187
Strokovni prispevek/Professional article
INFLIXIMAB PRI ZDRAVLJENJU HUDEGA
NA KORTIKOSTEROIDE NEODZIVNEGA ZAGONA
ULCEROZNEGA KOLITISA – PRIKAZ PRIMERA
INFLIXIMAB IN THE TREATMENT OF SEVERE STEROID-REFRACTORY ULCERATIVE
COLITIS – A CASE REPORT
Darja Urlep, Jernej Dolinšek, Dušanka Mičetić-Turk
Klinični oddelek za pediatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Prispelo 2003-08-04, sprejeto 2004-01-06; ZDRAV VESTN 2004; 73: 187–90
Key words: steroid-resistant ulcerative colitis; fulminant
attack; therapy; infliximab
Abstract – Background. The natural course of ulcerative
colitis (UC) can be complicated with an acute severe attack of
high degree of activity of inflammation which represents a
life-threatening condition. High-dose intravenous steroids
have been the treatment of choice for induction of clinical
remission of acute severe attack. In corticosteroid refractory
ulcerative colitis a surgical therapy is required.
Patients and methods. A case of a ten year-old girl with severe
steroid-refractory UC is presented. The treatment with in-
fliximab was introduced with intention to avoid colectomy.
After the first infusion of infliximab her condition improved
and clinical remission was achieved which was maintained
with azathioprine.
Conclusions. Therapy with infliximab can be successful for a
severe steroid-refractory UC. The patients treated with in-
fliximab can avoid surgical therapy (colectomy) which can
represent a life-long disablement. The achieved remission is
best maintained with conventional immunosuppressive
therapy (azathioprine or 6-mercaptopurin).
Ključne besede: na kortikosteroide neodzivni ulcerozni ko-
litis; fulminantni potek; zdravljenje; infliximab
Izvleček – Izhodišča. Ulcerozni kolitis (UK) lahko poteka kot
akutni zagon s hudo stopnjo vnetne dejavnosti, ki predstav-
lja življenje ogrožajoče stanje. Kortikosteroidi (KS) v intra-
venski obliki so zdravilo prve izbire za indukcijo klinične re-
misije pri akutnem hudem zagonu UK. Pri hudi obliki ulcero-
znega kolitisa, neodzivni na kortikosteroide, je potrebno ki-
rurško zdravljenje.
Bolniki in metode. Prikazan je primer desetletne deklice s hu-
do obliko na KS neodzivnega ulceroznega kolitisa. Da bi se
izognili kirurškemu posegu, smo uvedli zdravljenje z inflixi-
mabom. Že po enkratni infuziji infliximaba je prišlo do hitre-
ga izboljšanja kliničnega stanja in remisije bolezni, ki smo jo
nato vzdrževali z azatioprinom.
Zaključki. Zdravljenje z infliximabom je lahko uspešno pri
hudo potekajočem, na KS neodzivnem UK. S tovrstnim zdrav-
ljenjem se lahko izognemo kirurškemu zdravljenju (kolekto-
miji), ki za bolnike predstavlja doživljenjsko invalidnost. Do-
seženo remisijo vzdržujemo z uveljavljenimi imunosupresivi
(azatioprinom ali 6-merkaptopurinom).
Uvod
Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB), kamor sodijo
Crohnova bolezen (CB), ulcerozni kolitis (UK) ter v 10–15%
neopredeljeni kolitis (IK), je kronična vnetna bolezen čreve-
sa, za katero je značilno izmenjavanje obdobij akutnih vnet-
nih zagonov bolezni z obdobji remisije. Zdravljenje je zato
usmerjeno v obvladovanje akutnih vnetnih zagonov bolezni
in v vzdrževanje dosežene remisije (1, 2).
Bolniki z blago stopnjo vnetnega zagona UK običajno dobro
odgovorijo na zdravljenje s pripravki 5-aminosalicilne kisli-
ne, pri zmerni stopnji je včasih potrebno dodati jemanje ta-
blet kortikosteroidov (KS), pri hudi stopnji vnetja pa je po-
trebno zdravljenje z intravenskimi kortikosteroidi (3–5).
Tako pri odraslih kot pri otrocih so za zdravljenje najbolj za-
htevni bolniki s hudo obliko UK, ki ne odgovorijo na standar-
dno zdravljenje z intravenskimi KS. Neodzivnost na KS se po-
javlja pri 20–40% bolnikov s to obliko UK (6, 7). Gre za življe-
nje ogrožajoče stanje, pri katerem lahko pride do zapletov,
kot so toksični megakolon, huda neustavljiva krvavitev iz čre-
vesa in perforacija stene debelega črevesa. V takšnih prime-
rih se večinoma moramo odločiti za kirurško zdravljenje (ko-
lektomijo), ki pa lahko vodi v resne, tako kratkoročne kot dol-
goročne zaplete in povzroči doživljenjsko invalidnost (8–11).
Na KS neodzivne hude oblike UK običajno zdravimo z intra-
venskim ciklosporinom, vendar ima tovrstno zdravljenje po-
manjkljivosti, predvsem zaradi toksičnosti kot tudi kratkotraj-
ne učinkovitosti (12–17). Od stranskih učinkov ciklosporina
so najpomembnejši nefrotoksični, hepatotoksični, predvsem
pa nevrotoksični učinki (tremor, glavobol, konvulzije tipa
grand mal) (18, 19) in hiperplazija gingive (19). Pri zdravlje-
nju s ciklosporinom so mogoče tudi hude okužbe v obliki
septičnih stanj (20).
Odločitev o načinu zdravljenja hude na KS neodzivne oblike
UK pri otrocih je toliko težja zaradi pomanjkanja randomizi-
ZDRAV VESTN 2004; 73: 187–90
188 ZDRAV VESTN 2004; 73
ranih kontroliranih študij. Ciklosporin sicer predstavlja učin-
kovito začasno zdravljenje pri hudi obliki UK, vendar v večini
primerov le odloži kirurško zdravljenje (3).
Zaenkrat so v svetu opisane le posamezne nekontrolirane štu-
dije o zdravljenju na KS neodzivnih oblik UK z infliximabom.
V Sloveniji s tovrstnim zdravljenjem UK še nimamo izkušenj.
Prikazujemo primer bolnice s hudo na KS neodzivno obliko
UK, ki smo jo zdravili z infliximabom.
V aktivno vneti sluznici bolnikov tako s CB kot tudi z UC so
našli povečane koncentracije proinflamatornega citokina TNF-
alfa (faktor α  tumorske nekroze) (21–24), ki ima ključno vlo-
go v vzdrževanju vnetnega procesa tako pri CB kot UK. Infli-
ximab je himerno (75% humano, 25% mišje) anti-TNF-alfa mo-
noklonsko IgG1 protitelo, ki se veže tako na topni TNF-alfa
kot tudi na membransko vezani TNF-alfa. Na ta način privede
do zmanjšanja aktiviranih imunskih celic preko mehanizma
vezave komplementa in protitelesno-odvisne citotoksičnosti
(antibody-dependent cytotoxicity) (25). Preko vezave na
membransko vezani TNF-alfa pa vpliva tudi na apoptozo akti-
viranih T-limfocitov v lamini propriji bolnikov s CB (26). Do
sedaj so številne randomizirane kontrolirane študije dokaza-
le nesporno učinkovitost infliximaba pri zdravljenju zmerno
hudih in hudih aktivnih oblik CB pri odraslih (27–29), ki so
jim kmalu sledile študije pri otrocih in mladostnikih, ki so prav
tako potrdile učinkovitost infliximaba pri CB (30–35). Zdravi-
lo se uporablja predvsem v zdravljenju na KS neodzivnih in
fistulizirajočih oblik CB (35).
Prikaz primera
Desetletno deklico K. M. smo dne 6. 1. 2003 sprejeli na Odsek za ga-
stroenterologijo in prehrano Kliničnega oddelka za pediatrijo Mari-
bor zaradi suma na KVČB. Materin brat in materina mati imata po-
navljajoče se driske, ki še niso bile diagnostično obdelane. Deklica je
bila rojena po normalni nosečnosti in normalnem porodu. Je prva
od dveh otrok v družini. Sestra je zdrava. Vse do oktobra 2002 je bila
popolnoma zdrava. V začetku oktobra je občasno odvajala svetlo kri,
pomešano z blatom. Pregledana je bila v proktološki ambulanti, kjer
so ugotovili analno ragado. Od takrat dalje se ji je približno enkrat
tedensko pojavljala sveža kri med blatom. Imela je slabši tek. Do spre-
jema pri nas je shujšala za 4 kg. Stanje se je poslabšalo v začetku de-
cembra 2002, ko so se pričele pojavljati močne količne bolečine v
spodnjem delu trebuha pred odvajanjem (tenezmi). Štiri tedne pred
sprejemom je odvajala 2- do 4-krat dnevno tekoče krvavo blato. Dan
pred sprejemom si je namerila povišano temperaturo 38 st. C, pred
tem si temperature ni merila.
Ob sprejemu je bila tahikardna, zmerno dehidrirana, febrilna 38 st.C,
za svojo starost primerno prehranjena in razvita. Telesna teža 36 kg
(50–75 percentila za starost in spol), telesna višina 148 cm (90–95
percentila za starost in spol), indeks telesne mase 16,6 kg/m2 (25–50
percentila za starost in spol). V kliničnem statusu so izstopali izrazita
bledica vidnih sluznic in kože ter edemi vek in goleni obojestransko.
Trebuh je bil izrazito meteorističen in na otip difuzno občutljiv s pri-
sotno peristaltiko.
Aktivnost bolezni ob sprejemu smo ocenili z LCAI (Lichtiger Colitis
Activity Index) (12), ki je znašal 13 (zmerna vnetna aktivnost).
Preiskave
V laboratorijskih izvidih smo ugotavljali povišan CRP (70 mg/
L), medtem ko je bila sedimentacija krvi v mejah normale (12
mm/h), sideropenično anemijo (Hb 76 g/L, Fe v serumu 3,7
µmol/L) in hipoalbuminemijo (albumini 28,3 g/L). Pozitivna
so bila protitelesa p-ANCA (perinuclear anti-neutrophil cyto-
plasmic antibodies), medtem ko so bila protitelesa ASCA (anti-
Saccharomyces cerevisiae antibodies) negativna. Opravljena
scintigrafija črevesja z označenimi granulociti z radioaktivnim
tehnecijem je pokazala kopičenje označenih granulocitov v
predelu descendentnega in sigmoidnega kolona. Irigografija
je potrdila sum, da je šlo pri deklici za pankolitis s hudimi ulce-
roznimi spremembami, difuzno posejanimi po vsej sluznici de-
belega črevesa, nekoliko manj izraženimi v ascendentnem ko-
lonu in cekumu (Sl. 1). S koloskopom smo pregledali debelo
črevo le do globine 25 cm, ker je ob preiskavi prišlo do krvavit-
ve zaradi zelo ranljive sluznice. Endoskopsko smo našli od anu-
sa navzgor difuzno izrazito hiperemično, edemasto, ranljivo
sluznico, ki je krvavela že ob rahlem dotiku z napravo. Poleg
številnih ulkusev so se mestoma nakazovali psevdopolipi (Sl.
2). Histološki izvid je potrdil, da gre za ulcerozni kolitis. V vzor-
cih sluznice so bile zajete ulceracije z granulacijami in nekro-
zo. Kripte so bile deformirane, cepljene, posamezne tudi ci-
stično deformirane ter pokrite z nizkim atrofičnim epitelom.
Sl. 1. Irigografija z barijem kaže številne ulkuse sluznice celot-
nega kolona (pankolitis).
Figure 1. Double-contrast barium enema is showing multiple
ulcers of the entire colon (pancolitis).
Sl. 2. Endoskopska slika s hudim vnetjem sluznice rektuma,
ki je edemasta, močno hiperemična, posejana s številnimi
ulkusi.
Figure 2. Endoscopic photograph of the rectal mucosa shows
marked mucosal hyperemia, oedema and multiple ulcers.
189
Mucinska sekrecija je bila večinoma znižana, mestoma pa ohra-
njena. Vidni so bili kriptni abscesi. Lamina proprija je bila ede-
masta, hiperemična, infiltrirana z limfoplazmatkami, nevtro-
filci in posameznimi eozinofilci. Površina vrhnjega epitela je
bila ponekod psevdopolipoidnega izgleda.
Potek bolezni in zdravljenje
Takoj po sprejemu smo uvedli zdravljenje z intravenskimi KS
v odmerku 1,5 mg/kg telesne teže in mesalazinom 3 g dnev-
no. Od tretjega do petnajstega dne hospitalizacije se je stanje
le delno izboljšalo. Postala je afebrilna, CRP je upadel na 12
mg/L, vendar je odvajala tudi do petkrat dnevno precej obil-
no krvavkasto blato. Petnajsti dan hospitalizacije je postala
febrilna preko 39 st. C, pričela je odvajati do desetkrat dnev-
no velike količine krvi, kateri je bilo pomešano tekoče blato
(tudi do dva litra krvavega blata dnevno). Aktivnost bolezni
se je izrazito povečala (LCAI se je dvignil na največjo možno
vrednost 21). Zaradi potrebe po intenzivnem zdravljenju smo
jo premestili na Odsek za intenzivno terapijo in nego. Potre-
bovala je pogoste transfuzije krvi, parenteralno prehrano ter
ostalo podporno intenzivno zdravljenje. Povečali smo odme-
rek intravenskih KS na 2 mg/kg telesne teže, mesalazin na 4 g
dnevno, uvedli intravensko zdravljenje z metronidazolom in
ciprofloksacinom ter azatioprinom v odmerku 2,5 mg/kg, ven-
dar brez vsakega uspeha. Z RTG abdomna nativno in z ultraz-
vokom smo vseskozi izključevali toksični megakolon. Največji
premer črevesnih vijug (predel transverzalnega kolona) je zna-
šal 4 cm. Po desetih dneh zdravljenja z intravenskim KS v ma-
ksimalnem odmerku ni bilo izboljšanja. Odločali smo se med
kirurškim zdravljenjem (predvideno kolektomijo z ilealno-
analno anastomozo in ilealnim rezervoarjem (ileal pouch-anal-
anastomosis) in uvedbo zdravljenja z intravenskim ciklospo-
rinom. Posvetovali smo se s prof. dr. R. Baldassanom, pred-
stojnikom Centra za kronične vnetne črevesne bolezni otrok
in mladostnikov v Philadelphiji. Svetoval nam je zdravljenje z
infliximabom. Starše smo seznanili z možnimi stranskimi učin-
ki zdravila, pisno so privolili v izbrano zdravljenje. Pred uved-
bo infliximaba smo z Mantouxjevim testom in opravljenim
rentgenogramom pljuč izključili aktivno TBC okužbo. Dekli-
ca je prejela infliximab v štiriurni infuziji v odmerku 5 mg/kg
telesne teže. Med in po infuziji ni imela alergične ali transfu-
zijske reakcije. Tretji dan po prejetju infliximaba je postala
febrilna do 40 st. C, septičnega videza, CRP je narastel na 60
mg/L (pred infuzijo infliximaba je znašal 26). Zaradi suma na
katetersko sepso je bilo takoj uvedeno antibiotčno zdravlje-
nje s cefotaximom ter odstranjen flebokateter. Iz hemokultu-
re je bil osamljen Staphylococcus haemolyticus, občutljiv na
dani antibiotik. Že naslednji dan je prišlo do kliničnega izbolj-
šanja. Četrti dan po uvedbi infliximaba se je stanje zelo hitro
izboljšalo. Odvajala je le enkrat dnevno s komaj vidno pri-
mesjo krvi v blatu, ni več potrebovala parenteralnega dodat-
ka prehrane. Osmi dan po infuziji infliximaba je odvajala po-
vsem normalno blato brez primesi krvi. Indeks aktivnosti bo-
lezni LCAI je padel na 2 (LCAI pod 10 pomeni remisijo bole-
zni). Domov je bila odpuščena z vzdrževalnim zdravljenjem z
azatioprinom (2,5 mg/kg TT) in mesalazinom (4 g dnevno).
Deklica je zaenkrat (zadnja kontrola v decembru 2003) brez
težav, odvaja normalno blato 1-krat na dva dni. Na teži je od
hospitalizacije dalje pridobila 8 kg.
Razpravljanje
Velika prednost zdravljenja KVČB z infliximabom pred KS
zdravljenjem je v tem, da poleg kliničnega izboljšanja privede
tudi do zaceljenja sluznice in remisije (36). Učinkovitost infli-
ximaba v zdravljenju ulceroznega kolitisa ostaja zaenkrat še
odprto vprašanje. Do sedaj še ni bila objavljena nobena večja
randomizirana kontrolirana študija, ki bi dokazala učinkovi-
tost infliximaba ali pa ovrgla hipotezo, da je infliximab učinko-
vit tudi v zdravljenju UK. Obstajajo pa številne študije na manj-
šem številu bolnikov, ki ugotavljajo uspešnost zdravljenja z in-
fliximabom pri UK (37–43). Mamula in Baldassano s sodelavci
navajata klinično remisijo pri sedmih od devetih otrok z zmer-
no do hudo na KS neodzivno obliko UK (41). V zadnjem času
objavljena randomizirana kontrolirana študija Proberta s so-
delavci ni pokazala, da bi bilo zdravljenje z infliximabom stati-
stično značilno učinkovitejše od zdravljenja s placebom (44),
vendar je bilo v študijo vključenih samo 23 bolnikov z UK, ne-
odzivnim na KS. Vsekakor bodo potrebne večje multicentrič-
ne randomizirane kontrolirane študije za verodostojno oceno
učinkovitosti in vloge infliximaba v zdravljenju na KS neodziv-
nih oblik UK. Pri naši bolnici je po infliximabu prišlo do zelo
hitrega in učinkovitega terapevtskega odgovora. Na ta način ji
je bila prihranjena kolektomija z vsemi možnimi zapleti.
Zaključki
Učinkovitost infliximaba v zdravljenju na KS neodzivnega UK
še ni poznana. Pri naši bolnici s hudim življenje ogrožajočim
zagonom UK, ki ni odgovorila na intravensko KS zdravljenje,
se je infliximab izkazal za zelo učinkovito zdravilo, ki je bolni-
ci prihranil kolektomijo.
Menimo, da ima infliximab pomen v zdravljenju hudih na KS
neodzivnih oblik UK predvsem v prehodnem obdobju, ko
standardna imunosupresivna zdravila še ne dosežejo polne-
ga učinka. Potrebne bodo multicentrične randomizirane kon-
trolirane študije za potrditev uspešnosti zdravljenja z inflixi-
mabom pri UK.
Literatura
1. Hanauer SB, Present DH. The state of the art in the management of inflam-
matory bowel disease. Rev Gastroenterol Disord 2003; 3: 81–92.
2. Kamm MA. Review article: maintenance of remission in ulcerative colitis.
Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Suppl 4: 21–4.
3. Escher JC, Taminiau JA, Nieuwenhuis EE, Buller HA, Grand RJ. Treatment of
inflammatory bowel disease in childhood: best available evidence. Inflamm
Bowel Dis 2003; 9: 34–58.
4. Ringheanu M, Markowitz J. Inflammatory bowel disease in children. Curr
Treat Options Gastroenterol 2002; 5: 181–96.
5. Ludwig D, Stange EF. Treatment of ulcerative colitis. Hepatogastroentero-
logy 2000; 47: 83–9.
6. Jarnerot G, Rolny P, Sandberg-Getzen H. Intensive intravenous treatment
of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985; 89: 1005–13.
7. Daperno M, Sostegni R, Rocca R et al. Review article: medical treatment of
severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Suppl 4: 7–12.
8. Nicholls RJ. Review article: ulcerative colitis – surgical indications and treat-
ment. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Suppl 4: 25–8.
9. Fonkalsrud EW, Loar N. Long-term results after colectomy and endorectal
ileal pullthrough procedure in children. Ann Surg 1992; 215: 57–62.
10. Rossi HL, Brand MI, Saclarides TJ. Anal complications after restorative proc-
tocolectomy (J-pouch). Am Surg 2002; 68: 628–30.
11. MacLean AR, Cohen Z, MacRae HM et al. Risk of small bowel obstruction
after the ileal pouch-anal anastomosis. Ann Surg 2002; 235: 200–6.
12. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A et al. Cyclosporine in severe ulcerative
colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841–5.
13. Sandborn WJ. Cyclosporine in ulcerative colitis: state of the art. Acta Gastro-
enterol Belg 2001; 64: 201–4.
14. Barabino A, Torrente F, Castellano E et al. The use of cyclosporin in paedi-
atric inflammatory bowel disease: an Italian experience. Aliment Pharma-
col Ther 2002; 16: 1503–7.
15. Hawthorne AB. Cyclosporin and refractory colitis. Eur J Gastroenterol He-
patol 2003; 15: 239–44.
16. McCormack G, McCormack PA, Hyland JM, O’Donoghue DP. Cyclosporin
therapy in severe ulcerative colitis: is it worth the effort? Dis Colon Rectum
2002; 45: 1200–5.
17. Palestine AG, Austin HA, Nussenblatt RB. Renal tubular function in cyclo-
sporin-treated patients. AMJ Med 1986; 81: 419–24.
18. Von Graffenried B, Krupp P. Side effects of cyclosporine (Sandimmun) in
renal transplant recipients and patients with autoimmune diseases. Trans-
plant Proc 1986; 18: 876–83.
19. Voulgary PV, Drosos AA. Gingival hyperplasia associated with cyclosporin
A. J Rheumatol 2002; 29: 2466–6.
URLEP D, DOLINŠEK J, MIČETIĆ-TURK D. INFLIXIMAB PRI ZDRAVLJENJU HUDEGA NA KORTIKOSTEROIDE NEODZIVNEGA ZAGONA ULCEROZNEGA KOLITISA
190 ZDRAV VESTN 2004; 73
20. Hinterreiter M, Stadler B, Knoflach P. Recurrent septicemia with lethal out-
come during and after cyclosporine therapy in severe ulcerative colitis.
Acta Med Austriaca 2000; 27: 91–3.
21. Ishiguro Y. Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with
endoscopic activity of ulcerative colitis. J Gastroenterol 1999; 34: 66–74.
22. Monteleone G, Macdonald TT. Manipulation of cytokines in the management
of patients with inflammatory bowel disease. Ann Med 2000; 38: 552–60.
23. Louis E. The immuno-inflammatory reaction in Crohn’s disease and ulcera-
tive colitis: characterisation, genetics and clinical application. Focus on TNF
alpha. Acta Gastroenterol Belg 2001; 64: 1–5.
24. Komatsu M, Kobayashi D, Saito K et al. Tumor necrosis factor-alpha in se-
rum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly
sensitive immuno-PCR. Clin Chem 2001; 47: 1297–301.
25. Baldassano RN. Anti-TNF therapies have eliminated the need for steroids in
pediatric Crohn’s disease: Pro. Why use steroids if safer therapies are avail-
able? Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 338–41.
26. Van Den Brande JM, Braat H, Van Den Brink GR et al. Infliximab but not
etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from pati-
ents with Crohn’s disease. Gastroenterology 2003; 124: 1774–85.
27. Targan SR, Hanauer SB, Van Deventer SJ et al. A short-term study of chime-
ric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s
disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337:
1029–35.
28. Farrell RJ, Shah SA, Lodhavia PJ, Alsahli M, Falchuk KR, Michtti P, Pepper-
corn MA. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with
Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3490–7.
29. Hanauer B, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. ACCENT I Study group. Main-
tenance infliximab for Crohn’s disease; the ACCENT I randomised trial. Lan-
cet 2002; 4: 359: 1541–9.
30. Baldassano RN. Surpassing conventional therapies: the role of biologic the-
rapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33: Suppl 1: S19–26.
31. Baldassano RN, Braegger CP, Escher JC, DeWoody K, Hendricks DF, Ke-
enan GF, Winter HS. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of
pediatric Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 717–20.
32. Serrano MS, Schmidt-Sommerfeld E, Kilbaugh TJ, Brown RF, Udall JN, Man-
nick EE. Use of infliximab in pediatric patients with inflammatory bowel
disease. Ann Pharmacother 2001; 35: 823–8.
33. Hyams JS, Markowitz J, Wyllie R. Use of infliximab in the treatment of Crohn’s
disease in children and adolescents. J Pediatr 2000; 137: 192–6.
34. Cezard JP, Nouaili N, Talbotec C et al. A prospective study of the efficacy
and tolerance of a chimeric antibody to tumor necrosis factors (remicade)
in severe pediatric Crohn’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:
632–6.
35. Stephens MC, Shepanski MA, Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Baldassa-
no RN. Safety and steroid-sparing experience using infliximab for Crohn’s
disease at a pediatric inflammatory bowel disease center. Am J Gastroente-
rol 2003; 98: 104–11.
36. D’Haens G, Van Deventer S, Van Hogenzand R et al. Endoscopic and histo-
logical healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in
Crohn’s disease: a European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116:
1029–34.
37. Evans RC, Clarke L, Heath P, Stephens S, Morris AI, Rhodes JM. Treatment of
ulcerative colitis with an engineered human anti-TNF alpha antibody
CDP571. Aliment Pharmacol Ther 1999; 11: 1031–5.
38. Kaser A, Mairinger T, Vogel W, Tilg H. Infliximab in severe steroid-refrac-
tory ulcerative colitis: a pilot study. Wien Klin Wochenschr 2001; 113:
930–3.
39. Chey WY, Hussain A, Ryan C, Potter GD, Shah A. Infliximab for refractory
ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2373–81.
40. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ et al. Infliximab in the treatment of
severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. Inflamm Bowel
Dis 2001; 7: 83–8.
41. Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Hurd LB, Piccoli DA, Baldassano RN.
Infliximab as a novel therapy for pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Ga-
stroenterol Nutr 2002; 34: 307–11.
42. Rizzello F, Gionchetti P, Venturi A, Campieri M. Medical treatment of severe
ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Suppl 2: 7–10.
43. Viscido A, Habib FI, Kohn A et al. Infliximab in refractory pouchitis compli-
cated by fistulae following ileo-anal pouch for ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2003; 17: 1263–71.
44. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kuhbacher T, Ghosh S, Arnott ID, For-
bes A. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative
colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002.