210 | Slovenska pediatrija 2019; 26(2) BoleËine v nogah in šepanje kot zaËetna kliniËna slika nevroblastoma Leg pain and limping as the initial clinical manifestation of neuroblastoma IzvleËek BoleËine v nogah in šepanje so pri otroku lahko tudi prvi znanilci maligne bolezni. Pri otrocih z levkemijo, limfomom, nevroblastomom ali kostnimi sarkomi se poleg šepanja in noËne boleËine ter boleËine v mirovanju pogosto pojav- ljajo tudi sistemski znaki (povišana telesna temperatura, noËno potenje, izguba telesne teže). Prisotnost teh znakov in simptomov zahteva skrbno obravnavo, saj je v ozadju lah - ko tudi maligna bolezen. V prispevku predstavljamo primer 3,5-letnega deËka, pri katerem sta bila šepanje in boleËina v kolkih v ospredju zaËetne kliniËne slike nevroblastoma z zasevki v kosteh in kostnem mozgu. S primerom nazorno predstavimo tudi osnovne znaËilnosti nevroblastoma. KljuËne besede: otrok, kolk, boleËina, hoja, nevroblastom. Abstract Leg pain and limping can also be a clinical manifestation of malignant diseases in a child. Apart from limping, nocturnal pain and pain at rest in a child with leukaemia, lymphoma, neuroblastoma or bone sarcomas, frequently we also see systemic signs and symptoms (fever, night sweats, weight loss). The presence of these signs and symptoms requires careful consideration as this could indicate a malignant dis- ease. This paper presents the case of a 3.5 year old boy with limping and hip pain as an initial clinical manifestation of neuroblastoma with bone and bone marrow metastasis. Through the clinical case basic features of neuroblastoma are also presented. Key words: child, hip, pain, gait, neuroblastoma Katja Prunk Volk, jera grabnar, Veronika Velenšek, Orjana Velikonja, gašper Markelj Prikaz primera / Case report Slovenska pediatrija 3/2019.indd 210 01/10/2019 20:49 Slovenska pediatrija 2019 | 211 Uvod BoleËine v nogah in šepanje so pri otroku lahko prvi znanilci okužbe, poškodbe, revmatskih bolezni ter benignih in malignih bolezni kosti in kostnega mozga. Rak pri otrocih je redka bolezen, boleËina v kosteh pa pogost kliniËni simptom. NajveËkrat je prisotna pri bolnikih z levkemijo, limfomom, nevroblastomom, Ewingo- vim sarkomom in osteosarkomom (1). Dobra anamneza in kliniËni pregled sta vedno kljuË do pravilnega nadaljnjega diagnosticiranja. V prispevku predstavljamo primer 3,5-letnega deËka, pri katerem sta bila šepanje in boleËina v kolkih v ospredju zaËetne kliniËne slike nevroblastoma z zasevki v kosteh in kostnem mozgu. Nevroblastom Nevroblastom je embrionalni tumor simpatiËnega živËnega sistema in je najpogostejši solidni tumor zunaj osre- dnjega živËnega sistema pri otrocih (2). Izhaja iz celic primitivnega nevralnega grebena, ki se nahajajo v paraspinalnih ganglijih vzdolž hrbtenice (vrat, zad- nji mediastinum, retroperitonej, mala medenica) in v sredici nadledviËne žle- ze, ter v približno 90 % tvorijo kate- holamine. Potek bolezni je odvisen od številnih dejavnikov (bolnikove staros- ti, histoloških in bioloških znaËilnosti tumorja, prisotnosti oddaljenih zasev- kov) − možen je spontan regres, pri bolnikih z oddaljenimi zasevki pa zelo agresiven potek. Nevroblastom je veËi- noma bolezen otrok, mlajših od 5 let (3). Pri polovici bolnikov so ob diagno- zi prisotni zasevki v kosteh, kostnem mozgu, podroËnih bezgavkah, pljuËih, jetrih, koži in osrednjem živËevju (2). Kli- niËni simptomi in znaki so pri bolnikih z razširjeno obliko bolezni zelo raznoliki. KliniËna slika je odvisna od velikosti in mesta primarnega tumorja ter priso- tnosti zasevkov. Velike tumorje lahko zatipamo. Otroci tožijo za boleËinami v trebuhu, hujšajo in imajo pogosto tudi povišano telesno temperaturo. Bolniki z zasevki imajo hude boleËine zaradi pogosto obsežnih zasevkov predvsem v kosteh aksialnega skeleta ter v kostnem mozgu in so tudi navzven videti hudo bolni. Zasevki v predelu kosti orbite povzroËijo vidne podplut- be (t. i. rakunove oËi). Nevroblastom je znan tudi po paraneoplastiËnih poja- vih (driska, opsoklonus mioklonus) zaradi tvorbe kateholaminov in drugih presnovkov (npr. vazoaktivnega inte- stinalnega peptida (VIP) itd.) (3). glede na izsledke nekaterih raziskav je boleËina v kolku, ki jo pogosto najprej opredelimo kot prehodni sinovitis kol- ka ali septiËni artritis, zaËetni simptom pri približno 8,3 % bolnikov z nevro- blastomom (4). V hemogramu je pogosto prisotna nor - mocitna ali mikrocitna anemija, lahko tudi trombocitopenija. Poleg povišanih vrednosti kazalnikov vnetja in lakta- tne dehidrogenaze (LDH) so za nevro- blastom znaËilne povišane vrednosti nevronsko specifiËne enolaze (NSE) in feritina v serumu. V urinu so znaËil- no povišane vrednosti kateholami- nov (vanilil mandljeve kisline (VMA) in homovaniliËne kisline (HVA)). Primarni tumor prikažemo s slikovnimi preiska- vami (UZ, MRI, CT), morebitne zasevke pa s scintigrafijo z meta-jodo-ben - zil-gvanidinom (MiBg) ter z aspiracij- sko in debeloigelno biopsijo kostnega mozga. S tankoigelno ali z debeloigel- no biopsijo tumorja ali z odprto bio- psijo potrdimo histološko diagnozo in molekularnobiološke znaËilnosti tumorja, pomembne za napoved izida bolezni in izbiro zdravljenja (3). Zdravljenje presega okvir tega prispev- ka, ki je podrobno predstavljen v pre- glednem prispevku o zdravljenju otrok z nevroblastomom v Sloveniji (2). KliniËni primer 3,5-letni deËek je bil napoten na Pedi- atriËno kliniko zaradi tri dni trajajoËih boleËin v levi nogi in povišanih vred- nosti vnetnih kazalnikov. DeËek je šepal na levo nogo. Staršem se je zdel utrujen. Povišane telesne temperatu- re ni imel. Dva tedna prej je prebolel prehlad. Podobne boleËine v nogah je sicer imel že 2 meseca pred tem − tedaj je tožil za izmeniËnimi boleËina- mi v levi in desni nogi ter v trebuhu. BoleËine so takrat v nekaj dneh minile, po tem pa je normalno hodil. Pred tem je bil zdrav. Ob pregledu je bil deËek nerazpolo- žen, utrujen in subfebrilen (37,8 °C). Pri hoji je šepal na levo nogo, ob pre- gledu pa ni bilo videti kliniËnih znakov vnetja v kolenu ali gležnju. Izstopala je izrazita boleËnost pri pasivni giblji- vosti v kolËnih sklepih. V ostalem je bil kliniËni status v mejah normalne- ga stanja. V laboratorijskih izvidih so bili priso- tni povišane vrednosti vnetnih kazal- nikov (C-reaktivni protein (CRP) 64 mg/l, sedimentacija (SR) 73 in normo- citna anemija (hemoglobin 97 g/l, MCV 74 fl)). Krvna slika je bila v ostalem v mejah normalnih vrednosti. UZ kolka je pokazal obojestranski izliv − levo 3 mm, desno 1 mm −− ter zadebeljeno, a ne hiperemiËno sinovijo. Ob kratki anamnezi in izvidu UZ smo postavili sum na prehodni sinovitis kol- ka in uvedli zdravljenje z nesteroidni- mi antirevmatiki. Po dveh tednih so se težave umirile, na kontrolnem UZ kol- ka izliv pa izliva ni bilo videti. V naslednjem tednu so se pojavile boleËine v trebuhu in slabši tek. »ez dan je bil utrujen, ponoËi pa se je zara - di boleËin v kolkih ponovno zbujal. Ob kliniËnem pregledu je bil subfebrilen, hoja je bila širokotirna, gibi v kolkih pa boleËi. V laboratorijskih izvidih so vztrajale povišane vrednosti vnetnih kazalni- kov (CRP 50 mg/l, SR 60 mm), anemija pa se je poglobila (Hb 87 g/l, MCV 73 fl). Izstopala je povišana vrednost LDH (11,16 µ kat/l). Rentgenski posnetek (RTg) stegneni- ce s kolkoma je pokazal spremenjeno Slovenska pediatrija 3/2019.indd 211 01/10/2019 20:49 212 | Slovenska pediatrija 2019; 26(2) strukturo kostnine vratu leve stegneni- ce. Na kontrolnem ultrazvoËnem pre- gledu (UZ) kolkov je bil levo ponovno zaznaven minimalen izliv. DeËek je zaradi suma na osteomieli- tis priËel z empiriËnim antibiotiËnim zdravljenjem. Zaradi poglabljajoËe se anemije in povišanih vrednosti LDH smo opra - vili dodatne preiskave. Na prvem UZ pregledu trebuha patoloških spre - memb ni bilo zaznati, vendar je bil retroperitonej slabše pregleden. Prva diagnostiËna punkcija kostnega moz- ga ni pokazala infiltracije s tujerodni- mi celicami. ©ele scintigrafija skeleta je prikazala povišano osteoblastno aktivnost v veË kosteh aksialnega skeleta (lobanja, rebra, medenica, stegnenica). glede na kliniËno sliko in izvide scinti- grafije smo s ciljanimi preiskavami ugo- tovili moËno povišane vrednosti VMA in HVA v urinu ter NSE v serumu. Ob ponovni, usmerjeni UZ preiskavi trebuha na tešËe je bila v levi nadled- viËni žlezi vidna mešana, policistiËna in solidna sprememba velikosti 47 mm x 21 mm x 20 mm. glede na izvide preiskav smo postavili diagnozo nevroblastom z visokim tve- ganjem z zasevki v kosteh in s primar- nim tumorjem leve nadledviËne žleze. S tankoigelno aspiracijsko biopsijo tumorske spremembe leve nadled - viËne žleze smo potrdili nevroblastom, s ponovno biopsijo kostnega mozga zasevke v njem in z MiBg scintigrafijo tudi zasevke v kosteh. Razpravljanje Diferencialna diagnoza boleËine v skle- pih vkljuËuje poškodbe, okužbe, (pre- hodne) vnetne bolezni, ortopedske bolezni, benigne in maligne neoplaz- me pa tudi idiopatske boleËinske sindrome. Pomembni so bolnikova sta- rost, anatomska umešËenost boleËine, število prizadetih sklepov in trajanje boleËine (1). Akutna boleËina je obiËajno poveza- na s poškodbo. BoleËina, ki je prisotna veË dni, boleËina z vnetjem in ortoped- skimi vzroki ter dolgotrajna boleËina pa vzbujajo sum na maligen proces ali boleËinske sindrome. Pri malignih boleznih je boleËina lahko zelo huda in bolnike zbuja celo ponoËi (1, 5). V slikovnem diagnosticiranju je zelo pomembno rentgensko slikanje, ki lahko pokaže spremembe pri poškod- bah, ortopedskih nevnetnih boleznih, kostnih tumorjih, osteomielitisu ali vnetnem artritisu. Z ultrazvoËno pre- iskavo lepo prikažemo izliv v sklep in je zato primerna preiskava za diagno- sticiranje infektivnega ali vnetnega artritisa (1). Za podrobnejšo opredeli- tev vzroka pride v poštev naprednejše slikovno diagnosticiranje, npr. MRI in scintigrafija skeleta pri sumu na osteo- mielitis ali zasevke. KliniËno težko razlikujemo med sep- tiËnim artritisom in zasevki kot vzroku mišiËno-skeletne boleËine. V pomoË je hemogram, saj je pri otroku s solidnim tumorjem navadno prisotna normo- citna anemija, pri otrocih z levkemijo pa pancitopenija (4) in povišane vred- nosti LDH. V raziskavah se je izkaza- lo, da je vrednost LDH pri bolnikih z maligno boleznijo precej višja (2,2-kra- tnik zgornje referenËne vrednosti) kot pri bolnikih z vnetnimi boleznimi (npr. 0,8-kratnik zgodnje referenËne vred- nosti pri bolnikih z juvenilnim idiopat- skim artritisom) (1). S podobnimi znaki in simptomi (šepa- nje, boleËina ingvinalno, boleËa gib- ljivost kolka) se kaže tudi prehodni sinovitis kolka, ki se lahko pojavi pri majhnih otrocih po virusni okužbi. Ti bolniki obiËajno nimajo visoke teles- ne temperature in moËno povišanih vrednosti vnetnih kazalnikov (5). Zna- ki in simptomi navadno izzvenijo v 3−5 dneh (6). Ob prvi obravnavi našega bolnika smo se zaradi kratkotrajne anamneze in UZ izvida kljub visokim vrednostim vne- tnih parametrov in mikrocitni anemiji zaradi suma na prehodni sinovitis kol- ka odloËili za protivnetno zdravljenje. Ob prehodnem izboljšanju kliniËne sli- ke in UZ izvida je v nadaljevanju pri deËku prišlo do poslabšanja noËne boleËine in poglabljanja anemije. Hkrati smo ugotovili povišano vred- nost LDH. Ob iskanju maligne bolez - ni nam aspiracijska punkcija kostnega mozga in prve slikovne preiskave niso bile v pomoË. ©ele po scintigrafiji ske- leta, ki je prikazala veË oddaljenih zasevkov, smo s specifiËnimi kazal - niki za nevroblastom in tankoigel - no aspiracijsko biopsijo spremembe na nadledviËni žlezi potrdili deËkovo diagnozo. ZakljuËek Pri otroku z boleËino v kolku in šepa- njem so diferencialnodiagnostiËne možnosti zelo široke. Sprva je naj - bolj pomembno, da izkljuËimo sta - nja, ki zahtevajo nujno zdravljenje (septiËni artritis, osteomielitis). S podobno boleËino se lahko kažejo tudi nekatere maligne bolezni, npr. nevroblastom, ki je najpogostejši zunajlobanjski solidni tumor pri otro- ku. »e je primarni tumor velik in se nahaja v trebuhu, se navadno kaže kot tipna masa. Pogosto primarne - ga tumorja s pregledom ne zaznamo. Bolnik ima težave zaradi zasevkov v kosteh in kostnem mozgu, nespeci - fiËna mišiËno-skeletna boleËina pa je prvi simptom. Pozorni moramo biti na spremljajoËe znake in simptome, ki nakazujejo na maligno bolezen in vkljuËujejo dlje trajajoËe boleËine, ki se stopnjujejo in otroka zbujajo ponoËi, splošno slabo kliniËno stanje, anemija in povišana vrednost LDH. Naprednejše slikovno diagnosticira- nje lahko v težavnih primerih zelo koristi pri postavitvi diagnoze. Slovenska pediatrija 3/2019.indd 212 01/10/2019 20:49 Slovenska pediatrija 2019 | 213 Literatura 1. Sen ES, Clarke SLN, Ramanan AV. The child with joint pain in primary care. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2014: 28(6), 888−906. 2. »esen MaziÊ M. Zdravljenje nevroblasto- ma v Sloveniji v obdobju 2007-2017. Slovenska pediatrija 2018; 25: 174−180. 3. Jazbec J, Kitanovski L. Maligne bolezni otrok. In: Kržišnik C., Brecelj Anderluh M. Pedia- trija. 1st ed. Ljubljana: DZS, 2014: 427−444. 4. Nishiwaki T, Uchikawa S, Kusakabe H, Seki A, Eguchi Y, Takayama S, Kanaji A. Neuroblas- toma metastasis to bone requiring differentia- tion from septic arthritis of the hip. Report of 2 cases. Journal of Orthopaedic Science, 2016; 1−4. 5. Butenko T, Blazina ©. Pristop k otroku s težavami s sklepi. Slovenska pediatrija 2016; 23: 197−207. 6. Ryan DD.. Differentiating Transient Synovitis of the Hip from More Urgent Conditions. Pedia- tric Annals, 2016: 45(6), e209−e213. 7. Parmar R, Wadia F, Yassa R, Zenios M. Neu- roblastoma. Journal of Pediatric Orthopaedics, 2013, 33(4), e45−e51. Katja Prunk Volk, dr. med. Zdravstveni dom Nova Gorica, Nova Gorica, Slovenija jera grabnar, dr. med. Sprejemno-triažna ambulanta, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. dr. Veronika Velenšek, dr. med. Sprejemno-triažna ambulanta, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. Orjana Velikonja, dr. med. KliniËni oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. gašper Markelj, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Služba za alergologijo, revmatologijo in kliniËno imunologijo PediatriËna klinika Univerzitetni kliniËni center Ljubljana BohoriËeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: gasper.markelj@kclj.si prispelo / received: 9. 8. 2019 sprejeto / accepted: 7. 9. 2019 Slovenska pediatrija 3/2019.indd 213 01/10/2019 20:49