I-147
Pregledni prispevek/Review article
VON WILLEBRANDOVA BOLEZEN:
PREPOZNAVANJE IN ZDRAVLJENJE
VON WILLEBRAND DISEASE: DIAGNOSIS AND TREATMENT
Majda Benedik-Dolničar
Služba za hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Klinični center, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-12; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 147–54
Key words: Von Willebrand disease, diagnosis, types of
disease, DDAVP, concentrates of F VIII-VWF, menorrhagia
Abstract – Background. Von Willebrand disease (VWD) is a
most frequently inborn bleeding disorder caused by quanti-
tative or qualitative defects of von Willebrand factor (VWF).
VWF promotes platelet-vessel wall (adhesion) and platelet-
platelet interaction (aggregation). It is also the carrier for
factor VIII (F VIII) in plasma. A deficiency of VWF may results
in impairment of both, primary and secondary haemostasis.
Therefore, patients with VWD can have bleeding symptoms
typical fot the defect in primary haemostasis (mucocutaneous
haemorrhages). In severe deficiency of VWF there are also
haemarthroses and haematomas typical for patients with
coagulation defects. Several types and subtypes of VWD have
been described.
The diagnosis is based on measurements of VWF concentra-
tion and activity and F VIII activity in plasma. The tests
identifying VWD subtypes are ristocetin induced platelet
agglutination (RIPA), multimeric analysis of VWF and
measurement of the binding of VWF to F VIII.
Conclusions. Due to heterogeneity of VWF defects, the correct
diagnosis of types and subtypes is sometimes difficult but is
important for appropriate treatment. There are two main the-
rapeutic options for patients with VWD: desmopressin and
blood derived concentrates of F VIII/VWF. In certain cases
antifibrinolytics and hormones can be suitable treatment.
Desmopressin is the treatment of choice in patients with type
1 VWD. It raises endogenous F VIII and VWF and thereby
corrects the intrinsic coagulation defect as well as the prolon-
ged bleeding time (BT) or closure time (CT-PFA100) in most
type 1 VWD patients. In type 3 and in the majority of type 2
patients desmopressin is not effective and it is
necessary to use concentrates containing F VIII and VWF.
These are always effective in raising of F VIII activity, whereas
the BT/CT may not be completely corrected, but the normali-
sation of the BT/CT is not always necessary.
Ključne besede: Von Willebrandova bolezen; diagnoza; obli-
ke bolezni; DDAVP; koncentrati F VIII-VWF; menoragija
Izvleček – Izhodišča. Von Willebrandova bolezen (VWB) je
najpogostejša prirojena motnja strjevanja krvi, ki jo povzro-
či odsotnost, pomanjkanje ali motnja v delovanju von Wille-
brandovega faktorja (VWF). VWF omogoča prilepljanje (ad-
hezijo) trombocitov na žilno steno in zlepljanje (agregacijo)
trombocitov. Deluje tudi kot prenašalna molekula faktorja
VIII (F VIII) v plazmi. Pomanjkanje VWF povzroči motnjo v
primarni in lahko tudi v sekundarni hemostazi. Bolniki s VWB
imajo krvavitve, značilne za motnjo primarne hemostaze (slu-
znične in kožne krvavitve), v primeru težkega pomanjkanja
VWF pa se pojavljajo tudi krvavitve v sklepe, mišice in obsež-
ne podkožne krvavitve, ki so značilne za koagulacijske mot-
nje. Opisanih je več tipov in podtipov VWB.
Diagnoza temelji na merjenju koncentracije antigena VWF
v plazmi, določanju aktivnosti VWF, merjenju koagulacijske
aktivnosti F VIII v plazmi. Za opredelitev podtipov VWB pa je
potrebno napraviti tudi test aglutinacije trombocitov z risto-
cetinom (RIPA test), analizirati sestavo multimerov VWF, do-
ločiti količino VWF v trombocitih in napraviti test, ki ocenju-
je vezavo VWF na F VIII.
Zaključki. Zaradi velike heterogenosti motnje je natančna opre-
delitev tipa in podtipa včasih težka, vendar pa pomembna
zaradi izbire primernega načina zdravljenja. Na voljo sta
dva načina zdravljenja: dezmopresin (DDAVP) in plazemski
koncentrat FVIII-VWF. Včasih pa zadostujejo že zdravila, ki
lahko vplivajo na zaustavljanje krvavitve (antifibrinolitiki,
hormoni). Dezmopresin je metoda izbire pri bolnikih s tipom
1 VWB. Pri večini prehodno poveča raven endogenega F VIII
in VWF v plazmi in tako popravi motnjo v intrinzični poti
koagulacije ter skrajša čas krvavitve po metodi Ivy (ČK) oz.
zapiralnega časa (ZČ-PFA100). Pri večini bolnikov s tipom 2
VWB in pri bolnikih s tipom 3 VWB DDAVP ni učinkovit, zato
je potrebna uporaba koncentrata F VIII, ki ima ohranjeno
aktivnost VWF. Vbrizgani koncentrat vedno prehodno zveča
aktivnost F VIII v plazmi, ne pa vedno tudi ČK oz. ZČ, kar pa
za vodenje hemostaze tudi ni vedno nujno potrebno.
Uvod
Von Willebrandova bolezen (VWB) je najpogostejša prirojena
motnja strjevanja krvi. Povzroča jo odsotnost, pomanjkanje ali
motnja v delovanju von Willebrandovega faktorja (VWF). Pr-
vič jo je na Alandskih otokih na Finskem leta 1926 opisal zdrav-
nik Erik von Willebrand. Etiologija in patogeneza pa sta ostali
nepojasnjeni vse do leta 1971, ko je Zimmerman ugotovil, da
je v krvi nekaterih bolnikov s VWB znižana raven antigena
VWF (1). Opisanih je več tipov in podtipov VWB.
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-147–54
I-148 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
Pogostost
Rodeghiero je v epidemiološki študiji ugotavljal, da znaša pre-
valenca lahkih in zmernih oblik 0,82%, drugi so ugotavljali celo
prevalenco 1–2% (2–4). Najpogostejši je tip 1, ki se pojavlja v
več kot 70–80%, ostali bolniki imajo večinoma tip 2, medtem
ko ima tip 3 VWB le 3–5 bolnikov na milijon prebivalcev (5).
Tip 1 VWB ima nepopolno penetranco (približno 60%) in va-
riabilno ekspresivnost, ki je v glavnem posledica več genet-
skih in okoljskih dejavnikov (6). Zato ima kljub veliki prevalen-
ci v splošni populaciji le približno 100 oseb s VWB na milijon
prebivalcev pomembne krvavitve, ki zahtevajo zdravljenje (5).
Gen, ki nosi zapis za sintezo VWF, se nahaja na vrhu kratke
ročice 12. avtosomnega kromosoma (7). Kljub enakomerni
razporeditvi bolezni med spoloma pa v registrih bolnikov s
VWB prevladujejo ženske. V življenju ženske namreč nasto-
pajo dogodki, pri katerih se VWB lahko klinično izrazi.
Von Willebrandov
faktor
VWF je velik adhezivni glikoprotein, ki nastaja v endotelijskih
celicah in v endoplazmatskem retikulumu megakario-
citov. Shranjuje se v specifičnih organelah endotelijskih celic
(Weibel-Paladijeva telesca) in v zrncih-α  trombocitov. Številne
funkcije VWF omogočajo različni deli beljakovinske moleku-
le, ki služijo za vezavo na trombocite, FVIII, kolagen (8, 9).
Antigene lastnosti molekule VWF imenujemo antigen VWF
(VWF:Ag). Ko določamo koncentracijo VWF kvantitativno,
določamo VWF:Ag. Lahko ga določamo tako v plazmi kot v
trombocitih. Normalna prisotnost VWF:Ag ne pomeni vedno
tudi normalne aktivnosti molekule VWF, ki jo klasično poime-
nujemo ristocetinski kofaktor (VWF:RCo). Tako je lahko pri
nekaterih oblikah VWB VWF:Ag normalen, medtem ko je
njegova aktivnost znižana. Ko se VWF sprosti, služi predvsem
ob visoki strižni napetosti kot »most« med trombociti in poško-
dovano žilno steno. Ker je VWF tudi specifični prenašalec
faktorja VIII v plazmi, ga stabilizira, ščiti pred proteolitično
razgradnjo, podaljša njegovo razpolovno dobo in lahko služi
za učinkovito namestitev faktorja VIII tam, kjer je žila poško-
dovana. Vsako spremembo v koncentraciji VWF spremlja hkra-
ti sprememba koncentracije FVIII v plazmi (5, 9).
Klinična slika
Bolniki s VWB so lahko od otroške dobe naprej nagnjeni h
krvavitvam lahke, zmerne ali težke stopnje, kar je običajno v
odnosu s stopnjo spremembe VWF (10). Za bolnike s VWB so
značilne sluznične krvavitve (nosna sluznica, dlesen, obilne
menstruacijske krvavitve, poporodne krvavitve do 35. dne,
prebavila) in hitro pojavljanje kožnih krvavitev (11). Pri
težki obliki se zaradi nizke ravni FVIII lahko pridružijo še
krvavitve, značilne za koagulacijske motnje, kot so krvavitve v
sklepe in mišice in podkožne krvavitve. Pojavljajo se lahko
krvavitve med kirurškim posegom in v času po posegih.
Slednje se pojavljajo praviloma le pri težki obliki VWB. Dobra
kirurška hemostaza namreč odlično nadomesti primarno
hemostazo, zato se pri lahkih oblikah VWB, kjer je motena
le primarna hemostaza, krvavitve po operativnih posegih pra-
viloma ne pojavljajo. Pri težki obliki pa je poleg primarne
hemostaze motena tudi koagulacija krvi, zato kljub dobri ki-
rurški hemostazi nastopijo krvavitve, če s predhodnim in na-
daljnjim dajanjem koncentrata F VIII-VWF ne povečamo in
vzdržujemo ustrezne ravni F VIII v plazmi. Pri krvavitvah v
osrednji živčni sistem in pri posegih, kjer je porušena integri-
teta sluznic, pa moramo zagotoviti tudi dobro primarno hemo-
stazo (12).
Laboratorijske preiskave
Ob opisani klinični sliki pomislimo na VWB in napravimo t.i.
presejalne teste hemostaze: število trombocitov, določimo za-
piralni čas (ZČ) s testnim sistemom PFA-100 (platelet function
analyser – analizator funkcije trombocitov), parcialni trombo-
plastinski (PTČ), protrombinski (PČ) in trombinski čas (TČ).
ZČ in PTČ sta lahko podaljšana ali normalna, vrednosti PČ in TČ
sta normalni. Diagnoza VWB temelji na merjenju koncentraci-
je VWF v plazmi (VWF:Ag), določanju aktivnosti VWF (t. i.
ristocetinski kofaktor – VWF:RCo, vezalna sposobnost VWF za
kolagen – VWF:CB) in merjenju aktivnosti F VIII (Sl. 1). Multi-
merično sestavo VWF analiziramo z elektroforezo nizke ločlji-
vosti. Za opredelitev podtipov VWB pa je potrebno napraviti
še test aglutinacije trombocitov z ristocetinom (RIPA test), ana-
lizirati multimerično sestavo VWF z visoko ločljivostjo, določiti
količino VWF v trombocitih in napraviti test vezave F VIII na
VWF (5, 10, 13).
Sl. 1. Diagram za opredelitev VWB (povzeto po viru 10).
Figure 1. Flow chart for the diagnosis of VWD (reference 10).
Odsoten VWF:Ag v plazmi (a) je pomemben za diagnozo tipa 3
VWB. Kadar je VWF:Ag prisoten, za ločitev tipa 1 od tipa 2 VWB
določimo še VWF:RCo (b). V primeru razmerja VWF:RCo/Ag >
0,7 gre za tip 1 VWB. Značilno pa je še, da je F VIII:C (c) enak ali
višji od VWF:Ag. V primeru razmerja VWF:RCo/Ag < 0,7 gre za
tip 2 VWB. Za nadaljnjo opredelitev tipa 2 VWB pa moramo na-
praviti še test RIPA (d), ki je povečan pri tipu 2B VWB. V primeru
znižanega testa RIPA, diagnosticiramo tip 2A oziroma tip 2M gle-
de na prisotnost oziroma odsotnost velikih multimerov VWF (e).
Tip 1 VWB lahko še naprej razdelimo glede na količino VWF v
trombocitih (f) (10). V primeru, da je koncentracija F VIII nižja
od VWF:Ag (razmerje F VIII:C/VWF:Ag < 0,7), kaže na tip 2N
VWB. Diagnozo tipa 2N VWB potrdimo s testom vezave F VIII
na VWF (g) (5, 10).
Pri normalni populaciji je povprečna mejna vrednost razmer-
ja VWF:RCo/VWF:Ag in VWF:CB/VWF:Ag 0,7. Kombinacija
obeh razmerij je uporabna za ločitev med tipoma 2 in 1 VWB
in za odkrivanje oblik tipa 2 VWB z visoko molekularnimi mul-
timeri ali brez njih. Pri tipu 2A z izgubo multimerov velike in
I-149
srednje molekularne mase je rezultat obeh razmerij < 0,3, pri
tipu 2B (izguba multimerov velike molekularne mase) pa je
razmerje VWF:RCo/VWF:Ag < 0,7, razmerje VWF:CB/VWF:Ag
pa < 0,3. Pri tipu 2M, ki ima normalne multimere, je razmerje
za VWF:RCo/VWF: Ag < 0,7 in za VWF:CB/VWF:Ag > 0,7 (14).
Klasifikacija VWB
Nov, poenostavljeni sistem klasifikacije VWB je bil sprejet leta
1994 in loči VWB z zmanjšano količino normalnega VWF (kvan-
titativna motnja) od VWB, pri kateri je le spremenjeno delova-
nje VWF (kvalitativna motnja) (Razpr. 1). Glede na laborato-
rijske značilnosti delimo VWB v več podtipov (15).
Razpr. 1. Klasifikacija VWB.
Table 1. Classification of VWD.
Tip / Type Opis / Specification
Tip 1 (kvantitativen) Znižana raven VWF; struktura in funkcija sta normalni
Type 1 (quantitative) Type 1 VWD refers to partial quantitative deficiency
of VWF
Tip 2 (kvalitativen) Motnja v strukturi in funkciji VWF
Type 2 (qualitative) Type 2 VWD refers to qualitative deficiency of VWD
Tip 2A Moteno delovanje VWF s trombociti zaradi
odsotnosti visokomolekularnih multimer VWF
Type 2A Type 2A VWD refers to qualitative variants with
decreased platelet-dependent function that is
associated with the absence of high-molecular-weight
VWF multimers
Tip 2B Povečana afiniteta VWF za trombocitni receptor
GPIb, sledi izguba visokomolekularnih multimerov
VWF
Type 2B Type 2B VWD refers to qualitative variants with
increased affinity for platelet GPIb
Tip 2M Zmanjšano delovanje VWF, vendar ne zaradi
odsotnih velikih multimer VWF
Type 2M Type 2M VWD refers to qualitative variants with
decreased platelet-dependent function that is not
caused by the absence of high-molecular-weight VWF
multimers
Tip 2N Znižana aktivnost F VIII, ker je motena vezava VWF na
F VIII
Type 2N Type 2N VWD refers to qualitative variants with
markedly decreased affinity for factor VIII
Tip 3 (kvantitativen) Nedoločljiva raven VWF
Type 3 (quantitative) Type 3 VWD refers to virtually complete deficiency of
VWF
Tip 1, ki je najpogostejša oblika VWB, se deduje avtosomno
dominantno, dokazana pa je bila tudi avtosomna recesivna de-
dnost (16, 17). Klinični simptomi so lahki ali zmerni. Za konč-
no diagnozo potrebujemo podatke o pojavljanju krvavitev pri
preiskovani osebi in/ali pri nekaterih družinskih članih ter niz-
ko raven normalnega VWF (10).
Diagnoza tipa 1 VWB, je jasna pri osebah s pomembno ana-
mnezo sluznično-kožnih krvavitev, laboratorijskimi testi, ki se
ujemajo s VWB, in pozitivno družinsko anamnezo. To pomeni,
da ima vsaj en sorodnik prve stopnje dokazano VWB. Diagno-
za tipa 1 VWB je verjetna, če se laboratorijski testi ujemajo s
tipom 1 VWB in če ima oseba v anamnezi pomembne sluznič-
no-kožne krvavitve ali pa pozitivno družinsko anamnezo. Dia-
gnoza tipa 1 VWB pa je možna, če se laboratorijski testi uje-
majo s tipom 1 VWB, osebna in družinska anamneza pa ne
ustrezata kliničnim diagnostičnim merilom (18).
Tip 1 VWB težko dokažemo. Predvsem težko ločimo osebe z
lahko obliko VWB od oseb, ki te motnje nimajo. Nekatere bol-
nike lahko zelo pozno odkrijemo ali pa sploh nikoli (5). Do
50% obveznih prenašalcev tipa 1 VWB je popolnoma brez
znakov bolezni (19).
Pogosto je pri ugotavljanju tipa 1 VWB, ki je najpogostejši,
potrebnih več testiranj zapored, da dobimo jasen odgovor,
ker se raven VWF lahko dnevno spreminja. 40-odstotno spre-
minjanje koncentracije VWF v plazmi gre na račun dejavnikov
okolja, kot so starost, stres, nosečnost, menstruacija, zdravila
in vnetje. Ostalih 60% spreminjanja pa je posledica genetskih
dejavnikov zunaj gena za VWF, od tega 30% zaradi krvnih sku-
pin AB0 (20). Najpomembnejša za diagnozo in zdravljenje ti-
pa 1 VWB je klinična anamneza. Posamezniki s podobno ravni-
jo VWF imajo podobne klinične težave. Zato so vrednosti VWF,
ki so prilagojene krvni skupini AB0, lahko nebistvene za dia-
gnozo (21). Dodatno pa otežkoča diagnozo tipa 1 VWB to, da
se krvavitve precej pogosto pojavljajo tudi v normalni popula-
ciji. Obilna menstruacija se pojavlja pri 44% žensk brez motenj
strjevanja krvi, krvavitev iz nosu v 5–36%, krvavitev pri poro-
du pri 19,5–23%, krvavitev po operativni odstranitvi mandljev
v 2–11%, po operaciji v 6%, krvavitev iz majhnih ran v 2%.
Ocenjujejo, da se pojavi ena ali več od naštetih krvavitev pri
40–50% moških in 50–60% žensk. Govoriti o »normalni« krva-
vitvi, pomeni zmanjšati verjetnost, da se odkrijejo osebe s tve-
ganjem za krvavitve v prihodnosti in povzročiti težave pri stan-
dardiziranju anamnestičnih podatkov (5).
Čas krvavitve je pri tipu 1 VWB pogosto normalen. Različno
podaljšan je le pri 50%, medtem ko je ZČ podaljšan pri več kot
95% bolnikov, normalen pa je le pri zelo lahkih oblikah tipa 1
VWB (22, 23). Koncentracija VWF:Ag je znižana različno, a je
vedno merljiva. Sestava multimerov je normalna. Znižani sta
praviloma tudi aktivnost VWF:RCo in raven F VIII. Pri zelo lah-
kem pomanjkanju VWF so lahko VWF:Ag, VWF:RCo in F VIII
občasno normalni, prav tako pa lahko občasno pri ljudeh brez
VWB ugotavljamo mejno znižane vrednosti VWF:Ag in
VWF:RCo. VWF:RCo in F VIII sta lahko pri nekaterih osebah s
tipom 1 VWB nekoliko nižje koncentracije kot VWF:Ag, ki je
mejno normalen (10, 24, 25).
Tip 2 je zelo heterogena skupina kvalitativnih motenj. Klinič-
ne težave so lahke, zmerne ali težke. Pri tipu 2 A, B in M so
vrednosti testov, ki ocenjujejo delovanje VWF, tipično precej
znižane, določanje VWF:Ag pa pokaže največkrat normalno
koncentracijo (26).
Podtip 2 A je najpogostejši podtip in se deduje avtosomno
dominantno, opisano pa je tudi avtosomno recesivno dedova-
nje (27). Raven VWF:Ag je normalna ali le malo znižana. Moč-
no pa je znižana aktivnost VWF:RCo in VWF:CB. Razmerje
VWF:RCoF/VWF:Ag in VWF:CB/VWF:Ag je nižje od 0,3 (14).
Multimerična struktura VWF je nenormalna zaradi izgube ve-
likih multimerov in povečane intenzitete multimerov z nizko
molekularno maso (10). Aglutinacije trombocitov (test RIPA)
ni pri nobeni testni koncentraciji ristocetina (28).
Podtip 2B se v glavnem deduje avtosomno dominantno, opi-
sani pa so tudi primeri avtosomnega recesivnega dedovanja
(29). VWF ima povišano afiniteto za trombocitni GP 1b, kar se
kaže v nižji koncentraciji VWF (30). Veliki multimeri VWF so v
plazmi odsotni, prisotni pa so v trombocitih in endotelijskih
celicah (31, 32).
Tipične laboratorijske značilnosti so lahka trombocitopenija s
povečano povprečno prostornino trombocitov (MPV), podalj-
šan čas krvavitve, znižana do normalna aktivnost F VIII, zniža-
na do normalna koncentracija VWF:Ag, znižan aktivnost
VWF:RCo in ojačana RIPA (10). Izrazito je znižana aktivnost
VWF:CB. Razmerje med VWF:RCo/VWF:Ag je praviloma višje
kot pri tipu 2A in je < 0,7, medtem ko je razmerje med
VWF:CBA in VWF:Ag pod 0,3 (14). Povečano odzivnost na
ristocetin dokažemo le, če testiramo s precej manjšimi kon-
centracijami (0,25 in 0,5 oz. < 0,7 mg/ml) kot običajno, kajti
odzivnost trombocitov pri 2B VWB je na običajno testno kon-
centracijo ristocetina (1 mg/ml) normalna (24). Trombocito-
penija je lahko izrazitejša med nosečnostjo (33, 34). Ta tip
moramo ločiti od psevdo VWB, to je prirojene motnje trom-
bocitov s povečano afiniteto za VWF.
BENEDIK-DOLNIČAR M. VON WILLEBRANDOVA BOLEZEN: PREPOZNAVANJE IN ZDRAVLJENJE
I-150 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
Podtip 2M je poseben tip VWB, pri kateri je motena vezava
VWF na trombocite, razporeditev multimerov VWF pa je nor-
malna. Rezultati laboratorijskih testov so podobni kot pri tipu
2A, le da so veliki multimeri prisotni. Zato tu za razliko od tipa
2A aktivnost VWF:CB ni znižana. Razmerje med VWF:RCo/
VWF:Ag je pod 0,7, razmerje med VWF:CB/VWF:Ag pa nad
0,7 (14).
Pri podtipu 2N je zaradi nenormalnosti VWF motena vezava
na F VIII. Razpolovna doba F VIII je zato skrajšana, aktivnost F
VIII pa je običajno le med 0,03 in 0,12 E/ml. ČK oz. ZČ, kon-
centracija VWF:Ag in aktivnost VWF:RCo so normalni. Bole-
zen lahko zamenjamo s klasično hemofilijo. Način dedovanja
je tu avtosomno recesiven. Ta tip VWB dokažemo s testom, ki
oceni vezavo F VIII na VWF (35–37). Zanesljivo pa potrdimo
diagnozo tega tipa tudi pri razmerju F VIII:C/VWF:Ag < 0,6 oz.
VWF:Ag/FVIII:C > 1,7 (38).
Tip 3 se deduje avtosomno recesivno (homozigoti). Je težka obli-
ka VWB. Nekateri bolniki s tipom 3 VWB so heterozigoti za dve
različni mutaciji (39). 10–15% bolnikov, pri katerih težko obliko
tipa 3 VWB povzroča delecija gena za VWF, je nagnjenih k poja-
vu aloprotiteles (inhibitorjev) proti VWF (40). Protitelesa pov-
zočijo slabo učinkovitost nadomestnega zdravljenja. Če so pri-
sotna v visoki koncentraciji, nadomestno zdravljenje ni le neučin-
kovito, ampak sproži celo življenje ogrožajočo anafilaktično re-
akcijo zaradi tvorbe imunskih kompleksov (41).
Bolniki imajo pogoste sluznične in kožne krvavitve. Tako kot
pri bolnikih s hemofilijo se pri njih pojavljajo tudi krvavitve v
sklepe, mišice in hematomi.
Vzrok je motena biosinteza VWF. Močno je znižana koncentra-
cija VWF:Ag v serumu in trombocitih, ki ga pogosto niti z najbolj
občutljivimi imunoradiometričnimi metodami ne zaznamo, ali
pa je VWF prisoten le v sledovih (35). Prav tako VWF ne uspemo
prikazati v endotelijskih celicah z imunofluorescenco (42). Moč-
no je znižana aktivnost VWF:RCo in VWF:CB. Aktivnost F VIII je
običajno znižana na 1–5% (0,01–0,05 E/ml) (35).
Pridobljeni von Willebrandov sindrom je redka pridob-
ljena motnja v strjevanju krvi, za katero je značilen podaljšan
čas krvavitve, znižan VWF:Ag, VWF: RCo in raven aktivnosti F
VIII (43). Zdi se, da se pretežno pojavlja v povezavi z limfopro-
liferativnimi in imunskimi boleznimi ter neoplazmami. Klinič-
na slika je zelo različna. Krvavitve so lahko blage, težke ali celo
življenje ogrožujoče (44).
Načini zdravljenja
Natančna opredelitev podtipov VWB je včasih težka, čeprav
je ključnega pomena za izbiro primernega načina zdravljenja.
Zdravila, ki jih uporabljamo za zdravljenje VWB, delimo v zdra-
vila, ki povzročijo prehoden dvig koncentracije VWF (dezmo-
presin, koncentrat F VIII-VWF) in zdravila, ki lahko pomagajo
pri hemostazi (antifibrinolitiki, hormonska zdravila).
Pri bolnikih s VWB je zdravljenje potrebno ob krvavitvah in
operacijah (vendar ne vedno) za preprečitev krvavitev. Zdrav-
ljenje načrtujemo vedno individualno in je odvisno od podtipa
VWB ter od mesta in obsežnosti krvavitve oziroma vrste pred-
videnega posega. Pri približno 80% bolnikov s VWB, to je pri
večini bolnikov s tipom 1 in pri nekaterih s tipom 2, je učinko-
vit DDAVP.
Vodenje bolnika s VWB je odvisno od dane situacije. Tako je
pri težkih sluzničnih krvavitvah poleg dviga ravni F VIII bistve-
nega pomena dobra primarna hemostaza. V pomoč pri vode-
nju takega bolnika so spremljanje ZČ (za preverjanje uspe-
šnosti zdravljenja z DDAVP pri tipu 1) in testi za oceno delova-
nja VWF (VWF:RCo in VWF:CBA). Pri večini operativnih pose-
gov, kjer primarno hemostazo vsaj delno nadomesti kirurška
hemostaza, pa je pomemben le dvig ravni F VIII. Merjenje ZČ
in aktivnosti VWF:RCo ali VWF:CB je nepotrebno, zadostuje le
merjenje aktivnosti F VIII (45).
Dezmopresin ali DDAVP
DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressin) je sintetični ana-
log vazopresina, ki ima za razliko od njega bistveno manjši
vazopresorni učinek. DDAVP ne prenaša virusov, je poceni in
ga je na trgu dovolj. Zato vedno, kadar je le mogoče, pri bolni-
ku s VWB uporabimo DDAVP, ker je učinkovit pri približno
80% bolnikov s VWB, to je pri večini bolnikov s tipom 1 in pri
nekaterih s tipom 2.
Način delovanja
Dezmopresin povzroči sproščanje endogenih zalog F VIII/
VWF kompleksa iz endotelijskih celic (46). Nastane povpreč-
no tri- do petkratni porast ravni VWF in F VIII v plazmi (47–
49). DDAVP poveča tudi adhezivnost trombocitov. Za ta uči-
nek mora biti prisoten trombocitni VWF, pa tudi delovanje
trombocitnega glikoproteinskega receptorja IIb/IIIa mora bi-
ti normalno (50). Visoka raven F VIII/VWF se vzdržuje vsaj 8–
10 ur (49). Ponavljajoči se odmerki DDAVP na 12–24 ur lahko
povzročijo slabšanje odgovora (tahifilaksija). Pri tipu 1 VWB
je, za razliko od lahke hemofilije A, tahifilaksija manj pogosta
in izrazita. Po prekinitvi zdravljenja z DDAVP za 3–4 dni lahko
ponovno dosežemo dober učinek (48).
DDAVP stimulira tudi sproščanje aktivatorja tkivnega plazmi-
nogena, ki spodbuja nastanek plazmina. Hkratna uporaba an-
tifibrinolitičnega sredstva ni potrebna, ker se večina plazmina
hitro veže z α
2
-antiplazminom in ne pospeši fibrinolize v cirku-
lirajoči krvi (51).
Odmerjanje
Dezmopresin dajemo v odmerku 0,3 µg/kg telesne teže (TT)
v 20-minutni intravenski infuziji ali v podkožje. Pri otrocih, sta-
rih manj kot 18 do 24 mesecev, s tipom 1 VWB koncentracija
F VIII/VWF poraste zadovoljivo tudi po odmerku 0,2 µg/kg TT.
Svetujejo, naj se čas infuzije DDAVP pri otrocih podaljša na
več kot 20 minut, da se bo zmanjšala možnost nezaželenih
sopojavov (46). Na razpolago je tudi DDAVP v obliki spreja za
intranazalno dajanje. Priporočen odmerek intranazalnega da-
janja pri odraslih je 300 µg. Dosežemo ga s po enim izbrizgom
(200 µl) raztopine (koncentracija 1500 µg DDAVP/ml) v vsako
nosnico. Pri otrocih s telesno težo pod 50 kg priporočajo od-
merek 150 µg, to je en izbrizg samo v eno nosnico. Učinek
DDAVP je največji približno 30 minut po intravenskem, eno
uro po podkožnem oziroma 90 minut po intranazalnem tera-
pevtskem odmerku. Načina dajanja v podkožje in v nos imata
prednost zaradi enostavnejše uporabe, kar je zlasti pomemb-
no pri bolnikih z zdravljenjem na domu (51, 52).
Stranski učinki DDAVP
Po dajanju DDAVP se lahko pojavijo prehoden glavobol, rdeči-
na obraza in rahel padec krvnega tlaka z blago tahikardijo.
Stranskih učinkov je manj, če infuzijo upočasnimo (60 minut).
Stranski učinki naraščajo s količino odmerka DDAVP in so pri
majhnem odmerku (0,2 µg/kg TT) zelo redki (53, 54).
Zadrževanje vode običajno ni problem kljub antidiuretičnemu
učinku DDAVP, razen pri večkratnem zaporednem dajanju. Te-
daj moramo nadzirati vnos tekočin in raven natrija v krvi (46, 55).
Če odmerke ponavljamo pri odraslih, omejimo vnos tekočine
na 1500–2000 ml dnevno. Če dajemo DDAVP otrokom, mlaj-
šim od dveh let, jim omejimo tekočino na tri četrtine potrebne
količine ali manj in nadziramo 24 ur koncentracijo elektrolitov
ter osmolalnost seruma (46). Opisani so redki primeri hipona-
tremije in celo krčev pri otrocih, mlajših od dveh let, in bolj red-
ko primeri hiponatremije pri odraslih pooperativno po večkrat-
nem zaporednem dajanju dezmopresina (56–58).
Nesteroidna protivnetna zdravila lahko, čeprav zelo redko,
tudi povzročijo hiponatremijo, ker inhibirajo sintezo prosta-
I-151
glandinov in tako okrepijo učinek DDAVP na resorbcijo vode
v ledvičnih tubulih. Zato naj bi DDAVP in nesteroidnih protiv-
netnih zdravil ne uporabljali skupaj (59).
Svetujejo, da pazljivo uporabimo DDAVP pri bolnikih, ki imajo
koronarno ali cerebralno aterosklerozo. Obstajajo sporadična
poročila o možni, čeprav malo verjetni povezavi z akutnim
miokardnim infarktom (60). Večina trombemboličnih zaple-
tov, o katerih poročajo, je nastopila pri starejših ljudeh z drugi-
mi dejavniki tveganja za arterijsko trombozo (61).
DDAVP in tip 1 VWB
Ker se vsi bolniki s tipom 1 VWB ne odzovejo enako dobro na
DDAVP, je ob odkritju bolezni potrebno preveriti njegovo učin-
kovitost s testom DDAVP. Kljub temu, da dezmopresin po-
vzroči različne odgovore pri posameznikih, pa je pri več čla-
nih iste družine odgovor vedno enak (62). Pred intravenskim
dajanjem testnega odmerka, ki je vedno enak terapevtskemu
odmerku DDAVP, in 30–60 minut po njem določimo ZČ,
VWF:RCo, VWF:Ag in aktivnost F VIII. Za preverjanje uspe-
šnosti zdravljenja z DDAVP je zelo uporaben ZČ, ki je hkrati
zelo enostaven in hiter način za razlikovanje med osebami s
VWB, odzivnimi in neodzivnimi za DDAVP (12).
Nosečnost in porod
Deizmopresin je zdravilo izbire za nosečnice s tipom 1 VWB.
Ima malo ali nič oksitocinskega učinka. Opisana je uspešna
uporaba brez stranskih učinkov pri horionski biopsiji oziroma
amniocentezi v zgodnjem obdobju nosečnosti pri 32 ženskah
z nizko aktivnostjo F VIII (41). Uporaben je tudi za prepreči-
tev krvavitev ob splavu, ko je treba le za nekaj dni povišati
raven F VIII.
V 10. do 11. tednu nosečnosti koncentracija VWF in F VIII
prične naraščati. Koncentracijo F VIII, ki je najboljši napovedo-
valec nevarnosti krvavitve ob porodu in po njem, določimo v
dnevih pred porodom. Nato bolnico kontroliramo še tri do
štiri tedne po njem, ko raven F VIII lahko hitro pada. Če raven
F VIII presega 0,40 E/ml, je nevarnost krvavitve zelo majhna in
obporodna profilaksa z DDAVP ni potrebna. Sicer je ob poro-
du in še dva do tri dni po njem potrebno uporabiti DDAVP. V
primeru carskega reza je potrebna raven F VIII 0,50 E/ml.
Krvavitev je lahko obilna pri aktivnosti F VIII pod 0,20 E/ml
(36, 41). Pri bolnicah s tipom 1 VWB normaliziranje koncen-
tracije VWF in F VIII v tretjem trimesečju nosečnosti omogoča
varno uporabo regionalne epiduralne anestezije (63).
DDAVP in tip 2 VWB
Pri večini bolnikov s tipom 2 VWB DDAVP ni učinkovit, ker ne
nastajajo normalni multimeri VWF, potrebni za učinkovito he-
mostazo. Čeprav dezmopresin pri teh bolnikih lahko sproži
porast koncentracije VWF v plazmi, je le-ta slabše ali celo ni
dejaven za zagotavljanje uspešne hemostaze (64). Včasih pri
bolnikih s tipom 2A VWB po uporabi dezmopresina preho-
dno poraste VWF in se skrajša ZČ oziroma čas krvavitve. Obi-
čajno gre za bolnike, pri katerih je sinteza VWF normalna,
vendar se molekula razgrajuje hitreje zaradi pospešene pro-
teolize (65, 66). Pogosteje pa je tako, da se ZČ/ČK ne skrajša,
aktivnost F VIII pa poraste (67).
Teoretično je uporaba DDAVP pri bolnikih s tipom 2B VWB in
pri trombocitnem ali psevdo tipu VWB lahko nevarna. DDAVP
poveča interakcijo med trombocitnim GPIb in VWF, sledi agre-
gacija trombocitov in tudi trombocitopenija (51). Vendar v li-
teraturi ni poročil o pomembnih stranskih učinkih. Zato je lah-
ko uporaben v posebnih kliničnih razmerah npr. majhni ope-
rativni posegi, izdrtje zob, menoragije, če po testnem odmer-
ku DDAVP ni bilo pomembne trombocitopenije in če je prišlo
do normaliziranja aktivnosti VWF:RCo oziroma ZČ ali ČK (68).
Pri podtipu 2N VWB so opažali po dezmopresinu sorazmerno
visok porast ravni F VIII, vendar pa ta le kratek čas kroži v
plazmi (69).
DDAVP in tip 3 VWB
DDAVP praviloma ni učinkovit. Pri majhni skupini teh bolni-
kov se je raven F VIII po uporabi dezmopresina normalizirala,
ČK pa je ostal močno podaljšan (70).
Koncentrati F VIII-VWF
DDAVP ni primeren za zdravljenje ali preprečevanje krvavi-
tev pri bolnikih s tipom 3 VWB, pri nekaterih podtipih tipa 1
(znižana raven funkcionalno normalnega VWF tudi v trombo-
citih) VWB, pri večini oblik tipa 2 VWB, ob pojavu tahifilaksije
oziroma kadar je potrebno dalj časa vzdrževati zvišano kon-
centracijo F VIII in VWF. Takrat uporabimo koncentrat F VIII-
VWF (45).
Pri pripravi koncentratov F VIII iz plazme postopek čiščenja
povzroči proteolitično razgradnjo VWF, predvsem hemostat-
sko najbolj učinkovitih velikih multimerov. Pripravek z najbolj
ohranjeno molekulo VWF je Hemate P (Aventis). Gre za viso-
ko prečiščeni koncentrat F VIII, virusno inaktiviran s pasteriza-
cijo, ki vsebuje sorazmerno normalen VWF in tudi multimere
z visoko molekularno maso (71–73). Razmerje VWF:RCo pro-
ti F VIII je približno 2,5 E na 1E, razpolovni čas VWF:RCo pa
približno 11 ur (74). Koncentrat je označen le s številom enot
FVIII, zato so v vseh študijah s Hemate P preračunavali le od-
merjanje F VIII.
Odkar Urad za hrano in zdravila (FDA) v ZDA zahteva, da mora-
jo biti koncentrati s VWF označeni s količino beljakovine, ki jo je
potrebno nadomestiti, je koncentrat Alphanate (Alpha Thera-
peutic), označen z enotami VWF:RCo in F VIII (74). Multicen-
trična prospektivna študija je pokazala njegovo učinkovitost. Po-
vprečno razmerje F VIII proti VWF:RCo je bilo 1,6 (razpon od
1,0 do 2,6). Pri koncentratu Alphanate, ki je virusno inaktiviran
po postopku topilo-detergent, je bil povprečni razpolovni čas
F VIII, VWF:Ag in VWF:RCo 20,9, 12,4, 7,1 ure, pri koncentratu
Alphanate, dvojno virusno inaktiviranem (topilo-detergent/
toplota) pa 23,8, 12,9 in 6,5 ure (75). Razmerje F VIII proti
VWF:RCo je v koncentratu Octanate (Octapharma) 2/1. Na
trgu pa obstajajo še drugi koncentrati F VIII z ohranjeno aktiv-
nostjo VWF, npr. Koate DVI (Bayer), Immunate (Baxter).
Koncentrati F VIII, pripravljeni s tehniko afinitetne kromato-
grafije (npr. Hemophil M, Baxter, ki ga uporabljamo tudi v
Sloveniji), za zdravljenje VWB niso primerni, ker vsebujejo
zelo majhne količine VWF (10).
Učinkovitost in varnost zelo čistega koncentrata iz plazme in
rekombinantnega koncentrata VWF še proučujejo (67, 76).
Raven endogenega F VIII po uporabi tovrstnih koncentratov
prvih 24 ur počasi narašča. Zato v situacijah, ko potrebujemo
takojšni dvig ravni F VIII, nista učinkovita (45). V takih prime-
rih je potrebno prvih 6 ur dodajati še infuzijo koncentrata F
VIII (77).
Odmerjanje koncentratov F VIII-VWF
Pri VWB so priporočeni odmerki koncentratov F VIII-FVWF,
izraženi v enotah F VIII, prikazani v razpredelnici 2.
Zvečanje ravni F VIII predvidimo na osnovi farmakokinetskih
podatkov, ki kažejo, da 1E F VIII/kg TT zviša aktivnost F VIII za
približno 2% (0,02 E/ml), pri otrocih pa za 1,5% (0,015 E/ml).
F VIII ima pri bolnikih s VWB daljšo razpolovno dobo kot pri
hemofilikih (24–26 proti 12–14 ur). Zato običajno zadostuje
dajanje koncentrata enkrat na 24 do 48 ur v navedenem od-
merku (78). Za zdravljenje in za preprečitev krvavitev po ope-
racijah je odločilna aktivnost F VIII (75, 77, 78). Pri večini ope-
rativnih posegov primarno hemostazo vsaj deloma nadomesti
BENEDIK-DOLNIČAR M. VON WILLEBRANDOVA BOLEZEN: PREPOZNAVANJE IN ZDRAVLJENJE
I-152 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
kirurška hemostaza. Včasih je pri bolnikih s krvavitvijo v sluzni-
ce potrebno tudi zdravljenje z DDAVP ali s koncentratom trom-
bocitov v odmerku 4–5 × 1011 in pogostejše dajanje koncen-
trata F VIII-VWF (na 8–12 ur) (41, 79, 80). Pri zdravljenju tež-
kih krvavitev v sluznice in pri operacijah osrednjega živčnega
sistema je poleg normalne ravni F VIII pomembno zagotoviti
tudi dobro primarno hemostazo. Koncentrat F VIII-VWF pa
zagotovi le zvišano ali normalno koncentracijo VWF v plazmi,
ne pa v trombocitih (73).
Pri bolnikih s tipom 3 VWB in protitelesi proti VWF uporab-
ljamo rekombinantni F VIII, ki ne vsebuje vWF. Zato je razpo-
lovni čas F VIII zelo kratek. Potrebni so zelo visoki odmerki
rekombinantnega F VIII v kontinuirani infuziji za vzdrževanje
ravni F VIII nad 0,50 E/ml (81). Klinične izkušnje o uporabi
rekombinantnega aktiviranega faktorja VII (NovoSeven) so pri
teh bolnikih omejene.
Nosečnost in porod
Ženskam s tipom 3 in 2 VWB (razen tistim s tipom 2A, kjer je
DDAVP učinkovit) dajemo koncentrat F VIII-VWF ob začetku
poroda in enkrat dnevno še 3 ali 4 dni po njem (40–60 E/kg F
VIII ali VWF:RCo) (41, 82). Tveganje za krvavitev je minimal-
no, če je aktivnost F VIII > 0,50 E/ml (36). Spremljanje stanja
porodnice je potrebno še pet tednov po porodu. Običajno je
trombocitopenija, ki se lahko stopnjuje pri tipu 2B med noseč-
nostjo, lahka in zdravljenje ni potrebno. V redkih primerih, ko
se število trombocitov nevarno zniža, pa je potrebno zdravlje-
nje s koncentratom VWF (83).
Dokazali so, da VWF:RCo v odmerku 40–60 E/kg (pri otro-
cih 50–75 E/kg) običajno povzroči dvig aktivnosti VWF:RCo
na najmanj 0,80 do 1,20 E/ml (75). Priporočeni odmerki za
koncentrate, ki imajo podatek o VWF:RCo, so za odrasle enaki
kot za F VIII, čeprav je razpolovna doba VWF:RCo precej
krajša od razpolovne dobe za F VIII (6–8 proti 24–26 ur).
Običajno zadostuje dajanje koncentrata vsakih 24 ur, včasih
pa je potrebno časovne presledke prilagoditi klinični situa-
ciji (41).
Spremljanje testov primarne hemostaze je nepotrebno, ker
se ČK pogosto ne normalizira oz. ne skrajša. ČK ni v odnosu s
VWF:RCo v plazmi. Dokazali so, da je operacija varna tudi, če
se ČK ni normaliziral (75). Zadošča le spremljanje ravni F VIII
po operacijah prvi dan na vsakih 12 ur, nato pa 1-krat dnevno
(78). Ciljna aktivnost F VIII je 0,5–1,5 E/ml, tj. normalna aktiv-
nost. Če bolnik s VWB dobiva preveč VWF, se lahko aktiv-
nost F VIII izrazito zviša, kar predstavlja nevarnost za trombo-
zo (84).
Antifibrinolitična zdravila
Antifibrinolitiki zasedejo mesta na plazminogenu in preprečijo
vezavo plazminogena na fibrin. Tako plazminogena ni v strdku.
Uporabljamo traneksamično kislino (Cyklokapron) v odmer-
ku 25 mg/kg telesne teže vsakih 8 ur ali epsilon aminokapron-
sko kislino (Amicar) v odmerku 50 mg/kg telesne teže vsakih
6 ur. Traneksamična kislina je na enoto teže 6- do 10-krat učin-
kovitejša kot epsilon aminokapronska kislina.
Obe zdravili lahko uporabljamo per os, intravensko ali lokalno
in sta učinkoviti sami ali kot dodatek pri krvavitvah v ustni votli-
ni, pri epistaksi, pri krvavitvah iz prebavil in maternice (85).
Ne smemo ju uporabljati pri stanjih z nagnjenostjo k trombozi
in pri krvavitvah iz sečil (86).
Za zdravljenje menoragij uporabljamo pri bolnicah, ki so na
dezmopresin odzivne, DDAVP in/ali antifibrinolitična sred-
stva. Dobre izkušnje imajo s traneksamično kislino v odmerku
1 gram na 6 ur in v enkratnem odmerku 4 grame na dan per os
pri bolnicah s tipom 2A in 2B VWB (87, 88). Po osebnih
izkušnjah so antifibrinolitična zdravila lahko vsaj prehodno
učinkovita tudi pri bolnicah s tipom 3 (težko obliko) VWB.
Antifibrinolitik damo na dan, ko se menstruacijska krvavitev
pojavi, in še 5 dni zapored, ali že dan pred predvideno men-
struacijo.
Lahko jih uporabljamo tudi skupaj s hormonskim zdravljenjem.
V primeru težkih menoragij, zlasti pri bolnicah s tipom 2 in 3
VWB, uporabljamo koncentrat F VIII-VWF le, če so DDAVP in
antifibrinolitična zdravila neučinkovita (89).
Transfuzija trombocitov
Pri bolnikih, ki so neodzivni na DDAVP, je aktivnost VWF v
trombocitih znižana in po koncentratu F VIII-VWF ni izboljša-
nja. Zato pri stanjih, kjer je primarna hemostaza pomembna,
in je ne moremo zagotoviti z nadomeščanjem koncentrata F
VIII-VWF, krvavitev ustavimo, če neposredno po dajanju kon-
centrata F VIII-VWF damo bolniku še koncentrat trombocitov
v odmerku 4–5 × 1011 (41, 79, 80).
Hormonsko zdravljenje
Poročila o uspešnosti hormonskega zdravljenja so različna. Oral-
ni kontraceptivi (estrogeni) zvišajo raven VWF pri ženskah s
tipom 1 VWB in lahko učinkovito zmanjšajo menstruacijsko
krvavitev. Pri ženskah s tipom 2 ali 3 VWB pa estrogeni sicer
ne zvišajo ravni normalno delujočega VWF, so pa kljub temu
lahko koristni, ker uravnavajo menstruacijske cikluse in zmanj-
šajo tok krvi (67, 87). Kadar oralni kontraceptivi ne učinkuje-
jo, lahko poskusimo z analogi sprostitvenih hormonov gona-
dotropinov, ki zavrejo hormone ovarija z vplivanjem na cen-
tralno regulacijsko os (90). Včasih se uporabljajo pripravki z
visoko vsebnostjo progesterona, vendar pa je njihova sposob-
nost obvladovanja menstruacijskega toka dokaj nepredvidljiva
(11). Kirurško zdravljenje je v primeru menoragije pri bolni-
cah s VWB le izhod v sili (90).
Razpr. 2. Potrebni odmerki koncentrata F VIII/VWF (izraženi v enotah F VIII) pri bolnikih, ki niso odzivni na zdravljenje
z DDAVP (10, 78).
Table 2. Recommended doses of VIII-VWF factor concentrates in VWD patients unresponsive to DDAVP (10, 78).
Vrsta krvavitve Odmerek F VIII Število dajanj Pripombe
Bleeding type Dose F VIII No. of infusions Notes
(E/kg)
Veliki operativni poseg
40–60
1-krat/dan ali vsak drugi dan F VIII > 50% do popolne zacelitve rane
Major surgery Once a day or every other day Maintain plasma VIII > 50 IU / dl until healing is complete
Mali operativni poseg
30–50
1-krat/dan ali vsak drugi dan F VIII > 30% do popolne zacelitve rane
Minor surgery Once a day or every other day VIII > 30 IU / dl until healing is complete
Izdrtje zob
20–30
1-krat F VIII > 30% 6–12 ur po posegu
Dental extractions Single VIII > 30 IU / dl for at least 6–12 hours
Spontane krvavitve
20–30
1-krat F VIII > 30%
Spontaneous bleeding episodes Single VIII: C > 30 IU / dl
I-153
Zaključki
Von Willebrandova bolezen je najpogostejša prirojena motnja
strjevanja krvi. Znaki pa se pojavijo le v 10% primerov. Glede
na način dedovanja, klinično sliko in laboratorijske značilnosti
ločimo 3 tipe in več podtipov VWB. Natančna opredelitev tipa
in podtipa VWB je bistvena za izbiro ustreznega načina zdrav-
ljenja in preprečevanja krvavitev. Najpogosteje rabimo
DDAVP, ki je uspešen pri 80% oseb s VWB. Če DDAVP ni
učinkovit, uporabimo koncentrat F VIII-VWF. Kot alternativno
ali edino obliko zdravljenja lahko pri krvavitvah uporabimo
tudi antifibrinolitična zdravila in estrogenske pripravke, pri
bolnikih s težko obliko bolezni pa trombocitni koncentrat po-
leg koncentrata F VIII-VWF.
Literatura
1. Zimmerman TS, Ratnoff OD, Power AE. Immunologic differentiation of
classic hemophilia (factor VIII deficiency) and von Willebrand’s disease. J
Clin Invest 1971; 50: 244–54.
2. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the
prevalence of von Willebrand’s disease. Blood 1987; 69: 454–9.
3. Miller CH, Lenzi R, Breen C. Prevalence of VWD among US adults. Blood 1987;
70: Suppl 1: 377–83.
4. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL, Giroux DS, Shults J, Abshire TC. Prevalen-
ce of VWD in children: a multiethnic study. J Pediatr 1993; 123: 893–8.
5. Rodeghiero F. Von Willebrand disease: still an intriguing disorder in the era
of molecular medicine. Haemophilia 2002; 8: 292–300.
6. Nitu-Whalley IC, Lee CA, Griffioen A, Jenkins PV, Pasi KJ. Type 1 von Wille-
brand disease – a clinical retrospective study of the diagnosis, the influence
of the ABO blood group and the role of the bleeding history. Br J Haematol
2000; 108: 259–64.
7. Montgomery RR, Gill JC, Scott JP. Hemophilia and von Willebrand disease.
In: Nathan DG, Orkin SH eds. Nathan and Oski’s Hematology of infancy
and childhood. 5th ed. Vol. 2. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1998:
1631–59.
8. Ruggeri ZM. Structure of von Willebrand factor and its function in platelet
adhesion and thrombus formation. Best Prac Res Clin Hematol 2001; 14:
257–79.
9. Vlot AJ, Koppelman SJ, Bouma BN, Sixma JJ. Factor VIII and von Willebrand
factor. Thromb Haemost 1998; 79: 456–65.
10. Federici AB, Castaman G, Mannucci PM, for the Italian association of hemop-
hilia centers (AICE). Haemophilia 2002; 8: 607–21.
11. Page D. All about von Willebrand disease. Toronto: Canadian Hemophilia
Society, 2000.
12. Fressinaud E, Veyradier A, Sigaud M, Boyer-Neumann C, Le Boterff C, Meyer
D. Therapeutic monitoring of von Willebrand disease: interest and limits
of a platelet function analyser at high shear rates. Br J Haematol 1999; 106;
777–83.
13. Favaloro EJ. A duplex issue: (i) time to re-appraise the diagnosis and classi-
fication of von Willebrand disorder, and (ii) clarification of the roles of von
Willebrand factor collagen binding and ristocetin cofactor activity assays.
Haemophilia 2002; 8: 828–33.
14. Federici AB, Canciani MT, Forza I, Cozzi G. Ristocetin cofactor and collagen
binding activities normalized to antigen levels for a rapid diagnosis of type
2 von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000; 84: 1127–8.
15. Sadler JE. A revised classification of von Willebrand disease. Thromb Ha-
emostas 1994; 563: 234–38.
16. Eikemboom JCJ, Reitsma PH, Peerlinck KMJ, Briet E. Recessive inheritance of
von Willebrand disease type I. Lancet 1993; 341: 982–6.
17. Eikemboom JCJ, Castaman G, Vos HL et al. Characterization of the genetic
defects in recessive type 1 and type 3 von Willebrand disease patients of
Italian origin. Thromb Haemost 1998; 79: 709–17.
18. Posan E, McBane RD, Grill DE, Motsko CL, Nichols WL. Comparison of
PFA-100 testing and bleeding time for detecting platelet hypofunction
and von Willebrand disease in clinical practice. Thromb Haemost 2003; 90:
483–90.
19. Miller CH, Graham JB, Goldin LR, Elston RC. Genetics of classic von Wille-
brand’s disease I. Phenotypic variation within families. Blood 1979; 54:
117–36.
20. Orstavik KM, Magnus P, Reisner H, Berg K, Graham JB, Nance W. Factor VIII
and IX in a twin population. Evidence for a major effect of ABO locus on
factor VIII level. Am J Hum Genet 1985; 37: 89–101.
21. Nitu-Whalley IC, Lee CA, Griffioen A, Jenkins PV, Pasi KJ. Type 1 von Wille-
brand disease – a clinical retrospective study of the diagnosis, the influence
of the ABO blood group and the role of the bleeding history. Br J Haematol
2000;108: 259–64.
22. Fressinaud E, Veyradier A, Truchaud F et al. Screening for von Willebrand
disease with a new analyzer using shear stress: a study of 60 cases. Blood 1998;
91: 1325–31.
23. Dean JA, Blanchette VS, Carcao MD et al. von Willebrand disease in a pedi-
atric-based population-comparison of type 1 diagnostic criteria and use of
the PFA-100R and a von Willebrand factor/collagen-binding assay. Thromb
Haemost 2000; 84: 401–9.
24. Italian working group. Spectrum of von Willebrand’s disease: a study of 100
cases. Br J Haematol 1977: 35: 101–12.
25. Ciavarella G, Ciavarella N, Antoncecchi S et al. High-resolution analysis of
von Willebrand factor multimeric composition defines a new variant of
type I von Willebrand disease with aberant structure but presence of all size
multimers (Type IC). Blood 1985; 66: 1423–9.
26. Favaloro EJ. Collagen binding assay for von Willebrand factor (VWF:CBA):
detection of von Willebrands disease (VWD) and discrimination of VWD
subtypes, dependens on collagen source. Thromb Haemost 2000; 83:
127–35.
27. Asakura A, Harrison J, Gomperts EA et al. Type II A VWD with apparent
recessive inheritance. Blood 1997; 69: 1419–20.
28. Ruggeri ZM, Zimmerman TS. The complex multimeric composition of factor
VIII/von Willebrand factor. Blood 1981; 57: 1140–3.
29. Federici AB, Mannucci PM, Bader R et al. Heterogeneity in type II B vWD. Two
unrelated cases with no family history and mild abnormalities of ristocetin-
induced interactions between vWF and platelets. Am J Hematol 1989; 23:
381–90.
30. Eikenboom JCJ, Castaman G, Kamphuisen PW, Rosendaal FR, Bertina RM.
The FactorVIII/Von Willebrand factor ratio discriminates between reduced
synthesis and increased clearence of vonWillebrand factor. Thromb Ha-
emost 2002; 87: 252–7.
31. Ruggeri ZM, Pareti FI, Mannucci PM et al. Heightened interaction between
platelets and factor VIII/vonWillebrand factor in a new subtype of von
Willebrand’s disease. N Engl J Med 1980; 302: 1047–51.
32. De Groot PG, Federici AB, De Boer HC et al. VWF synthesized by endo-
thelial cells from a patient with type II B supports platelet adhesion normally
but has an increased affinity for platelets. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:
3793–7.
33. Rick ME, Williams SB, Sacher RA et al. Thrombocytopenia associated with
pregnancy in a patient with type II B VWD. Blood 1987; 69: 786–9.
34. Pareti FI, Federici AB, Cattaneo M et al. Spontaneous platelet aggregation
during pregnancy in a patient wtih vWD type II B can be blocked by
monoclonal antibodies to both platelet glycoproteins Ib and IIb/IIIa. Br J
Haematol 1990; 75: 86–91.
35. Federici AB. Diagnosis of von Willebrand disease. Haemophilia 1998; 4:
654–60.
36. Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E et al. Impact, diagnosis and treatment of
von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000; 84: 160–74.
37. Federici AB, Mannucci PM. Advances in the genetics and reatment of von
Willebrand disease. Current Opinion in Pediatrics 2002; 14: 23–33.
38. Favaloro EJ. Laboratory assessment as a critical component of the appropri-
ate diagnosis and sub-classification of von Willebrand’s disease. Blood
Reviews 1999; 13; 185–204.
39. Kasper CK. Hereditary plasma clotting factor disorders and their manage-
ment. The treatment of hemophilia. World Federation of Hemophilia 2000;
4: 1–19.
40. Shelton-Inloes BB, Chebab FF, Mannucci PM, Federici AB, Sadler JE. Gene
deletion correlates with the development of alloantibodies in von Wille-
brand disease. J Clin Invest 1987; 79: 1459–65.
41. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2001;
86: 149–53.
42. Holmberg L, Mannucci PM, Turesson I, Ruggeri ZM, Nilsson IM. Factor VIII
antigen in the vessel walls in von Willebrand’s disease and haemophilia
A. Scand J Haematol 1974; 13: 33–8.
43. Rinder MR, Richard RE, Rinder HM. Acquired von Willebrand’s disease: a
concise review. Am J Haematol 1997; 54: 139–45.
44. Federici AB, Rand JH, Bucciarelli P et al. Acquired von Willebrand syndrome:
data from an International Registry. Thromb Haemost 2000; 84: 345–9.
45. Federici AB, Mannucci PM. Optimizing therapy with factor VIII/von Wille-
brand factor concentrates in von Willebrand disease. Haemophilia 1998; 4:
Suppl. 3: 7–10.
46. Sutor AH. DDAVP is not a panacea for children with bleeding disorders.
Br J Haematol 2000; 108: 217–27.
47. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. Deamino-8-D-arginine
vasopressin: a new pharmacological approach to the management of
haemophilia and von Willebrand disease. Lancet 1977; 1: 869–72.
48. Mannucci PM, Bettega D, Cattaneo M. Consistency of responses to repeated
DDAVP infusions in patients with von Willebrand disease and haemophilia
A. Br J Haematol 1992; 82: 87–93
49. Mannucci PM, Canciani MT, Rota L, Donovan BS. Response of factor VIII/
von Willebrand factor to DDAVP in healthy subjects and patients with he-
mophilia A and von Willebrand disease. Br J Haematol 1981; 47: 283–93.
50. Lethagen S, Nilsson IM. DDAVP induced enhancement of platelet retention.
Its dependance on platelet-von Willebrand factor and the platelet receptor
GP IIb/IIIa. Eur J Haematol 1992; 49: 7–13.
BENEDIK-DOLNIČAR M. VON WILLEBRANDOVA BOLEZEN: PREPOZNAVANJE IN ZDRAVLJENJE
I-154 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
51. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding dis-
orders – the first twenty years. Blood 1997; 90: 2515–21.
52. Foster P. Von Willebrand disease. Current challenges in the care of hemophi-
lia and von Willebrand disesae. Toronto: Canadian Hemophilia Society,
1997: 27–33.
53. Mentzer D, Burgsmüller G, Heller C, Andrischke K, Scharrer I, Kreuz W.
Sufficient increase of clotting factors after reduced DDAVP test-dosage in
von Willebrand’s disease type 1. Abstract. Thromb Haemost 1997; PS-2839:
696–6.
54. Jürgensen B, Merten HA, Wieding JU. DDAVP dose reduction to 0.2 mg/kg:
Normalization of aspirin-induced bleeding tendency but reduction of ad-
verse effects. Abstract. Ann Hematol 1998; 76: A33–3.
55. Lethagen S. Desmopressin (DDAVP). In: Forbes CD, Aledort L, Madhok R eds.
Hemophilia. 1 st ed. London: Chapman and Hall Medical, 1997: 193–201.
56. Smith TJ, Gill JC, Ambruso DR, Hathaway WE. Hyponatremia and seizures in
young children given DDAVP. Am J Hematol 1989; 31: 199–202.
57. Shepherd LL, Hutchinson RJ, Worden EK, Koopmann CF, Coran A. Hypona-
tremia and seizures after intravenous administration of desmopressin ace-
tate for surgical hemostasis. J Pediatr 1989; 114: 470–2.
58. Weinstein RE, Bona RD, Altman AJ et al. Severe hyponatremia after repeated
intravenous administration of desmopressin. Am J Haematol 1989; 32:
258–61.
59. Garcia EBG, Ruitenberg A, Madretsma GS, Hintzen RQ. Hyponatraemic
coma induced by desmopressin and ibuprofen in a woman with von Wille-
brand’s disease. Haemophilia 2003; 9: 232–4.
60. Bond L, Bevin D. Myocardial infarction in a patient with hemophilia A
treated with DDAVP. N Engl J Med 1988; 318: 121–1.
61. Mannucci PM, Bianchi A. Desmopressin, surgery and thrombosis. Thromb
Haemost 1994; 71: 154–61.
62. Rodeghiero F, Castman G, Di Bona E, Ruggeri ZM. Consistency of responses
to repeated DDAVP infusions in patients with von Willebrand’s disease and
hemophilia A. Blood 1997; 74: 1989–2000.
63. Cohen S, Daitch JS, Amar D, Goldiner PL. Epidural analgesia for labor and
delivery in a patient with von Willebrand’s disease. Regional Anesthesia
1989; 14: 95–7.
64. Ruggeri ZM, Mannucci PM, Lombardi R, Federici AB, Zimmerman TS. Multi-
meric composition of factor VIII/von Willebrand factor following admini-
stration of DDAVP: Implications for patophysiology and therapy of von
Willebrand’s disease subtypes. Blood 1982; 59: 1272–8.
65. Gralnick HR, Williams SB, McKeown LP et al. In vitro correction of the
abnormal multimeric structure of von Willebrand factor in type IIA von
Willebrand’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 5968–72.
66. Kunicki TJ, Montgomery RR, Schullek J. Cleavage of von Willebrand factor by
platelet calcium-activated protease. Blood 1985; 65: 352–6.
67. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand disease. Haemophilia 1998; 4:
661–4.
68. Castaman G, Rodeghiero F. Desmopressin and type IIB von Willebrand
disease. Haemophilia 1996; 2: 73–7.
69. Mazurier C, Gaucher C, Jorieux S, Goudemand M and the Collaborative
Group. Biological effect of desmopressin in eight patients with type 2N
(»Normandy«) von Willebrand disease. Br J Haematol 1994; 88: 849–54.
70. Castaman G, Lattuada A, Mannucci PM et al. Factor VIII:C increases after
desmopressin in a subgroup of patients with autosomal recessive severe
von Willebrand disease. Br J Haematol 1995; 89: 849–54.
71. Berntrop E, Nilsson IM. Use of a high-purity factor VIII concentrate (Hemate
P) in von Willebrand’s disease. Vox Sang 1989; 56: 212–7.
72. Fricke WA, Yu MY. Characterization of von Willebrand factor in factor VIII
concentrates. Am J Hematol 1989; 31: 41–5.
73. Mannucci PM, Tenconi P, Castaman G, Rodeghiero F. Comparison of four
virus-inactivated plasma concentrates for treatment of severe von Wille-
brand disease: a cross-over randomized trial. Blood 1992; 79: 3130–7.
74. Chang AC, Rick ME, Ross Pierce L, Weinstein MJ. Summary of a workshop on
potency and dosage of von Willebrand factor concentrates. Haemophilia
1998; 4:Suppl 3: 1–6.
75. Mannucci PM, Chediak J, Hanna W et al. Treatment of von Willebrand
disease with a high-purity factor VIII/von Willebrand factor concentrate: a
prospective, multicentric study. Blood 2002; 99: 450–6.
76. Batlle J, Noya MS, Giangrande P, Lopez-Fernandez MF. Advances in the
therapy of von Willebrand disease. Haemophilia 2002; 8: 301–7.
77. Federici AB, on behalf of the Steering Committee of the BH972256 European
Study. Optimizing therapy of von Willebrand Disease with a safe and pure
von Willebrand factor concentrate: the experience of the European Com-
munity. In: LFB Special Symposium of the XVIII Congress of the International
Society of Thrombosis and Haemostasis 2001.
78. Mannucci PM. How I treat patients with von Willebrand’s disease. Blood
2001; 97: 1915–9.
79. Castillo R, Monteagudo J, Escolar G et al. Hemostatic effect of normal platelet
transfusion in severe von Willebrand disease. Blood 1991; 77: 1901–5.
80. Castillo R, Escolar G, Monteagudo J, Aznar-Salatti J, Reverter JC, Ordinas A.
Hemostasis in patients with severe von Willebrand disease improves after
normal platelet transfusion and normalizes with further correction of the
plasma defect. Transfusion 1987;37: 785–90.
81. Bergamaschini L, Mannucci PM, Federici AB, Coppola R, Guzzoni S, Agostini
A. Posttransfusion anaphylactic reaction in a patient with severe von Wille-
brand disease: role of complement and alloantibodies to von Willebrand
factor. J Lab Clin Med 1995; 125: 348–55.
82. Anon. Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand
disease. Haemophilia 1997; 3: Suppl. 2: 4–8.
83. Meeting report. A meeting held in London, 12-13 January 1998, to discuss
bleeding disorders in women. Haemophilia 1998; 4: 145–54.
84. Federici AB. Management of von Willebrand disease with factor VIII/von
Willebrand factor concentrates: results from current studies and surveys. In:
Aventis symposium ‘Von Willebrand factor: the new treatment paradigm’ of
the XIX Congress of the International Society of Thrombosis and Haemosta-
sis 2003; July: 12–8.
85. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998; 339: 245–53.
86. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand disease. Haemophilia 1998; 4:
661–4.
87. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation:
randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid and tranexa-
mic acid. BMJ 1996; 313: 579–82.
88. Ong YL, Hull DR, Mayne EE. Menorrhagia in von Willebrand disease success-
fully treated with a single daily dose tranexamic acid. Haemophilia 1998; 4:
63–5.
89. Kouides PA. Females with von Willebrand disease: 72 years as the silent
majority. Haemophilia 1998; 4: 665–76.
90. Siegel JE, Kouides PA. Menorrhagia from a haemotologist’s point of view.
Part II: management. Haemophilia 2002; 8: 339–47.