Alzheimerjeva bolezen - uganka staranja Alzheimer's disease - an enigma of old age
Darja Praprotnik*
Deskriptorji
Alzheimerjeva bolezen senilni plaki nevrofibrilarne pentlje
Izvleček. V zadnjem času se je zanimanje za Alz-heimerjevo bolezen po svetu močno povečalo, saj predstavlja najpogostejši vzrok za demen-co v populaciji starostnikov. Raziskovanje te bolezni se je pričelo že v začetku tega stoletja, vendar njena etiopatogeneza še do danes ni pojasnjena. Alzheimerjeva bolezen je nevrodege-nerativna bolezen in hkrati amiloidoza. Patomor-fološko jo označuje množica značilnih, a nespecifičnih lezij, senilnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj, ki se nahajajo v različnih predelih možganske skorje. Nevrofibrilarne pentlje so izraz »nevrofibrilarne patologije«, ki pomeni pojav nenormalnih filamentov (parnih zvitih in ravnih filamentov) v živčnih celicah. Ti nenormalni fi-lamenti se ne nahajajo samo v perikarionih živčnih celic, ampak tudi v distrofičnih nevritih v senilnih plakih ter v fragmentiranih vlaknih v nevropilu. Druga značilnost Alzheimerjeve bolezni je odlaganje posebne vrste amiloida -amiloida R v osrednjem delu senilnih plakov. Pa-togenetski mehanizem nastanka senilnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj pri Alzheimerjevi bolezni je še vedno nepojasnjen. Učinkovitega zdravila za Alzheimerjevo bolezen ni. V najnovejših raziskavah preizkušajo učinkovitost nevro-trofnih rastnih faktorjev. Rezultati nekaterih poskusov vlivajo zmerno upanje.
Descriptors Alzheimer's disease senile plaques neurofibrillary tangles
Abstract. In recent years there has been a growing interest in Alzheimer's disease around the world. Alzheimer's disease is the most common cause of dementia in the elderly population. The research of this disease began in the beginning of the century, but its etiopathogenesis hasn't been resolved yet. Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease and an amyloidosis. The pathologic hallmark of the disease is the presence of numerous characteristic but nonspecific lesions, senile plaques and neurofibrillary tangles in various areas of the brain cortex. Neurofibrillary tangles are a part of so-called »neurofibrillary pathology«, which means the appearance of abnormal filaments (paired helical filaments and straight filaments) in the neuronal cells. These abnormal filaments are not only found in the perikarya of neuronal cells but also in the dystrophic neurites in senile plaques and in the fragmented fibers in the neuropile. The other characteristic of Alzheimer's disease is the deposition of a special type of amyloid - amyloid R in the center of the senile plaques. The pathogenesis of senile plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease is still under investigation. There is no effective treatment for Alzheimer's disease. In the newest studies the effectiveness of various neurotrophic growth factors has been tested. The results of some experiments are quite promising.
Uvod
V	razvitem svetu se hitro povečuje delež ostarelega prebivalstva, s tem pa tudi delež bolezni, značilnih za starostnike. Bolezni staranja bodo v prihodnosti velik socialno-eko-nomski problem, tako zaradi njihove pogostnosti kot tudi počasnega in neustavljivega napredovanja.
V	zadnjih desetih letih se je močno povečalo zanimanje za Alzheimerjevo bolezen. V preteklosti je namreč prevladovalo mnenje, da gre pri starostnem pešanju kognitivnih spo-
* Asist. dr. sc. Darja Praprotnik, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
sobnosti za »sklerozo možganov«, danes pa je jasno, da gre v mnogih primerih za ne-vrodegenerativno bolezen, poznano kot Alzheimerjeva bolezen.
Alzheimerjeva bolezen vzbuja zanimanje tudi zaradi še vedno nepojasnjene patogeneze. Bolezen patomorfološko označuje množica značilnih, vendar nespecifičnih lezij, nevritič-nih senilnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj v različnih predelih možganske skorje. Kljub temu, da so bile te značilne lezije prvič opisane že v začetku tega stoletja (1), je njihova struktura in vloga v nevrodegenerativnih procesih še vedno predmet raziskovanja.
Alzheimerjeva bolezen je kronična bolezen kratkoročnega in dolgoročnega spomina z značilnim zahrbtnim in neopaznim začetkom. Označuje jo napredujoče odpovedovanje pomnjenja in kognitivnih sposobnosti, kar privede do popolne nezmožnosti bolnika za samostojno življenje (2). Kriteriji za klinično diagnozo Alzheimerjeve bolezni so:
-	demenca, ugotovljena z nevropsihiatričnim testom,
-	prizadetost najmanj dveh kognitivnih področij (apraksija, agnozija, afazija...),
-	napredujoče pešanje spomina,
-	ni motenj zavesti in
-	pričetek bolezni v starosti od 40 do 90 let, najpogosteje po 65. letu.
Izključiti je treba številne druge bolezni, ki vodijo v napredujočo izgubo spomina in kognitivnih sposobnosti. Ob sicer izpolnjenih kliničnih pogojih pa je dokončna diagnoza mogoča le s histopatološko potrditvijo (2).
Epidemiološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni
Alzheimerjeva bolezen je obsežen zdravstveni problem, saj predstavlja najpogostejši vzrok za demenco v populaciji starostnikov (3). Bolezen prizadene vsaj 5 % prebivalstva, starejšega od 65 let, s starostjo populacije pa se njena razširjenost še poveča in po najnovejših podatkih ta bolezen prizadene kar 30% oseb, starejših od 85 let (4).
Najpomembnejši dejavnik tveganja za nastanek Alzheimerjeve bolezni je starost posameznika, saj je pred 40. letom zelo redka. Pomembna je tudi genetska predispozicija. Nepojasnjeno je, zakaj tudi poškodba glave, ob kateri pride do izgube zavesti, poveča verjetnost za pojav Alzheimerjeve bolezni (5).
Diagnoza Alzheimerjeve bolezni
Alzheimerjeva bolezen je kronična bolezen z značilnim zahrbtnim in neopaznim začetkom. Klinična diagnostika vključuje splošni in nevrološki pregled, ugotovitev psihičnega statusa z natančnejšimi nevropsihološkimi testi ter razne nevrološke teste (CT, MRI, ...).
Kriteriji za klinično diagnozo Alzheimerjeve bolezni (po Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders IV) so sledeči:
1. Propadanje številnih kognitivnih področij, kar se kaže kot pešanje spomina in prizadetost najmanj ene od naslednjih kognitivnih področij: afazija, apraksija, agnozija in motnje v izvrševalnih funkcijah (načrtovanje, organiziranje, ...).
2.	Opisani kognitivni upad povzroči nezmožnost delovanja v osebnem ali delovnem okolju in predstavlja izrazit propad glede na prejšnjo raven.
3.	Značilen je postopen začetek in vztrajno napredujoč kognitivni propad.
4.	Kognitivni upad ni posledica:
-	drugih bolezni centralnega živčevja, ki povzročijo napredujoč propad kognitivnih sposobnosti in spomina (npr. cerebrovaskularna bolezen, Parkinsonova bolezen, Hun-tingtonova bolezen, subduralni hematom, hidrocefalus z normalnim tlakom, možganski tumor),
-	sistemskih bolezni, ki povzročijo demenco (npr. hipotiroidizem, pomanjkanje vitamina B12 ali pa folne kisline, pomanjkanje niacina, hiperkalcemija, nevrosifilis, okužba s HIV) in
-	stanj, povzročenih s psihoaktivnimi snovmi.
5.	Kognitivni upad ni prisoten izključno v času delirija.
6.	Motnje niso posledica druge psihiatrične bolezni (shizofrenije, depresije).
Ob izpolnjenih kliničnih pogojih pa je za zanesljivo diagnozo Alzheimerjeve bolezni nujna avtopsijska patohistološka potrditev (5).
Po mednarodno sprejeti definiciji je za nedvoumno diagnozo Alzheimerjeve bolezni nujna sočasna prisotnost dveh vrst možganskih lezij, nevrofibrilarnih pentelj in senilnih (ne-vritičnih) plakov v možganski skorji bolnikov (6). Za bolezen je značilno tudi hudo zmanjšanje števila nevronov in sinaps ter prisotnost nenormalnih sinaps. Značilne le-zije se pojavijo v številnih kortikalnih in subkortikalnih predelih možganov, predvsem v aso-ciacijskih predelih neokorteksa, v hipokampusu in parahipokampalnih strukturah ter v Mei-nertovem bazalnem jedru (7).
Senilni plaki in nevrofibrilarne pentlje so histopatološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni, vendar pa ti dve vrsti lezij nista specifični za to bolezen in za diagnozo ne zadošča zgolj njuna prisotnost. Za diagnozo Alzheimerjeve bolezni je nujna kvantitativna določitev teh lezij v bolnikovih možganih (6), saj se podobne lezije v bistveno manjšem številu pojavijo tudi pri nekaterih neobolelih posameznikih in pri bolnikih z Downovim sindromom (8). Pri slednjih se namreč lezije, enake tistim pri Alzheimerjevi bolezni, pojavijo v starosti okrog 40 let (9).
Etiološka heterogenost Alzheimerjeve bolezni
Alzheimerjeva bolezen je kot specifična entiteta definirana z značilnim kliničnim potekom in patomorfološkimi spremembami, vendar pa je etiološko heterogena. Pojavlja se lahko kot familiarna ali kot sporadična oblika.
Familiarna, avtosomno dominantno dedovana oblika z zgodnjim pojavom bolezni, je povezana z različnimi mutacijami v genu za B-prekurzorsko beljakovino, ki je locirana na kromosomu 21. p-prekurzorska beljakovina v svoji strukturi vsebuje aminokislinsko zaporedje amiloida B, ki je osnovna sestavina jedra nevritičnih senilnih plakov (10). V zadnjem času je bila opisana tudi dedna oblika Alzheimerjeve bolezni z zgodnjim začetkom
bolezni, ki je povezana z označevalcem na kromosomu 14, vendar pa specifična mutacija še ni znana (11). Poleg teh, za zgodnji pojav bolezni odgovornih mutacij, je bil kot glavni patogenetski dejavnik tveganja za nastanek Alzheimerjeve bolezni s kasnejšim pojavom kliničnih znakov opisan alel E4 gena za apolipoprotein E, ki se nahaja na kromosomu 19 (12). Kljub številnim študijam etiologija te bolezni še ni pojasnjena in novejše študije kažejo, da obstaja tudi vsaj še ena nepoznana mutacija.
Kljub etiološki heterogenosti je Alzheimerjeva bolezen ena sama entiteta, saj razen razlikovanja glede starosti bolnika ob pojavu bolezni še niso bile opisane klinične in pato-morfološke slike, ki bi razlikovale med Alzheimerjevimi boleznimi različnega nastanka.
Struktura senilnih plakov
Prvi je senilne plake in nevrofibrilarne pentlje prikazal Alois Alzheimer leta 1907 s takrat novo metodo srebritve (1) (slika 1). V začetku stoletja mnoge raziskovalne tehnike v biokemiji in medicini še niso bile poznane. Kljub temu je na podlagi značilne dvolom-nosti senilnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj po obarvanju z barvilom Kongo rdeče Di-vry že v dvajsetih letih opozoril na možnost biokemične povezave oziroma sorodnosti teh dveh vrst lezij (13). Vendar pa odnos med senilnimi plaki in nevrofibrilarnimi pentljami še do danes ni pojasnjen.
Vpeljava metod elektronske mikroskopije v biomedicinske raziskave v šestdesetih letih je pospešila raziskovanje strukture lezij, značilnih za Alzheimerjevo bolezen. Ugotovili so, da gosto fibrilarno jedro senilnih plakov sestavljajo depoziti 7-9 nm debelih filamen-tov oziroma fibril amiloida B (slika 2).
Slika 1. Različne metode srebritve prikažejo depozite amiloida in okolne distrofične nevrite. Nekateri plaki imajo v osrednjem delu gosto jedro. Metoda srebritve po Bieschlowskem. Merilo: 0,2 mm.
Slika 2. Senilni plak z gostim amiloidnim jedrom in drobnimi vezikulami med amiloidnimi fibrilami. Fibri-larno jedro senilnega plaka obdajajo številni distrofični nevriti, odkaterih je na sliki prikazan samo manjši del. Merilo: 0,2^m.
Amiloid B je beljakovina molekulske mase 4,2 kD, ki nastane kot posledica nenormalnega intramembranskega cepljenja transmembranskega glikoproteina B-prekurzorske beljakovine (14, 15). V normalnih pogojih se B-prekurzorska beljakovina cepi z encimom a-sekretaza znotraj sekvence amiloida B, kar preprečuje tvorbo amiloida B (16). Izvor amiloida B v senilnih plakih, fiziološka vloga B-prekurzorske beljakovine in mehanizem njenega nenormalnega cepljenja niso poznani.
Fibrile amiloida B se nakopičijo v izvenceličnem prostoru v osrednjem delu plakov. Ta fibrilarna jedra senilnih plakov pa obdajajo razširjeni živčni končiči, imenovani distrofični nevriti, v katerih se nahajajo drugačne oblike nenormalnih filamentov, različna multi-lamelarna telesca in mitohondriji (17). V distrofičnih nevritih so opazili tudi nenormalno velike in goste vezikule (18) (slika 3). V nekaterih senilnih plakih so depoziti amiloida B gosti, ob njih se nahajajo številni distrofični nevriti, v okolici pa astrociti, včasih tudi mi-kroglija (19). Te plake imenujemo nevritični senilni plaki. V drugih plakih, ki se imenujejo difuzni plaki, naj bi bili depoziti amiloida p rahlejši, brez prisotnosti distrofičnih nevri-tov v okolici.
Nevrofibrilarna patologija
Nevrofibrilarna patologija pri Alzheimerjevi bolezni pomeni pojav nenormalnih filamentov v živčnih celicah. Ti filamenti nastanejo z razpadom normalnega citoskeleta živčnih celic, ki ga tvorijo mikrotubuli, nevrofilamenti in mikrofilamenti. Vzrok za preoblikovanje citoskeleta v nenormalne filamente ni znan.
Slika 3. Najpogosteje distrofični nevriti vsebujejo hkrati različne vrste vezikul in nenormalne parne zvite filamente (puščice). Nekatere vezikule so verjetno nastale z zlivanjem več multilamelarnih vezikul. Merilo: 0,5 ^m.
V prvih elektronskomikroskopskih študijah so nenormalne filamente nevrofibrilarnih pen-telj (sicer napačno) opisali kot tanke »nevrofibrile« (3). Nenormalne filamente v živčnih končičih v obrobju senilnih plakov in v nevrofibrilarnih pentljah je kot »parne zvite filamente« (angl. paired helical filaments - PHF) prvi opisal Kidd (17) (sliki 4 in 5). Parne zvite filamente naj bi sestavljale dvojne vijačnice, sestavljene iz dveh 10 nm debelih fi-lamentov, s celotnim obratom na 160 nm. Drugi avtorji so poročali, da so parni zviti fi-lamenti v resnici zviti votli tubuli (20), zaviti trakovi (21), oziroma tubuli s periodičnimi zožitvami (22). Poleg parnih zvitih filamentov pa nevrofibrilarne pentlje vsebujejo tudi 15 nm debele ravne filamente (23). Ni poznano, ali je pojav teh nenormalnih filamentov vzrok ali pa posledica poškodbe živčnih celic.
Kljub številnim študijam je tudi biokemična zgradba teh filamentov še v današnjem času predmet razprav. Edina beljakovina, ki je bila do sedaj izolirana iz parnih zvitih filamentov, je modificirana oziroma fosforilirana oblika beljakovine t (24). Beljakovina t spada v skupino MAP (microtubule associated proteins). To je skupina beljakovin, ki so v normalnem stanju povezane z mikrotubuli in jih stabilizirajo. Vendar pa beljakovina t ni edina sestavina nevrofibrilarnih pentelj.
Pomembna značilnost parnih zvitih in ravnih filamentov je njihova odpornost na delovanje različnih topil in proteolitičnih encimov (25). Vzrok za nastanek nevrofibrilarnih pentelj in njihovo netopnost naj bi bile potranskripcijske modifikacije nevrofilamentov (26), ki nastanejo kot posledica delovanja prostih radikalov in oksidativnega stresa (27, 28). Zaradi teh potranskripcijskih karbonilnih modifikacij naj bi nastale številne inter- in in-
Slika 4. Nenormalni filamenti v nevrofibrilarnih pentljah so navadno povezani v snopiče (puščice), ki zajemajo obsežen del citoplazme živčnih celic. Patološko spremenjene so tudi različne organele (npr. mitohon-driji in endoplazemski retikulum). Merilo: 2,0^m.
Slika 5. Parni zviti filamenti (PHL) (puščice) v nevrofibrilarnih pentljah. Merilo: 0,2 ^m.
tramolekularne povezave, katerih posledica je odpornost in obstojnost nevrofibrilarnih pentelj. Te lastnosti naj bi bile tudi vzrok za ohranitev nevrofibrilarnih pentelj v izvence-ličnem prostoru po odmrtju celice, v kateri so nastali.
V	»nevrofibrilarno patologijo«, značilno za Alzheimerjevo bolezen, spadajo tudi patološki filamenti distrofičnih nevritov in filamenti v nenormalnih, fragmentiranih in zvitih vlaknih, razsejanih po nevropilu (29). Ta fragmentirana vlakna v nevropilu vsebujejo T-po-zitivne nenormalne filamente, ki naj bi se nahajali v distalnih delih nevritov in/ali akso-nov (30). Verjetno gre v teh vlaknih za enak pojav preoblikovanja normalnega citoske-leta kot v nevrofibrilarnih pentljah in distrofičnih nevritih (31).
V	živčnih celicah ob pojavu parnih zvitih filamentov začnejo izginevati mikrotubuli in ne-vrofilamenti. Mikrotubuli so v normalni živčni celici nujni za odvijanje hitrega anterograd-nega in retrogradnega prenosa različnih vezikul vzdolž aksonov (32). Te prenašalne ve-zikule vsebujejo razne encime in nevrotransmiterje, pa tudi glikoproteine, ki se vgradijo v citoplazemsko membrano živčnih končičev. Možno je, da je ravno motnja prenosa vzdolž aksonov odgovorna za propadanje živčnih celic.
Pridružene nespecifične lezije
Poleg senilnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj se pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo in tudi pri nekaterih neobolelih posameznikih občasno pojavijo tudi druge oblike nespecifičnih lezij, kot so Hirano telesca in granulovakuolarna degeneracija.
Hirano telesca so paličaste eozinofilne inkluzije, ki jih najpogosteje najdemo v piramidnih nevronih v hipokampusu. Sestavljajo jih mikrofilamenti, urejeni v parakristalno mrež-je (slika 6). Hirano telesca vsebujejo različne beljakovine, ki sicer sestavljajo normalen citoskelet (npr. aktin, tropomiozin, p-aktinin, vinkulin in beljakovina t) (33, 34). Granu-lovakuolarno degeneracijo pa predstavljajo bazofilne granule znotraj majhnih vakuol v cito-plazmi nevronov (7). V zadnjem času so v teh granulah prikazali prisotnost tubulina (35).
Cerebralna amiloidna angiopatija
Pri mnogih bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se pojavi tudi amiloidna angiopatija. Ta bolezen se pojavlja tudi neodvisno od Alzheimerjeve bolezni. Značilno je odlaganje ami-loida p v stenah manjših in srednje velikih žil (slika 7). Zaradi teh depozitov je stena žil krhkejša, zato so pri teh bolnikih pogoste možganske krvavitve. Zanimivo je, da je ami-loid p, ki se nahaja v stenah žil, za tri aminokislinske ostanke krajši od amiloida p v senilnih plakih (36).
Razvoj senilnih plakov
Struktura senilnih plakov se z razvojem spreminja. Primarna struktura oziroma prva stopnja v razvoju senilnih plakov ni znana. Nekateri menijo, da so »difuzni« plaki z rahlejšo strukturo najzgodnejša oblika v razvoju senilnega plaka (37). Sestavljeni naj bi bili iz amorf-nih depozitov amiloida p in naj ne bi vsebovali distrofičnih nevritov. Nevritična komponenta plakov in amiloidni depoziti v obliki p-konformacije naj bi se pojavili kasneje in nato oblikovali »klasični« ali »zreli« plak. Sčasoma naj bi postajala nevritična komponen-
Slika 6. Hirano telesca v dendritih imajoparakristalinsko strukturo, ki se bistveno razlikuje od snopičev nenormalnih filamentov v nevrofibrilarnih pentljah in distrofičnih nevritih. Merilo: 0,5^m.
Slika 7. Ob gladkomišičnih celicah v stenah možganskih žil malega kalibra se nahajajo prepleteni snopiči 9nm debelih amiloidnih filamentov (puščice). Merilo: 1,0mm.
ta vse manj očitna, na koncu pa naj bi preostalo samo še amiloidno jedro oziroma »izgoreli« (burned-out) plak (37).
Ugotovitve drugih avtorjev se ne skladajo z idejo, da so difuzni plaki predstopnja nevri-tičnih senilnih plakov. Nevritični plaki zrastejo samo do omejene velikosti in so praviloma okroglasti (38), v nasprotju s tem pa difuzni plaki zajamejo obsežna nepravilno oblikovana področja nevropila in so nejasno omejeni (9). V novejših poročilih poudarjajo, da ni nobenih dokazov za izvencelično oblikovanje amiloidnih fibril iz amorfnih depozitov amiloida ß. Elektronskomikroskopske študije namreč niso mogle potrditi prisotnosti depozitov amiloida v amorfni obliki, tako v nevritičnih kot tudi ne v difuznih plakih (39). Zamisel, da se nevritični plaki razvijejo iz difuznih plakov oziroma amorfnih depozitov amiloida predpostavlja, da je pojav distrofičnih nevritov v okolici depozitov amiloida zgolj odgovor na celično toksičnost depozitov amiloida. Vendar pa toksičnost depozitov amiloida za živčne celice in vivo ni bila dokazana.
Poskusi zdravljenja Alzheimerjeve bolezni
Vzrok za preoblikovanje normalnega citoskeleta živčnih celic v nenormalne filamente in s tem povezano odmiranje celic ni znan. Zato zaenkrat kljub številnim naporom učinkovitega zdravila za Alzheimerjevo bolezen ni.
Najprej so preizkušali učinkovitost holina in lecitina. Ti poskusi temeljijo na ugotovitvi, da je pri tej bolezni izrazit propad holinergičnih nevronov v medialnem septumu in v Mei-nertovem bazalnem jedru, ki so izvor holinergične inervacije za hipokampus, amigda-lo in neokorteks (40-42). S tem načinom zdravljenja naj bi se pri nekaterih bolnikih izboljšala sposobnost pomnjenja, vendar pa so rezultati študij večinoma nevzpodbudni (43, 44).
Zdravljenje z inhibitorji holinesteraze temelji na dejstvu, da inhibicija encima, ki razgrajuje acetilholin, zviša nivo acetilholina v možganski skorji. Trenutno največ uporabljajo takrin, ki naj bi bil pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni zmerno uspešen pri upočasnje-vanju napredovanja bolezni, vendar ni učinkovit pri vseh bolnikih (45, 46). Takrin je he-patotoksičen, zato je potrebno stalno nadziranje jetrne funkcije. Poročajo, da tudi fizo-stigmin nekoliko izboljša spominske sposobnosti, vendar ne prepreči napredovanja bolezni (44).
V	zadnjem času naj bi napredovanje upočasnili tudi z uporabo acetil-L-karnitina, ki je vključen v prenos dolgoverižnih maščobnih kislin v mitohondrije, hkrati pa zvišuje aktivnost holin-acetiltransferaze (47).
V	najnovejših raziskavah preizkušajo učinkovitost nevrotrofnih rastnih faktorjev, ki naj bi podaljševali preživetje prizadetih živčnih celic. Klinični poskusi z nevrotrofnimi rastnimi faktorji (npr. NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NT-3 (neurotrophin-3) ...) temeljijo na predpostavki, da ti faktorji ohranijo integriteto tistih skupin nevronov, ki naj bi bile podvržene degeneraciji, in hkrati omogočijo regene-rativne procese, ki naj bi popravili delovanje teh celic (48, 49). Žal rastni faktorji ne prehajajo preko krvnomožganske bariere, zato jih je treba aplicirati intracerebralno.
Najboljši primer uporabe rastnih faktorjev pri zdravljenju je uporaba živčnega rastnega faktorja NGF. NGF naj bi s svojim trofičnim delovanjem na holinergične nevrone izboljšal motnje v obnašanju, ki so posledica propadanja teh nevronov (50, 51). Uspešnost teh faktorjev pri preprečevanju propadanja holinergičnih nevronov so prikazali s poskusi na živalih (52). Najnovejše raziskave se usmerjajo tudi v preizkušanje rastnih faktorjev, ki naj bi spodbujali preživetje neholinergičnih nevronov (npr. NT-3 in NT-4/5 (neuro-trophin-4/5)) (53). Uporaba nevrotrofnih faktorjev pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni je sicer še v fazi kliničnih poskusov, vendar pa novejša poročila kažejo obetavne rezultate (51).
Zaključek
Zaradi izredne uspešnosti medicine v preteklih desetletjih se v današnjem času pogosteje srečujemo z degenerativnimi boleznimi, ki so odraz staranja, oziroma od časa odvisnega propadanja, ki se odvija na različnih celičnih strukturnih nivojih. Medicina si zelo prizadeva raziskati te bolezni, vendar pa uganke ostajajo nerešene. Upajmo, da bodo v prihodnosti raziskave pripeljale do novih spoznanj, s katerimi bo mogoče izboljšati kakovost življenja v starosti.
Literatura
1.	Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtliche Medizin 1907; 64: 146-8.
2.	McKhann G, Drachman D, Folstein M, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under auspices of department of health and human service task force on Alzheimer's disease. Neurology 1984; 34: 939-44.
3.	Terry RD, Gonatas NK, Weiss M. Ultrastructural studies in Alzheimer's presenile dementia. Am J Pathol 1964; 44: 269-97.
4.	Skoog I, Nilsson L, Palmertz B, et al. A population based study of dementia in 85-year-olds. N Engl J Med 1993; 328: 153-8.
5.	Mortimer JA, van Duijn CM, Chandra V, et al. Head trauma as risk factor for Alzheimer's disease: a collaborative re-analysis of case control studies. Int J Epidemiol 1991; 20: S28-35.
6.	Khachaturian ZS. Diagnosis of Alzheimer's disease. Arch Neurol 1985; 42: 1097-105.
7.	Ball MJ. Neuronal loss, neurofibrillary tangles and granulovacuolar degeneration in the hippocampus with ageing and dementia. A qualitative study. Acta Neuropathol 1977; 37: 111-8.
8.	Murphy GM, Eng LF, Ellis WG, Perry G, Meissner LC, Tinklenberg JR. Antigenic profile of plaques and neurofibrillary tangles in the amygdala in Down's syndrome: a comparison with Alzheimer's disease. Brain Res 1990; 537: 102-8.
9.	Wisniewski HM, Bancher C, Barcikowska M, Wen GY, Currie J. Spectrum of morphological appearance of amyloid deposits in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol 1989; 78: 337-47.
10.	Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature 1991; 349: 704-6.
11.	Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer's disease locus on chromosome 14. Science 1992; 258: 668-71.
12.	Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al. Apolipoprotein E: high aviditity binding to b-amy-loid and increased frequency of type 4 allele in late onset familial Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1977-81.
13.	Divry P. Etude histo-chimique des plaques seniles. J Belge Neurol Psychiatr 1927; 27: 643-57.
14.	Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, et al. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature 1987; 325: 733-6.
15.	Castano EM, Frangione B. Human amyloidosis, Alzheimer disease and related disorders. Lab Invest 1988; 58: 122-32.
16.	Sisodia SS, Koo EH, Beyreuther K, Unterbeck A, Price DL. Evidence that ß-amyloid protein in Alzheimer's disease is not derived by normal processing. Science 1990; 248: 492-5.
17.	Kidd M. Alzheimer's disease - an electron microscopical study. Brain 1964; 87: 307-20.
18.	Luse SA, Smith KR. The ultrastructure of senile plaques. Am J Pathol 1964; 44: 553-63.
19.	Itagaki S, McGeer PL, Akiyama H, Zhu S, Selkoe D. Relationship of microglia and astrocytes to amyloid deposits of Alzheimer disease. J Neuroimmunol 1989; 24: 173-82.
20.	Terry RD. The fine structure of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. J Neuropathol Exp Neurol 1963; 22: 629-42.
21.	Hirano A, Dembitzer HM, Kurland LT, Zimmerman HM. The fine structure of some intraganglionic alterations. J Neuropathol Exp Neurol 1968; 27: 167-82.
22.	Miyakawa T. Ultrastructure of neurofibrillary tangles in the brain with Alzheimer's disease. In: Miya-take T, Selkoe DJ, Ihara Y, eds. Molecular biology and genetics of Alzheimer's disease. Amsterdam: Elsevier, 1990: 3-8.
23.	Metuzals J, Robitaille Y, Houghton S, Gauthier S, Kang CY, Leblanc R. Neuronal transformations in Alzheimer's disease. Cell Tissue Res 1988; 252: 239-48.
24.	Wischik CM, Novak M, Thogersen HC, et al. Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4506-10.
25.	Selkoe DJ, Ihara F, Salazar FJ. Alzheimer's disease: insolubility of partially purified paired helical filaments in sodium dodecyl sulfate and urea. Science 1982; 215: 1243-5.
26.	Smith MA, Rudnicka-Nawrot M, Peggy L. Richey, et al. Carbonyl-related posttranslational modification of neurofilament protein in the neurofibrillary pathology of Alzheimer's disease. J Neurochem 1995; 64: 2660-6.
27.	Dyrks T, Dyrks E, Hartmann T, Masters C, Beyreuther K. Amyloidogenicity of ßA4 and ßA4-bearing amyloid protein precursor fragments by metal-catalyzed oxidation. J Biol Chem 1992; 267: 18210-7.
28.	Smith MA, Richey PL, Kutty RK, et al. Advanced Maillard reaction end products, free radicals and protein oxidation in Alzheimer disease. Ann NY Acad Sci 1994; 738: 447-54.
29.	Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. Observations on the brains of demented old people. J Neurol Sci 1970; 11: 205-42.
30.	Perry G, Kawai M, Tabaton M, et al. Neuropil threads of Alzheimer's disease show a marked alteration of the normal cytoskeleton. J Neurosci 1991; 11: 1748-55.
31.	Schmidt ML, Murray JM, Trojanowski JQ. Continuity of neuropil threads with tangle-bearing and tangle-free neurons in Alzheimer disease cortex. Mol Chem Neuropathol 1993; 18: 299-312.
32.	Hammerschlag R, Cyr JL, Brady ST. Axonal transport and the neuronal cytiskeleton. In: Siegel GJ, ed. Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects. New York: Raven, 1994: 545-71.
33.	Galloway PG, Perry G, Gambetti P. Hirano body filaments contain actin and actin-associated proteins. J Neuropathol Exp Neurol 1987; 46: 185-99.
34.	Galloway PG, Perry G, Kosik KS, Gambetti P. Hirano bodies contain tau protein. Brain Res 1987; 403:337-40.
35.	Price DL, Altschuler RJ, Struble RG, Casanova MF, Cork LC, Murphy DB. Sequestration of tubulin in neurons in Azheimer's disease. Brain Res 1986; 385: 305-10.
36.	Prelli F, Castano E, Glenner GG, Frangione B. Differences between vascular and plaque core amyloid in Alzheimer's disease. J Neurochem 1988; 51: 648-51.
37.	Braak H, Braak E, Ohm T, Bohl J. Alzheimer's disease: mismatch between amyloid plaques and neuri-tic plaques. Neurosci Lett 1989; 103: 24-8.
38.	Hyman BT, Marzloff K, Arriagada PV. The lack of accumulation of senile plaques or amyloid burden in Alzheimer's disease suggests a dynamic balance between amyloid deposition and resolution. JNeu-topathol Exp Neurol 1993; 52: 594-600.
39.	Davies CA, Mann MA. Is the »preamyloid« of diffuse plaques in Alzheimer's disease really nonfibril-lar? Am J Pathol 1993; 143: 1594-605.
40.	Bradshaw RA, Blundell TL, Lapatto R, et al. Nerve growth factor revisited. Trends Biochem Sci 1993; 18: 47-51.
41.	Ebendal T. Function and evolution in the NGF family and its receptors. JNeurosci Res 1992; 32: 461-70.
42.	Hefti F, Weiner WJ. Nerve growth factor in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1986; 20: 275-81.
43.	Olson L, Nordberg A, von Holst H, et al. Nerve growth factor affects 11C-nicotine binding, blood flow, EEG and verbal episodic memory in an Alzheimer patient. J Neurol Transm 1992; 4: 79-95.
44.	Tuszynski MH, U HS, Yoshida K, Gage FH. Recombinant human nerve growth factor infusions prevent cholinergic neuronal degeneration in the adult primate brain. Ann Neurol 1991; 30: 625-36.
45.	Friedman WJ, Ibanez CF, Hallbrook F, et al. Differential actions of neurotrophins in the locus coeruleus and basal forebrain. Exp Neurol 1993; 119: 72-8.
Prispelo: 19.10.1995