Slovenska pediatrija 2020 | 179 KliniËni primer / Case report IzvleËek V prispevku prikazujemo primer akutnega pankreatitisa in hepatitisa ob okužbi z virusom influence B pri otroku. Ob iskanju etiološkega vzroka prizadetosti obeh organov smo z veliko verjetnostjo izkljuËili najpogostejše vzroke, kot so žolËni kamni, zdravila, hepatotropni virusi in nekatere avto- imunske bolezni, ter zakljuËili, da gre za vnetje trebušne slinavke in jeter, povzroËeno z virusom influence B. S pred- stavljenim primerom želimo opozoriti na možnost pojava hepatitisa in pankreatitisa pri okužbi z virusom influence. KljuËne besede: akutni pankreatitis, hepatitis, okužba, virus influence B, metamizol, žolËni kamen. Abstract We present a case of acute pancreatitis and hepatitis caused by influenza B virus infection in a child. In the search for the aetiology of the impairment of the two organs, we ruled out the most common causes of acute pancreatitis and hep - atitis such as gallstones, drugs, hepatotropic viruses, and some autoimmune diseases. We concluded that in this case, inflammation of the pancreas and liver was caused by the influenza B virus. With the presentation of this case, we want to draw attention to the possibility of hepatitis and pancreatitis being caused by the influenza virus. Key words: acute pancreatitis, hepatitis, infection, influenza B virus, metamizole, gallstone. Akutni pankreatitis in hepatitis ob okužbi z virusom influence B: predstavitev primera Acute Pancreatitis and Hepatitis Caused by Influenza B Virus Infection: Case Report Tjaša Žagar, Liza Lea Lah, Tina Kamhi Trop Slovenska pediatrija 4/2020.indd 179 12/12/2020 12:14 180 | Slovenska pediatrija 2020; 27(4) Uvod Akutni pankreatitis je vnetna bolezen trebušne slinavke. Za potrditev diagno- ze mora bolnik imeti vsaj dve od treh kliniËnih znaËilnosti: boleËino v trebu- hu, znaËilno za pankreatitis (moËna boleËina v zgornjem delu trebuha, ki se lahko pasasto širi v hrbet in jo lah- ko spremljata slabost in bruhanje ter se ob hranjenju poslabša), vsaj za trik- rat zvišane vrednosti amilaze in/ali lipaze ter znaËilne najdbe slikovnega diagnosticiranja (1). Vzroki akutnega pankreatitisa pri otrocih so žolËni kam- ni, zdravila, sistemske bolezni (cistiËna fibroza), travma, anatomske anoma- lije trebušne slinavke ali žolËevodov, okužbe, presnovne bolezni in drugi (2). Pri otrocih so pogosti povzroËite- lji akutnega pankreatitisa virusi, med njimi so najpogostejši virus mumpsa, virus humane imunske pomanjkljivo- sti (HIV), coxsackie virusi, virus hepati- tisa B, virus citomegalije (CMV), virus herpes simpleks (HSV) in drugi. V lite- raturi lahko najdemo tudi opise prime- rov akutnega pankreatitisa ob okužbi z virusom influence A, natanËneje pod - tipom H1N1. (3) V raziskavah in vitro na živalskih modelih so pokazali, da se virus influence A, tipa H1N1, lahko razmnožuje in s tem povzroËa okvaro celic Langerhansovih otoËkov in drugih celic trebušne slinavke. (4) Ob okužbi se sproži tudi proces apoptoze, oku- žene celice pa zaËnejo izloËati vnetne citokine in kemokine. (5) To dogajanje privede do akutnega vnetja trebušne slinavke ter v hujših primerih do odpo- vedi endokrine funkcije trebušne sli- navke in poslediËno sladkorne bolezni (4). Primerov akutnega pankreatitisa ob okužbi z virusom influence B še niso opisali. Okvara jeter je najpogostejša pri okuž- bah s hepatotropnimi virusi, ki se raz- množujejo v jetrih in za katere so jetra glavna tarËa. To so virusi hepatitisa A, B, C, D in E (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV). V teh primerih pride do okvare jeter zaradi imunskega odziva na virus v jetrnih celicah. V drugih primerih so lahko jetra prizadeta v sklopu gene- ralizirane okužbe z virusi, ki primarno okužijo druga tkiva. Takšni primeri so okužba z virusom Epstein Barr (EBV), CMV, HSV, parvovorusi, adenovirusi in koronavirusi (virus SARS). Opisuje- jo tudi primere, ko hepatitis povzroËi- jo virusno specifiËne CD8 + celice T, ki nastanejo kot odziv na virus zunaj jeter in povzroËijo hepatitis kljub odsotnos- ti virusnega antigena v jetrih (6). Tak mehanizem okvare jeter naj bi bil vzrok hepatitisa pri nekaterih okužbah dihal, vkljuËno pri okužbi z virusom influen- ce. Hepatitis, ki spremlja te okužbe, je navadno blag in samoomejujoË (7). Predstavitev primera 11-letno dekle smo pregledali v Spre- jemno-urgentni ambulanti PediatriËne klinike Univerzitetnega kliniËnega cen- tra v Ljubljani zaradi boleËin v zgor- njem delu trebuha. Dekle so endokrinologi že obravnava- li zaradi prekomerne telesne teže, v otroštvu pa so ji odstranili žrelnico in nebnici. Kot dojenËek je imela atopijski dermatitis. Drugih veËjih zdravstvenih težav ni imela. V ambulanti je navajala tri dni traja- joËo boleËino, umešËeno v zgornjem delu trebuha, predvsem v predelu žliËke. BoleËina je bila stalna, neod- visna od hrane, in jo je po vizualnoa- nalogni (VAS) lestvici ocenila kot 8/10. Zbujala jo je tudi ponoËi. Bruhala ni. Blato je odvajala redno, bilo je normal- ne konsistence in brez primesi krvi ali sluzi. AholiËno blato je zanikala. Pove- dala je, da si je dan pred prihodom v urgentno ambulanto izmerila zvišano telesno temperaturo (38 °C), imela je tudi glavobol. Prehladne znake je zani- kala. Povedala je, da je že imela boleËi- ne v zgornjem delu trebuha, a še nikoli niso bile tako moËne. Pred nekaj mese- ci ji je osebna pediatrinja predpisala kapljice natrijevega metamizolata po potrebi ob boleËini v odmerku 500 mg dvakrat na dan. Ob tokratnih boleËi- nah ji je pediatrinja predpisala še pan- toprazol 40 mg dvakrat dnevno. V kliniËnem statusu smo ugotavlja- li prekomerno prehranjenost (telesna teža 99. percentil, telesna višina 97. percentil, ITM: 26,17 kg/m2 oziroma 99. percentil za starost) ter obËutljivost v predelu žliËke in pod obema rebrnima lokoma. Odvzeli smo kri za laborato- rijske preiskave, pri katerih so izstopali zvišani jetrni encimi (AST = 4,17 μka- t/l; ALT = 11,22 μkat/l; gama-GT = 2,28 μkat/l), zvišani amilaza (7,2 μkat/l) in lipaza (10,46 μkat/l) ter nekoliko zni- žani levkociti (L = 3,7 x 10 9 /l). Zaradi zvišanih jetrnih encimov in enci- mov trebušne slinavke smo opravili še UZ trebuha, ki je prikazal poveËana jetra z difuzno parenhimsko okvaro in brez znakov steatoze jeter. V svet- lini žolËnika je bilo vidnih veË konkre- mentov velikosti do 7 mm, brez znakov vnetja stene ali obstrukcije žolËevoda. Pregledni del trebušne slinavke je bil homogene strukture, vodi niso bili razširjeni. Zaradi omenjenih najdb smo jo spreje- li na KliniËni oddelek za gastroentero- logijo, hepatologijo in nutricionistiko PediatriËne klinike. Na oddelku smo ji odredili karenco in jo parenteralno hidrirali, redno je prejemala pantopra- zol 40 mg na 12 ur ter po potrebi natri- jev metamizolat v odmerku 1000 mg. V naslednjih dneh smo spremljali labora- torijske izvide in opažali zmanjševanje tako jetrnih encimov kot encimov tre- bušne slinavke. Tudi med hospitalizacijo smo ji veËkrat izmerili zvišano temperaturo do 38,7 °C. Ob zvišani temperaturi je pre- jela natrijev metamizolat intravensko ali paracetamol peroralno. Glavobol je imela le še prvi dan hospitalizacije, nato pa ga ni veË navajala. Ker vzroka hepatitisa in pankreatitisa z opravljenimi preiskavami nismo mog- li pojasniti, smo opravili tudi preiskave za doloËitev avtoprotiteles, ki jih pove- zujemo z avtoimunskim hepatitisom (AMA M2, Sp- 100, LKM1, gp210, LC1, SLA). Zaradi zvišane telesne tempe- rature ter sezone virusnih okužb smo odvzeli še bris nazofarinksa ter oddali Slovenska pediatrija 4/2020.indd 180 12/12/2020 12:14 Slovenska pediatrija 2020 | 181 kri za serološke preiskave na nekatere viruse. Do odpusta rezultatov mikro- bioloških preiskav nismo prejeli. Na dan odpusta so bile vrednosti jetrnih encimov in encimov trebušne slinavke že nižje (AST 1,44 μkat/l, ALT 5,05 μka- t/l, gama-GT 2,53 μkat/l, amilaza 1,41 μkat/l, lipaza 0,58 μkat/l). ZaËeli smo s peroralno hidracijo in hipolipemiËno dieto, ki jo je dobro prenašala. BoleËi- ne ali slabosti ni navajala. NaroËili smo jo na kontrolni pregled v gastroentero- loško ambulanto Ëez teden dni. Nekaj dni po odpustu smo prejeli rezultate mikrobioloških preiskav: • bris nazofarinksa na respiratorne viruse: • virus influence A: RNK kvalitativno − negativno; • virus influence B: RNK kvalitativno − pozitivno; • respiratorni sincicijski virus: RNK kva- litativno − negativno; • serološke preiskave za okužbo s HAV, HBV, HCV − negativno; • testiranje na okužbo z EBV: proti- telesa IgM anti − VCA negativna, IgG anti − VCA in IgG anti − EBNA pozitivna, Ig G anti-EA negativna (preiskavo smo ponovili dvakrat v razmiku nekaj tednov − rezultati so bili identiËni; okužba v preteklosti); • testiranje na okužbo s CMV: protite- lesa IgG − pozitivna, protitelesa IgM − negativna (okužba v preteklosti); • protitelesa IgM za enterovirus, coxsackievirus in echovirus − mejno pozitivna. Prejeli smo tudi rezultate avtoprotite- les, ki so bila negativna. O rezultatih mikrobioloških preiskav smo se posvetovali z infektologi, ki so menili, da deklica glede na kliniËne znake in mikrobiološki izvid preboleva akutno okužbo z virusom influence B ter da je ob tem prišlo do sekundar- nega nespecifiËnega poliklonalnega imunskega odziva ob okužbi in s tem do zvišanja protiteles za veË virusov. Ob kontrolnem pregledu v ambulanti dekle ni imelo veË boleËin v trebuhu, prav tako je zanikalo slabost, bruha- nje, zlatenico, aholiËno blato in temen urin. V kliniËnem statusu ni bilo odsto- panj od normalnih vrednosti. Kontro- lirali smo laboratorijske rezultate, ki so pokazali normalne vrednosti encimov trebušne slinavke in le blago zviša - ni vrednosti ALT 0,79 μkat/l in gama -GT 0,80 μkat/l. Vrednost AST je bila v mejah normale, prav tako levkociti. Odvzeli smo tudi kri za ponovno sero- logijo na okužbo z EBV, rezultati pa so bili enaki predhodnim. Razpravljanje Obravnavali smo 11-letno bolnico z boleËinami v zgornjem delu trebuha in zvišano telesno temperaturo. Ugotovili smo, da je prebolevala akutno okuž- bo z virusom influence B, v laboratorij - ski izvidih pa so izstopali zvišani jetrni encimi in encimi trebušne slinavke ter znižano število levkocitov. Na UZ preiskavi trebuha smo poleg difuzne parenhimske okvar jeter vide- li konkremente v žolËniku, zato smo razmišljali, da gre morda za hepati - tis, povzroËen z žolËnimi kamni. »e bi bili vzrok žolËni kamni, bi v laborato- rijskih izvidih priËakovali tudi zvišane vrednosti bilirubina, a so bile njego- ve vrednosti pri naši bolnici v mejah normale. Ker tudi UZ preiskava ni pri- kazala znakov zapore žolËevoda ali uklešËenja žolËnega kamna, so bili žolËni kamni kot vzrok vnetja jeter in trebušne slinavke v tem primeru manj verjetni. Glede na anamnezo jemanja kapljic natrijevega metamizolata smo tudi pomislili, da gre morda za z zdravili 13. 2. 2020 28. 2. 2020 Nevtr. nesegmentirani granulociti 0,2 x 10 9 /l 6 % Nevtr. segmentirani granulociti 1,7 x 10 9 /l 44 % 3,3 x 10 9 /l 39 % Limfociti 1,2 x 10 9 /l 32 % 4,8 x 10 9 /l 56 % Reaktivni limfociti 0,0 x 10 9 /l 0 % Monociti 0,7 x 10 9 /l 18 % 0,3 x 10 9 /l 4 % Eozinofilci 0,0 x 10 9 /l 0 % Bazofilci 0,0 x 10 9 /l 0 % 0,1 x 10 9 /l 1 % Datum Levkociti (10 9 /l) CRP (mg/l) AST (μkat/l) ALT (μkat/l) GGT (μkat/l) Amilaza (μkat/l) Lipaza (μkat/l) 12. 2. 2020 3,7 < 5 4,17 11,22 2,82 7,20 10,46 13. 2. 2020 3,8 < 8 2,04 6,98 2,26 2,93 2,15 14. 2. 2020 1,44 5,07 2,53 1,41 0,58 28. 2. 2020 8,5 < 5 0,33 0,79 0,80 1,37 0,44 TABELA 2. LABORATORIJSKI IZVIDI. TABLE 2. LABORATORY RESULTS. Opombe. ReferenËne vrednosti: levkociti (4,3−11,4 x 10 9 /l);CRP (do 8 mg/l); AST (do 0,52 μkat/l); ALT (do 0,57 μkat/l); GGT (do 0,63 μkat/l); amilaza (0,52−1,78 μkat/l); lipaza (do 1,07 μkat/l). TABELA 1. DIFERENCIALNA KRVNA SLIKA. TABLE 1. BLOOD DIFFERENTIAL. Opombe. ReferenËne vrednosti: nevtrofilci segmentirani (30−71 %); eozinofilci (0−4 %); bazofilci (0−1 %); limfociti (17−58 %); monociti (4−11 %); nevtrofilci segmentirani (1,6−7,9 x 10 9 /l); eozinofilci (0,0−0,5 x 10 9 /l); bazofilci (0,0−0,1 10 9 /l); limfociti (1,2−4,3 x 10 9 /l); monociti (0,2−0,8 x 10 9 /l). Slovenska pediatrija 4/2020.indd 181 12/12/2020 12:14 182 | Slovenska pediatrija 2020; 27(4) povzroËeno okvaro trebušne slinavke in jeter. V literaturi hepatotoksiËnost opisujejo kot zelo redek zaplet zdravljenja z natrijevim metamizola- tom, vpliv zdravila na trebušno slinav- ko pa ni opisan (8). Pomemben je tudi podatek, da je dekle natrijev meta- mizolat prejemalo tudi v bolnišnici, ko so se vrednosti jetrnih encimov že zaËele zmanjševati. Tako smo izkljuËili tudi to možnost. Pri naši deklici je do akutnega pan - kreatitisa in hepatitisa verjetno prišlo ob okužbi z virusom influence B. Ker v literaturi še ni opisanega podobnega primera, težko govorimo o mehaniz- mu nastanka okvare teh dveh orga- nov ob okužbi z virusom influence B. Pri okužbi z virusom influence A (H1N1, H7N2, H5N1) lahko pride do akutne- ga pankreatitisa zaradi neposredne okužbe pankreatiËnih celic s tem viru- som (5). Morda gre pri virusu influen- ce B za enak mehanizem, raziskav, ki bi to potrdile ali ovrgle, pa za zdaj še nimamo. Porast vrednosti jetrnih encimov si ver- jetno lahko razlagamo z mehanizmom, ki so ga opisali Polakos KN et al. Gre za okvaro jeter, ki jo povzroËijo virusno specifiËne CD8+ celice T kljub odsot- nosti virusa v jetrnih celicah. Poskus so sicer naredili z virusom influence A, a so zakljuËili, da gre verjetno za enak mehanizem poškodbe jeter tudi pri drugih okužbah dihal (7). ZakljuËek Pri naši bolnici je šlo za relativno bla- go potekajoËa akutni pankreatitis in hepatitis, ki sta bila najverjetneje posledica okužbe z virusom influence B. Tako hepatitis kot pankreatitis sta izzvenela po izvajanju konzervativnih ukrepov. Primer smo predstavili predvsem zato, da opozorimo na možnost pojava hepatitisa in pankreatitisa pri okužbi z virusom influence B. Literatura 1. Schluz Rodriguez D, Martínezb A, Belén Guzmána M, Robledob H, Capocasaa P, Martínezc L et al. Severe acute pancreatitis and infection by influenza A (H1N1) virus in a child: case report. Arch Argent Pediatr 2015; 113(4): e215−9. 2. Suzuki M, Sai JK, Shimizu T. Acute pancreatitis in children and adolescents. World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5(4): 416−26. 3. Habib A, Jain A, Singh B, Jamshed N. H1N1 influenza presenting as severe acute pancrea- titis and multiorgan dysfunction. Am J Emerg Med 2016; 34(9): 1911.e1−2. 4. Capua I, Mercalli A, Pizzuto MS, Romero-Te- jeda A, Kasloff S, De Battisti C et al. Influenza A viruses grow in human pancreatic cells and cause pancreatitis and diabetes in an animal model. J Virol 2013; 87(1): 597-610. 5. Huo C, Xiao K, Zhang S, Tang Y, Wang M, Qi P et al. H5N1 influenza a virus replicates producti- vely in pancreatic cells and induces apoptosis and pro-inflammatory cytokine respons. Front Cell Infect Microbiol 2018; 8: 386. 6. Adams HD, Hubscher SG. Systemic viral infection and collateral damage in liver. Am J Pathol 2006; 168(4): 1057−9. 7. Polakos KN, Cornejo JC, Murray DA, Wright KO, Treanor JJ, Crispe IN et al. Kupffer cel- l-dependent hepatitis occurs druing influenza infection. Am J Pathol 2006; 168(4): 1169−78. 8. Lutz M. Metamizole (Dipyrone) and the liver: a review of the literature. J Clin Pharmacol 2019; 59(11): 1433−42. Tjaša Žagar, dr. med. (kontaktna oseba/contact person) KliniËni oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko PediatriËna klinika Univerzitetni kliniËni center Ljubljana BohoriËeva 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: tjasa.zagar0@gmail.com Liza Lea Lah, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Tina Kamhi Trop, dr. med. KliniËni oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 20. 7. 2020 sprejeto / accepted: 20. 8. 2020 Žagar T, Lah L L, Kamhi Trop T. Akutni pankre- atitis in hepatitis ob okužbi z virusom influen- ce B: predstavitev primera. Slov Pediatr 2020; 27(4): 179−182. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2020-4-03. Slovenska pediatrija 4/2020.indd 182 12/12/2020 12:14