Si mo na Mi tro vič1, Ire na La vrič Štru kelj2, An dre ja Ču far3 der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men iz bi re pra ve ma zil ne pod la ge DermalMagistralPreparation –HowtoChoosetheAppropriateExcipient iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ma gi stral ni der mal ni pri prav ki, ma zil ne pod la ge, združ lji vost, sta bil nost Medmagistralnimipripravki,kisepripravljajovlekarnah,jenajvečdermalnih,prika- terihjezazagotavljanjestabilnostiinučinkovitostiključnegapomenaizbiramazilnepod- lage.NeustrezendisperznisistemalipHmazilnepodlagelahkopovzročinezdružljivosti in/alirazpadvgrajeneučinkovineinstemneučinkovitostpripravka.Priizbirisestavin magistralnegazdravilapasozdravnikiinfarmacevtiomejenitudinaučinkovineinpod- lage,kijihjedovoljenopredpisovativbremeobveznegazdravstvenegazavarovanja,saj sovnasprotnemprimerumagistralnazdravilasamoplačniška.Vprispevkusopredstavlje- neoficinalneinindustrijskoizdelanemazilnepodlageinstrokovnoutemeljenekombi- nacije,kisoskladnesPraviliobveznegazdravstvenegazavarovanja.Predstavljenisotudi primerimagistralnihpripravkovznekaterimipogostouporabljenimiučinkovinami. ABStrAct KEY WORDS: der mal ma gi stral for mu lae, ex ci pients, com pa ti bi lity, sta bi lity Amongmagistralpharmacypreparationsmostofthemaredermal.Thechoiceoftheap- propriateexcipientiscrucialtoensurestabilityandeffectivenessofthesepreparations. ChoosinganinappropriatedispersesystemorexcipientpHcancauseincompatibilities and/ordecompositionoftheactiveingredientandthustheineffectivenessofpreparation. However,whenchoosingthecomponentsofamagistralpreparation,doctorsandphar- macistsarealsolimitedtotheactivesubstancesandexcipientsthatarereimbursedby healthinsurance,otherwisethepatientsshouldpaythemoutofpocket.Thearticlepre- sentsofficialandindustrialexcipientsandjustifiedcombinationswithactivepharma- ceuticalsubstancesthatalsocomplywiththeRulesofCompulsoryHealthInsurance. Examplesofmagistralpreparationswithsomecommonlyusedactivepharmaceutical ingredientsarealsoincluded. 1 Si mo na Mi tro vič, mag. farm., Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Le kar na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na, si mo na.mi tro vic @kclj.si 2 Ire na La vrič Štru kelj, mag. farm., Le kar na bol ni šni ce dr. Pe tra Dr ža ja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Vod ni ko va ce sta 62, 1000 Ljub lja na 3 dr. An dre ja Ču far, mag. farm., Le kar na Uni ver zi tet ne ga kli nič ne ga cen tra Ljub lja na, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za so cial no far ma ci jo, Fa kul te ta za far ma ci jo, Uni ver za v Ljub lja ni, Voj ko va ce sta 7, 1000 Ljub lja na; Ke mo far ma ci ja d. d., Ce sta na Brdo 100, 1000 Ljub lja na; 59Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 59–63 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 59 Uvod Poltrdnidermalnipripravkipredstavljajo največjideležmedmagistralnimipriprav- ki,kijihnapodlagizdravniškihreceptovpri- pravljamovlekarnah (1).Osnovapripoltrd- nihpripravkihsomazilnepodlage.Največ magistralnihpripravkovzavzemarazredče- vanjekortikosteroidovinpripravanegoval- nihkremalimazil,kjervmazilnepodlage vgrajujemoolja.Odmazilnihpodlagsenaj- večpredpisujejoamfifilnepodlage. Kakovostvlekarniizdelanihdermalnih pripravkovzagotavljamozuporabokako- vostnihsestavininizdelavopopredpisanih postopkih in upoštevanju dobrih praks. SkladnozzahtevamiZakonaolekarniškide- javnostimorajolekarnezapripravomagi- stralnihzdraviluporabljatiučinkovine,ki ustrezajomonografijamEvropskefarmako- peje,alikadarsnovniopisanavposebni monografiji Evropske farmakopeje, dru- gimveljavnimfarmakopejam,inindustrij- skoizdelanazdravila (2).Dermalnipripravki spadajopretežnomednesterilnefarmacevt- skeizdelke,prikaterihmoramoobupošte- vanjuveljavnihsmernicdobreproizvodne praksemedizdelavozagotovitinizkomi- krobnoobremenitevkončnefarmacevtske oblike(skupnošteviloaerobnihmikroorga- nizmovnajveč102,skupnoštevilokvasovk in plesni največ 101, odsotnost bakterije Staphy lo coc cus au reus inPseu do mo nas ae ru - gi no sa)(3). Farmacevtjeodgovorenzakakovostma- gistralnegapripravkavesčasuporabe.Pri izdelavimoramobitipozorninaskladnost učinkovinspodlagointudinaskladnost učinkovinmedseboj,čejihjeveč.Nesklad- nostselahkokažekotvidnespremembepri- pravka(spremembetopnosti,kosmičenje, obarjanje,razpademulzij,rekristalizacija, obarvanje, spremembe reoloških lastno- sti),ševečkratpapridedoprikritihnesklad- nosti, ki lahko spremenijo učinkovitost zdravilneučinkovine.Takimneskladnostim semoramoizognitispoznavanjemlastno- stiučinkovininpodlag.Vprimeru,kodve zdravilniučinkovinimedsebojnistasklad- nialinistaskladnizenakomazilnopodla- go,moramopripravitiželenokombinacijo vdvehrazličnihmagistralnihpripravkih (eritromicin/sečnina,metronidazol/eritro- micin,eritromicin/tretinoin)(3). MAZiLne PodLAGe, Ki Se LAhKo PredPiSUJeJo v BreMe ZAvodA ZA ZdrAvStveno ZAvArovAnJe SLoveniJe ofi ci nal ne ma zil ne pod la ge po ve ljav nem do dat ku k evrop ski far ma ko pe ji – For mu la rium Slo ve ni cum Oficinalne podlage, v katere vgrajujemo zdravilneučinkovinealiznjimirazredču- jemogotovaglukokortikoidnamazilaali kreme,so:mazilozlanolinskimialkoholi, mazilozlanolinskimialkoholizvodo,hi- drofilnomazilo,hidrofilnomazilozvodo, neionskahidrofilnakrema,hidroksietilce- luloznigelinkarboksimetilceluloznigel. Vseomenjenepodlagejedovoljenopredpi- sovativbremeobveznegazdravstvenegaza- varovanja(4). in du strij sko proi zve de ne ma zil ne pod la ge za vgrad njo zdra vil nih učin ko vin Industrijskepodlageso:Belobaza,Linola-Fett NinLinolaoz.Linolapodlagezazdravlje- njeobolelekožepripsoriazi,ihtioziindi- skeratoziinzaonkološkepaciente,Basis cremeinExcipialpodlage(sšiframi,kijih določigeneralnidirektorzavodaznavodi- lom,kiseobjavinaspletnistranizavoda) zazdravljenjeobolelekožepripsoriazi,ih- tioziindiskeratoziinzaonkološkepacien- te (4). in du strij sko proi zve de ne ma zil ne pod la ge za raz red če va nje go to vih glu ko kor ti koid nih ma zil Zarazredčevanjegotovihglukokortikoidnih mazilselahkouporabljajo:Belobaza,Basis cremeinExcipialpodlagesšiframi,kijih 60 Si mo na Mi tro vič, Ire na La vrič Štru kelj, An dre ja Ču far der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 60 določigeneralnidirektorzavodaznavodi- lom,kiseobjavinaspletnistranizavoda (4). neo fi ci nal ne ma zil ne pod la ge za vgrad njo zdra vil nih učin ko vin ali raz red če nje go to vih glu ko kor ti koid nih ma zil Neoficinalnemazilnepodlagezavgradnjo zdravilnihučinkovinalirazredčenjegoto- vihglukokortikoidnihmazilinkrem,prika- terihmorabitirecepturaizpisanavceloti, razenvprimerunaslednjihmazilnihpod- lag,kisoopredeljenevKodeksugalenskih izdelkovso:mazilnapodlagasholesterolom (Euceroloz.lat.ex ci piens cum cho le ste ro lo ali un guen tum cho le ste ro li), hladilno mazilo zolivnimoljem,hladilnomazilostekočim parafinominmazilnapodlaga –emoliens (lat.un guen tum emol liens)(4, 5). Oficinalne,neoficinalnealiindustrijsko proizvedenemazilnepodlageselahkopred- pisujejobrezzdravilneučinkovinelevpri- merih,čegrezazdravljenjeobolelekožepri psoriazi,atopijskemdermatitisu,kroničnih vnetnihdermatozah,ihtiozi,diskeratozi,če gapredpišealipredlagadermatolog,inza zdravljenjepoškodovanekožepriopeklinah inzaonkološkepaciente (4). nAČrtovAnJe derMALneGA MAGiStrALneGA ZdrAviLA v LeKArni Far ma cevt sko-teh no loš ke os no ve Zapravilnonačrtovanjepripravedermalne- gamagistralnegazdravilavlekarnijepo- trebnonatančnopoznavanjefizikalno-ke- mičnih lastnosti učinkovine in lastnosti mazilnepodlage. vpliv ph ma zil ne pod la ge na sta bil nost vgra je ne učin ko vi ne in nje no učin ko vi tost Delovanjeinstabilnostučinkovinevpri- pravkustavprvivrstiodvisnaodpHmazil- ne podlage.Odstopanja,kisovečjakot1,5-2pH enoti, negativno vplivajo na terapevtsko učinkovitostinstabilnostcelotnegamagi- stralnegapripravka. Kombinacijeučinko- vinsproblematičnokemičnostabilnostjo (npr. tretinoin, hidrokinon) inučinkovin zekstremnimpH-optimumom(eritromicin spH8;betametazon-17-valeratspH3,5–4,5; betametazondipropionatspH4–5)niso smiselne (6). nez druž lji vost učin ko vin z ma zil ni mi pod la ga mi in med se boj Dabiseizognilinezdružljivostiposamez- nihučinkovininmazilnihpodlag,jetreba upoštevatinaslednjapravila(6): • Kationskihučinkovin(amonijevekvartar- ne spojine – tenzidi, aluminijev klorid heksahidrat, lokalni anestetiki, antihi- staminiki,antimikotiki,antiseptikiipd.) nesmemokombiniratizanionskimiučin- kovinami inanionskimimazilnimipod- lagami,kivsebujejocetilstearilalkohol, natrijevlavrilsulfat,natrijevstearatipd. • Fenolnihučinkovin(salicilnakislina,re- sorcinol,fenol,hidrokinon),tanina,katra- nov,aluminijevegakloridainpovršinsko aktivnihučinkovinnesmemokombinira- tizmakrogolnimipodlagami(esteralieter polietilenglikola,polioksietilenglicerin- monostearatipd.). • Površinskoaktivnihučinkovinnesmemo kombinirati s hidrofobnimi podlagami emulzijskegasistemavodevolju(V/O). Pri me ri ma gi stral nih pri prav kov z iz bi ro us trez ne ma zil ne pod la ge Redčenjegotovegaindustrijskoizdelanega kortikosteroidnegamazilaalikreme Terapevtska učinkovitost magistralnega zdravila je odvisna od pravilnega izbora emulzijskegasistemainučinkovine.Čena- mestoučinkovineuporabljamoindustrijsko izdelanekortikosteroidnekremealimazi- lazučinkovinobetametazondipropionat,je bistvenegapomenazaredčenjepravileniz- bormazilnepodlage,kimoraimetipH4–5. Mazilnapodlagaizborazaredčenjehi- drofilnekortikosteroidnekremejeosnovna 61Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 61 krema(lat.cre mor ba sa lis spH5–6)inne- ionskahidrofilnakrema(lat.un guen tum no - nio ni cum aquo sum s pH 3–5). Optimalna mazilnapodlagazaredčenjehidrofobnih kortikosteroidnihmazilpastaosnovnahi- drofobnakrema(lat.cre mor ba sa lis hydrop - ho bi cus spH3,5–5)inmazilozlanolinskimi alkoholizvodo(lat.la nae al co ho lum aquo - sum spH3,5–5).Letakoizdelamostabil- nomagistralnozdravilo,kijeterapevtsko učinkovito,kersmozagotovilioptimalnipH za učinkovino betametazon in optimalni emulzijskisistem,kijeenakindustrijskoiz- delanemudermatiku (6). Sečnina5 %in10 %v hidrofilnialilipofilni kremi Sečninasejevpreteklostiuspešnoinvar- nouporabljalazazdravljenjerazličnihkož- nih težav velikega števila bolnikov (7). Sečninadelujevlažilnoinkeratolitično,zato seuporabljazazdravljenjeobolenj,zaka- terajeznačilnasuha,luščečasekoža,kot soihtioza,kserozainpsoriaza.Sečnina tudi pospešujeprodiranjevkožo,zatojolahko kombiniramozdrugimiučinkovinami,kot sokortikosteroidialiantimikotiki.Obtem imasečninazelomaloneželenihučinkov, njenavarnostinučinkovitostpasejedo- kazovalaskozistoletjauspešneuporabe. Vkoncentraciji5–10%seuporabljaza negosuhe,atopičnekože,20%zapoveča- njeprodiranjadrugihučinkovin,40%inveč pakotkeratolitikzaraztapljanjenohtov(6). Prodiranjesečninevkožojeodvisnood izbirepodlage.Izemulzijskihsistemov olja vvodi(O/V)prodirapočasiinenakomerno. Dosežeglobljeplasti.Takosepovečaspo- sobnost vezave vode in tudi zadrževanje vodedaljčasa. IzemulzijskihsistemovO/Vdosežehi- trokoncentracijovzunanjihplasteh.Zato sehidrofilnekremeuporabljajozahitrohi- dratacijo.Hitroprodrejovkožoinnimajo okluzivnegaučinka.Zatoimajovkozmetič- nempogleduhidrofilnekremeprednost. Hidrofilnakremassečninojeprimer- nazanegonogpridiabetikih.Prejsopri- poročali lipofilnekreme inmazila,kipa zaradi okluzivnega delovanja motijo ali celoblokirajoznojenje(6). V vodnih raztopinah zaradi hidrolize razpadavamonijevcianatinnaprejvamo- nijakinogljikovdioksid.Hitrostreakcijeje odvisnaodpHintemperature.Optimalen pHje6,2.VnepufranihpripravkihsepHhi- tropovečuje,karšepospešihidrolizo.Zato jetrebapripravkessečnino,vkaterihjepri- sotnavoda,zaščititipredhidrolizozlaktat- nimpufrom,pripravkepapolnimovdobro zaprtevsebnike,daneizgubljajovodeinne pridedorekristalizacije (6). Izdelavamagistralnegamazila z metronidazolomv hidrofilnikremi Terapevtska koncentracijametronidazola vdermatološkipraksije1–3%vhidrofil- nikremiin0,75–1%vhidrofilnemgelu (6). OptimumterapevtskegadelovanjajepripH 4,6–5,4.Priporočenereceptureso:metroni- dazolvhidrofilnikremi1–3%,metronida- zolhidrogel0,75%in1%. Nezdružljivekombinacijezmetronida- zolomvdermalnihpripravkih:eritromicin zaradioptimumaterapevtskegadelovanja pripH8–8,5;cinkovoksid,kervkombina- cijizmagistralnimzdravilompovišapHpri- pravkanad8. Izdelavamagistralnegazdravila z eritromicinom Terapevtskakoncentracijaeritromicinaje 0,5–4%vkremi,gelualialkoholnirazto- pini.VpH-območjuokoli7jerazgradnjahi- tra, in sicer približno 14% v 24 h. Raz- gradnjapripHmanjkot6potečev1–3 h. OptimumterapevtskegadelovanjajepripH 8–8,5,kardosežemoskorekcijoscitronsko kislino.Priporočenareceptura:eritromicin krema1%,2% (6). 62 Si mo na Mi tro vič, Ire na La vrič Štru kelj, An dre ja Ču far der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 62 ločitipkože.Napodlagitehpodatkovfar- macevtlahkoizberenajprimernejšiemul- zijskisistem,kiboustrezalaktivniučinko- viniintipukože.Letakolahkozagotovimo izdelavoučinkovitega,kakovostnegainvar- negadermalnegamagistralnegazdravila. 63Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ZAKLJUČeK Za pravilno načrtovanje magistralnega dermalnegazdravilajenujnosodelovanje zdravnikaterapevtainfarmacevtaizdeloval- camagistralnegazdravila.Zdravnikpoda diagnozo,izbereaktivnoučinkovinoindo- LiterAtUrA 1. Štru kelj La vrič I. Ana li za iz da nih ma gi stral nih zdra vil v le kar ni Bol nišnice dr. Pe tra Držaja v letu 2019. In ter ni po dat ki. Ljub lja na: neob jav lje no; 2020. 2. Za kon o le kar niški de jav no sti (ZLD-1). 2016. Uradni list RS, št. 85/16, 77/17 in 73/19. 3. Jer mol A. Ma gi stral ni der mal ni pri prav ki v zu na nji le kar ni. Pre poz na va nje in zdrav lje nje spre memb na koži. Ljubljana: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2013, p. 13–34. 4. Pra vi la ob vez ne ga zdravs tve ne ga za va ro va nja. 2018. Urad ni list RS, št. 79/94, 73/95, 39/96, 70/96, 47/97, 3/98, 3/98, 51/98 – odl. US, 73/98 – odl. US, 90/98, 6/99 – popr., 109/99 – odl. US, 61/00, 64/00 – popr., 91/00 – popr., 59/02, 18/03, 30/03, 35/03 – popr., 78/03, 84/04, 44/05, 86/06, 90/06 – popr., 64/07, 33/08, 7/09, 88/09, 30/11, 49/12, 106/12, 99/13 – ZSV ar Pre-C, 25/14 – odl. US, 25/14, 85/14, 10/17 – ZČm IS in 64/18). 5. Obre za A, Gašper lin M. Ko deks ga len skih iz del kov. Ljub lja na: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2009. p. 167. 6. Grm S. Ko deks ma gi stral nih pri prav kov. Ljub lja na: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2013. p. 2350–5613. 7. Pan M, Hei nec ke G, Ber nar do S, et al. Der ma tol On li ne J. Urea: a com pre hen si ve re view of the cli ni cal li te ra ture [in ter net]. 2013 [ci ti ra no 2020 Feb 2]; 19 (11). Do seg lji vo na: https://esc ho lars hip.org/uc/item/11x463rp. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 63