nitrofurantoina medporodomindojenjemneuporabljamo, sicerjevnosečnostivaren(7). KAKo ZdrAviti neZAPLetene oKUŽBe SeČiL v SLoveniJi Priizbiriantibiotikazaizkustvenozdrav- ljenje nezapletenih okužb sečil moramo upoštevatiobčutljivostpovzročiteljevzaan- tibiotike,patudineželeneučinkeinekološ- kivplivnarazvojmikrobneodpornosti,saj gre za pogosto antibiotično zdravljenje. Vtabeli1sopredstavljenerazlikemedan- tibiotiki,primernimizazdravljenjenezaple- tenihokužbspodnjihsečil. Gledenanavedenosezazdravljenjene- zapletenihokužbspodnjihsečilzaradine- želenihučinkovinslabeobčutljivostineod- ločamozafluorokinolone,pravtakozaradi razvojaodpornostinismiselnaširokaraba amoksicilinasklavulanskokislinoalice- falosporinov. TMP/SMX, proti kateremu jebakterijaE. coli vSlovenijiprecejodpor- ta be la 1. Pri mer ja va an ti bio ti kov za zdrav lje nje ci sti ti sa (16). TMP/SMX – tri me to prim s sul fa me tok sa zolom, +++ – (> 90 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bak te rij, majh na ko la te ral na eko loš ka ško da, malo ne že le nih učin kov), ++ – (80–90 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bak te rij, sred nje ve li ka ko la teralna eko loš ka ško da, mož ni so hudi ne že le ni učin ki), + – (< 80 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bakterij, ve li ka ko la te ral na eko loš ka ško da, po dat kov o ne že le nih učin kih ni). An ti bio tik era di ka ci ja občut lji vost Ko la te ral na nežele ni pov zročite lja bak te rij eko loška škoda učinki Fos fo mi cin ++ +++ +++ +++ Ni tro fu ran toin +++ +++ +++ ++ TMP/SMX +++ + ++ ++ Ci prof lok sa cin +++ ++ + ++ Le vof lok sa cin +++ ++ + ++ Norf lok sa cin +++ ++ + ++ Cef po dok sim prok se tila ++ ++ + +++ a po dob no ve lja za dru ge be ta lak tam ske an ti bio ti ke 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 88 na, je verjetno še učinkovit pri mladih, zdravihženskah,prikaterihjemožnostza odpornebakterijemajhna,apodatkovoob- čutljivostibakterijeE. coli vtejpopulaciji nimamo(5).Zatozazdravljenjeizbirene- zapletenihokužbsečilvSlovenijipriporo- čamobodisifosfomicinbodisinitrofuran- toin. Nitrofurantoin ima nekoliko slabši varnostniprofil,fosfomicinpaslabšoučin- kovitost(7, 13).Zatojeodločitevindividual- nainodvisnaodogroženostibolniceintve- ganjazaneželeneučinke.Posebejslabaje izbiraantibiotikovzaizkustvenozdravlje- njenezapletenihokužbzgornjihsečil,kibi jihželelizdravitisperoralnimiantibiotiki. ObčutljivostzaTMP/SMX,fluorokinolone inamoksicilinsklavulanskokislinojesla- ba,cefalosporinskiantibiotikivperoralni oblikipazazdravljenjeokužbzgornjihse- čilnisoprimerni(5, 10).Gledenanavede- nepodatkejezatoševednonajboljprimer- naizkustvenaizbiraflurokinolonskianti- biotik(ciprofloksacin,levofloksacin),kiga poprejemuizvidaurinokulturezamenjamo zvarnejšimzdravilom.Zavedatisemora- mo,dazdravljenjelahkoneboučinkovito. ZAKLJUČeK Izbiraantibiotikovzazdravljenjenezaple- tenihokužbsečilsejevzadnjemčasuza- radiodpornostipovzročiteljevprotiantibio- tikomtudivSlovenijiprecejspremenila.Za zdravljenjeokužbspodnjihsečilzatotrenut- nolahkopriporočamonitrofurantoinalifos- fomicin.Prizdravljenjunezapletenihokužb zgornjihsečilsoševednonajprimernejši fluorokinoloni,čepravjemožno,dazdrav- ljenjeneboučinkovito. 89Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 89 LiterAtUrA 1. So čan M. Epi de mio lo gi ja po go stih okužb v Slo ve ni ji. In: Beo vi ć B, Lej ko Zu panc T, To ma žič J, eds. In fek tološki sim po zij 2017. Ljub lja na: Sek ci ja za pro ti mir kob no zdrav lje nje, Ka te dra za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta - nja Me di cin ske fa kul te te Ljub lja na, Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja Uni ver zi tet ne ga klinič - ne ga cen tra Ljub lja na; 2017. p. 27–32. 2. EAU: Gui de li nes on uro lo gi cal in fec tions [in ter net]. Eu ro pean As so cia tion of Uro logy; c2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://uro web.org/gui de li ne/uro lo gi cal-in fec tions 3. Deutsc he Ge sellsc haft für Uro lo gie. Epi de mio lo gie, diag no stik, the ra pie präven tion un kom pli zier ter er wor - be ner Harn weg sin fek tio nen bei er wach se nen Ak tua li sie rung 2017. Dtsch Arz tebl Int. 2017; 114: 866–73. 4. Na ber KG, Schi to G, Bot to H, et al. Sur veil lan ce study in Eu ro pe and Bra zil on cli ni cal as pects and an ti mi crobial re si stan ce epi de mio logy in fe ma les with cysti tis (ARESC): im pli ca tions for em pi ric the rapy. Eur Urol. 2008; 54 (5): 1164–78. 5. Štrum belj I, Pirš M, Ber ce I, et al. Pre gled ob čut lji vo sti bak te rij za an ti bio ti ke – Slo ve ni ja 2017 [in ter net]. 1st ed. Ljub lja na: Slo ven ska ko mi si ja za ugo tav lja nje ob čut lji vo sti za pro ti mi krob na zdra vi la (SKUOPZ); 2018. [citi - ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://www.imi.si/stro kov na-zdru ze nja/skuopz 6. Gup ta K, Hoo ton TM, Na ber KG, et al. In ter na tio nal cli ni cal prac ti ce gui de li nes for the treat ment of acu te uncom - pli ca ted cysti tis and pye lo nep hri tis in wo men: A 2010 up da te by the In fec ti ous di sea ses so ciety of Ame ri ca and the Eu ro pean so ciety for mi cro bio logy and in fec ti ous di sea ses. Clin In fect Dis. 2011; 52 (5): e103–20. 7. Wa gen leh ner FM, Wullt B, Per let ti G. An ti mi cro bials in uro ge ni tal in fec tions. Int J An ti mi crob Agents. 2011; 38 Suppl 2: 3–10. 8. Tur nrid ge J. Tri met ho prim, co-tri mo xa zo le (Co-T) and re la ted agents. In: Gray son ML, Cos gro ve SE, Cro we E, et al, eds. Ku cers’ The Use of An ti bio tics. Lon don: Hod der Ar nold; 2010. p. 1076–149. 9. Na drah K, Štrum belj I, Beo vi ć B. Oce na ob čut lji vo sti pov zro či te ljev ne za ple te nih okužb se čil za pe ro ral ne beta - lak tam ske an ti bio ti ke z ma te ma tič nim mo de lom. Zdrav Vestn. 2019; 88: 458–63. 10. EUCAST: AST of bac te ria [in ter net]. The Eu ro pean Com mit tee on An ti mi cro bial Sus cep ti bi lity Te sting; c2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://www.eu cast.org/ast_of_bac te ria/gui dan ce_do cu ments/ 11. EMA: Di sab ling and po ten tially per ma nent side ef fects lead to sus pen sion or re stric tions of qui no lo ne and fluo ro qui no lo ne an ti bio tics [in ter net]. Eu ro pean Me di ci nes Agency; c1995–2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18] Do segljivo na: www.ema.eu ro pa.eu/en/news/di sab ling-po ten tially-per ma nent-side-ef fects-lead-sus pen sion-re stric - tions-qui no lo ne-fluo ro qui no lo ne 12. Fa la gas ME, Vou lou ma nou EK, To gias AG, et al. Fos fomy cin ver sus ot her an ti bio tics for the treat ment of cystitis: a meta-analy sis of ran do mi zed con trol led trials. J An ti mi crob Che mot her. 2010; 65 (9): 1862–77. 13. Hutt ner A, Ko walczyk A, Tur je man A, et al. Ef fect of 5-day ni tro fu ran toin vs sin gle-dose fos fomy cin on clinical re so lu tion of un com pli ca ted lo wer uri nary tract in fec tion in wo men: A ran do mi zed cli ni cal trial. JAMA. 2018; 319 (17): 1781–9. 14. Fa la gas ME, Vou lou ma nou EK, Sa mo nis G, et al. Fos fomy cin. Clin Mi cro biol Rev. 2016; 29 (2): 321–47. 15. Spen cer RC, Mo se ley DJ, Green smith MJ. Ni tro fu ran toin mo di fied re lea se ver sus tri met ho prim or co-tri moxa - zo le in the treat ment of un com pli ca ted uri nary tract in fec tion in ge ne ral prac ti ce. J An ti mi crob Che mot her. 1994; 33 Suppl A: 121–9. 16. Kranz J, Schmidt S, Le bert C. Un com pli ca ted bac te rial com mu nity-ac qui red uri nary tract in fec tion in adults. Dtsch Arz tebl Int. 2017; 114 (50): 866–73. 90 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 90