številka 29 BILTEN O ZDRAVILIH ISSN 1318-6426 Y4i |W ^ORUCBUliEfl^ Vpliv hipoksije na delovanje zdravil Pomen neposrednega obveøœanja strokovne javnosti na podroœju farmakovigilance Pravilnik o razvrøœanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini Nacionalni bilten o zdravilih Farmakon izdajata Slovensko farmacevtsko druøtvo in Slovensko zdravniøko druøtvo v sodelovanju z Ministrstvom za zdravje Slovensko Slovensko farmacevtsko druøtvo zdravniøko druøtvo Naslov uredništva: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO Dunajska 184A, SI- 1000 Ljubljana, SLOVENIA kontaktna oseba: Jelka Dolinar tel.: 01 569 26 01 fax: 01 569 26 02 e-mail: jelka.dolinar@sfd.si Odgovorna urednica: Marija Sollner Dolenc Pomocnik odgovorne urednice: Matija Cevc Glavni urednik: Martin Moæina äbni: Milena Bergoœ Radoha, Boøtjan Debeljak, Jurij Fürst, Silvo Koder, Mitja Koønik, Mitja Lainøœak, Aleø Obreza, Janez Preæelj, Barbara Razinger Mihovec, Lovro Stanovnik VPLIV HIPOKSIJE NA DELOVANJE ZDRAVIL prof. dr. Mitja Koønik, dr. med.; prof. dr. Stanislav Øuøkoviœ, dr. med. Bolnišnica Golnik Uvod Kisik se preko dihal in krvotoka razporedi po telesu. Ob tem se parcialni tlak kisika, ki je v pljuœih pribliæno 13 kPa, zmanjøa na 2,6–3,9 kPa v skeletni mu-skulaturi ali na 6,4–8,6 kPa v moæga-nih. V jetrih je pO2 okoli 13 kPa v arteriji hepatis in le 3,.9–5,2 kPa v venskih sinusoidih. Ni pojasnjeno, kako celice zaznavajo za njih normalno raven kisika. Vsekakor pa nastopi celiœna hipoksija, ko se pritisk kisika zmanjøa pod to za posamezno celico posebno »normalno« mejo. Vzrokov hipoksije je veliko. Eno od zanimivih podroœij raziskav je hipoksija, ki nastane v rakavem tkivu. Sicer so verjetno veliko bolj znani vzroki hipoksije kardiovaskularne bolezni, ate-roskleroza, moæganska ali srœna kap ter razliœne bolezni pljuœ. Pri diabetikih se rane slabøe celijo zaradi okvare mi-krovaskulature in zato hipoksiœnega okolja. Kako se telo odzove na hipoksijo? Primarni mehanizem je odziv ter tran-skripcijske regulacije zares øtevilnih (na tisoœe) za hipoksijo odzivnih genov (1– 3 ). Najbolj preuœevana je bila druæina traskripcijskih genov imenovanih HIF (hypoxia-inducible factors) ki sodelujejo s HRE (hypoxia-responsive element), ki je v regulatornih predelih tarœnih genov. Ta mehanizem je najprej dokazan na primeru eritropoetina, katerega gen je za faktor 100 upreguliran pri hipoksiji (4,5). Pozneje so odkrili veœ kot 70 tarœnih genov, ki jih uravnava HIF. Prilagoditev na hipoksijo in s tem povezanim preæivetjem je med drugim vezana na aktiviranje sistema HIF, ki omogoœa ekspresijo razliœnih varovalnih mehanizmov, kot so VEGF, EPO ali glikolitiœnih encimov. Ti pa lahko po drugi strani povzroœijo celiœno smrt. Ali se bo hipoksiœna epizoda prevesila v preæivetje ali v smrt celice, je veœinoma odvisno od uravnavanja stabilnosti HIF ter s tem povezane aktivnosti HIF. Hipoksija in farmakoterapija Hipoksija lahko modificira øtevilne procese v farmakokinetiki ali farmakodina-miki øtevilnih zdravil. Vsekakor so dovolj dobro znani vplivi hipoksije na upoœasnitev oœistka teofi-lina, tolbutamida ali etanola (6-9). Te in podobne ugotovitve nas opozarjajo na popolnoma stvarne moænosti zastrupitev ali na zmanjøano farmakoloøko uœinkovitost zdravil ter na nujnost spremembe terapevtskega pristopa ob tkivni hipoksiji. Hipoksija lahko vpliva na uœinkovitost zdravil s spremembo distribucije perfu-zije posameznih delov telesa, ki se ob hipoksiji rada sproæi. Jetra so mesto me-tabolizma veœine zdravil. Sprememba jetrnega krvnega obtoka lahko to njihovo funkcijo pomembno spremeni. Øe posebno œe se zavedamo, da je jetrni metabolizem øtevilnih zdravil predvsem odvisen od jetrnega pretoka in ne od koliœine jetrnih encimov (10). Pri tem ne smemo pozabiti, da je kisik pomemben »kofaktor« za uspeøno razgradnjo zdravil ali toksinov. V hipoksiœnih jetrih je zato razgradnja zdravil øe toliko bolj omejena. Anksiolitik panadiplon je hepatotok-siœen samo pri jetrni hipoksiji. (11). Zmanjøan hepatiœni krvni pretok ima morda øe najveœji uœinek pri zdravilih, ki se v jetrih intenzivno presnavljajo. Primer je heksobarbital, ki pri hipoksiji pomembno podaljøa anestetiœni uœinek (12). Hipoksija in kemoterapija Zanimivo spoznanje je bilo, da so hi- TS poksiœne maligne celice precej manj jS obœutljive za uœinke radioterapije (13). g Vendar celiœna hipoksija tudi zmanjøuje ~ uœinke kemoterapije. Teoretiœnih razlo- HU o 1 BILTEN O ZDRAVILIH gov je veliko in jih ne bi podrobneje naøtevali. Toda ponuja se ideja, da je treba pri bolnikih z rakom in soœasnimi boleznimi, ki povzroœajo hipoksijo, tudi zaradi uspeønejøe obravnave raka (radio- in kemoterapija) stremeti k optimalni obravnavi in odpravljanju hipok-sije. Posebni primeri uœinkov hipoksije Hipoksiœna tkiva lahko postanejo bolj ali manj dovzetna za uœinek zdravila. Spremeni se tudi farmakokinetika zdravila: absorpcija v prebavilih ali miøicah ter izloœanje skozi ledvice in jetra (zadnje zaradi slabøe prekrvavitve in tudi zaradi spremenjene aktivnosti jetrnih encimov). Zanimivo je, da v literaturi najdemo zelo piœle podatke o farma-kodinamiki in farmakokinetiki zdravil v razmerah hipoksemije. V nadaljevanju podajamo nekaj primerov. Zdravim prostovoljcem so merili aktivnost nekaterih encimov citokroma P450 na nadmorski viøini 0 in na viøini 4500 metrov, kjer je zasiœenost arterijske krvi s kisikom pribliæno 87 %. Po 24 urah se je zelo malo zmanjøala aktivnost izoo-blik citokroma P450 CYP2D6 in CYP3A4, zaradi œesar se upoœasni ina-ktivacija sparteina in kortizola (14). Pri dlje trajajoœem bivanju na takøni nadmorski viøini se inducira encim CYP1A2, ki poveœa oœistek kofeina (15). Veœ raziskav je pokazalo, da se pri hipoksiji poveœa tudi aktivnost izo-forme CYP3A6. Hipoksemija pa ne prizadene druge faze biotransformacije zdravil (acetilacija, glikozilacija). Pri novorojenœkih s sepso, ki so imeli pO2 pod 6,5 kPa, je bil razpolovni œas odstranjevanja aminoglikozidnih antibiotikov iz plazme skoraj dvakrat daljøi kot pri normoksemiœnih bolnikih (16). Hipoksemija namreœ lahko zmanjøa tudi perfuzijo ledvic, skozi katere se amino-glikozidi izloœajo. V æivalskih poskusih so pokazali, da huda hiposkemija zmanjøa oœistek dil-tiazema za 20 % in oœistek fenitoina za 50 %, kar okrepi njun uœinek (17). V raziskavi na psih so pokazali, da se med hipoksemijo in hiperkapnijo digoksin prerazporedi tako, da se ob enaki pla-zemski koncentraciji poveœa njegova koncentracija v miokardu (18). Pri obravnavi hipoksiœnega bolnika moramo torej priœakovati spremenjen uœinek zdravil, najveœkrat okrepljen, øe posebno tistih, ki se intenzivno presna-vljajo z jetrnimi encimi. Sklep Skleniti je treba, da sta v hipoksiœnih pogojih farmakokinetika ali farmakodina-mika pri øtevilnih zdravilnih uœinkovinah opazno spremenjeni. Zato preseneœa, da je bilo opravljenih razmeroma malo farmakoloøkih raziskav, predvsem na ljudeh, ki bi obravnavale vpliv hipoksije na uœinkovanje zdravil. Literatura 1. Sonna, L. A., Cullivan, M. L., Sheldon, H. K., Pratt, R. E., & Lilly, C.M. (2003). Effect of hy-poxia on gene expression by human hepato-cytes (HepG2). Physiol Genom 12, 195-207. 2. Vengellur, A.,Woods, B. G., Ryan, H. E., Johnson, R. S., & LaPres, J. J. (2003). Gene expression profiling of the hypoxia signaling pathway in hypoxia inducible factor 1 null mouse embryonic ibroblasts. Gene Exp 11, 181-197. 3. Vengellur, A., Phillips, J. M., Hogenesch, J. B., & LaPres, J. J. (2005). Gene expression profi- Zdravila, pri katerih je v SmPC posebno opozorilo glede uporabe pri hipokse-miœnih bolnikih Uœinkovina Opozorilo metildigoksin Poveœana obœutljivost za nastanek stranskih uœinkov metildigoksina pri hipoksiji. metformin Nevarnost nastanka laktoacidoze pri hipoksiji. gliceriltrinitrat Lahko poslabøa stanje hipoksemije pri bolnikih s pljuœnim obolenjem, zaradi moænega poveœanja krvnega pretoka v hipoventiliranih alveolarnih predelih (nastanek pljuœnega øanta). bupivakain Hipoksija poveœa in razøiri toksiœne uœinke lokalnih anestetikov. aminofilin, teofilin Bolnikom s hipoksemijo je treba odmerek teofilina zmanjøati. ling of hypoxia signaling in human hepato-cellular carcinoma cells. Phys Genom 22, 308-318. 4. Beck, I., Ramirez, S.,Weinmann, R., & Caro, J. (1991). Enhancer element at the 3'-flanking region controls transcriptional response to hy-poxia in the human erythropoietin gene. J Biol Chem 266, 15563-15566. 5. Pugh, C. W., Tan, C. C., Jones, R. W., & Ratcliffe, P. J. (1991). Functional analysis of an oxygen regulated transcriptional enhancer lying 3' to the mouse erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA 88, 10553-10557. 6. Sotaniemi, E., Arvela, P., & Huhti, E. (1971). Increased clearance of tolbutamide from the blood of asthmatic patients. Ann Allergy 29, 139-141. 7. Sotaniemi, E., Arvela, P., Huhti, E., & Koivi-sto, O. (1971). Half-life of tolbutamide in patients with chronic respiratory failure. Eur J Clin Pharmacol 4, 29-31. 8. Cusack, B. J., Crowley, J. J., Mercer, G. D., Charan, N. B., & Vestal, R. E. (1986). Theophylline clearance in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease receiving supplemental oxygen and the effect of acute hypoxemia. Am Rev Respir Dis 133, 1110-1114. 9. Gavalakis, J., du Souich, P., & Sharkawi, M. (1999). Acute moderate hypoxia reduces et-hanol elimination in the conscious rabbit. Toxicology 137, 109-116. 10. Nies, A., Shand, D., & Wilkinson, G. (1976). Altered hepatic blood flow and drug disposition. Clin Pharmacokinet 1, 135-155. 11. Bacon, J., Cramer, C., Petrella, D., Sun, E., & Ulrich, R. (1996). Potentiation of hypoxic injury in cultured rabbit hepatocytes by the quinoxalinone anxiolytic, panadiplon. Toxicology 108, 9-16. 12. Roth, R., & Rubin, R. (1976a). Comparison of the effect of carbon monoxide and of hy-poxic hypoxia. I. In vivo metabolism, distribution and action of hexobarbital. J Pharmacol Exp Ther 199, 53-60. 13. Teicher, B. A. (1995). Physiologic mechanisms of therapeutic resistance. Blood flow and hypoxia. Hematol Oncol Clin North Am 9, 475-506. 14. Jurgens G, Christensen HR, Bro/sen K, Sonne J, Loft S, Olsen NV. Acute hypoxia and cytochrome P450–mediated hepatic drug metabolism in humans. Clin Pharmacol Ther 2002; 71; 214–20 15. Kammimori GH, Eddington ND, Hoyt RW, Fulco CS, Lugo S, Durkot MJ, e tal. Effects of altitude (4300m) on the pharmacokinetics of caffeine and cardio-green in humans. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 167–70. 16. Myers MG, Roberts RJ, Mirhij NJ. Effects of gestational age, birth weight, and hypoxe-mia on pharmacokinetics of amikacin in se-rumn of infants. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 1977: 1027–1032 17. Effect of hypoxia on cytochrome P450 activity and expression. Curr Drug Metab. 2004; 5: 257–71. 18. Influence of hypoxemia and respiratory aci-dosis on the plasma kinetics and tissue distribution of digoxin in the conscious dog. Can J Physiol Pharmacol. 1985; 63: 72–7. 2 BILTEN O ZDRAVILIH Pomen neposrednega obveøœanja strokovne javnosti na podroœju farmakovigilance Milena Radoha Bergoœ, mag. farm. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomoœke Neposredno obvestilo za zdravstvene delavce (zdravnike, farmacevte in druge zdravstvene delavce) t. i. DHPC (Direct Healthcare Professional Communication) je v regulativi zdravil definirano kot informacija, ki je za zagotavljanje varne in uœinkovite uporabe zdravil poslana neposredno zdravstvenim delavcem. Regu-lativne smernice, ki urejajo podroœje tovrstnega obveøœanja, podajajo navodila glede vsebine in oblike obvestil in opredeljujejo razmere, v katerih je ob-veøœanje z DHPC potrebno. Doloœajo odgovornosti imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, nacionalnih agencij za zdravila in Evropske agencije za zdravila. Namen obveøœanja je zagotoviti ustrezno in pravoœasno informiranje strokovne javnosti o novih spoznanjih, priporoœilih in ukrepih za varno in uœinkovito uporabo zdravil. Namen je omogoœiti strokovnemu delavcu ustrezno ukrepanje in posredovanje takojønjih in zadostnih informacij bolniku v dialogu zdravstveni delavec–bolnik. Priprava neposrednega obvestila za zdravstvene delavce zahteva sodelovanje med imetnikom dovoljenja za promet in regulativnimi organi za zdravila. V postopku ocene tveganja in priprave obveøœanja sodelujejo vse dræave œlanice v okviru delovnih skupin in znanstvenih odborov Evropske agencije za zdravila - EMEA (Delovna skupina za farmakovigilanco – PhVWP in Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini – CHMP). Regulativne smernice glede vsebine neposrednega obvestila za zdravstvene delavce (DHPC) podajajo glavna navodila, na primer: • navesti je treba razloge za poøiljanje obvestila; • sporoœilo DHPC mora biti razumljivo in jedrnato, nova informacija mora biti predstavljena v povezavi s celotnim varnostnim profilom zdravila in koristmi za zdravljenje ter ne sme zavajati; • vkljuœena mora biti tudi vsebina spo-roœila, ki je bilo ali bo posredovano øirøi javnosti; • DHPC ne sme vsebovati informacij, ki so promocijske narave • vsebovati mora poziv zdravstvenim delavcem k poroœanju o neæelenih uœinkih zdravila v skladu z nacionalnim sistemom za poroœanje; • navesti je treba podatke o kontaktih za morebitna dodatna vpraøanja. Neposredno obvestilo za zdravstvene delavce (DHPC) se uporablja za neposredno obveøœanje o nujnih ukrepih, povezanih z varnostjo zdravil v primeru: • odvzema dovoljenja za promet z zdravilom, zaœasnega odvzema dovoljenja za promet z zdravilom ali odpoklica zdravila s trga zaradi farmakovigilanœnih razlogov; • pomembnih sprememb v povzetku glavnih znaœilnosti zdravila (SmPC), ki jih je treba obravnavati kot nujni varnostni ukrep (npr. dopolnitev z novimi kontraindikacijami, opozorili, zmanjøanje priporoœenih odmerkov, omejitev indikacij, omejitev predpisovanja); • konœanega t. i. napotitvenega postopka (referral), ki je bil sproæen zaradi varnostnih (farmakovigilanœnih) razlogov in je prinesel pomembne spremembe SmPC; • drugih ukrepov za varno in uœinkovito uporabo zdravila na zahtevo organa, pristojnega za zdravila; • kadar se pri oceni razpoloæljivih podatkov ali novo pridobljenih podatkov o varnosti (iz rednega spremljanja zdravila oziroma spontanega poroœanja neæelenih uœinkov ter iz postmarketinøkih kliniœnih pre-skuøanj ugotovi, da gre za pomembno spremembo razmerja med koristjo in tveganjem npr.: u ugotovijo se nova tveganja ali zazna veœja pogostnost in resnost æe znanih neæelenih uœinkov in se zato sprejmejo regulativni ukrepi, u podatki kaæejo, da zdravilo ni uœin-kovito, kot je bilo ocenjeno, u podatki kaæejo, da so tveganja veœja kot pri uporabi drugih podobnih zdravil, u so znani novi podatki glede dejavnikov tveganja in priporoœila, kako zmanjøati z njimi povezane neæelene uœinke, u ocena podatkov kaæe na pomembno novo tveganje, ni pa øe dovolj 3 podatkov za regulativne ukrepe; strokovno javnost se na to opozori in pozove k skrbnemu spremljanju in poroœanju o neæelenih uœinkih. Konœno besedilo za posamezno dræavo vedno odobri nacionalni organ, pristojen za zdravila. Praviloma se imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in organ, pristojen za zdravila, dogovorita glede vsebine in oblike sporoœila, o prejemnikih in naœrtu poøiljanja. V obvestilu je lahko navedeno, da je to poslano v soglasju z regulativnimi organi. Ciljna skupina oziroma seznam prejemnikov se doloœi glede na zdravilo ob upoøte-vanju naœina/reæima predpisovanja, indikacij in tveganja za javno zdravje. Javna agencija za zdravila in medicinske pripomoœke (JAZMP) zahteva, da imetnik dovoljenja za promet z zdravilom pisemsko ovojnico oznaœi z besedilom: Pomembno obvestilo o varnosti zdravila, kar opozori na pomembnost poslane informacije. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom lahko navede to opozorilo le, œe je besedilo odobrila JAZMP in ni namenjeno oznaœevanju drugih sporoœil. K neposrednu obvestilu za zdravstvene delavce je lahko pri-loæen povzetek glavnih znaœilnosti zdravila ali druga podporna literatura. Leta 2007 je bilo poslanih 24, leta 2008 pa 14 neposrednih obvestil strokovnim delavcem. Vir: Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Phar-macovigilance for Medicinal Products for Human Use, spletna stran Pravilnik o razvrøœanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini mag. Barbara Razinger Mihovec, mag. farm. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomoœke Dvajsetega septembra 2008 je zaœel ve- jS ljati Pravilnik o razvrøœanju, predpisova- £ nju in izdajanju zdravil za uporabo v ? humani medicini (Uradni list RS, øt. m 86/08), ki je bil izdan na podlagi no- Vft BILTEN O ZDRAVILIH vega Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08). Temeljno vodilo pri pripravi pravilnika je bilo zagotoviti tak pravni akt, ki bo prispeval k cim varnejši in pravilni terapiji, upoštevajoc dosedanje izkušnje zdravnikov in farmacevtov pri izvajanju doslej veljavnega pravilnika ter pripombe posameznikov, združenj in institucij, ki so sodelovali v javni razpravi. V primerjavi z doslej veljavnim Pravilnikom o razvršcanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini (Uradni list RS št. 59/03 in 1 14/03) prinaša predvsem naslednje novosti: - doloca pooblašceni instituciji za izdajo uradno veljavnih receptnih obrazcev (ZZZS in IVZ|; - daje pravno podlago za predpisovanje zdravniških receptov v elektronski obliki; -natancneje opredeljuje pravila za predpisovanje in izdajo zdravil na obnovljivi zdravniški recept; -spremenjene in dopolnjene so dolocbe o najvecjih kolicinah zdravil s psihotropnimi in narkoticnimi ucinkovinami, ki jih je mogoce predpisati in izdati na en recept; -zdravil s psihotropnimi in narkoticnimi ucinkovinami iz skupine II, lila in lile Zakona o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami se ne sme predpisovati na receptne obrazce, opredeljene v 210. clenu Pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja; - doloca pravila za shranjevanje in varovanje uradno pecatenih knjig evidenc o zdravilih, ki vsebujejo narkoticne in psihotropne ucinkovine, ter pravila za shranjevanje receptov in vodenje evidenc o vseh izdanih zdravilih; -doloca nekatere omejitve pri izdaji zdravil, za katera ni potreben zdravniški recept. Pravilnik ima enako strukturo kot doslej veljavni pravilnik: - prvi del doloca merila za razvršcanje zdravil glede na nacin predpisovanja in izdajanja, -drugi del doloca pravila za predpisovanje zdravil na recept, _ - tretji del pa doloca pravila za izdaja-g nje zdravil. "2 Merila za razvršcanje zdravil jS Ta del pravilnika je namenjen zlasti P predlagateljem vlog za pridobitev dorn valjenja za promet z zdravilom ter Javni *<ü agenciji za zdravila in medicinske pri- pomoœke (JAZMP), ki na predlog pristojne komisije za zdravila dokonœno odloœi o tem, ali se mora doloœeno zdravilo predpisovati in izdajati le na recept oziroma ali se sme izdajati tudi brez recepta. Predpisovanje zdravil Zdravila se smejo predpisovati samo na uradno veljavnih receptnih obrazcih, ki jih izdajata Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije – ZZZS (za zdravila, katerih stroøki se delno ali v celoti krijejo iz obveznega zdravstvenega zavarovanja) in Inøtitut za varovanje zdravja Republike Slovenije – IVZ (za zdravila, katerih stroøki se ne krijejo iz obveznega zdravstvenega zavarovanja), predpisovati pa jih smejo samo zdravniki z licenco na podlagi zakona, ki ureja zdravniøko sluæbo, in sicer lahko predpisujejo samo tista zdravila, ki se dajejo v promet na podlagi Zakona o zdravilih. Recept mora poleg podatkov o bolniku vsebovati: 1. Lastniøko (zaøœiteno, tovarniøko) ime zdravila ali sploøno ime zdravila (mednarodno nelastniøko ime, ki ga pogovorno imenujemo tudi gene-riœno ime). Zdravnik predpiøe zdravilo s sploønim imenom, kadar meni, da ni pomembno, katero ustrezno zdravilo s seznama medsebojno zamenljivih zdravil dobi bolnik. 2. Farmacevtsko obliko in jakost zdravila (oba podatka je treba navesti tudi, œe je zdravilo le v eni farmacevtski obliki in jakosti). 3. Koliœino zdravila, ki je praviloma iz-raæena s øtevilom originalnih pakiranj z navedenim øtevilom enot, izjemoma pa je lahko izraæena tudi samo s øtevilom odmernih enot ali s øtevilom dni zdravljenja. Njihovo øte-vilo je treba vedno oznaœiti tudi z besedami v oklepaju (tudi, œe je predpisana samo ena økatlica zdravila). Œe se koliœina zdravila izrazi s øtevilom dni zdravljenja, mora biti øtevilo teh dni izpisano tudi z besedo. 4. Jasno in popolno navodilo o odmerjanju in naœinu uporabe zdravila. Ne zadostujejo samo besede »po navodilu« ipd., razen v primerih sklica na pisno navodilo, ki ga zdravnik da uporabniku. Kadar se zdravilo predpiøe le za obœasno uporabo (po potrebi), je treba nave- sti najveœji dnevni odmerek zdravila za zadevnega uporabnika, npr. »Ventolin inhalacijska suspenzija pod tlakom 1 vdih po potrebi ob teækem dihanju (najveœ 4-krat dnevno)«. Navodilo na receptu za zdravila, za katera je doloœeno, da jih aplicira zdravstveni delavec, mora imeti oznako »v roke zdravniku« (ad manum medici). 5. Œe zdravnik predpiøe preseæen naj-veœji odmerek zdravila ali œe pred-piøe drugaœno odmerjanje, kot ga doloœa dovoljenje za promet z zdravilom in drugi predpisi, mora øtevilke izpisati tudi z besedami in poleg te oznake dodati klicaj (!) ter se poleg njega podpisati. 6. Osebno øtevilka zdravnika. 7. Lastnoroœni podpis z osebnim æigom zdravnika in telefonsko øtevilko zdravnika. Œeprav je bilo æe v prejønjem pravilniku doloœeno, da mora biti na receptu vedno navedena telefonska øtevilka zdravnika, se v praksi pogosto dogaja, da tega podatka na receptu ni, kar precej oteæuje komunikacijo med farmacevtom iz zdravnikom, œe so potrebna dodatna pojasnila pri izdaji zdravila. Torej, treba je poskrbeti, da bodo æigi opremljeni tudi s telefonsko øtevilko zdravnika oziroma telefonsko øtevilko zdravnika pripisati na receptu. 8. Æig z imenom in naslovom javnega zdravstvenega zavoda oziroma pravne ali fiziœne osebe, ki opravlja zdravstveno dejavnost. Zdravnik mora pacienta o predpisanem zdravilu ustrezno informirati, skupaj z moænostjo zamenjave v okviru seznama medsebojno zamenljivih zdravil in potrebnih doplaœil. Œe zdravnik ne æeli, da se na recept, na katerega je predpisal zdravilo, izda drugo ustrezno zdravilo s seznama medsebojno zamenljivih zdravil, mora to oznaœiti z besedami »Ne zamenjuj!« in se poleg oznake podpisati. Zdravnik sme tako prepovedati zamenjavo le, kadar bi zamenjava lahko ogrozila uporabnikovo zdravje ali varnost. Predpisovanje na obnovljivi recept Obnovljivi recept je tisti, na katerega se sme zdravilo izdati veœkrat. Na obnovljivi recept se smejo predpisati samo zdravila za dolgotrajno je- 4 BILTEN O ZDRAVILIH manje ali za zdravljenje kroniœnih ali ponavljajoœih motenj ali bolezni, ki nimajo posebnega reæima predpisovanja in izdaje ter zdravila, ki ne vsebujejo narkotiœnih in psihotropnih snovi iz skupine II in III Zakona o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami (na obnovljivi recept se torej ne smejo predpisovati npr. barbituratni in nebarbitu-ratni hipnotiki in antiepileptiki, benzodiazepinski anksiolitiki in hipnotiki, stimulansi in anorektiki). Zdravnik mora na obnovljivem receptu oznaœiti »repetatur« ali »ponovi«, œe æeli, da se predpisano zdravilo na ta recept znova izda. Hkrati mora s øtevilko in besedo oznaœiti øtevilo æelenih ponovitev. Œe npr. zdravnik oznaœi »ponovi 2x (dvakrat)«, pomeni, da se zdravilo na isti recept lahko izda trikrat. Pravilnik v primerjavi s prejønjim doloœa, da obnovljivi recept velja samo za øtevilo predpisanih ponovitev oziroma najveœ leto dni od datuma predpisa. Œe zdravnik poleg oznake »repetatur« ali »ponovi« ne navede øtevila ponovitev, se izdaja zdravila lahko ponovi le enkrat. V breme obveznega zdravstvenega zavarovanja se smejo zdravila na obnovljivi recept predpisovati v skladu s predpisi nosilca obveznega zdravstvenega zavarovanja (ZZZS). Predpisovanje na poseben zdravniški recept Poseben zdravniøki recept je recept v dveh istovetnih izvodih, pri œemer mora biti na drugem izvodu oznaka »kopija«. Na obeh izvodih posebnega recepta mora biti navedena zaporedna øtevilka iz uradno peœatene knjige evidenc o izdanih zdravniøkih receptih, ki jo vodijo predpisovalci receptov, in zaporedna øtevilka iz uradno peœatene knjige evidenc o izdanih zdravilih, ki jo vodijo lekarne. Na poseben zdravniøki recept se morajo zaradi tveganja nastanka odvisnosti predpisovati zdravila, ki vsebujejo narkotiœne in psihotropne snovi iz skupine II, IIIa in IIIc Zakona o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami. Predpisovati jih smejo samo zdravniki, ki so registrirani v Republiki Sloveniji, in sicer v skladu s sprejetimi nacionalnimi usmeritvami za zdravljenje boleœine pri bolnikih z rakom ter za zdravljenje kro- niœne boleœine, ki ni posledica rakave bolezni. Ta zdravila se ne smejo predpisovati na receptne obrazce iz 210. œlena Pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja. Posebni zdravniøki recept veljata pet dni od datuma predpisa, pri œemer rok zaœne teœi naslednji dan po predpisu. V pravilniku so spremenjene in dopolnjene doloœbe o najveœjih koliœinah zdravil s psihotropnimi in narkotiœnimi uœinkovinami, ki jih je mogoœe predpisati za enkratno izdajo za enega uporabnika v koliœinah za zdravljenje do 30 dni, in sicer so te koliœine spremenjene pri buprenorfinu, fentanilu in oksi-kodonu, dodane pa so koliœine za dronabinol, fenetilin, modafinil, tinkturo opija in tilidin. O predpisovanju zdravil, ki vsebujejo narkotiœne in psihotropne snovi iz skupine II, IIIa in IIIc Zakona o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami, morajo zdravniki voditi uradno peœateno knjigo evidenc o predpisovanju zdravil. Prav tako morajo voditi tudi uradno peœatene knjige evidenc o nabavi, porabi in zalogi teh zdravil. Za uradno peœatenje je pooblaøœena Javna agencija za zdravila in medicinske pripomoœke (JAZMP). Knjige evidenc je treba voditi na naœin, ki omogoœa sledljivost. Varovane morajo biti pred morebitnimi zlorabami ali uniœenjem. Shranjevati jih je treba vsaj pet let po datumu zadnjega vpisa o zdravilu, ki vsebuje narkotiœne in psi-hotropne snovi, v skladu s predpisi, ki urejajo varovanje arhiviranega gradiva. Predpisovanje zdravil z reæimom predpisovanja in izdaje H in ZZ Zdravila na zdravniøki recept z reæimom predpisovanja in izdaje H se smejo predpisati samo na naroœilnico. Tudi zdravila na zdravniøki recept z reæimom predpisovanja in izdaje ZZ se praviloma predpisujejo na naroœilnico. Na recept se smejo predpisati le izjemoma, œe se zagotovi prenos zdravila od lekarne do javnega zdravstvenega zavoda oziroma pravne in fiziœne osebe, ki opravlja zdravstveno dejavnost, v ustreznih temperaturnih in drugih pogojih shranjevanja. Izdajanje zdravil Pooblaøœena oseba v lekarni (farmacevt) mora izdati zdravilo, ki je predpisano na zdravniøki recept, v skladu z doloœbami pravilnika za predpisovanje zdravil. Zdravilo, ki je na seznamu medsebojno zamenljivih zdravil, lahko brez poprejønjega sporazuma z zdravnikom zamenja z ustreznim zdravilom s tega seznama, œe zdravnik na receptu z besedami »Ne zamenjuj!« ni ustrezno oznaœil, da zamenjava ni dovoljena, v naslednjih primerih: - œe je za predpisano zdravilo potrebno doplaœilo, uporabnik oziroma prevzemnik pa zanj ni pripravljen plaœati doplaœila oziroma ne izkaæe drugega ustreznega kritja, se predpisano zdravilo lahko zamenja z ustreznim cenejøim zdravilom s tega seznama; - œe pri veletrgovcih z zdravili predpisanega zdravila ni mogoœe dobiti. V teh primerih mora farmacevt uporabnika oziroma prevzemnika seznaniti s predpisanim zdravilom in ustreznimi zdravili s seznama medsebojno zamenljivih zdravil. Kadar je zdravilo predpisano s sploønim imenom, mora pooblaøœena oseba uporabnika oziroma prevzemnika zdravila obvestiti o razpoloæljivih medsebojno zamenljivih zdravilih in morebitnih doplaœilih. Ustrezno zdravilo pooblaøœena oseba izda sporazumno z uporabnikom oziroma prevzemnikom zdravila. Pooblaøœena oseba ne sme brez poprejønjega sporazuma z zdravnikom, ki je predpisal zdravilo, izdati namesto predpisanega zdravila: - podobnega zdravila, ki nima enake kakovostne in koliœinske sestave uœinkovine v enaki farmacevtski obliki; -zdravila, ki ni na seznamu medsebojno zamenljivih zdravil. Œe je na receptu predpisano odmerjanje neustrezno (npr. po navodilu, po potrebi), pooblaøœena oseba za izdajo pa se o tem ne more ustrezno dogovoriti z "^ zdravnikom, sme izdati le eno naj- 9 manjøe pakiranje zdravila. f= Œe zdravnik pri predpisovanju la- £ stniøkega zdravila, ki je v prometu v ra- ? zliœnih jakostih ali pakiranjih, ne navede m jakosti ali pakiranja oziroma øtevila dni VJJ^ 5 BILTEN O ZDRAVILIH zdravljenja, izda pooblaøœena oseba Izdana koliœina zdravila, za katero ni Sklep predpisano zdravilo v najmanjøi uœin- potreben zdravniøki recept, je za enega koviti jakosti in v najmanjøem pakiranju. uporabnika praviloma najveœ tri pakira- Ker pravilnik predpisuje pravila za prednja z najmanjøim øtevilom enot oziroma pisovanje in izdajanje zdravil, ki so na-Œe gre za dvoumne primere, po- eno pakiranje z veœjim øtevilom enot. menjena zagotavljanju pravilne in varne oblaøœena oseba na primeren naœin Œe pooblaøœena oseba sumi, da gre uporabe zdravil, bi ga morali dobro povrne recept zdravniku, ki je tak recept za zlorabo, lahko zavrne izdajo zdra- znati vsi zdravniki in farmacevti in bi predpisal, oziroma uporabniku s po- vila, za katero ni potreben zdravniøki re- moral biti del obvezne literature v vsaki trebnim pojasnilom. cept. zdravniøki ordinaciji in lekarni. Dosledno upoøtevanje pravilnika bo prispevalo k Pooblaøœena oseba za izdajo zdravil Ob vsaki izdaji zdravila na recept ali racionalizaciji dela zdravstvenih delav- lahko v skladu s predpisi nosilca ob- brez recepta mora pooblaøœena oseba cev, precej manj bo tudi nepotrebnega veznega zdravstvenega zavarovanja uporabniku oziroma prevzemniku sve- obremenjevanja pacientov, ki se morajo popravi podatke na administrativnem tovati in ga seznaniti s pravilno in varno zaradi neustrezno predpisanih receptov delu recepta. uporabo zdravila. pogosto vraœati k zdravniku. KAJ JE POSEBEJ POMEMBNO PRI PREDPISOVANJU RECEPTOV: Recept mora poleg ostalih podatkov vedno vsebovati: - Ime zdravila - Farmacevtsko obliko in jakost zdravila (oba podatka je treba navesti tudi, œe je zdravilo le v eni farmacevtski obliki in jakosti). - Koliœina zdravila mora biti vedno navedena tudi z besedami v oklepaju (tudi, œe je predpisana samo ena økatlica zdravila). -Jasno in popolno navodilo o odmerjanju in naœinu uporabe zdravila. Ne zadostujejo samo besede »po navodilu« ipd., razen v primerih sklica na pisno navodilo, ki ga zdravnik da uporabniku. Kadar se zdravilo predpiøe le za obœasno uporabo (po potrebi), je treba navesti najveœji dnevni odmerek zdravila za zadevnega uporabnika, npr. »Ventolin inhalacijska suspenzija pod tlakom 1 vdih po potrebi ob teækem dihanju (najveœ 4-krat dnevno)«. Œe zdravnik predpiøe preseæen najveœji odmerek zdravila ali œe predpiøe drugaœno odmerjanje, kot ga doloœa dovoljenje za promet z zdravilom in drugi predpisi, mora øtevilke izpisati tudi z besedami in poleg te oznake dodati klicaj (!) ter se poleg njega podpisati. -Lastnoroœni podpis z osebnim æigom zdravnika in telefonsko øtevilko zdravnika, kar olajøuje komunikacijo med farmacevtom iz zdravnikom. Na obnovljivem receptu mora zdravnik s øtevilko in besedo oznaœiti øtevilo æelenih ponovitev. Œe npr. oznaœi »ponovi 2x (dvakrat)«, pomeni, da se zdravilo na isti recept lahko izda trikrat. Œe zdravnik poleg oznake »repetatur« ali »ponovi« ne navede øtevila ponovitev, se izdaja zdravila lahko ponovi le enkrat. Na obnovljivi recept se ne smejo predpisovati npr. barbituratni in nebarbituratni hipno-tiki in antiepileptiki, benzodiazepinski anksiolitiki in hipnotiki, stimulansi in anorektiki. .§ Zdravila, ki vsebujejo psihotropne snovi iz skupine II, IIIa in IIIc Zakona o proizvodnji in g prometu s prepovedanimi drogami, ki jih je treba predpisati na posebni zdravniøki re- £ cept (v dvojniku), se ne smejo predpisovati na receptne obrazce iz 21 0. œlena Pravil ob- »W veznega zdravstvenega zavarovanja. 6