lEtNIk 62 supplEmENt 1 AprIl 2023 m ED ICIN s k I r A z G lED I lEtN Ik 62 s u p p lEm EN t 1 A p r Il 20 23 6. srEčANjE z multIplo sklErozo 3 Mnenje recenzenta – Anton Mesec 5 Multipla skleroza skozi čas – Alenka Horvat Ledinek 11 Pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave bolnikov z multiplo sklerozo – Urška Potočnik, Nives Matko 17 Uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov z multiplo sklerozo – Tomaž Omerzu 23 Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku prilagojeni medicini? – Uroš Rot, Andreja Emeršič 29 Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi – Katarina Šurlan Popovič 37 Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi – Jožef Magdič 43 Prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa – Lina Savšek 51 Napovedovanje kliničnega poteka multiple skleroze iz magnetnoresonančnih slik: predhodni rezultati raziskave – Lara Dular, Gregor Brecl Jakob, Lina Savšek, Jožef Magdič, Bojan Rojc, Žiga Špiclin 6 th 6. 6th FACING multIplE sClErosIs 3 Introduction – Anton Mesec 5 Multiple Sclerosis Throughout Time – Alenka Horvat Ledinek 11 The Importance of a Specialized Nurse for the Treatment Outcomes of Patients with Multiple Sclerosis – Urška Potočnik, Nives Matko 17 Use of Clinical Biomarkers in Prognostication of Patients With Multiple Sclerosis – Tomaž Omerzu 23 Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Multiple Sclerosis – A Step Towards Personalized Medicine? – Uroš Rot, Andreja Emeršič 29 The Role of Imaging Biomarkers in Multiple Sclerosis – Katarina Šurlan Popovič 37 Biomarkers of Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis – Jožef Magdič 43 Recognizing Prognostic Factors in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder – Lina Savšek 51 Prediction of Multiple Sclerosis Disease Course From Magnetic Resonance Images: Preliminary Study Results – Lara Dular, Gregor Brecl Jakob, Lina Savšek, Jožef Magdič, Bojan Rojc, Žiga Špiclin 6 th 6. ISSN 0353-3484 • UDK 616.832-004(082) 6 Multipla skleroza 2023-NSL_naslov.qxd 4.4.2023 8:46 Page 1 urED NIŠ tvo Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija por: 02014-0050652588 t (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si s www.me drazgl.si GlAvNI urEDNIk Gašper Tonin oDGovorNA urEDNICA Gaja Markovič tEHNIčNI urEDNIkI Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Hana Rakuša, Živa Šubic prElom SYNCOMP d. o. o. tIsk TISK ŽNIDARIČ d. o. o. NAklADA 160 izvodov zBor NIk ABstrA HI rA jo IN/AlI INDEk sI rA jo Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts mEDICINskI rAzGlEDI Letnik 62; Supplement 1; April 2023 6. srEčANjE z multIplo sklErozo Zbornik prispevkov orGANIzAtorjA Univerzitetni klinični center Ljubljana, KO za bolezni živčevja Nevrološke klinike, Univerzitetni klinični center Maribor, Klinika za nevrologijo Pod pokroviteljstvom Združenja nevrologov Slovenije orGANIzACIjskI oDBor asist. dr. Gregor Brecl Jakob, dr. med. asist. dr. Alenka Horvat Ledinek, dr. med. prof. dr. Tanja Hojs Fabjan, dr. med. urEDNIk zBorNIkA asist. dr. Gregor Brecl Jakob, dr.med urEDNIŠtvo Manca Bregar, Alen Hadžić, Hana Rakuša strokovNI oDBor asist. dr. Gregor Brecl, dr. med dr. Alenka Horvat Ledinek, dr.med. red. prof. dr. Tanja Hojs Fabjan, dr. med. izr. prof. dr. Uroš Rot, dr. med. asist. Jožef Magdič, dr. med. rECENzENt prof. dr. Anton Mesec, dr. med. loGotIp srEčANjA z multIplo sklErozo Lucijan Jošt poDporNIkI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS CopYrIGHt © mEDICINskI rAzGlEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. urEDNIŠkI oDBor Taja Bedene, Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Gaj Kušar, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik lEktorjA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin lEktorICA zA ANGlEŠkI jEzIk Lea Turner 6 Multipla skleroza 2023-NSL_naslov.qxd 4.4.2023 8:46 Page 2 3 Mnenje recenzenta – Anton Mesec 5 Multipla skleroza skozi čas – Alenka Horvat Ledinek 11 Pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave bolnikov z multiplo sklerozo – Urška Potočnik, Nives Matko 17 Uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov z multiplo sklerozo – Tomaž Omerzu 23 Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku prilagojeni medicini? – Uroš Rot, Andreja Emeršič 29 Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi – Katarina Šurlan Popovič 37 Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi – Jožef Magdič 43 Prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa – Lina Savšek 51 Napovedovanje kliničnega poteka multiple skleroze iz magnetnoresonančnih slik: predhodni rezultati raziskave – Lara Dular, Gregor Brecl Jakob, Lina Savšek, Jožef Magdič, Bojan Rojc, Žiga Špiclin letnik 62 supplement 1 april 2023 6. srečanje z multiplo sklerozo 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 1 2 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 2 3Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 3 mnenje recenzenta Uvodoma je na kratko predstavljena zgodovina patologije in imunologije multiple skle- roze. Velik napredek v diagnostiki je prispevala magnetna resonanca in uvedba interfe- ronov. Pred 30 leti je sledil silen razmah terapevtskih možnosti z vse bolj individualiziranim pristopom. Poudarjeno je timsko delo in nakazan je prihodnji razvoj v obravnavi bolni- kov z multiplo sklerozo. V skladu s sodobnimi usmeritvami je prikazano mesto medicinske sestre. Svetuje pri vsakdanjih življenjskih problemih in bolezenskih težavah, pojasnjuje učinkovanje zdra- vil in krepi zaupanje bolnikov v predpisano zdravljenje. Predstavljena je njena trenutna vloga v naših centrih za multiplo sklerozo in želja, da bi se približali organiziranosti v raz- vitem svetu. V pregledu kliničnih označevalcev so ob poteku začetnih zagonov (okrevanje po prvem zagonu, trajanje remisij) podrobneje predstavljena nova spoznanja o napredovanju – »tihem slabšanju« – v presledkih med zagoni in o prehajanju v sekundarno progresivno obliko bolezni. Poleg kliničnih sprememb so opisane tudi laboratorijske in slikovne možnosti dokazovanja napredovanja bolezni. Pregledno so na kratko predstavljene tudi raziskave o demografskih in okoljskih dejavnikih, ki utegnejo vplivati na potek. Lepo pregleden je prispevek o sedanjem stanju in perspektivah likvorskih preiskav pri diagnostiki in prognoziranju bolezni. Ob standardnem določanju oligoklonalnih tra- kov se uveljavlja tudi dokazovanje intratekalne sinteze prostih lahkih verig kapa – kot dokaz vnetnega dogajanja ter določanje vrednosti nevrofilamentov, ki so pokazatelj aksonske okvare. Raziskujejo tudi pomen spremenjene glialne aktivnosti in iščejo poka- zatelje regeneracije po mielinski okvari. Dokazovanje nekaterih označevalcev tudi v seru- mu bo morda olajšalo spremljanje poteka bolezni in učinkovitosti zdravil. Vsa kompleksnost določanja označevalcev je podrobneje prikazana tudi v prispevku o boleznih v spektru optičnega nevromielitisa, ki imajo še dodatne klinične in laborato- rijske posebnosti. Ob vsem napredku slikovne diagnostike je zanimiva preliminarna multicentrična razi- skava o možnosti napovedi napredovanja bolezni v invalidnost oziroma v sekundarno progresivno obliko. V sodelovanju s strokovnjaki elektrotehnične stroke so pri analizi MR-posnetkov uporabljeni modeli strojnega in globokega učenja. S tem pristopom naj bi prepoznali najbolj ogrožene bolnike in jih pravočasno začeli ustrezneje zdraviti. Čas bo pokazal primernost takega pristopa za klinično rabo. Namen organizatorjev srečanja je bil prikazati možnosti zgodnje diagnoze multiple skleroze ter spremljanje njenega poteka in odziva na zdravila s pomočjo kliničnih, labo- ratorijskih in slikovnih označevalcev. Tema je nedvomno aktualna, saj je nabor zdravil vse širši in bolnikom ponuja obliki in poteku bolezni vse bolj prilagojeno personalizira- no zdravljenje. Prispevki kažejo trenutno stanje in nakazujejo razvoj v prihodnje. Upajmo, da bo o novostih tekla beseda na prihodnjem, sedaj že tradicionalnem Srečanju z multi- plo sklerozo. Prof. dr. Anton Mesec, dr. med., svetnik 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 3 4 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 4 Alenka Horvat Ledinek1 multipla skleroza skozi čas Multiple Sclerosis Throughout Time izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, virus Epstein-Barr, genetika, diagnoza, zdravljenje Multipla skleroza je kronična, vnetna, avtoimunska, demielinizacijska in nevrodegene- rativna bolezen osrednjega živčevja in najpogostejša netravmatska, avtoimunska bole- zen mladih odraslih. Na nastanek bolezni vpliva več dejavnikov, in sicer genetski, okoljski dejavniki ter življenjski slog. Lani je skupina raziskovalcev s Harvarda objavila rezultate raziskave, v kateri so dokazali povezavo med okužbo z virusom Epstein-Barr in tveganjem za nastanek multiple skleroze. Velik napredek pri razumevanju genetike so prispevale asociacijske raziskave celotnega genoma, s katerimi so prepoznali polimorfizme posa- meznega nukleotida, ki povečajo tveganje za nastanek bolezni. Do danes so z multiplo sklerozo povezali več kot 100 lokusov. Imunopatološke preiskave so razkrile razlike med recidivno in progresivno multiplo sklerozo in dokazale, da v vnetnem procesu sodelu- jejo tako limfociti T kot tudi limfociti B. V zadnjih desetletjih smo bili deležni velikih spre- memb pri merilih za postavitev diagnoze multiple skleroze, od Schumacherjevih in Poserjevih do posodobljenih McDonaldovih meril iz leta 2017. Zdravila, ki vplivajo na potek bolezni, se med seboj razlikujejo po mehanizmu delovanja, učinkovitosti in neže- lenih učinkih. Poznamo indukcijski in eskalacijski pristop k zdravljenju. Veliko zdravil danes nudi individualen pristop k zdravljenju, ki je prilagojen vsakemu posamezniku, upo- števajoč potek in aktivnost bolezni, učinkovitost in neželene učinke zdravila, pridruže- ne bolezni, načrtovanje družine, življenjski slog in adherenco. Zelo pomemben je celostni pristop k obravnavi bolnika, ki vključuje tudi obvladovanje simptomov bolezni, ki pomembno vplivajo na kakovost življenja. Izzivov za prihodnost obravnave bolnikov z mul- tiplo sklerozo je veliko. Vsi nestrpno čakamo na biološke označevalce napredovanja bole- zni kot tudi na morebitni razvoj cepiva proti virusu Epstein-Barr. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, Epstein-Barr virus, genetics, diagnosis, treatments Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, autoimmune, demyelinating, and neuro- degenerative disease of the central nervous system and the most common nontrauma- tic autoimmune disease in young adults. The complex interactions between genetic, environmental, and lifestyle factors affect the risk for multiple sclerosis. Last year, Bjornevik and his laboratory found that the risk for multiple sclerosis increased 32-fold after an infec- tion with Epstein-Barr virus, but was not increased after an infection with other viruses. 1 Dr. Alenka Horvat Ledinek, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana 5Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 5–10 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 5 uVoD Multipla skleroza (MS) je najpogostejša netravmatska, avtoimunska bolezen mladih odraslih. Incidenca in prevalenca bolezni sta se v zadnjih letih povečali tako v razvitih kot tudi manj razvitih državah. Incidenca in prevalenca MS naraščata z oddaljenost- jo od ekvatorja. Na svetu je več kot 2,8 mili- jona bolnikov z MS. Na tem mestu je treba omeniti, da ima pomembno vlogo pri nastanku bolezni tudi preseljevanje (1). Že v preteklosti so opisovali povezavo med zemljepisno širino, mesecem rojstva, letnim časom, vitaminom D in nastankom MS. Tako so na Norveškem ugotovili, da uživanje olja iz jeter trsk zmanjša pojavnost MS, vendar le pri tistih, ki so ga uživali v mladosti (1). Z genetskimi raziskavami na dvojčkih so ugotovili, da dvojčki z nižjimi vrednost- mi vitamina D pogosteje zbolijo za MS. Našli so dva gena, vezana na metabolizem vitamina D, in sicer za beljakovini iz dru- žine karboksipeptidaz (angl. carboxypepti- dase, CPY), CPY27B1 in CPY24, ki vplivata na presnovo vitamina D in s tem na pojav- nost MS (2). Ženske obolevajo pogosteje kot moški; v razmerju 3 : 1. Pred letom 1900 je bilo raz- merje med spoloma enako, v letih, ki so sle- dila, pa se je razmerje med spoloma spre- menilo (1). Kajenje poveča tveganje za nastanek MS za 50 %, kar lahko pojasni do 40-% pove- čanje pojavnosti MS pri ženskah. Pred drugo svetovno vojno je kadilo zelo majhno število žensk, po vojni pa je število žensk, ki kadijo, hitro naraščalo in vplivalo na pojav- nost MS (1, 2). Kot možne povzročitelje MS so raz- iskovali različne viruse: mumps, rdečke, virus Epstein-Barr (angl. Epstein-Barr virus, EBV) in druge. Po zadnjih raziskavah pred- stavlja okužba z EBV povečano tveganje za nastanek MS. Bjornevik in sodelavci so z obsežno, 20 let trajajočo raziskavo potr- dili, da okužba z EBV povzroča nastanek MS in vpliva tudi na njen klinični potek. Ugotovili so, da imajo ljudje, ki so v prete- klosti preboleli infekcijsko mononukleozo, kar za 32-krat povečano tveganje za nasta- nek MS (3). MS ni dedna bolezen, genska zasnova pa prispeva k povečanem tveganju. Obolevnost 6 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas Genome association studies have made great progress in understanding the role of gene- tics in multiple sclerosis, and have identified more than 100 genome loci linked to mul- tiple sclerosis. Immunopathological studies revealed the difference between relapsing and progressive multiple sclerosis and that both T cells and B cells participate in the in- flammatory process. In recent decades, we have seen some major changes in the diagnostic criteria, from Schumacher’s and Poser’s to the updated McDonald criteria of 2017. Immunomodulatory agents differ according to their mechanism of action, effectiveness, and side effects. We can decide on the induction or the escalation treatment approach, depending on disease activity. Many agents offer a highly individualized treatment approach tailored to each individual, taking into account the course of the disease, the effective- ness and the possible side effects, comorbidities, family planning, lifestyle, and adherence. It is very important to adopt a multidisciplinary approach to treatment, which includes the management of a large number of symptoms, that have a significant impact on the patient’s quality of life. In the near future, we can expect new biological markers of disea- se progression as well as a possible development of a vaccine against the Epstein-Barr virus. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 6 je v družinah z MS 10–50-krat večja v pri- merjavi s preostalim prebivalstvom, eno- jajčna dvojčka zbolita za MS v 20–30 %, dvojajčna pa v približno 2 % (2). Že od leta 1972 je znana povezava med MS in polimorfizmom alelov poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa (angl. major histocompatibility complex, MHC). Najpogosteje povezujejo pojavnost MS s histokompatibilnostnima aleloma DR15 in DQ6. Velik napredek h genetiki MS so prispevale asociacijske raziskave celotnega genoma, s katerimi prepoznamo polimorf- izme posameznega nukleotida, ki poveča- jo tveganje za nastanek bolezni. Do danes so z MS povezali več kot 100 lokusov na genomu (2). Zadnje raziskave so odkrile genetske razlike med recidivno-remitentno MS (RRMS) in primarno progresivno MS (PPMS). Dopušča se možnost, da so genet- ske razlike med RRMS in PPMS osnova za različne imunopatološke procese (2). imunopatoGeneza Bolezni Francoski patolog Robert Carswell je leta 1835 prvi opisal rjava področja na osred- njem živčevju. Francoski nevrolog Jean- Martin Charcot pa je bil prvi, ki je povezal simptome bolezni s kliničnimi znaki in najdbami v osrednjem živčevju, na katere je naletel med obdukcijo možganov in spre- membe poimenoval kot sklerozo v plakih (4). Za RRMS je predvsem značilna akutna vnetna aktivnost s poškodbo krvno-možgan- ske pregrade. V aktivni leziji so prisotni lim- fociti T in B, plazmatke, makrofagi in provnetna mikroglija, najdemo pa tudi raz- gradne produkte mielina in propadle akso- ne. Značilen je tudi proces remielinizacije, ki pa je posredovan s protivnetno mikro- glijo. Patološki proces se ne odvija samo v beli snovi, temveč tudi v možganski skor- ji in globoki sivi snovi (4). Če je pri RRMS imunopatološki proces pod vplivom perifernega imunskega odzi- va, pa je pri progresivni MS pod vplivom imunskega procesa v osrednjem živčevju znotraj nepropustne krvno-možganske pre- grade. Pri progresivni MS mnogo pogosteje kot aktivne spremembe najdemo neaktivne spremembe, počasi rastoče spremembe in spremembe možganske skorje. Za sekundarno progresivno MS so zna- čilni folikli, podobni limfatičnim, ki vsebu- jejo limfocite B in T, makrofage in plazmatke, pri PPMS pa je prizadetost meningealne ovojnice difuzna in brez foliklov. K proce- su degeneracije prispevajo še kronična aktivacija mikroglije, produkti oksidativ- nega stresa in disfunkcija mitohondrijev (4). potek Bolezni in DiaGnostična merila Leta 2014 je bila objavljena posodobljena klasifikacija kliničnih fenotipov in poteka bolezni. Še vedno se razlikuje med RRMS, ki se prične z zagoni bolezni, in PPMS, ki ima napredujoč potek že od samega začet- ka. Bolezen se lahko klasificira kot aktivna ali kot neaktivna, glede na zagone bolezni in klinično aktivnost na MR. Potek se glede na oceno stopnje funkcionalne prizadetosti lahko opredeli kot stabilen ali napredujoč (5). Diagnoza MS temelji na dokazu razso- ja bolezni v času in prostoru. Na to dejstvo so se opirala že prva, Schumacherjeva meri- la. Temu so sledila Poserjeva merila, ki so pri postavitvi diagnoze dala pomen tudi sli- kovnim in drugim parakliničnim preiska- vam, kot so izvabljeni potenciali in prisot- nost oligoklonalnih trakov. Leta 2001 so Poserjeva merila nadomestila McDonaldova merila, ki so bila nazadnje posodobljena leta 2017. Ta so vrnila pomen likvorski dia- gnostiki, dodala pomen spremembam na možganski skorji in simptomatskim spre- membam, ki niso bile vključene v radiolo- ška merila in poudarjajo pomen natančne diferencialne diagnostike (6). Cilj je posta- viti čim zgodnejšo in natančnejšo diagno- zo, kar bolniku omogoča čim prejšnje ustre- zno zdravljenje. Leta 2021 so bila objavljena priporočila za MR, ki vključujejo tako 7Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 7 sekvence slikanja za postavitev diagnoze kot tudi priporočila za spremljanje napredo- vanja bolezni in neželenih učinkov (7). Treba je omeniti še radiološko izoliran sindrom (RIS), o katerem govorimo, kadar na MR naključno ugotovimo za MS značilne demielinizacijske spremembe pri bolniku, ki sicer nima kliničnih težav. Približno tretjina bolnikov z RIS v petih letih napre- duje v MS. Tveganje za napredovanje v MS je povezano s številom lezij, prisotnostjo lezij obarvanih s kontrastnim sredstvom, prisotnostjo oligoklonalnih trakov v likvor- ju in nenormalnim rezultatom vidnih izva- bljenih potencialov (8). zDraVljenje Bolezni Zdravljenje MS lahko delimo v skupino zdravil, ki upočasnijo bolezenski potek bolezni, in v simptomatsko zdravljenje, katerega cilj je omiliti simptome bolezni in izboljšati kakovost življenja bolnikov z MS. Pomemben mejnik v zdravljenju MS je bilo leto 1993, ko je bil dostopen prvi inter- feron, boljše razumevanje imunopatogeneze pa je omogočilo razvoj velikega števila zdravil, s katerimi lahko vplivamo na potek boleni. Veliko zdravil danes nudi zelo indi- vidualen pristop k zdravljenju, prilagojen vsakemu posamezniku, upoštevajoč potek in aktivnost bolezni, učinkovitost in neže- lene učinke zdravila, pridružene bolezni, načrtovanje družine, življenjski slog in adherenco (9). Pristop k zdravljenju se je skozi leta spreminjal in danes izbiramo med eskala- cijskim in indukcijskim. Pri eskalacijskem načinu pričnemo zdravljenje z zmerno učinkovitimi in varnejšimi zdravili in v pri- meru neučinkovitosti sežemo po učinko- vitejših zdravilih. Pri indukcijskem načinu se odločimo za zdravljenje z učinkovitej- šimi zdravili z večjimi neželenimi učinki. Danes se čedalje pogosteje odločamo za indukcijski način zdravljenja. Delež bolni- kov, ki je zdravljen z indukcijskim načinom, se iz leta v leto povečuje in je leta 2021 zna- šal približno 70 % (9). Zdravila za zdravljenje MS delimo na vzdrževalna in imunsko rekonstitucijska, glede na način delovanja pa v imuno- modulatorna in imunosupresivna. Imuno- supresivna zdravila lahko povzročijo podalj- šano ali pa kratkotrajno imunosupresijo. Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili je povezano z limfopenijo, povečanim tve- ganjem za oportunistične okužbe, maligna obolenja, slabši pa je tudi imunski odziv na cepljenje. Vzdrževalno zdravljenje vpliva na delovanje imunskega sistema samo med aktivnim zdravljenjem. Primer vzdrževal- nega imunomodulatornega zdravljenja so interferoni β-1a in -1b, glatiramer acetat in teriflunomid. Med vzdrževalna imunosupresivna zdravila uvrščamo dimetilfumarat, pone- simod, sfingolimod, siponimod, natalizu- mab, okrelizumab in ofatumimab. Z imuno- rekonstitucijskimi zdravili s kratkimi režimi dosežemo dolgoročne kvalitativne spre- membe imunske funkcije, mednje uvrščamo alemtuzumab in kladribin (10). Cilj zdravljenja je preprečiti ponovne zagone bolezni, zmanjšati radiološko aktiv- nost in preprečiti napredovanje bolezni, oce- njeno po razširjeni lestvici stopnje priza- detosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Pri vsakem bolniku moramo pre- tehtati učinkovitost zdravljenja in z njim povezane neželene učinke. Prognoza bole- zni je tako za zdravnika kot za bolnika zelo nepredvidljiva. Dolgoročni izhod bolezni je odvisen od pričetka napredovanja bolezni v smislu sekundarno progresivne MS ter od aktivnosti bolezni na samem začetku. Ocena natančnega kliničnega poteka MS oz. pre- poznava napredovanja bolezni je pomemb- na zaradi pravilne odločitve glede izbire zdravljenja. Leta 2018 objavljena priporočila Evrop- skega komiteja za zdravljenje in razisko- vanje multiple skleroze (The European Committee for Treatment and Research in 8 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 8 Multiple Sclerosis, ECTRIMS/EAN) pripo- ročajo obravnavo bolnikov v centrih za multiplo sklerozo, saj lahko le tako omo- gočimo hiter dostop do diagnoze in zdra- vljenja ter spremljanja neželenih učinkov. Poleg že omenjenega zdravljenja z zdravi- li, ki upočasnijo bolezenski proces, je obvla- dovanje simptomov zelo pomemben del zdravljenja oseb z MS. Obvladovanje veli- kega števila simptomov bolezni ni samo z zdravili, temveč tudi s pomočjo fiziotera- pije, delovne terapije in psihologov. V obrav- navo se po potrebi vključujejo fiziatri, ginekologi, urologi in anesteziologi za obvla- dovanje bolečine. Zelo pomemben člen celostne obravnave so tudi specializirane medicinske sestre. Priporoča se obravnavo bolnikov v centrih za multiplo sklerozo, saj jim lahko na ta način omogočimo hiter dostop do diagnoze in zdravljenja ter sprem- ljanje neželenih učinkov (10). oBeti V priHoDnosti Boljše razumevanje imunopatogeneze bolezni je omogočilo zdravljenje ne samo RRMS, temveč tudi aktivne sekundarno progresivne MS in PPMS. Biološki ozna- čevalci diagnoze, prognoza bolezni in ocena odziva na zdravljenje so že znani. V zadnjih letih se veliko govori o radio- loških pokazateljih napredovanja bolezni, o tako imenovanih počasi rastočih spre- membah, atrofiji možganov, tako sive kot bele možganovine, področni atrofiji itd. Znani so biološki označevalci v likvorju, oli- goklonalni trakovi, nevrofilamenti in še nekateri drugi. Vrednosti nevrofilamentov v serumu korelirajo z vrednostmi v likvor- ju. V bližnji prihodnosti je pričakovati, da bomo lahko nekatere laboratorijske ozna- čevalce iz seruma uporabili v vsakodnevni klinični praksi (11). Velika večina bioloških označevalcev se uporablja večinoma v kliničnih raziskavah in zelo malo v klinični praksi. V prihodnosti torej pričakujemo biološke označevalce, ki jih bomo lahko uporabljali v klinični praksi in bodo, poleg že znanega, časovno in teh- nološko dostopni ter dostopni zdravnikom in medicinskim sestram za multiplo skle- rozo. Nova tehnologija, elektronske samoo- cenjevalne lestvice, sestavljene lestvice in analiza zbirke podatkov bolnikov, zdra- vljenih z različnimi zdravili, nam bodo v prihodnosti v pomoč pri opredelitvi zna- čilnosti bolezenskega poteka pri posamez- nem bolniku. zaključek Obravnava bolnikov z MS se je skozi čas zelo spremenila. Imunopatološke raziska- ve so pripeljale do boljšega razumevanja bolezenskega procesa in s tem do razvoja velikega števila zdravil, ki pomembno upo- časnijo bolezenski proces. Skozi čas so se zelo spreminjala diagnostična merila in pri- stopi k zdravljenju bolezni. Danes nam veli- ko zdravil omogoča individualiziran pristop k zdravljenju. Nestrpno že pričakujemo nove biološke označevalce, ki nas bodo še bolj usmerili v individualno zdravljenje bolezni. 9Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 9 literatura 1. Browne P, Chandraratna D, Angood C, et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity. Neurology. 2014; 83: 1022–4. 2. Moutsianas L, Jo Rhead B, Barnhielm M, et al. Mendelian randomization shows a causal effect of low vita- min D on multiple sclerosis risk. Neurol Genet. 2016; 2: e97. 3. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022; 375: 296–301. 4. Lassmann H. Pathology and disease mechanisms in different stages of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013; 333: 1–4. 5. Lubin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revision. Neurology. 2014; 83: 278–303. 6. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revision of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018. 2018; 162–73. 7. Wajtess MP, Ciccareli O, Reich DS, et al. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2021; 20: 653–70. 8. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One. 2014; 9: e90509. 9. Brucce AC, Hartung HP, Barnett M. New drugs for multiple sclerosis: New treatment algorithms. Curr Opin Neurol. 2022; 35: 262–70. 10. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018; 24: 96–120. 11. Nociti V, Romozzi M, Mirabella M. Update on multiple sclerosis molecular biomarkers to monitor. J Person Med. 2022; 12: 549–62. 10 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 10 Urška Potočnik1, Nives Matko2 pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave bolnikov z multiplo sklerozo The Importance of a Specialized Nurse for the Treatment Outcomes of Patients with Multiple Sclerosis izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, kakovost življenja, medicinska sestra, multidisciplinarni pristop, izid zdravljenja Medicinska sestra za multiplo sklerozo je pomemben člen na poti življenja bolnika z mul- tiplo sklerozo. Spremlja ga od samega začetka, ko je bolezen še v fazi diagnosticiranja, in nato med potrditvijo diagnoze ter izbiro primernega zdravljenja. Spremlja potek zdra- vljenja in nudi tako psihično kot fizično podporo pri izpolnjevanju temeljnih življenjskih aktivnosti. Vloga medicinske sestre za multiplo sklerozo je, da bolnikom osvetli pomen zdravljenja in obenem dobro predstavi pričakovane stranske učinke, možnosti za obvla- dovanje le-teh in ga poduči o opazovanju samega sebe. Za dober izid zdravljenja in kako- vost bolnikovega življenja je zelo pomembno izobraževanje o bolezni, zdravljenju in spremljanju. V Sloveniji specializirane medicinskih sester, ki bi imele uradni naziv za delo z bolniki z multiplo sklerozo, še nimamo. V klinični praksi pa delujejo diplomirane medi- cinske sestre, ki usmerjeno sodelujejo pri obravnavi bolnikov z multiplo sklerozo. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, quality of life, nurse, multidisciplinary team, outcomes A multiple sclerosis nurse provides important guidance in the life of a multiple sclero- sis patient. Such nurses accompany them from the very beginning of their illness when it is still in the diagnostic phase and offer help with its acceptance. Their main job is to provide support and follow-up to treatment protocols, which is very important for a good treatment outcome and the patient’s quality of life. There are no multiple sclerosis nur- ses in the Slovenian clinical environment that would possess detailed knowledge, requi- red for working in this field. Registered nurses currently participate in the treatment of patients with multiple sclerosis. 1 Urška Potočnik, dipl. m. s., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana; 2 Nives Matko, dipl. m. s., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana 11Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 11–16 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 11 uVoD Kronična bolezen, kot je multipla skleroza (MS), je izziv, ki s svojimi simptomi in znaki posega v vse ravni bolnikovega življenja (1, 2). Vpliva tudi na življenje njegovih bliž- njih in ima velik gospodarski in družbeni vpliv ter zahteva veliko življenjske podpo- re in pomoči. MS vodi v poslabšanje na bol- nikovem fizičnem in kognitivnem področju. Spreminja se njegova identiteta, bolnik izgu- blja zaupanje vase in v svoje sposobnosti, spremembe se pojavijo tudi v odnosih z dru- gimi (3, 4). Postavitev diagnoze MS posamezniku predstavlja negotovost, strah pred nezna- nim, socialno osamitev, soočanje s stigmo in življenje z bolečinami. Bolniki morajo kljub trajni oviranosti najti smisel, vzpo- staviti red v svojem življenju in ponovno izgraditi samopodobo (5). Bolniku z MS zdravstvena ustanova predstavlja okolje, kjer se počuti sprejet in razumljen v bolezni, zato je pomembno, da mu že ob postavitvi diagnoze kot tudi ob pričetku zdravljenja nudimo podporo in odprtost za dvome in vprašanja ter mu ponudimo možne rešitve. Pri tem je klju- čno sodelovanje med zdravstvenimi delav- ci in bolnikom ter bolnikovo razumevanje bolezni. Okoli ljudi z MS se morajo orga- nizirati zdravstveni timi. Menimo, da se lahko z ustreznimi pristopi kakovost obrav- nave bolnikov z MS poveča, s tem pa izboljša kakovost življenja tako bolnika kot njegove socialne mreže. Pred pričetkom zdravljenja bolniku naj- večji problem predstavlja vprašanje o pred- nostih in slabostih posameznega zdravila. Gre za odločanje med pričakovanimi stran- skimi učinki in vplivom zdravljenja na kakovost življenja. Vloga medicinske sestre za multiplo sklerozo (angl. multiple sclerosis nurse, MSN) je osvetliti pomen zdravljenja MS in obenem dobro predstaviti pričako- vane stranske učinke, možnosti za obvla- dovanje le-teh in bolnike podučiti o opazo- vanju samega sebe. Za dober izid zdravljenja in kakovost bolnikovega življenja je zelo pomembno izobraževanje o bolezni, zdra- vljenju in spremljanju. Nenehno izobraže- vanje bolnikov z MS je tako ključ kako- vostnega dela MSN, saj se stroka v zadnjih desetletjih hitro razvija in prinaša nove raz- sežnosti zdravljenja. Vloga medicinske sestre za multiplo sklerozo Zaradi zapletene narave MS ter širokega nabora simptomov in težav, s katerimi se soočajo bolniki z MS, je nujen pristop celot- nega tima, ki zagotavlja podporo za učin- kovito obvladovanje bolezni (6). MSN so članice zdravstvenega tima, s katerimi je bolnik najtesneje povezan in so na splošno bolniku najbolj dostopne (6). Vloga MSN je med zdravstvenimi sistemi in tudi med posameznimi centri za MS zelo raznolika. Vloge MSN zato ne more- mo posploševati, lahko jo samo približno orišemo. Naloge MSN so (7): • informiranje in izobraževanje bolnikov, • vodenje in klinična oskrba bolnikov, • ocena in obvladovanje simptomov, • obvladovanje in spremljanje tveganj in varnosti med zdravljenjem ter • nudenje psihološke podpore bolniku in njegovim svojcem. MSN pomagajo bolnikom bolje razumeti njihovo bolezen in jim olajšajo začetek in potek zdravljenja. Predstavijo jim možno- sti zdravljenja in igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju izobraževanja ob njegovem začetku. Bolnike poučijo o izvajanju zdrav- ljenja in morebitnih stranskih učinkih. Pojasnijo jim pomembnost sodelovanja pri spremljanju in obvladovanju morebitnih stranskih učinkov ter ocenjevanju rezulta- tov zdravljenja (6, 8). MSN spodbujajo bol- nike, da se držijo režima zdravljenja in jim svetujejo pri odločitvah glede zdravljenja. Pomembno vlogo imajo tudi pri obvlado- vanju bolnikovih pričakovanj glede terapi- je, zlasti kadar se bolniki soočajo z zagoni 12 Urška Potočnik, Nives Matko pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 12 ali neželenimi učinki in potrebujejo potr- ditev, nasvet in podporo (6). Poleg tega jim tesno in pogosto sodelovanje z bolniki daje priložnost, da odkrijejo bolj prikrite simp- tome, ki jih nevrologi pri nadaljnjih ambu- lantnih obiskih pogosto spregledajo (8). Razvoj zdravljenja MS močno vpliva na celoten zdravstveni tim, zlasti na MSN, pri katerih se je nabor spretnosti in odgovor- nosti neizogibno razširil. Vloga MSN ima tako vse večjo odgovornost pri izobraže- vanju bolnikov o razpoložljivih možnostih zdravljenja (6). medicinska sestra za multiplo sklerozo v sloveniji V Sloveniji medicinske sestre, ki bi imela uradni naziv MSN, še nimamo. Kljub temu pa v klinični praksi delujejo diplomirane medicinske sestre, ki usmerjeno sodeluje- jo pri obravnavi bolnikov z MS. Strokovno znanje za obravnavo bolnikov z MS prido- bivajo z delovnimi izkušnjami in rednim ude- leževanjem različnih izobraževanj v Sloveniji in tujini. Medicinska sestra je ob bolniku vse od bolnikovega prvega obiska nevrologa. Bolniku nudi oporo, mu posreduje stroko- vne podatke in literaturo. Sodeluje tudi pri postopkih za postavitev diagnoze. Po odobri- tvi zdravljenja s strani konzilija, ki deluje v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor in UKC Ljubljana, zagotavlja uved- bo zdravljenja, tako da se z bolnikom dogo- vori za termin in poskrbi, da se posamez- nik nauči ravnanja z zdravili. Odgovorna je za vnos infuzij, bolnika spremlja med zdra- vljenjem in po posvetu z nevrologom obvla- duje oz. svetuje ob pojavu neželenih učin- kov zdravljenja. V Sloveniji imajo bolniki na voljo tri centre za MS, in sicer v Ljubljani, Mariboru in Celju. Ti centri delujejo v sklopu bol- nišnic, nevroloških oddelkov in ambulant. Na Nevrološki kliniki UKC Ljubljana delu- je Center za MS, ki je organizacijsko raz- deljen na dnevno bolnišnico Kliničnega oddelka za bolezni živčevja, bolnišnično obravnavo na Oddelku dr. Ivana Robide in na specialistično ambulanto obravnavo. V ljubljanskem Centru za MS se nenehno vodi 1.500–1.800 bolnikov. V zdravstvenem timu sodelujeta dve medicinski sestri, štir- je specialisti nevrologi, dva fizioterapevta in delovni terapevt, po potrebi oz. glede na bolnikove potrebe pa tudi logoped, klinični psiholog, psihiater, dietetik in socialni delavec. Poleg tima, ki je znotraj klinike, je pomembno tudi sodelovanje z zunanjimi strokovnjaki, in sicer z urologi, okulisti, der- matologi, osebnimi zdravniki, Zavodom za zdravstveno zavarovanje, zdravniško komi- sijo, invalidsko komisijo in z nevladnimi organizacijami ter društvi (9). medicinska sestra za multiplo sklerozo v tujini Definicija Mednarodne organizacije medi- cinskih sester za multiplo sklerozo (Inter- national Organization of Multiple Sclerosis Nurses) navaja, da je MSN strokovnjak z dodatnimi veščinami, ki sodeluje s posa- mezniki z MS, širi znanje, njegovo moč in upanje (10). Z razvojem zdravljenja in ob vse bolj zapleteni obravnavi bolnikov z MS je potre- ba po MSN narasla. MSN opredelimo kot diplomirano medicinsko sestro s speciali- ziranim znanjem, veščinami in izkušnjami pri oskrbi bolnikov z MS in njihovih bližnjih. Vendar se natančna merila in kvalifikacije, ki so potrebne za MSN, zelo razlikujejo glede na kliniko in državo ter obsegajo širok razpon izobrazbe od diplome do doktorata. Poleg tega se delo MSN zelo razlikuje in je lahko omejeno na neposredno oskrbo bol- nika ali pa je MSN zaposlena na kliniki, kjer bolnike z MS celostno vodijo MSN (6). Razpoložljivost terapij za zdravljenje MS se med regijami zelo razlikuje in vse tera- pije niso na voljo v vseh državah (6). Tako se tudi sama definicija in vloga MSN razli- kuje glede na razvitost države in lokalnih skupnosti na področju medicine. 13Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 13 V Avstraliji je uveljavljen naziv za MSN specializirana medicinska sestra za multi- plo sklerozo (angl. multiple sclerosis specia- list nurse, MSSN). Gre za medicinsko sestro z dodatnimi znanji, ki ima najmanj dve leti izkušenj na področju MS in svojo kvalifi- kacijo obnavlja na pet let (10). V Evropi je področje MSN najbolj razvito v Angliji, kjer MSN pridobijo veščine, ki jim omogočajo tudi odločanje o zdravljenju in obvladova- nju simptomov MS (11). izid obravnave bolnika z multiplo sklerozo in vključevanje medicinske sestre za multiplo sklerozo Ključen način dela MSN pri doseganju ustrezne kakovosti obravnave bolnikov vklju- čuje vzpostavitev zaupljivega terapevtskega odnosa z zagotavljanjem učinkovitega spo- razumevanja in sočutja. Pomembni so kako- vost, obseg sporazumevanja ter količina časa, namenjenega bolniku. Podpora, dostop- nost bolnikom in ustrezno sporazumevanje so ključni ob postavitvi diagnoze, začetku zdravljenja, obdobjih zagonov, pojavu neže- lenih učinkov zdravljenja in spremembi zdravljenja. MSN bolnikom nudijo podporo, nasvete in pomoč. Z bolnikom razvijejo zaup- ljiv odnos o pomembnih osebnih vprašanjih, kot so spolnost, depresija in dejavniki, povezani z življenjskim slogom. Z uporabo visoko razvitih veščin sporazumevanja lahko MSN pomirijo bolnike, jim dajo občutek podpore, zmanjšajo njihov občutek osam- ljenosti in povečajo sodelovanje (6). Sama diagnoza MS in bolnikova reak- cija nanjo je opisana kot travmatična, pre- tresljiva, moteča in osamitvena. Anksioznost ali nenadzorovana in negativna čustva so pokazatelji tveganja za razvoj depresije. Veščine MSN so osredotočene na spora- zumevanje, klinično delo, izobraževanje in posvetovanje z bolnikom in njegovimi svojci. Zdravljenje MS, ki vključuje delje- nje znanja, povezanega z boleznijo, lahko izboljša izid sprejemanja in izid samega zdravljenja (10). razpraVa Zdravljenje MS ni le lajšanje simptomov z zdravili, temveč obsega tudi zapleteno pri- lagoditev bolnika na življenje z MS. Bolnike s kroničnimi boleznimi je treba poleg z medicinskega obravnavati tudi s psiho- loškega in sociološkega vidika (5). Pomemben član zdravstvenega tima bolnikov z MS je MSN, ki je najpogosteje v stiku z bolniki in njihovimi svojci. MSN spremlja bolnika že od postavitve diagnoze, mu nudi oporo, posreduje strokovne poda- tke in literaturo ob zdravljenju. Odgovorna je za razdeljevanje zdravil in učenje bolni- ka o njihovem samostojnem jemanju. Bolnika spodbuja in mu pomaga, da bi čim bolje spoznal in sprejel svojo bolezen (12). Vloga MSN je prepoznati tako fizične kot psihološke bolnikove potrebe. Naloge, ki jih izvaja, pripomorejo k boljšim izhodom MS in izboljšanju kakovosti bolnikovega življe- nja. MSN kot bolnikov zagovornik pomaga bolniku pridobiti, kar potrebuje in kar mu pri- pada. Ob tem bolnika poduči o bolezni in mu nudi čustveno podporo, da lahko nato tudi sam razvije občutek zagovorništva (13). Stopnja depresije in anksioznosti sta pri posameznikih z MS višji kot pri posamez- nikih z drugimi kroničnimi zdravstvenimi stanji. Obseg simptomov depresije in ank- sioznosti pri bolnikih z MS je lahko posle- dica stopnje sprejemanja bolezni, ki zajema proces sprijaznitve z dolgoročnimi posle- dicami bolezni in potrebne prilagoditve v posameznikovem življenju (14). Witzig-Brandli in sodelavci so v razi- skavi odkrili, da odnos MSN in bolnika daje bolniku možnost, da se odpre, zaupa in pokaže več čustev. Prav tako so v raziska- vi poudarili vlogo MSN kot zagovornika bolnikovih želja in potreb v multidiscipli- narnem timu. Ugotovili so tudi, da se posa- meznik z MS počuti popolnoma drugače, če ima ob porajanju dvomov in vprašanj na voljo kontaktno osebo. To poudarja potre- bo po kontaktni osebi znotraj organizacije oz. multidisciplinarnega tima za MS (15). 14 Urška Potočnik, Nives Matko pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 14 Raziskave kažejo, da osebe z MS bistve- no bolje delujejo, ko imajo podporo social- nega okolja (16, 17). Bolnik se bo lažje soočal s težavami, če bo od drugih ljudi, ki se mu zdijo pomembni, prejemal pozitivne, spodbudne informacije (16). Ward-Abel in sodelavci so v raziskavi pokazali, da je kar 82 % vprašanih bolnikov mnenja, da bi MSN kontaktirali pred drugimi specialisti za MS (7). Punshon in sodelavci pa so ugotovili, da lahko MSN vplivajo tako na kakovost oskrbe kot tudi na boljšo celostno izkušnjo bolnika (18). Ti rezultati kažejo, kako pomembno vlogo ima MSN in njena prisotnost v procesu zdravljenja in obvladovanja MS. MSN mora za dobro poznavanje podro- čja obravnave bolnikov z MS neprestano širiti svojo vlogo in biti sposobna vzdrže- vanja tesnih terapevtskih vezi s svojimi bolniki. Potreben je stalen poklicni razvoj, ki MSN pomaga pri izpolnjevanju spremin- jajočih se odgovornosti z uvedbo novih možnosti zdravljenja (6). Dobro obveščeni bolniki so bolj zavze- ti za zdravljenje. Zelo pomemben je odnos med bolnikom in zdravstvenim osebjem. Raziskave so pokazale, da zdravstveno osebje velikokrat nima ustreznega znanja in veščin, da bi bolnike spodbudilo k aktiv- nemu sodelovanju v procesu zdravljenja, zato je osebje treba usposobiti za pridobi- tev veščin za sporazumevanje in psiholo- ško podporo (19). Sledenje razvoju, novim načinom zdravljenja MS in njihovim nači- nom delovanja, shemam odmerjanja ter koristim in tveganjem zahteva stalno stro- kovno usposabljanje MSN (6). zaključek MS, bolezen tisočerih obrazov, potrebuje individualno pogojene pristope zdravljenja in nudenja podpore. Vsak bolnik ima svoje potrebe, želje, vprašanja in dvome. Gre za diagnozo, ki jo je težko sprejeti. Poti spre- jemanja so različno dolge, a nanje lahko vplivamo zdravstveni delavci in s tem zavi- ramo napredovanje bolezni v zgodnejših fazah. Dobro oblikovan multidisciplinaren tim v veliki meri vpliva na kakovost življe- nja bolnika z MS. MSN je pomemben člen v zdravstveni oskrbi bolnika z MS. Spremlja ga od same- ga začetka, ko je bolezen še v fazi diagno- sticiranja, nato med potrditvijo diagnoze in izbiro primernega zdravljenja. Spremlja potek zdravljenja in bolniku nudi tako psihično kot fizično podporo pri izpolnje- vanju temeljnih življenjskih dejavnosti. Vključevanje MSN v obravnavo bolnikov z MS in soočanja z njo ima velik vpliv na kakovost obravnave bolnikov z MS. V Slo- veniji imajo bolniki na voljo tri centre za MS, ki delujejo v sklopu bolnišnic in nevro- loških oddelkov ter ambulant. Bolniki pridejo na pregled k zdravniku nevrologu enkrat letno, zaželeno pa bi bilo enkrat na šest mesecev. Vključevanje MSN v obrav- navo bolnikov z MS omogoča napredek pri zdravljenju bolnikov z MS, pripomore k dvigu ozaveščenosti, povečanju znanja bolnikov o MS in izboljšanju sodelovanja pri zdravljenju. V Sloveniji uradno MSN še nimamo. Imamo pa medicinske sestre, ki delujejo na tem področju. Udeležujejo se izobraževanj in tako pridobivajo znanje. Da bi se lahko približali kakovosti oskrbe v tujini, bi potre- bovali dobro zasnovan način dela MSN, s katerim bi natančno opredelili veščine, naloge in lastnosti MSN ter njeno vlogo. 15Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 15 literatura 1. Potočnik Kodrun D. Kvaliteta življenja in soočenje družine z multiplo sklerozo. In: Simonič B, ed. Vloga družine v zasvojenosti in terapevtska praksa: zbornik povzetkov in člankov: III. kongres zakonskih in družinskih terapevtov Slovenije; 2012 Mar 3; Ljubljana, Slovenija; c2012. p. 85–98. 2. Krizmanič, T. Določanje ciljev fizioterapevtske obravnave pri bolnikih z multiplo sklerozo. Rehabilitacija. 2014; 13 (3): 54–9. 3. Ferjančič, M. Smernice za rehabilitacijo bolnikov z multiplo sklerozo. In: Marinček Č, Burger H, Goljar Kregar N, eds. Klinične smernice v fizikalni in rehabilitacijski medicini: zbornik predavanj; 2014; Ljubljana, Slovenija: Univerzitetni rehabilitacijski inštitut Republike Slovenije – Soča; c2014. p. 77–83. 4. Eskandarieh S, Heydarpour P, Minagar A, et al. Multiple sclerosis epidemiology in East Asia, South east Asia and South Asia: A systematic review. Neuroepidemiology. 2016; 46 (3): 209–21. 5. Kregelj L. Izkušnja doživljanja kronične bolezni in strategije soočanja z njo. Družboslovne razprave. 2015; 31 (78): 41–59. 6. Burke T, Dishon S, McEwan L, et al. The evolving role of the multiple sclerosis nurse: An international perspective. Int J MS Care. 2011; 13 (3): 105–12. 7. Ward-Abel N, Mutch, K, Husevin, H. Demonstrating that multiple sclerosis specialst nurses make a difference to patient care. Br J Nurs. 2010; 6 (7): 319–24. 8. Del Río-Muñoz B, Azanza-Munarriz C, Becerril-Ríos N, et al. Preferences toward attributes of disease-modifying therapies: The role of nurses in multiple sclerosis care. J Neurosci Nurs. 2022; 54 (5): 220–5. 9. KOBŽ: Center za multiplo sklerozo [internet]. Ljubljana: Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; c2016 [citirano: 2023 Feb 11]. Dosegljivo na: http://www.kobz.si/si/index.php. 10. MS Australia: Multiple sclerosis specialist nurses in Australia [internet]. Sydney: Multiple sclerosis Australia; c2023 [citirano: 2023 Feb 11]. Dosegljivo na: https://www.msaustralia.org.au/nurses/. 11. Mynors G, Perman, S, Morse M, eds. Defining the value of MS Specialist Nurses [internet]. Hertfordshire: Multiple Sclerosis Trust; c2023 [citirano: 2023 Feb 11]. Dosegljivo na: https://www.mstrust.org.uk/sites/default/files/ defining-the-value-of-ms-specialist-nurses-2012.pdf. (2012). 12. Kolenc J, Krkoč V, Marušič Ž. Multipla skleroza pri mladostniku – priprava na življenje doma. Slov pediatr. 2016; 23 (2): 124–31. 13. Smrtka J, Brandis Brodkey M, Bitton Ben-Zacharia A, et al., eds. The dynamic multiple sclerosis nurse: Challenges, expanding role and future directions [Internet]. New York City (NY): Teva Neuroscience; c2010 [citirano 2023 Feb 14]. Dosegljivo na: https://www.researchgate.net/publication/278300677_The_Dynamic_Multiple_ Sclerosis_Nurse_Challenges_Expanding_role_and_Future_Directions 14. Kiropoulos L, Ward N, Rozenblat V. Self-concept, illness acceptance and depressive and anxiety symptoms in people with multiple sclerosis. J Health Psychol. 2021; 26 (8): 1197–206. 15. Witzig-Brändli V, Lange C, Gschwend S. et al. »I would stress less if I knew that the nurse is taking care of it«: Multiple Sclerosis inpatients' and health care professionals' views of their nursing-experience and nursing consultation in rehabilitation – A qualitative study. BMC Nurs. 2022; 21 (1): 232. 16. Ratajska A, Glanz BI, Chitnis T, et al. Social support in multiple sclerosis: Associations with quality of life, depression, and anxiety. J Psychosom Res. 2020; 138: 110252. 17. Rosiak K, Zagozdzon P. Quality of life and social support in patients with multiple sclerosis. Psychiatr Pol. 2017; 51 (5): 923–35. 18. Punshon G, Sopala J, Hannan G, et al. Modeling the multiple sclerosis specialist nurse workforce by determi- nation of optimum caseloads in the United Kingdom. Int J MS Care. 2021; 23 (1): 1–7. 19. Câmara NAAC, Gondim APS. Factors associated with adherence to immunomodulator treatment in people with multiple sclerosis. Braz J Pharm Sci. 2017; 53 (1): 16132. 16 Urška Potočnik, Nives Matko pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 16 Tomaž Omerzu1 uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov z multiplo sklerozo Use of Clinical Biomarkers in Prognostication of Patients With Multiple Sclerosis izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, klinični biološki označevalci, prognostični dejavniki, napredovanje bolezni Multipla skleroza je kronična, vnetna, demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja. Zanjo sta značilna zelo raznolika klinična slika in potek bolezni. Kljub napredku sodobne medicine trenutno poteka bolezni pri posameznih bolnikih z gotovostjo žal še ne moremo napovedati, nam pa lahko predviden potek bolezni pogosto osvetlijo in nakažejo klinični biološki označevalci. V članku predstavljamo vse pomembnejše kli- nične biološke označevalce, ki so nam lahko v pomoč pri oblikovanju prognoze in poten- cialno tudi pri odločitvah o zdravljenju. Vseeno se moramo ob tem zavedati tudi omejitev uporabe bioloških označevalcev pri posameznem bolniku. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, clinical biomarkers, prognostic factors, progression of disease Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, demyelinating and neurodegenerative disea- se of the central nervous system. It is characterized by a very diverse clinical picture and course of the disease. Despite the progress of modern medicine, the course of the disea- se in individual patients cannot be predicted with certainty at this stage, but (clinical) biomarkers can often illuminate and indicate the expected course of the disease. In the article, we discuss the most important clinical biomarkers that can help us determine the prognosis and potentially also help in the treatment decisions. However, it is also necessary to acknowledge the limitations of biomarkers in individual patients. 1 Asist. dr. Tomaž Omerzu, dr. med., Klinika za nevrologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; omerzu.tomaz@gmail.com 17Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 17–21 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 17 uVoD Multipla skleroza (MS) je kronična, vnet- na, demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja (1). Njen potek je pri bolnikih zelo raznolik, zato v vsak- danjem kliničnem okolju pogosto pred- stavlja velik izziv. V sodobni medicini je na voljo veliko zdravil za zdravljenje MS, kar nam omogoča personalizirano zdravljenje. Da bi bili pri zdravljenju uspešni, moramo poleg upoštevanja bolnikovih želja, življenj- skega sloga in pridruženih bolezni upoš- tevati tudi pričakovan potek bolezni. Kljub temu da slednjega pri posamezniku ne moremo z gotovostjo napovedati, so nam lahko v pomoč klinični biološki označevalci. Veliko obstoječega znanja na področju kli- ničnih bioloških označevalcev smo prido- bili iz raziskav spremljanja naravnega poteka bolezni (2). Fenotipska primerjaVa poteka reCiDiVno-remitentniH in proGresiVniH oBlik multiple skleroze Weinshenkerjeva raziskava je primerjala potek recidivno-remitentne multiple skle- roze (RRMS) s potekom progresivne obli- ke bolezni in izsledki kažejo, da je pri prvi prognoza ugodnejša (3). Pomembne podat- ke smo pridobili tudi iz ene izmed opazo- valnih raziskav Confavreuxa in sodelavcev o naravnem poteku bolezni. Slednja je raz- krila, da je progresivna oblika bolezni pove- zana z zgodnejšo obliko nepovratne funk- cionalne prizadetosti v primerjavi z bolniki, pri katerih se bolezen začne kot RRMS. Raziskava potrjuje tudi, da je, ko se enkrat razvije nepopravljiva funkcionalna priza- detost, časovni potek napredujoče invalid- nosti primerljiv v obeh oblikah MS (4). Izsledki raziskav Weinshenkerja in Kremenchutzkyja ter sodelavcev kažejo, da večina nezdravljenih in veliko zdravlje- nih bolnikov z RRMS sčasoma preide v sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SPMS), pri kateri znaki funkcionalne pri- zadetosti napredujejo brez prisotnosti zago- nov MS (3, 5). Raziskava Kremenchutzkyja in sodelavcev je razkrila, da na prognozo najbolj neugodno vpliva ravno progresivna oblika MS. V raziskavi Confavreuxa in sode- lavcev pa so ugotovili, da starost bolnika ob pojavu kliničnih znakov na prognozo vpli- va bolj kot začetni potek MS – RRMS ali progresivna oblika MS (6). poslaBŠanje, poVezano z zaGoni, in napreDoVanje, neoDVisno oD zaGonoV Pomembne podatke o kliničnih bioloških označevalcih smo pridobili iz opazovalne in randomizirane klinične raziskave Novartis- -Oxford MS (NO.MS). Analiza v omenjeni raziskavi je zajemala več kot 27.000 bolni- kov, pri katerih so v različnih časovnih intervalih zajeli približno 200.000 ocen po razširjeni lestvici stopnje prizadetosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Bolniki so bili spremljani v daljšem časov- nem obdobju (do 15 let). Na podlagi dolgo- ročnih podatkov in analize le-teh so ovred- notili in opredelili dva različna mehanizma, za katera so menili, da doprineseta k raz- voju funkcionalne prizadetosti (7): • poslabšanje, povezano z zagoni (angl. relapse associated worsening, RAW) – potr- jeno poslabšanje invalidnosti v treh do šestih mesecih, ki se začne v 90 dneh od začetka zagona bolezni (tj. nepopolno okrevanje po zagonu), in • napredovanje, neodvisno od zagonov bo- lezni (angl. progression independent of relapse activity, PIRA) – potrjeno poslab- šanje funkcionalne prizadetosti v treh do šestih mesecih bodisi brez predhodnega zagona bolezni bodisi z začetkom več kot 90 dni po začetku zadnjega zagona. Izsledki omenjene raziskave nakazujejo, da je RAW doprinesel k napredovanju funk- cionalne prizadetosti predvsem v zgodnjih fazah MS. Poleg tega je RAW najpomemb- nejše gonilo poslabšanja MS, ki se je začela 18 Tomaž Omerzu uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 18 v otroštvu. Vsaj tako pomembna je ugoto- vitev, da je tudi PIRA mogoče odkriti zgo- daj v poteku MS neodvisno od izhodiščnega fenotipa, na funkcionalno prizadetost pa izraziteje vpliva predvsem v kasnejših fazah. Kot glavna negativna prognostična dejav- nika za napredovanje funkcionalne priza- detosti sta se izkazala že predobstoječa funkcionalna prizadetost in starost (7). Iz omenjene raziskave je pomembna tudi ugotovitev, da je uporaba imunomo- dulatorne terapije (IMT) odložila napredo- vanje invalidnosti za več let, kar je pomem- bno predvsem v sklopu koncepta o zgodnji uvedbi IMT s ciljem najuspešnejšega in najučinkovitejšega zdravljenja MS (7). konCept neVroDeGeneraCije in postopneGa prikriteGa napreDoVanja Bolezni Na področju MS že dolgo poteka razprava o ključnem gonilu funkcionalne prizade- tosti. Nekateri podatki zagovarjajo pomem- ben vpliv samih zagonov bolezni, medtem ko vse več podatkov govori v prid koncep- tu PIRA, povezanemu s »tiho« nevrodege- neracijo osrednjega živčevja. S konceptom PIRA so skladni tudi podatki delovne sku- pine San Francisco MS-EPIC, ki je analizi- rala podatke bolnikov z RRMS ali s klinično izoliranim sindromom. Ugotovili so, da so bili zagoni MS povezani s prehodnim poslabšanjem funkcionalne prizadetosti, ne pa tudi s potrjenim napredovanjem funk- cionalne prizadetosti (8). V raziskavi Bischofa in sodelavcev so ugotovili, da je bila hitrejša atrofija vratne hrbtenjače povezana s krajšim časom do napredovanja bolezenskega procesa in s krajšim časom do prehoda v SPMS (9). pomen zGoDnjiH simptomoV V poVezaVi s proGnozo Bolezni Langer-Gould in sodelavci so sistematično pregledali in analizirali bolnike z RRMS in razkrili, da so bili s slabo prognozo najbolj povezani motnje mokrenja in/ali odvajanja blata ob nastopu bolezenskega procesa ter nepopolno okrevanje po prvem zagonu MS. Ob tem sta dolgoročno izrazitejšo funk- cionalno prizadetost pri bolnikih z RRMS napovedovala še kratko obdobje med prvi- ma zagonoma bolezni in zgodnje napredo- vanje funkcionalne prizadetosti (10). Nekoč so mislili, da so drugi simptomi in znaki MS ob nastopu bolezni povezani bodisi z ugodno prognozo (senzorični simp- tomi, vnetje optičnega živca) bodisi z ne- ugodno prognozo (znaki okvare piramidnega sistema, znaki okvare možganskega debla in cerebelarni znaki) (2). Sodobnejše razis- kave so ovrgle neodvisno vlogo omenje- nih izhodiščnih simptomov/znakov pri prognozi (10). Raziskava Weinshenkerja in sodelav- cev, ki je analizirala progresivne oblike MS, je pokazala, da je izhodiščna poli- simptomatska izraženost MS v primerjavi z monosimptomatsko izraženostjo povezana s pomembno krajšim časovnim intervalom do pojava SPMS (3). nosečnost MS prizadene predvsem ženske in ima največjo incidenco v rodnem obdobju. Obstaja teorija, ki nosečnost povezuje z več- jim tveganjem za zagon MS, vendar dose- danji podatki tega ne potrjujejo – nekateri celo govorijo o nasprotnem. Drugi podat- ki kažejo, da je nekoliko večja verjetnost za zagon oz. poslabšanje MS kmalu po poro- du. Celokupna nosečnost in zgodnje popo- rodno obdobje ne predstavljata dodatnega tveganja za poslabšanje. Podatki iz raziskave Langer-Goulda in sodelavcev iz leta 2017 govorijo o povezavi med MS pri ženskah in zmerno povečano stopnjo poroda s car- skim rezom ter nižjo porodno težo novo- rojenčkov (11). DemoGraFski poDatki Na pojavnost in potek MS ima po obsto- ječih podatkih vpliv tudi rasa. Veliko je epidemioloških podatkov o incidenci in 19Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 19 prevalenci pri različnih rasah, nekoliko manj pa je podatkov o klinični sliki in pri- čakovani prognozi MS v povezavi z raso. Po doslej znanih znanstvenih izsledkih se pri temnopoltih Američanih z MS bolezen poja- vi pozneje kot pri belopoltih Američanih, sta- tistično je pri prvih večja možnost razvoja motnje gibanja (12). Dodatno so ugotovili, da je pri temnopoltih Američanih z MS (12): • večja verjetnost multifokalnih znakov in simptomov, • večja verjetnost, da bodo imeli klinično prizadetost omejeno na optični živec in hrbtenjačo, in • večja verjetnost za razvoj transverzal- nega mielitisa v primerjavi z belopolti- mi Američani z MS. Podatki o vplivu spola na izraženost klini- čne slike oz. aktivnosti MS niso povsem skladni. Podatki ene izmed večjih raziskav na tem področju kažejo, da spol in starost ob začetku bolezni nista neodvisna pro- gnostična dejavnika (12). Izsledki raziskav kažejo, da bolniki z MS, ki zbolijo kasneje (po tridesetem letu), razvijejo funkcionalno prizadetost hitreje v primerjavi s tistimi, ki jim je bila MS diagnosticirana bolj zgodaj (12). DruGi DejaVniki, ki VpliVajo na proGnozo multiple skleroze S sprožitvijo MS ali z vplivom na potek MS povezujemo številne dejavnike. Za nekate- re obstaja nekoliko trdnejša povezava v pri- merjavi z drugimi. Ni prepričljivih dokazov, ki bi govorili v prid povezavi med MS (bodisi sprožitvijo bodisi z zagoni bolezni) in telesno poškodbo. Nekoliko drugače je s ponavljajočimi se pretresi možganov, kjer obstaja povezava s sprožitvijo MS. Dokazi govorijo tudi o povezavi kajenja cigaret s povišano stopnjo prehoda iz RRMS v SPMS. Debelost v otroštvu in adolescenci lahko prav tako poveča tveganje za MS (12). zaključek MS v sodobnem kliničnem okolju še vedno predstavlja bolezen z zelo raznoliko klinič- no sliko in ne povsem predvidljivim pote- kom bolezenskega procesa. Pregled litera- ture razkrije, da so nam na voljo številni klinični biološki označevalci, ki so lahko v ustreznem kliničnem kontekstu uporab- ni pri izbiri imunomodulatornega zdravi- la in oceni pričakovane prognoze. 20 Tomaž Omerzu uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 20 literatura 1. Yang J, Hamade M, Wu Q, et al. Current and future biomarkers in multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2022; 23 (11): 5877. 2. Swanton J, Fernando K, Miller D. Early prognosis of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014; 122: 371–91. 3. Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Ann Neurol. 1994; 36 (Suppl 1): S6–11. 4. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000; 343 (20):1430–8. 5. Kremenchutzky M, Rice GP, Baskerville J, et al. The natural history of multiple sclerosis: A geographically based study 9: Observations on the progressive phase of the disease. Brain. 2006; 129 (Pt 3): 584–94. 6. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006; 129 (Pt 3): 595–605. 7. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022; 145 (9): 3147–61. 8. University of California, San Francisco MS-EPIC Team; Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019; 85 (5): 653–66. 9. Bischof A, Papinutto N, Keshavan A, et al. Spinal cord atrophy predicts progressive disease in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2022; 91 (2): 268–81. 10. Langer-Gould A, Popat RA, Huang SM, et al. Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review. Arch Neurol. 2006; 63 (12): 1686–91. 11. Langer-Gould A, Smith JB, Hellwig K, et al. Breastfeeding, ovulatory years, and risk of multiple sclerosis. Neurology. 2017; 89 (6): 563–9. 12. Olek MJ, Howard J. Clinical presentation, course, and prognosis of multiple sclerosis in adults. Post TW, ed [internet]. Waltham (MA): UpToDate Inc; c2022 [citirano 2023 Jan 30]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/ contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults 21Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 21 22 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 22 Uroš Rot1, Andreja Emeršič2 Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku prilagojeni medicini? Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Multiple Sclerosis – A Step Towards Personalized Medicine? izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, likvor, biološki označevalci, proste lahke verige kapa, lahke verige nevrofilamentov Številne terapevtske možnosti za multiplo sklerozo omogočajo, da zdravljenje prilaga- jamo posamezniku glede na potek in aktivnost njegove bolezni, ocenjeno tveganje za neže- lene učinke, pridružene bolezni, življenjski slog in želje posameznika. Kljub temu je zaradi heterogenosti bolezni in pomanjkanja specifičnih farmakogenomskih označevalcev odziv na zdravljenje težko napovedati. Zato je še posebej pomembno individualno spremljanje uspešnosti terapije in obvladovanje ter preprečevanje hudih neželenih učinkov. Pri pra- vočasnem odkrivanju nezadostnega terapevtskega odziva so nam lahko v veliko pomoč različni biološki označevalci. Z analizo likvorja dobimo informacijo o vnetni aktivnosti bolezni, kar predstavlja dodano vrednost pri postavitvi diagnoze. Poleg oligoklonalnih trakov v diagnostični obravnavi vse pogosteje uporabljamo tudi proste lahke verige kapa v likvorju. Številni biološki označevalci v likvorju izkazujejo prognostični potencial, naj- bolj obetavne med njimi so gotovo lahke verige nevrofilamentov. Ker jih je z razvojem visoko občutljivih tehnologij mogoče določati tudi v serumu, bi v bližnji prihodnosti lahko postali pomembni pri spremljanju poteka multiple skleroze in zgodnjem prepoznavanju učinkovitosti terapije. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, cerebrospinal fluid, biomarkers, kappa free light chains, neurofilament light chain Numerous treatment options for multiple sclerosis allow for a personalized approach to treatment that accounts for individual differences in disease course and activity, the like- lihood of adverse events, comorbidities, individual’s preferences, and lifestyle. Due to the heterogeneous nature of the disease and lack of specific pharmacogenomic biomarkers, reliable prediction of response to treatment remains challenging. Currently, therapy for an individual patient is optimized by careful risk stratification, and frequent safety and 1 Prof. dr. Uroš Rot, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana; Katedra za nevrologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; uros.rot@kclj.si 2 Andreja Emeršič, mag. farm., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana 23Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 23–28 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 23 vljenih bioloških označevalcev v likvorju določamo tudi v krvi, kjer se nahajajo v nekaj desetkrat nižjih koncentracijah, zaradi česar si kmalu obetamo nove biološke označevalce za spremljanje učinkovitosti zdravljenja (2). DiaGnostični BioloŠki označeValCi Visoka diagnostična občutljivost oligoklo- nalnih trakov (OT) pri MS je znana že skoraj 70 let. OT so precipitati imunoglobulinov G (IgG), ki nastajajo pri izoelektričnem foku- siranju beljakovin in kasnejši imunodetek- ciji na membrani. V evropskem prostoru velja soglasje pri podajanju rezultatov dolo- čanja OT, ki naj bi jih razvrstili v enega od petih različnih vzorcev (3). OT v likvorju, ne pa tudi v serumu (tip 2 ali tip 3, slika 1), odražajo intratekalno sintezo IgG in so pri- sotni pri več kot 90% bolnikov z MS na naši kliniki. Ob prvem zagonu bolezni – klinično izoliranem sindromu (angl. clinically isolated syndrome, CIS) – ima OT v likvorju 70–80% bolnikov (4). Prisotnost OT v likvorju ni spe- cifična za MS, zato rezultate vedno inter- pretiramo v kontekstu klinične slike. Poleg sestavljenih imunoglobulinov izločajo limfociti B tudi proste lahke veri- ge kapa (angl. kappa free light chains, KFLC) in lambda (angl. lambda free light chains, LFLC), ki nastajajo v do 40-% presežku glede na težke verige. Z določanjem KFLC v likvorju lahko ob upoštevanju serumskih koncentracij in količnika albumina (funk- 24 Uroš Rot, Andreja Emeršič Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku uVoD Multiplo sklerozo (MS) danes lahko zdra- vimo z več kot 15 različnimi učinkovinami, ki vplivajo na potek bolezni in so različno učinkovite, varne in prenosljive. Dostopnost številnih zdravil omogoča prilagajanje zdra- vljenja posamezniku, a velika izbira pred- stavlja tudi izziv pri izboru primerne tera- pije za posameznega bolnika (1, 2). Pri izboru zdravila so nam v precejšnjo pomoč že splošna načela za zdravljenje MS. Eno od takih je priporočilo za zgodnje zdravljenje, saj so vsa zdravila, ki vplivajo na potek bolezni, protivnetna, vnetje pa je najbolj izrazito ravno v zgodnjem poteku MS. Drugo, sodobnejše priporočilo je zgod- nje zdravljenje z učinkovitimi zdravili, ki po zadnjih raziskavah izkazujejo dolgoročno prednost v primerjavi z zmerno učinkovi- to in varnejšo terapijo (1). Pri individualizirani obravnavi bolnikov z MS so nam v veliko pomoč biološki ozna- čevalci, tako klinični, radiološki kot tudi laboratorijski. Analiza likvorja je pomem- bna, saj potrdi prisotnost vnetja pri MS. Diagnostični označevalci omogočajo zgod- nejšo, pravilno postavitev diagnoze MS, kar je ključno z vidika zgodnjega zdravljenja (1, 2). Nekateri laboratorijski označevalci nam lahko pomagajo pri napovedi poteka bolezni, prisotnost označevalcev slabše prognoze pa pomembno usmerja začetno izbiro zdravljenja. Z razvojem visoko občut- ljivih metod lahko nekatere izmed uvelja- drug efficacy monitoring. Different radiological and fluid biomarkers can be used in the assessment of early therapeutic effects and may serve as indicators of suboptimal respon- se to therapy. Cerebrospinal fluid analysis reveals central nervous system inflammation and thus provides an added value in the diagnosis of multiple sclerosis. In addition to oligoclonal bands, immunoglobulin kappa free light chain index has been acknowled- ged as a sensitive diagnostic biomarker. Prognostic value of many cerebrospinal fluid biomarkers has been studied in multiple sclerosis, of which neurofilament light protein appears the most promising. With the emergence of highly sensitive technologies, the quantification of serum neurofilament light protein has become available and could be used to monitor the disease course and early treatment response in near future. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 24 cija krvno-likvorske pregrade) izračunamo indeks KFLC, ki odraža lokalno – intrate- kalno sintezo KFLC. Številne raziskave v zadnjih letih so pokazale, da indeks KFLC dosega vsaj enako ali višjo diagnostično občutljivost kot OT. Zvišane vrednosti KFLC ugotavljamo pri 95 % naših bolnikov z MS (5, 6). Obenem je določanje indeksa KFLC bistveno lažje, hitrejše, cenejše, rezultati pa niso podvrženi subjektivni interpretaciji, zato se vse pogosteje uporablja v klinični praksi (7). Pri naših bolnikih s CIS in nega- tivnimi OT opažamo zvišan indeks KFLC v približno 4 % primerov, kar bi lahko odra- žalo zgodnjo vnetno aktivnost in pojasnilo višjo diagnostično občutljivost testa v pri- merjavi z določanjem OT in intratekalno sin- tezo po Reiberju. proGnostični BioloŠki označeValCi Ob številnih terapevtskih možnostih za MS so informacije o predvidenem poteku bolezni izjemno pomembne. Že zgoraj ome- njena diagnostična testa (OT in indeks KFLC) imata prognostičen pomen. Pri bol- nikih s CIS, ki še ne izpolnijo meril za MS, prisotnost OT ali zvišan indeks KFLC namreč napovesta nove zagone bolezni in visoko tveganje za zanesljivo MS. Z manj ugodnim prognostičnim potekom je povezana tudi intratekalna sinteza imunoglobulinov M (IgM), a jo v praksi pri naših bolnikih redko vidimo. Vlogo limfocitov B v patogenezi MS dodatno nakazujejo raziskave, v katerih so ugotovili povezavo med aktivatorjem limfocitov B, kemokinom CXCL13 (angl. chemokine (C-X-C motif) ligand 13) in neu- godnim potekom bolezni (8). Med prognostičnimi biološkimi ozna- čevalci je največ podatkov o bioloških ozna- čevalcih propada aksonov (beljakovine nevrofilamentov), razraščanja in aktivacije mikroglije (hitinazi podobna beljakovina YKL-40, znana tudi kot CH3L1 (angl. chitinase 3-like 1)) in označevalcih astroglioze, npr. 25Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: S S S SL L L L S L Tip 1 Tip 2 Tip 3 Tip 4 Tip 5 slika 1. Različni vzorci (tipi) oligoklonalnih trakov pri vzporedni analizi seruma in likvorja. Do intratekalne sinteze imunoglobulinov G (IgG) prihaja pri tipu 2 in 3 (trakovi v likvorju, ki jih ni opaziti v serumu). S – serum, L – likvor. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 25 glialna fibrilarna kisla beljakovina (angl. glial fibrillary acidic protein, GFAP). Nevrofilamenti so gradniki celičnega skeleta aksonov. Sestavljeni so iz beljako- vin različnih velikosti – lahke verige nevro- filamentov (angl. neurofilament light chain, NfL) (~ 70 kDa), srednje verige nevrofila- mentov (angl. neurofilamens medium chain NfM) (~ 150 kDa) in težke verige nevrofi- lamentov (angl. neurofilament heavy chain NfH) (~ 200 kDa). Njihovo fiziološko obna- vljanje je počasno, šele propad aksonov v okviru nevrodegenerativne bolezni, trav- me, vnetja ali kapi vodi v sproščanje več- jih količin nevrofilamentov v zunajcelično tekočino, likvor, lahko tudi v kri, odvisno od obsega poškodbe (9). Najbolj preučeva- ni pri MS so NfL. Zvišane koncentracije NfL v likvorju napovedujejo nove zagone bole- zni in pojav novih lezij na MR ter so pove- zane s hitrostjo in stopnjo okrevanja po zagonu. Raziskave so pokazale, da so NfL v likvorju povezani z akutno aksonsko okvaro (vrednosti so praviloma višje do 3 mesece po zagonu) in so manj primerni za napovedovanje dolgoročne prizadetosti pri MS (9). Zvišane vrednosti NfL v likvorju niso specifične za posamezno bolezen (le za proces propadanja aksonov), zato jih vedno interpretiramo v kliničnem kontekstu. Bistveno višje koncentracije kot pri MS na primer opažamo pri hitro napredujočih degenerativnih boleznih, kot sta amiotro- fična lateralna skleroza ali frontotempo- ralna demenca (9). Pri zdravih preiskovancih so koncentracije NfL v likvorju močno odvisne od starosti preiskovanca, zato v Laboratoriju za likvorsko diagnostiko vrednosti običajno podajamo tudi kot mno- gokratnik pričakovanih koncentracij glede na starostno kategorijo. Procesi astroglioze in aktivacije mikro- glije so po drugi strani bolj povezani z napre- dovanjem prizadetosti zaradi MS. YKL-40 je glikoprotein, ki nastaja v astrocitih in celi- cah mikroglije. V kliničnih raziskavah je pri bolnikih z recidivno-remitentno obliko multiple skleroze (RRMS) in pri bolnikih s primarno progresivno obliko multiple skleroze (PPMS) YKL-40 bolje sovpadal s stopnjo prizadetosti pri MS kot NfL. GFAP je označevalec brazgotinjenja pri MS, kar je pomemben patološki substrat progresije pri bolezni. Pri zgodnji MS je GFAP v likvor- ju povezan z napredovanjem prizadetosti zaradi bolezni. V eni izmed raziskav je serumski GFAP bolje predvidel stopnjo pri- zadetosti pri MS kot GFAP v likvorju, kar lahko pojasnimo z neposrednim prehaja- njem GFAP v kri in slabšo stabilnostjo GFAP v likvorju (10). Vlogo serumskega GFAP pri PPMS skušamo trenutno ovrednotiti v razi- skovalnem projektu Evropskega konzorcija za biološke označevalce pri MS (projekt BioMS eu). Serumski GFAP sicer izkazuje klinično uporabnost tudi pri napovedovanju aktivnosti bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (11). Eden od pomembnih vidikov MS je izboljšanje simptomov (remisija) z zmanj- šanjem vnetja in remielinizacijo, zato bi bili izjemno pomembni biološki označevalci regeneracije bolezni. Rastni dejavnik GAP43 (angl. growth asssociated protein 43) označuje integriteto sinaps in regeneracijo tkiva. V raziskavah so ugotovili, da je znižanje GAP43 v likvorju značilno za napredujočo MS, ni pa ga mogoče opaziti pri zgodnji RRMS (12). BioloŠki označeValCi za spremljanje poteka in aktiVnosti Bolezni Ob številnih terapevtskih možnostih je stalno spremljanje bolnika z MS nujno. Trenutno si pri vrednotenju stanja najbolj pomagamo s kliničnimi (zagoni, napredo- vanje prizadetosti) in radiološkimi označe- valci aktivnosti bolezni (nove ali obarvane lezije na MR glave). Sodobne, visoko občut- ljive metode (Simoa® in kemiluminiscenca) že omogočajo določanje nizkih koncentracij beljakovin iz osrednjega živčevja v serumu ali plazmi. Glavna prednost določanja bio- 26 Uroš Rot, Andreja Emeršič Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 26 loških označevalcev v periferni krvi je neposreden odraz aktivnosti bolezni v času. Največ podatkov imamo o serumskem NfL, nekaj pa tudi o serumskem GFAP. Koncen- tracije NfL v serumu zelo dobro korelirajo z NfL v likvorju in so zato povezane z zago- ni in aktivnostjo bolezni na MR glave. Ob uvedbi imunskega zdravljenja se koncen- tracije NfL v serumu znižajo, nivo znižanja pa je povezan z učinkovitostjo zdravila (9). Velika raziskava na več kot 10.000 vzorcih pri več kot 5.000 bolnikih z MS je pokaza- la, da so serumski NfL precej zanesljivo napovedali klinično in radiološko aktivnost bolezni. Bolniki z višjimi koncentracijami NfL v serumu so imeli večje tveganje za aktivnost bolezni, četudi so bili opredelje- ni kot klinično stabilni. Serumske koncen- tracije NfL pri bolnikih, ki so prejemali monoklonska protitelesa (alemtuzumab, okrelizumab, rituksimab ali natalizumab), so bile primerljive z vrednostmi pri kon- trolnih preiskovancih, pri tistih na osnov- nem zdravljenju (interferon β ali glatiramer acetat) pa so ostale zvišane (13). Rezultati omenjene raziskave so pokazali, da bi NfL v serumu lahko uporabili za ugotavljanje subklinične aktivnosti pri posameznikih z MS. Serumski NfL bi lahko služili tudi kot primerjalni kazalec učinkovitosti različnih zdravil v kliničnih raziskavah. Praktična težava pri uporabi NfL v serumu ostaja ne povsem pojasnjen vpliv morebitnih pridru- ženih, pogostih nevroloških bolezni (poškod- be glave, zgodnja Alzheimerjeva bolezen) in vpliv nekaterih sistemskih bolezni, kot sta sladkorna bolezen in ledvična odpoved, za kateri je znano, da sta povezani z višji- mi serumskimi koncentracijami NfL. zaključek Z naraščanjem terapevtskih možnosti postaja vse pomembnejše spremljanje uspešnosti terapije in prilagajanje zdrav- ljenja posamezniku. Laboratorijske pre- iskave likvorja so nam v veliko pomoč pri postavitvi diagnoze in delno tudi pri napo- vedovanju prognoze MS. Prednost likvor- skih bioloških označevalcev je, da odražajo bolezenski proces v času, ko je bila pre- iskava opravljena. S prihajajočimi biolo- škimi označevalci v serumu bi lahko še bolje spremljali potek bolezni in zgodaj pre- poznali nezadostno učinkovitost zdravil. Z nadaljnjo standardizacijo merilnih postop- kov in ustrezno klinično validacijo bomo lahko najobetavnejše med njimi verjetno kmalu uporabljali tudi v klinični praksi. 27Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 27 literatura 1. Rot U, Brecl-Jakob G, Šega-Jazbec S, et al. Disease-modifying therapy for multiple sclerosis in Slovenia: Analysis of 20 years of treatment. RAD CASA – Medical Sciences. 2022; 552 (58–59): 28–34. 2. Rotstein D, Montalban X. Reaching an evidence-based prognosis for personalized treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2019; 15 (5): 287–300. 3. Deisenhammer F, Bartos A, Egg R, et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force. Eur J Neurol. 2006; 13 (9): 913–22. 4. Rot U, Mesec A. Clinical, MRI, CSF and electrophysiological findings in different stages of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2006; 108 (3): 271–4. 5. Presslauer S, Milosavljevic D, Huebi F, et al. Validation of kappa free light chains as a diagnostic biomarker in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: A multicenter study. Mult Scler. 2016; 22 (4): 502–10. 6. Emeršič A, Anadolli V, Krsnik M, et al. Intrathecal immunoglobulin synthesis: The potential value of an adjunct test. Clin Chim Acta. 2019; 489: 109–16. 7. Leurs CE, Twaalfhoven H, Lissenberg-Witte BI, et al. Kappa free light chains is a valid tool in the diagnostics of MS: A large multicenter study. Mult Scler. 2020; 26 (8): 912–23. 8. DiSano K, Gilli F, Pachner A. Intrathecally produced CXCL13: A predictive biomarker in multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020; 6 (4): 2055217320981396. 9. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018; 14 (10): 577–89. 10. Abdelhak A, Hottenrott T, Morenas-Rodriguez E, et al. Glial activation markers in CSF and serum from patients with primary progressive multiple sclerosis: Potential of serum GFAP as disease severity marker? Front Neurol. 2019; 10: 280. 11. Aktas O, Smith MA, Rees WA, et al. Serum glial fibrillary acidic protein: A neuromyelitis optica spectrum disorder biomarker. Ann Neurol. 2021; 89 (5): 895–910. 12. Rot U, Sandelius A, Emeršič A, et al. Cerebrospinal fluid GAP-43 in early multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2018; 4 (3): 2055217318792931. 13. Benkert P, Meier S, Schaedelin S, et al. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: A retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol. 2022; 21 (3): 246–57. 28 Uroš Rot, Andreja Emeršič Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 28 Katarina Šurlan Popovič1 Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi The Role of Imaging Biomarkers in Multiple Sclerosis izVleček KLJUČNE BESEDE: magnetna resonanca, slikovni biološki označevalci, multipla skleroza Prikaz demielinizacijskih sprememb z MR je najpomembnejši biološki označevalec za diagnozo in spremljanje aktivnosti multiple skleroze, kot tudi za oceno učinkovitosti vseh trenutno odobrenih načinov zdravljenja, ki vplivajo na potek bolezni. V prispevku se osredotočamo na MR-sekvence in znake, ki služijo kot slikovni biološki označevalci za multiplo sklerozo in njihovo klinično uporabnost. aBstraCt KEY WORDS: magnetic resonance imaging, imaging biomarkers, multiple sclerosis Imaging biomarkers, especially demyelination, have the most important role in the dia- gnosis and monitoring of multiple sclerosis. They are crucial for evaluating the efficacy of all currently approved disease-modifying treatments. This review focuses on specific imaging techniques and signs that serve as imaging biomarkers for multiple sclerosis as well as their clinical utility. 1 Prof. dr. Katarina Šurlan Popovič, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; katarina.surlan@kclj.si 29Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 29–35 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 29 bolezni osrednjega živčnega sistema (2). MR-biološki označevalci so pripomogli tudi k razumevanju patoloških procesov, ki se pojavljajo pri progresivni MS, kar je pomembno vplivalo na rezultate zadnjih kli- ničnih raziskav, ki se ukvarjajo z zdravili, ki spreminjajo potek bolezni in ščitijo osrednji živčni sistem pred boleznijo (1). Spremembe možganovine pri MS so dobro zamejene ovalne spremembe, v premeru večje kot 3 mm. Glede na anatomski polo- žaj jih delimo na subkortikalne, periven- trikularne in spremembe v zadnji kotanji. Demielinizacijske spremembe, ki ležijo ob medularnih venah periventrikularno in v korpus kalozumu, imenujemo Dawsonovi prsti (slika 1). Spremembe v hrbtenjači so klinaste oblike, ležijo v lateralnem in posteriornem delu hrbtenjače in zajemajo en odsek hrbtenice ali manj (slika 2). Naj- pomembnejša vloga MR je ocena aktivno- sti bolezni, ki je po diagnostičnih merilih opredeljena kot pojav novih T2-hiper- intenzivnih sprememb, povečanje pred- hodno obstoječih T2-sprememb ali pojav T1-sprememb, ki kopičijo gadolinijevo kon- trastno sredstvo (Gd-KS) (3). MR-biološki označevalci, ki se uporab- ljajo v vsakodnevni klinični praksi za dia- gnozo in spremljanje bolezni, so (4): • spremembe na T1-poudarjeni sekvenci, ki kopičijo Gd-KS, 30 Katarina Šurlan Popovič Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi uVoD Prikaz demielinizacijskih sprememb z MR je po veljavnih diagnostičnih merilih naj- pomembnejši biološki označevalec za dia- gnozo, spremljanje aktivnosti bolezni in učinkovitosti vseh trenutno odobrenih zdra- vil za multiplo sklerozo (MS) (1). Z razvo- jem MR-naprav jakosti polja 3T in več, razvojem novih sekvenc in načinov obde- lave slike se je izboljšala natančnost radio- loške diagnoze MS in razlikovanje za MS značilnih sprememb od drugih vnetnih slika 1. Periventrikularne demielinizacijske spre- membe: Dawsonovi prsti pri načinu slikanja z zasi- čenjem signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR). A B slika 2. Demielinizacijska sprememba (bela puščica) v posteriornem delu vratne hrbtenjače na T2-obteženi sekvenci v transverzalni (A) in sagitalni (B) ravnini. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 30 • povečanje števila in velikosti sprememb na T2-poudarjeni sekvenci v primerjavi s predhodno MR, • povečanje sprememb na T1-poudarjeni sekvenci, • ocena atrofije možganovine (avtomatična ali ročna ocena) in • prisotnost sprememb v možganski skorji. HiperintenziVne sprememBe Bele moŽGanoVine na t2-pouDarjeni sekVenCi Spremembe bele možganovine so najbolj značilen radiološki biološki označevalec MS. Predstavljajo mešanico patoloških pro- cesov, kot so vnetje, demielinizacija in nevrodegeneracija. Pojavnost in izraženost posamezne spremembe se pri posameznem bolniku lahko spreminjata v času, zato jih delimo na akutne in kronične aktivne oz. neaktivne spremembe bele možganovine (1). Tako radiološka kot patološka razdelitev temelji na stopnji celičnosti in demielini- zacije. Remielinizacija je pomemben proces, ki ga težko ocenjujemo tako radiološko kot patološko. Na T2-obteženi sekvenci imajo remielinizirane spremembe zvišan signal, zato je pomembna primerjava s predhod- nimi MR (5). Na MR-napravah višje jakosti (npr. 7T) remielinizacijo sprememb opazu- jemo kot podaljšanje T1-časa. T2-hiper- intenziven signal demielinizacijskih spre- memb je zelo občutljiv in hkrati nespecifičen, saj ga opazujemo pri akutnih demieliniza- cijskih spremembah kot posledico vnetne- ga edema, pri kroničnih spremembah kot posledico izgube aksonov in pri subakutnih kot mešanico vsega naštetega (1). Zaradi nespecifičnosti signala ostajata število in velikost/povečanje sprememb najpomemb- nejša biološka označevalca aktivnosti oz. napredovanja bolezni. Število T2-sprememb na štirih značilnih anatomskih položajih, tj. jukstakortikalna in periventrikularna bela možganovina, spremembe infratentorialno in v hrbtenjači, je vključeno tudi v McDonaldsova merila iz leta 2010 (3). Za oceno povečanja posamezne T2-spremembe in njihove celo- kupne prostornine uporabljamo napredne MR-tehnike, ki nam omogočajo odštevanje oz. subtrakcijo sprememb in spadajo v dodat- no opremo t. i. umetne inteligence (2). ojačiteV siGnala sprememB po GaDolinijeVem kontrastnem sreDstVu na t1-pouDarjeni sekVenCi Bolezenske spremembe v možganovini kopi- čijo Gd-KS zaradi porušene krvno-možgan- ske pregrade. Za enak mehanizem gre tudi pri aktivnih demielinizacijskih spremembah. Kopičenje Gd-KS povzroča ojačitev signala v demielinizacijskih spremembah in je znak aktivne bolezni. Aktivne demielinizacijske spremembe ohranijo ojačitev signala po Gd-KS v povprečju tri tedne (4). V tistih spre- membah, pri katerih ojačitev signala po Gd-KS vztraja več kot en mesec, verjetno ne bo prišlo do remielinizacije in bodo prešle v t. i. črne luknje. Vzorec ojačitve signala po Gd-KS je odvisen od starosti spremembe in eventualnega zdravljenja s protivnetnimi zdravili. Večina aktivnih sprememb kopi- či Gd-KS razpršeno ali obročasto (slika 3). 31Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: slika 3. Obročasta ojačitev signala periventrikularne demielinizacijske spremembe na T1-poudarjeni sekvenci po vnosu gadolinijevega kontrastnega sredstva (Gd-KS). 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 31 Obročasta ojačitev signala po Gd-KS je lahko tudi kasnejši vzorec sprememb, ki so se predhodno razpršeno kopičile (5). črne luknje Črne luknje so demielinizacijske spremem- be, ki so na T1-poudarjeni sekvenci izrazito hipointenzivne in imajo na T2-poudarjeni sekvenci hiperintenziven signal. Večina T1-hipointenzivnih sprememb je reverzi- bilnih, če pa vztrajajo več kot šest mesecev, jih imenujemo črne luknje (slika 4). Histo- loško črne luknje predstavljajo gliozo z atro- citi, ki niso mielinizirani (2). Število črnih lukenj je neposredno povezano z nevro- loško prizadetostjo oz. invalidnostjo bolni- kov, zato jih radiolog mora opisati v izvidu. Za oceno njihovega števila in velikosti se danes uporabljajo računalniški programi za kvantifikacijo oz. umetna inteligenca (3). DemielinizaCijske sprememBe moŽGanske skorje Demielinizacijske spremembe možganske skorje so pogoste in prisotne že zgodaj v bolezni. Zaradi njihove majhnosti in nizke mielinizacije skorje jih je z običajnimi MR-napravami težko prikazati (1). Razvoj sekvence z zasičenjem signala tekočine in bele možganovine (angl. double inversion recovery, DIR) in sekvence s 3D T1-hitrim gradientnim odmevom z dodatnim pulzom za pripravo poudarjenosti (angl. magneti- zation prepared 2 rapid acquisition gradient echo, MP2RAGE) nam je omogočil prikaz demielinizacijskih sprememb možganske skorje. Vendar jih na MR-napravah jakosti 1,5 in 3T vidimo v le do 10 % (2). Demieli- nizacijske spremembe možganske skorje delimo v štiri skupine. V prvo skupino se uvrščajo spremembe, ki zajemajo sivo in belo možganovino (slika 5). V drugi skupini so spremembe, ki so izključno v sivi možga- novini, v tretji subpialne spremembe in v četrti spremembe, ki zajemajo celotno širino možganske skorje (3). Raziskave so pokazale, da so demielinizacijske spremembe skorje pogostejše pri bolnikih s progresivno obliko MS, kar se kaže v invalidnosti bol- nikov. Do sedaj tudi ni znano, ali zdravila, 32 Katarina Šurlan Popovič Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi slika 4. Značilen videz črne luknje na T1-poudarjeni sekvenci. slika 5. Demielinizacijske spremembe možganske skorje in pod njo ležeče bele možganovine (juksta- kortikalne) na sekvenci z zasičenjem signala tekočine in bele možganovine (angl. double inversion recovery, DIR). 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 32 ki se uporabljajo za zdravljenje MS, zavirajo nastanek demielinizacijskih sprememb v možganski skorji (1). Demielinizacijske spremembe v skorji imajo različen signal in ojačitev signala po Gd-KS v primerjavi s spremembami bele možganovine, kar kaže na različen potek vnetja in zapiranja krvno-možganske pregrade obeh področij možganovine (3). znak Centralne Vene Raziskave so pokazale, da ima 94 % peri- vetrikularnih demielinizacijskih sprememb znak centralne vene. Najdemo ga tudi v tala- musu, malih možganih in možganskem deblu (1). Znak centralne vene opazujemo na z magnetno dovzetnostjo obteženi sekvenci (angl. susceptibility weighted imaging, SWI) in pri načinu slikanja z zasičenjem signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) (slika 6). Znak centralne vene je značilen za demieliniza- cijske spremembe MS, ni pa 100-% speci- fičen (3). Ko opišemo znak centralne vene v izvidu, moramo veno videti kot tanko črto ali piko, ki poteka skozi celotno spremem- bo v vsaj dveh ravninah, pravokotnih ena na drugo (4). Znak centralne vene lahko upo- rabljamo za prepoznavo T2-hiperintenziv- nih sprememb MS, pri čemer pa mora biti izpolnjeno vsaj eno od treh meril (3): • 40 % T2-hiperintenzivnih mora imeti znak centralne vene, • šest ali več sprememb z znakom centralne vene ali • če je sprememb manj kot šest, mora biti tistih z znakom centralne vene več kot tistih brez. S temi merili lahko ločimo MS-spremem- be od sprememb, značilnih za bolezni malih žil, vaskulitisov in drugih avtoimunih bole- zni. Raziskave so pokazale, da je znak cen- tralne vene enako pogost pri vseh kliničnih oblikah MS. Znak centralne vene pomembno prispeva k občutljivosti MR za prepoznavo MS-sprememb, vendar le na MR-napravah z večjo jakostjo magnetnega polja (2). atroFija moŽGanoV Izguba prostornine možganov pri bolnikih z MS je posledica izgube aksonov in demie- linizacije. Hkrati izgubo prostornine pov- zroča zdravljenje s kortikosteroidi zaradi zaviranja vnetja in zmanjšanja edema, govorimo o t. i. psevdoatrofiji (2, 5). Atrofijo možganovine pri teh bolnikih povzročajo tudi pridružene bolezni in življenjske nava- de, kot so hipertenzija, kajenje ali uživanje alkohola. Zaradi prepletanja vzrokov atro- fija ne predstavlja zanesljivega biološkega označevalca napredovanja bolezni. Kljub temu so dosedanje raziskave pokazale, da je letno napredovanje atrofije pri bolnikih s klinično dokončno MS desetkrat večje kot pri zdravih kontrolah (1, 3). Napredovanje atrofije je napovedni dejavnik kognitivne- ga upada in invalidnosti. Predvsem atrofi- ja možganske skorje je bolj zanesljiv napovedni dejavnik oz. biološki označeva- lec, saj ni tako podvržena posledicam vne- tja, edema in nastanku glioze (4). Ocena 33Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: slika 6. Znak centralne vene (puščici) v periventri- kularni demielinizacijski spremembi na z magnetno dovzetnostjo obteženi sekvenci (angl. susceptibility weighted imaging, SWI). 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 33 možganske atrofije s prostim očesom je popolnoma nezanesljiva, saj oko tako majh- nih sprememb ni sposobno zaznati (3). Uporaba računalniških programov z mož- nostjo razčlenitve nam omogoča ločeno oceno atrofije sive in bele možganovine. Meritve atrofije naj bi bile vključene v radio- loški izvid, če ima ustanova tako orodje na razpolago. Meritve se naredijo na 3D-T1- -poudarjeni sekvenci v sagitalni ravnini v področju korpus kalozuma in v tranzver- zalni ravnini v področju tretjega ventri- kla (1). Atrofija hrbtenjače je povezana z napredovanjem invalidnosti. Natančost in uporabnost kvantitativne ocene atrofije hrbtenjače pa sta še vedno vprašljivi (1, 5). DemielinizaCijske sprememBe HrBtenjače Demielinizacijske spremembe hrbtenjače imajo pomembno vlogo pri diagnozi MS, predvsem pri bolnikih s klinično izoliranim sindromom (angl. clinically isolated syn- drome, CIS) in bolnikih s T2-hiperinten- zivnimi spremembami, ki jih etiološko z MR možganov ne moremo opredeliti (3). Demielinizacijske spremembe hrbtenjače so klinasto oblikovane, T2-hiperintenzivne spremembe, ki ležijo v lateralnem in poste- riornem delu hrbtenjače. Najpogosteje jih najdemo v vratnem in torakalnem delu hrbtenjače, v sivi in beli možganovini (2, 4). Raziskave so pokazale, da je 60 % bolnikov, ki so kasneje razvili CIS ali MS, imelo asimptomatske demielinzacijske spre- membe hrbtenjače v sklopu radiološko izo- liranega sindroma (RIS) (3, 6). Pri bolnikih s CIS, ki imajo spremembe v hrbtenjači, obstaja večja verjetnost, da bo bolezen napredovala v MS. Hkrati pri teh bolnikih pričakujemo večjo stopnjo invalidnosti, ne glede na klinično sliko in število spre- memb v možganovini. Pri bolnikih s klini- čno dokončno obliko MS prisotnost demie- linizacijskih sprememb v hrbtenjači pomeni večjo verjetnost novih zagonov bolezni in neodzivnosti na zdravljenje (6). zaključek Razvoj MR-sekvenc in umetne inteligence je v zadnjih letih omogočil boljši vpogled v naravo demielinizacijskih sprememb MS. MR-biološki označevalci imajo pomem- bno vlogo pri diagnozi, spremljanju aktiv- nosti bolezni in učinkovitosti zdravljenja. Njihova uporabnost in zanesljivost v kli- nični praksi se bosta izboljšali, ko se bodo poenotile MR-sekvence in njihovi para- metri za vsak biološki označevalec in ko bo umetna inteligenca za kvantifikacijo demie- linizacijskih sprememb in atrofije dostop- na na vsakem radiološkem oddelku. 34 Katarina Šurlan Popovič Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 34 literatura 1. Kolb H, Al-Louzi O, Beck ES, et al. From pathology to MRI and back: Clinically relevant biomarkers of multiple sclerosis lesions. Neuroimage Clin. 2022; 36: 103194. 2. Arevalo O, Riascos R, Rabiei P, et al. Standardizing magnetic resonance imaging protocols, requisitions, and reports in multiple sclerosis: An update for radiologist based on 2017 Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis and 2018 Consortium of Multiple Sclerosis Centers consensus guidelines. J Comput Assist Tomogr. 2019; 43 (1): 1–12. 3. Saslow L, Li DKB, Halper J, et al. An international standardized magnetic resonance imaging protocol for diagnosis and follow-up of patients with multiple sclerosis: Advocacy, dissemination, and implementation strategies. Int J MS Care. 2020; 22 (5): 226–32. 4. Wattjes MP, Ciccarelli O, Reich DS, et al. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the use of MRI in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2021; 20 (8): 653–70. 5. Cahalane AM, Kearney H, Purcell YM, et al. MRI and multiple sclerosis – The evolving role of MRI in the diagnosis and management of MS: The radiologist's perspective. Ir J Med Sci. 2018: 187 (3): 781–7. 6. Moccia M, Ruggieri S, Ianniello A, et al. Advances in spinal cord imaging in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2019; 12: 1756286419840593. 35Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 35 36 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 36 Jožef Magdič1 Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi Biomarkers of Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis izVleček KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, napredovanje bolezni, nevrološka prizadetost, magnetna resonanca, nevrofilamenti Pri obravnavi multiple skleroze obvladovanje napredovanja nevrološke prizadetosti kljub vse učinkovitejšim protivnetnim zdravilom ostaja izziv. Ta se po zagonih bolezni običajno že sama spontano dobro popravi, pri napredujočih oblikah pa vodi predvsem v vse težjo gibalno oviranost in slabšo kakovost življenja. Napredovanje, neodvisno od zago- nov poteka počasi in prikrito, za zdaj ga lahko potrdimo le retrogradno. Napovedovanje in zgodnje prepoznavanje takšnega napredovanja je ključno za razumevanje patoloških procesov in raziskave zdravil za napredujočo fazo multiple skleroze. Klinična orodja, MR in druge slikovne preiskave možganov ter hrbtenjače, za osrednje živčevje značilne belja- kovine v krvi in optična koherentna tomografija očesne mrežnice so trenutno najobetavnejši pokazatelji napredovanja, neodvisnega od zagonov v klinični praksi. Za zdaj so zaneslji- vi le na ravni skupine, zato je pri napovedi za posameznega bolnika potrebna previdnost in upoštevanje več njegovih lastnosti. aBstraCt KEY WORDS: multiple sclerosis, disease progression, neurological disability, magnetic resonance imaging, neurofilaments Despite increasingly effective anti-inflammatory drugs, the challenge to manage the pro- gression of neurological impairment in the treatment of multiple sclerosis remains. It usual- ly improves spontaneously after the onset of the disease, however, in progressive forms, it mainly leads to increasingly severe mobility impairment and a poorer quality of life. Progression independent of relapse activity is slow and insidious, so far, it can only be con- firmed retrospectively. The prediction and early recognition of progression are crucial for understanding pathological processes and for drug research for the progressive phase of multiple sclerosis. Clinical tools, brain and spinal cord MRI, and other imaging, central ner- vous system-specific blood proteins, and retinal optical coherence tomography are currently the most promising indicators of progression, independent of relapses in clinical practice. So far, they are only reliable at the group level, while caution is needed for prediction in an individual patient, and several individual patient characteristics must be considered. 1 Asist. Jožef Magdič, dr. med., Klinika za nevrologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; jozef.magdic@ukc-mb.si 37Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 37–41 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 37 uVoD V poteku multiple skleroze (MS) se vnetni in nevrodegenerativni procesi v osrednjem živčevju odražajo v poslabšanju nevrološke prizadetosti. To se lahko pojavi v kateri koli fazi bolezni na dva načina: bodisi z zagoni (angl. relapse associated worsening, RAW) bodisi z napredovanjem, neodvisnim od zagonov (angl. progression independent of relapse activity, PIRA) (1). Čeprav so v začetni fazi in v najpogostejši klinični obliki, recidivno-reminenti obliki multiple skleroze (RRMS), v ospredju zago- ni, ti niso neposredno povezani s trajno in napredujočo nevrološko prizadetostjo. Kaže, da tudi v tej fazi bolezni nevrološka priza- detost napreduje predvsem s postopnim napredovanjem oz. s PIRA. Zato v klinični praksi pogosto ne moremo postaviti jasne meje med RRMS in sekundarno progresivno obliko multiple skleroze (SPMS). Podobno je meja lahko zabrisana tudi na začetku pri- marno progresivne MS (2). Kljub zgodnjemu dobro dostopnemu zdravljenju z zdravili z vplivom na imun- ski sistem, ki zelo učinkovito zavirajo vnetno aktivnost, se izkaže, da ima PIRA že v prvih letih bolezni 20–25 % bolnikov z RRMS, v desetih letih se delež s PIRA poveča tudi do 50 % (2–4). Prepoznavanje PIRA je pomembno, saj je težja nevrološka prizadetost povezana s slabšo kakovostjo življenja bolnikov in svojcev ter višjimi izdatki za družbo (5). Zato se vse bolj pojavlja potreba po zdra- vilih, ki bi dolgoročno učinkovito zavrla tudi PIRA. Vendar najprej potrebujemo občut- ljivejše in zanesljive pokazatelje PIRA, saj klinično in retrospektivno ugotavljanje PIRA ni dovolj občutljivo in je v praksi lahko zamaknjeno tudi za več let. značilnosti napreDoVanja, neoDVisneGa oD zaGonoV Vnetna žarišča infiltracije limfocitov v beli možganovini z demielinizacijo, okvaro aksonov in reaktivno gliozo so osnovni in značilni patološki procesi pri MS. Pri teh ločimo: • aktivne lezije z izrazitim vnetjem in okva- ro krvno-možganske pregrade, • kronično aktivne, tleče in počasi poveču- joče se lezije, • neaktivne lezije in • remielinizirane lezije. Vnetni procesi so pogostejši pri zgodnji MS in RRMS. Vnetna žarišča v sivi možganovi- ni in difuzna nevrodegeneracija v navidezno normalni beli možganovini pa so značilnej- ša za dolgotrajno bolezen in progresivno multiplo sklerozo (PMS). Ker gre za kroni- čno vnetno bolezen, se patološki procesi v ozadju prekrivajo in sprva aktivna demie- linizacija postopoma prehaja v izrazitejšo nevrodegeneracijo. Slednja je povezana z napredovanjem nevrološke prizadetosti, ki jo klinično opredelimo kot PIRA. Poleg za MS značilnih patoloških procesov tudi sta- ranje bolnika z zmanjšano nevroplastičnostjo prispeva k napredovanju prizadetosti (6). Čeprav so zdravila z vplivom na vnetje pri PMS navidezno manj učinkovita, ker je vnetnih žarišč malo, prevladuje prepričanje, da z njimi vseeno lahko zmanjšamo vnetje v tlečih lezijah in navidezno normalni možganovini. Prehod iz RRMS v SPMS je kontinuiran in poteka z manj pogostimi zagoni, v ospredju pa je t. i. tiho napredo- vanje bolezni. V tej fazi imajo bolniki pred- vsem težave s hojo in kognitivnimi funkci- jami, mikcijske motnje, spastičnost, bolečine in prekomerno utrudljivost. PIRA prinaša tudi spremembo v načinu zdravljenja, saj bolniki poleg zdravil z vplivom na vnetje potrebujejo tudi simptomatska zdravila. BioloŠki označeValCi napreDoVanja, neoDVisneGa oD zaGonoV Z zgodnjim odkrivanjem napredovanja bole- zni in PIRA si želimo izboljšati prognozo bolnikov. V poteku RRMS poznamo dejav- nike, ki povečajo tveganje za PIRA, stre- 38 Jožef Magdič Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 38 mimo pa k čim bolj zanesljivim in zgodnjim označevalcem. Ti bi lahko bili temelj za interventne raziskave z novimi zdravili. Jasno je namreč, da trenutno ni zdravil, s katerimi bi učinkovito zavrli nevrodege- neracijo ali spodbudili remielinizacijo, vendar bazične raziskave ponujajo številne molekularne tarče oz. mehanizme. Pre- poznavanje PIRA v zgodnji fazi bolezni ostaja izziv kliničnih raziskav. Za uporabo v klinični praksi je bilo pred- laganih več različnih pokazateljev PIRA. Poleg kliničnih ocen, vprašalnikov in digi- talnih pripomočkov za spremljanje aktiv- nosti so to slikovne preiskave z MR mož- ganov in hrbtenjače, optična koherentna tomografija (angl. optical coherence tomo- graphy, OCT) očesne mrežnice in laborato- rijske preiskave z vse bolje prepoznanimi, za osrednje živčevje značilnimi beljakovi- nami v krvi. Kot PIRA smatramo vztrajno poslabšanje nevrološke prizadetosti, ki ni posledica morebitnega zagona (2). klinični biološki označevalci Zagone bolezni lahko dobro prepoznamo z anamnezo in nevrološkim pregledom, saj se subakutno pojavijo kot novi, za demielinizacijo značilni klinični sindromi. Na drugi strani lahko napredovanje bolezni potrdimo le z retrospektivno oceno poslab- šanja nevrološke prizadetosti, ocenjene z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (Expanded Disability Status Score, EDSS) v treh ali šestih mesecih. Za potrjeno in vztrajno poslabšanje ocene na EDSS velja bodisi 1,5 točk ali več za bolnike z izho- diščno vrednostjo EDSS 0, 1,0 točk ali več za bolnike z izhodiščno vrednostjo EDSS 1–5 in 0,5 točk za bolnike z izhodiščno vred- nostjo EDSS več kot 5,5 (3). Še bolj zanesljivo in bolj zgodaj kot zgolj z oceno EDSS lahko napredovanje bolezni zaznamo z merjenjem funkcije rok in hoje, kadar ugotovimo vztrajno poslabšanje za vsaj 20 % pri dosežku na testu devetih zatičev (angl. nine hole peg test, 9HPT) ali v času hoje na 25 čevljev (angl. timed 25-foot walk, T25FW) (7, 8). Za presejanje napredovanja bolezni pri bolnikih z RRMS je bil razvit tudi vprašal- nik MSProDiscussTM. Ta na podlagi bolni- kovih lastnosti (starost, ocena EDSS), poteka bolezni (zagoni, aktivnost na MR), simp- tomov, značilnih za MS, in funkcionalne ovi- ranosti oceni verjetnost za napredovanje bolezni (malo verjetna, možna, verjetna) (9). slikovni biološki označevalci MR možganov in hrbtenjače je temeljna diagnostična in prognostična slikovna pre- iskava pri MS. Že v zgodnji fazi RRMS pri- kazane lezije infratentorialno in v hrbtenjači ter z gadolinijem obarvane lezije napove- dujejo poslabšanje nevrološke prizadetosti. Hipointenzivne lezije in počasi povečujoče se lezije na MR so v poteku RRMS prav tako napovednik napredovanja bolezni. Avto- matizirana računalniško podprta analiza in kvantifikacija MR že omogoča natančno merjenje posamičnih struktur živčevja in merjenje atrofije ter lezij v možganovini. Predstavlja naslednji pomemben korak k zgodnjemu odkrivanju sprememb, ki jih s prostim očesom ne moremo zanesljivo prepoznati. Predvsem atrofija talamusa, vratne hrbtenjače, kortikalne sive možga- novine, povečanje depozitov železa v robu lezij ter prostornina počasi povečujočih se in tlečih lezij so v trenutnih raziskavah naj- bolj povezani s PIRA (8, 10). Kadar MR pokaže nove, povečane ali z gadolinijem obarvane lezije, govorimo o aktivni PIRA. Tlečih lezij in vnetja v navi- dezno normalni možganovini MR ne pri- kaže, v raziskavah se pri tem bolje obnese pozitronska emisijska tomografija (PET). Ta in vivo prikaže procese, povezane z napre- dovanjem bolezni, kot so aktivacija imunskih celic, okvara in izguba mielina ter remieli- nizacija. Ker pa je povezana z ionizirajočim sevanjem, se v vsakodnevni klinični prak- si in v dolgoročnem spremljanju bolnikov ne uporablja (3, 6, 8). 39Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 39 K slikovnim označevalcem lahko pri- števamo tudi OCT, ki z visoko ločljivostjo in natančno prikaže ter samodejno izmeri različne plasti očesne mrežnice. Ker je le-ta neposredni izrastek osrednjega živ- čevja, je stanjšanje plasti lahko odraz tako vnetja kot nevrodegeneracije v možganih. Pri PIRA se ugotavlja stanjšanje plasti ganglijskih celic in notranje pleksiformne plasti (angl. ganglion cell and inner plexiform layer) in peripapilarne plasti mrežničnih živ- čnih vlaken (angl. peripapillary retinal nerve fibre layer). Preiskava je hitra, dostopna in neinvazivna, zato bi jo lahko pogosteje uporabljali (6, 11). Biološki označevalci v krvi Vnetje in nevrodegeneracija v osrednjem živčevju se odražata tudi v spremembah v analizi likvorja. Preiskave likvorja se v klinični praksi zaradi invazivnosti opra- vijo le ob postavitvi diagnoze. Pri sprem- ljanju MS se zato raziskujejo morebitni pokazatelji poteka v krvi, kjer se pojavlja- jo v bistveno nižji koncentraciji, zato so za določanje potrebne najsodobnejše labora- torijske metode, ki še niso širše dostopne. Koncentracija lahkih verig nevrofila- mentov (angl. neurofilament light chain, NfL) v serumu je označevalec nevronske okvare, ki se lahko uporablja za spremljanje aktiv- nosti bolezni, odziva na zdravljenje in za napovedovanje poteka bolezni pri MS. Zvišane koncentracije NfL v serumu so povezane z zagoni, pojavom novih lezij na MR in se znižajo z učinkovitim zdravlje- njem. Ker NfL niso specifični za MS in ker še niso znane referenčne vrednosti, so za zdaj uporabni v raziskavah na skupinskem nivoju, ne pa še za diagnostiko pri posa- mezniku. Raziskave, ki z določanjem NfL v serumu poskušajo opredeliti vnetno aktiv- nost in nevrodegeneracijo pri MS, za pri- dobivanje referenčnih vrednosti upoštevajo tudi bolnikovo starost in indeks telesne teže. Z izračunom Z-vrednosti in percentilov za NfL v serumu lahko napovemo neugoden potek bolezni in nezadosten odziv na zdra- vljenje pri zdravljenih bolnikih z MS, tudi kadar ti nimajo kliničnih in radioloških zna- kov aktivnosti bolezni (12). Povišanje koncentracije glialne fibri- larne kisle beljakovine (angl. glial fibrilla- ry acidic protein, GFAP) v serumu je bolj povezano z napredovanjem nevrološke pri- zadetosti pri MS, saj odraža okvaro astro- citov in reaktivno astrogliozo v osrednjem živčevju. Zlasti pri bolnikih brez znakov aktivnosti GFAP v serumu bolje oprede- ljuje nevrodegeneracijo in PIRA kot NfL. Določanje GFAP in NfL v serumu lahko za zdaj uporabljamo za razdelitev skupin bol- nikov z MS v tiste z bolj napredujočo ali aktivno boleznijo. Trenutno veljata za naj- občutljivejši in najzanesljivejši krvni pre- iskavi za napoved napredovanja nevrološke prizadetosti pri MS (13). zaključek Napredovanje nevrološke prizadetosti je pomemben mejnik za bolnike z MS. Prehod iz RRMS v SPMS poslabša kakovost življe- nja bolnikov in dojemanje bolezni. Nevro- degeneracija, demielinizacija in aktivacija astrocitov so patološki procesi, ki so pove- zani s PIRA. To zaznamuje napredovanje nevrološke prizadetosti brez zagonov, kar z nevrološkim pregledom, oceno EDSS ali funkcijskimi testi, kot sta 9HPT in 25FWT, lahko potrdimo retrogradno v obdobju treh do šestih mesecev. Obetavne, občutljivejše in zgodnejše označevalce PIRA lahko pri- dobimo z MR možganov, OCT ali dolo- čanjem NfL in GFAP v serumu. Izziv za prihodnost predstavlja zanesljiva uporaba občutljivih in posrednih pokazateljev PIRA, a ne le na skupinah, ampak tudi pri posa- meznem bolniku. 40 Jožef Magdič Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 40 literatura 1. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire a disability. Brain. 2022; 145 (9): 3147–61. 2. Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, et al. Contribution of relapse-independent progression vs relapse-asso- ciated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis in a pooled analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA Neurol. 2020; 77 (9): 1132–40. 3. Tur C, Carbonell-Mirabent P, Cobo-Calvo Á, et al. Association of early progression independent of relapse activity with long-term disability after a first demyelinating event in multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2023; 80 (2): 151–60. 4. University of California, San Francisco MS-EPIC Team, Cree BAC, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019; 85 (5): 653–66. 5. Ness NH, Schriefer D, Haase R, et al. Differentiating societal costs of disability worsening in multiple sclerosis. J Neurol. 2020; 267 (4): 1035-42. Erratum in: J Neurol. 2020; 267 (4):1043–44. 6. Filippi M, Preziosa P, Langdon D, et. al. Identifying progression in multiple sclerosis: New perspectives. Ann Neurol. 2020; 88 (3): 438–52. 7. Cadavid D, Cohen JA, Freedman MS, et al. The EDSS-Plus, an improved endpoint for disability progression in secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2017; 23 (1): 94–105. 8. Inojosa H, Proschmann U, Akgün K, et al. Should we use clinical tools to identify disease progression? Front Neurol. 2021; 11: 628542. 9. Ziemssen T, Vandercappellen J, Jordan Mondragon V, et al. MSProDiscuss™ clinical decision support tool for identifying multiple sclerosis progression. J Clin Med. 2022; 11 (15): 4401. 10. Cagol A, Schaedelin S, Barakovic M, et al. Association of brain atrophy with disease progression independent of relapse activity in patients with relapsing multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2022; 79 (7): 682–92. 11. Bsteh G, Hegen H, Altmann P, et al. Retinal layer thinning is reflecting disability progression independent of relapse activity in multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2020; 6 (4): 2055217320966344. 12. Benkert P, Meier S, Schaedelin S, et al. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: A retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol. 2022; 21 (3): 246–57. 13. Barro C, Healy BC, Liu Y, et al. Serum GFAP and NfL levels differentiate subsequent progression and disease activity in patients with progressive multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022; 10 (1): e200052. 41Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 41 42 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 42 Lina Savšek1 prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa Recognizing Prognostic Factors in the Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder izVleček KLJUČNE BESEDE: bolezni v spektru optičnega nevromielitisa, protitelesa proti akvaporinu, biološki označevalci, transverzni mielitis, optični nevritis Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa predstavljajo skupino redkih avtoimunih obo- lenj osrednjega živčevja, ki večinoma potekajo v zagonih in povzročajo visoko invalidnost. Najpogosteje so povezane s prisotnostjo serumskih protiteles tipa IgG, usmerjenih proti akvaporinu 4 na astrocitih. V klinični sliki najpogosteje vidimo ponavljajoče se ali sočasne optične nevritise ter transverzni mielitis, lahko pa tudi prizadetost velikih možganov in možganskega debla. Zaradi slabega okrevanja po zagonih nevrološka prizadetost hitro napreduje, zato je zgodnja ocena prognoze še toliko pomembnejša, saj omogoči ustrezno izbiro terapije. Namen prispevka je predstaviti doslej poznane skupine dejavnikov tve- ganja za ponovne zagone in invalidnost, med katere spadajo demografski podatki, klini- čna slika, laboratorijski in slikovni biološki označevalci ter bolnikove pridružene bolezni. aBstraCt KEY WORDS: neuromyelitis optica spectrum disorder, aquaporin-4 antibody, biomarkers, transverse myelitis, optic neuritis The neuromyelitis optica spectrum disorder is a rare autoimmune disease of the central nervous system with a relapsing clinical course and rapid disability accumulation. It is mainly associated with aquaporin-4 antibodies in astrocytes. Although recurrent or bila- teral optic neuritis and transverse myelitis are the most common clinical presentations, several brain or brainstem syndromes can also occur. Due to incomplete recovery from relapses, neurological impairment rapidly accumulates, which highlights the importance of early prognosis assessment and adequate treatment. This article summarizes the repor- ted risk factors for relapses and disability accumulation, such as the demographic factors, clinical manifestation, laboratory and imaging biomarkers, and the patient’s comorbidities. 1 Asist. dr. Lina Savšek, dr. med., Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje; Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; lina.savsek@sb-celje.si 43Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 43–49 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 43 uVoD Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (angl. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) zajemajo avtoimuna obolenja osrednjega živčevja, ki se najpogosteje pokažejo s klinično sliko optičnega nevri- tisa (ON) ali transverznega mielitisa (TM), redkeje pa z drugimi oblikami, na primer s sindromom aree postreme, prizadetostjo možganskega debla ali simptomatsko nar- kolepsijo (1). Gre za relativno redka obolen- ja z letno pojavnostjo 0,5–0,8/milijon prebivalcev in prevalenco 0,5–4/100 000 prebivalcev, ki jih pogosteje vidimo pri osebah vzhodnoazijskega in afriškega porekla (2). Podobno kot multipla sklero- za (MS) NMOSD pogosteje prizadene žen- ske (razmerje ženske : moški je 9–11 : 1), pojavlja pa se v vseh življenjskih obdobjih, najpogosteje okoli 40. leta starosti (2, 3). Prvi opisi značilnega optičnega nevro- mielitisa, enofaznega obolenja v obliki isto- časnega obojestranskega ON in TM, segajo sicer že v leto 1894. Pravi razmah na področ- ju raziskovanja in poznavanja obolenja se je pričel v zadnjih dveh desetletjih, po odkrit- ju visoko specifičnih patogenih serumskih protiteles razreda IgG, usmerjenih proti akvaporinu 4 (angl. aquaporin-4 immuno- globulin G, AQP4-IgG) na astrocitih, prisot- nih pri večini bolnikov s tem obolenjem (70–90 %) (1, 3). Vezava tega protitelesa na antigen sproži kaskado vnetnega dogajanja, vključno z aktivacijo komplementa, kar povzroči hudo okvaro astrocitov, sekundar- no demielinizacijo in okvaro nevronov (2). Ker je takšna škoda nepovratna, lahko torej že prvi zagon NMOSD povzroči trajno invalidnost, tveganje za naraščanje inva- lidnosti pa se z nadaljnjimi zagoni še pove- čuje (4). Pri večini (90 %) bolnikov bolezen poteka z več zagoni, pri čemer 60 % bolni- kov ponoven zagon doživi že v prvem letu, 90 % pa v obdobju treh let (2, 4). Vseeno pa je dolgoročna invalidnost le v 25 % pove- zana s prvim zagonom, zaradi česar sta še bolj ključna ustrezno prepoznavanje tve- ganja za ponoven zagon in uvedba ustrez- nega zdravljenja, s čimer poskušamo zmanj- šati tovrstno tveganje (4). DiaGnoza Bolezni V spektru optičneGa neVromielitisa Diagnozo NMOSD postavimo na podlagi značilne klinične slike in rezultatov testi- ranja na prisotnost AQP4-IgG s pomočjo mednarodnih diagnostičnih kriterijev iz leta 2015 (tabela 1), pri čemer je vedno treba izključiti morebitne posnemovalce (1). Med slednje spadajo predvsem MS, sarkoidoza, pomanjkanje bakra ali vitamina B12, žilna obolenja (infarkt hrbtenjače, vaskulitisi, na steroide odzivno kronično vnetje z lim- fociti in pontinim perivaskularnim obar- vanjem, možganska avtosomno dominant- na arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo, Susacov sindrom, Behcetova bolezen, duralna arteriovenska fistula), maligna obolenja, kronične okuž- be (HIV, sifilis) in bolezni, povezane s pro- titelesi proti mielinskemu oligodendrocit- nemu glikoproteinu (MOG) (1, 3, 5, 6). Bolezni, poVezane s protitelesi proti mielinskemu oliGoDenDroCitnemu Glikoproteinu S testiranjem na prisotnost protiteles proti mielinskemu oligodendrocitnemu gliko- proteinu lahko danes NMOSD razlikujemo od bolezni, povezane s protitelesi proti MOG (angl. myelin oligodendrocyte glyco- protein associated disease, MOGAD). Tudi MOGAD je redko obolenje, ki pa se pogos- teje kot pri odraslih pojavlja pri otrocih, z le blagim prevladovanjem pri ženskem spolu in brez rasnih razlik (3, 5, 6). Imunski odziv pri MOGAD je za razliko od NMOSD usmer- jen proti mielinu in oligodendrocitom ter povzroči demielinizacijo (5). Klinični feno- tip MOGAD se razlikuje glede na starost: pri otrocih, mlajših od devet let, vidimo predvsem akutni diseminirani encefalo- 44 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 44 ka večina bolnikov po zagonu dobro okre- va, pa nekatere raziskave kažejo, da ima lahko do 45 % bolnikov trajne posledice, ki so v 70 % povezane s prvim zagonom (5). Vztrajajoča prisotnost protiteles MOG je povezana s tveganjem za ponovni zagon ali slabim popravljanjem okvare, medtem ko prehodna prisotnost načeloma kaže na enofazen potek (5, 9). Da se izognemo nepotrebnemu zdravljenju enofaznih obo- lenj, vzdrževalno zdravljenje ponudimo bolnikom, ki so utrpeli že dva zagona, le izjemoma pa tistim, ki jim je prvi zagon pustil hude trajne posledice (npr. slepota po ON) (6). 45Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: mielitis in njemu podobna stanja, pri sta- rejših otrocih in odraslih pa optikospinalni fenotip (ON, mielitis in encefalitis možgan- skega debla) (5, 6). Zlasti slednji se feno- tipsko prekriva z NMOSD, a se od njega razlikuje po boljši prognozi. Pri MOGAD vidimo tako enofazna (50 %) kot večfazna obolenja, predvsem ponavljajoče se ON (50–70%), ki pa načeloma ne povzročajo tako hudih okvar vida kot ON v okviru NMOSD (3, 5, 6). Potreba po zdravljenju z imuno- supresivi je pri MOGAD tako pomembno manjša kot pri NMOSD. Četudi v splošnem velja, da so pri MOGAD trajne okvare pove- zane predvsem s ponovnimi zagoni in veli- tabela 1. Diagnostični kriteriji za NMOSD. NMOSD – bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (angl. neuromyelitis optica spectrum disorder), AQP4-IgG – protitelesa, usmerjena proti akvaporinu 4 (angl. aquaporin-4 immunoglobulin G), LETM – dolgosegmentni transverzni mielitis (angl. longitudinally extensive transverse myelitis). Diagnostični kriteriji za NMOSD s pozitivnimi AQP4-IgG: • pojav najmanj ene značilne klinične slike, • pozitiven test na AQP4-IgG z najboljšo možno metodoa in • izključene alternativne diagnoze. Diagnostični kriteriji za NMOSD z negativnimi AQP4-IgG ali nejasnim AQP4-IgG statusom: • pojav najmanj dveh značilnih kliničnih slik v enofaznem poteku ali v več zagonih, ki izpolnjujejo naslednje pogoje: • najmanj ena klinična slika mora zajemati optični nevritis, akutni mielitis z LETM ali sindrom aree postreme, • razsoj v prostoru (dve ali več kliničnih značilnosti) in • izpolnjeni kriteriji MR, • negativen test na AQP4-IgG z najboljšo možno metodoa ali nezmožnost testiranja in • izključene alternativne diagnoze. Značilne klinične slike: • optični nevritis, • akutni mielitis, • sindrom aree postreme: nepojasnjene epizode kolcanja ali slabosti ali bruhanja, • prizadetost možganskega debla, • simptomatska narkolepsija ali akutna prizadetost diencefalona z značilnimi lezijami na MR in • simptomatska prizadetost velikih možganov z značilnimi lezijami na MR. MR-kriteriji: • akutni optični nevritis: MR je normalen z nespecifičnimi lezijami bele substance ali pa je na T2-poudarjeni sekvenci prisotna hipertenzivna lezija v optičnem živcu, ki zajema najmanj pol dolžine živca ali optično kiazmo, • akutni mielitis: hrbtenjačna lezija, ki zajema tri ali več segmentov (LETM) ali tri ali več segmentov fokalne atrofije hrbtenjače pri bolnikih z anamnezo akutnega mielitisa, • sindrom aree postreme: lezije v dorzalni meduli/arei postremi in • sindrom možganskega debla: periependimalne lezije v možganskem deblu. a Priporočeno testiranje na AQP4-IgG na celičnih kulturah. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 45 zDraVljenje Bolezni V spektru optičneGa neVromielitisa Poleg pravočasne prepoznave sodita v obrav- navo NMOSD tako zdravljenje akutnih zago- nov kot dolgoročna vzdrževalna terapija, s katero zmanjšujemo tveganje za ponovne zagone in naraščanje invalidnosti. Akutne zagone zdravimo s pulznimi odmerki kor- tikosteroidov, ki jim, v primeru neuspeš- nosti zdravljenja, sledi zdravljenje s plaz- maferezami (3). Kot vzdrževalna terapija NMOSD se poleg kortikosteroidov uporab- ljajo imunosupresivi (mikofenolatna kisli- na, azatioprin, ciklofosfamid, metotreksat in mitoksantron) in tarčna zdravila, usmer- jena proti antigenoma CD (angl. cluster of differentiation) 19 in CD20 na limfocitih B (rituksimab, ublituksimab in inebilizumab) (3, 4). Četudi azatioprin, mikofenolna kisli- na in rituksimab pomembno zmanjšajo tveganje za relaps NMOSD, podatki raziskav kažejo, da je zdravljenje z rituksimabom pri tem načeloma uspešnejše (3, 7). Poleg tar- čnih zdravil, usmerjenih proti limfocitom B, se pri zdravljenju NMOSD uporabljajo oz. proučujejo tudi tarčna zdravila, usmerjena proti interlevkinu-6 (IL-6) (tocilizumab, satralizumab) ter komponenti komplementa C5 (ekulizumab, ravulizumab) (3, 4). Mrežna metaanaliza tarčnih zdravil, registriranih za zdravljenje AQP4-IgG seropozitivnega NMOSD v Združenih državah Amerike, je pokazala, da je zdravljenje z ekulizumabom učinkovitejše pri preprečevanju relapsa kot zdravljenje s satralizumabom ali inebili- zumabom. To nakazuje, da je usmerjeno zdravljenje z zaviranjem komponente kom- plementa C5 učinkovitejše kot delovanje zdravil širšega spektra, usmerjenih proti IL-6 ali CD19 (8). DejaVniki tVeGanja pri BolezniH V spektru optičneGa neVromielitisa S prvim zagonom je povezane le 25 % dol- goročne invalidnosti, zato je za prepreče- vanje ponovnega zagona bolezni toliko pomembnejše prepoznavanje tveganja za ponovni zagon in njegove resnosti (2). Dejavnike tveganja za ponovni zagon, nje- govo jakost in dolgoročno prognozo lahko delimo na naslednje kategorije: demograf- ske podatke, klinično sliko, laboratorijske in slikovne biološke označevalce in bolni- kovo zdravstveno zgodovino, vključno s pri- druženimi boleznimi (4). Ker ženske predstavljajo večinsko popu- lacijo bolnikov z NMOSD, raziskave kaže- jo, da imajo tudi večje tveganje za ponovni zagon od moških, vendar to glede na rezul- tate nedavne večcentrične raziskave velja le za zagone v obliki TM, ne pa tudi za ON in zagone v področju možganov in možgan- skega debla (2, 4). Na pogostnost in resnost zagona vpliva tudi starost. Višja starost nosi nižje tveganje za ponovni zagon, je pa povezana z večjim tveganjem za pojav mielitisa. V splošnem so bolniki z ON mlaj- ši od tistih s TM, imajo pa tudi višje tve- ganje za ponovni ON in se slabše odzove- jo na standardno imunosupresivno terapijo, kot sta mikofenolna kislina ali azatioprin (2, 4). Pri mlajših bolnikih prav tako pogo- steje pride do prizadetosti velikih možga- nov in možganskega debla, kar je najver- jetneje povezano z različno dostopnostjo AQP4-IgG do tarčnih organov v odvisnosti od starosti bolnika (4). Pri starejših bol- nikih zaradi hitrejšega izčrpanja popra- vljalnih mehanizmov in resnejših zago- nov hitreje pride do invalidnosti, predvsem na motoričnem področju, višja pa je tudi smrtnost (4). Bolniki različnih ras se razli- kujejo glede na resnost in najpogostejšo lokacijo zagona NMOSD. Medtem ko pri Azijcih vidimo manj pogoste, a resnejše zagone, pri pripadnikih kavkazijske rase kljub večji pogostosti zagonov invalidnost nastopi bistveno počasneje. Tudi pri bol- nikih afriške rase opažamo slabšo progno- zo in višjo invalidnost, k čemur pa dodat- no prispevajo tudi njihovi socioekonomski dejavniki (2, 4). 46 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 46 S pojavom NMOSD so povezana šte- vilna avtoimuna in maligna obolenja. V pri- merjavi z bolniki z MS imajo NMOSD bolniki pogosteje sočasna avtoimuna obolenja, ki lahko tudi vplivajo na potek NMOSD; tako se na primer pri bolnikih s sočasnim tiroiditisom in pozitivnimi anti- peroksidaznimi protitelesi pojavljajo težji zagoni v obliki mielitisov. Na pojav zagonov vplivajo tudi okužbe in stanje hormonov (4). Ženske v zadnjem trimesečju nosečnosti ali v poporodnem obdobju imajo višje tve- ganje za zagon (2). Nedaven zagon povečuje tveganje za ponovni zagon. Srednji čas do ponovnega zagona je na vzorcu večje kitajske kohorte bolnikov znašal sedem mesecev. Dve tret- jini (59,3 %) teh bolnikov je zagon dožive- lo v prvih 12 mesecih, 70,3 % v dveh letih in 81,3 % v petih letih od zadnjega zagona. Zagon, ki ga bolnik doživi v času zdravlje- nja, poviša tveganje za ponovni zagon bole- zni za 1,5-krat. Simptomi prvega zagona lahko napovedo časovni interval, pogostnost in simptome prihodnjih zagonov. Pri bol- nikih z ON se tako izrazita dva časovna vrha, ob katerih je tveganje ponovnega ON najvišje: v prvem letu (47,9 %) in po petih letih (24 %). Pri bolnikih s TM ali sindro- mom aree postreme je tveganje zgodnjega ponovnega zagona bolezni veliko višje kot pri ON, in sicer znaša 61,3% za TM in 76,9% za sindrom aree postreme. Jakost prvega zagona je neodvisen dejavnik tveganja za slabo prognozo, prav tako pa so ti bolniki manj odzivni na klasično imunosupresivno terapijo (mikofenolna kislina, azatioprin). Nekateri klinični simptomi lahko napove- do zagon. Tako se kot prvi simptom NMOSD pogosto pojavlja srbež v področju kože vratu ali inervacijskega področja trigemi- nalnega živca. Nepojasnjen srbež tako lahko napove bodočo epizodo mielitisa pri bol- nikih z NMOSD (4). Prepoznavanje AQP4-IgG v serumu je zanesljivejše v primerjavi s preiskavo lik- vorja. Več raziskav je pokazalo, da imajo AQP4-IgG-seropozitivni bolniki višje tve- ganje za ponovni zagon bolezni od sero- negativnih ali bolniki z antiMOG-protitelesi ter krajši čas do naslednjega zagona (4). V splošnem imajo AQP4-IgG-seropozitivni bolniki višje tveganje za ponavljajočo se obliko bolezni (92,3 %) od seronegativnih (76,3 %) (4, 9). Kljub bolj izraženim simp- tomom ob zagonu pa med seropozitivnimi in seronegativnimi bolniki ni razlik v dol- goročni prognozi (4). Titer protiteles je višji ob težjih zagonih (TM ali sindrom aree postreme), vendar v času pisanja raziskave ne kažejo nobene povezave med titrom protiteles in dolgoročno prognozo (2, 4). Bolezenski proces NMOSD povzroči smrt astrocitov in posledično okvaro akso- nov, zato so lahke verige nevrofilamentov (angl. neurofilament light chain, NfL) in glialna fibrilarna kisla beljakovina (angl. glial fibrillary acidic protein, GFAP) obetavni biološki označevalci za ocenjevanje te bole- zni. Pri bolnikih z NMOSD sta ravni NfL in GFAP pomembno višji kot pri zdravi popu- laciji ali bolnikih z MS, zlasti pri AQP4-IgG- -seropozitivnih bolnikih (4). Visoko razmer- je med GFAP in NfL v serumu lahko poma- ga pri ločevanju NMOSD od MS, vendar to velja predvsem za vzorce, pridobljene v času zagona (4, 9). Kot prognostični biološki ozna- čevalec je obetaven zlasti serumski GFAP, saj raziskave kažejo, da so povišane izhodiščne vrednosti povezane z višjim tveganjem za ponoven zagon in z njegovo resnostjo. Tako ravni GFAP kot NfL se v serumu zvišata ob akutnem zagonu in nato postopoma upadeta, raven GFAP pa lahko pomaga pri ločevanju med stabilno in aktivno boleznijo (9). Od vnet- nih citokinov najdemo pri NMOSD predvsem povišane vrednosti serumskega IL-6, ki so povezane z invalidnostjo in lahko napovejo ponoven zagon, medtem ko kljub povišanim vrednostim beljakovin komplementa razi- skave ne kažejo povezanosti le-teh s tvega- njem za zagone (4). S slikovno diagnostiko z MR si pomem- bno pomagamo pri diagnozi NMOSD, zlasti 47Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 47 pri seronegativnih oblikah in izključevanju posnemovalcev. Poleg tega nam MR poma- ga tudi pri nadzoru bolezni in ocenjevanju prognoze. Dolgosegmentni transverzni mielitis (angl. longitudinally extensive trans- verse myelitis, LETM) je ena najpomemb- nejših kliničnih slik NMOSD in navadno zajame centralno sivino cervikalnih in/ali zgornjih torakalnih hrbtenjačnih segmen- tov. Dolžina hrbtenjačne lezije je povezana tako s ponovnimi zagoni NMOSD kot s stopnjo invalidnosti (4, 10). Lezije, daljše od šestih segmentov, so pogostejše pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih, med- tem ko se bolniki s krajšimi lezijami (manj kot tri segmente) bolje odzovejo na terapi- jo in imajo boljšo prognozo (4). Z dolgoroč- no invalidnostjo so povezane tudi simp- tomatske lezije v možganih in možganskem deblu, na slabo prognozo pa kaže še vztra- jajoče obarvanje lezij s kontrastom (10, 11). Bolniki z lezijami v torakalnih predelih hrbtenjače imajo v primerjavi s tistimi v cer- vikalnem predelu višje tveganje za pojav kro- nične nevropatske bolečine (10). Posledica vnetja in temu sledeče nevrodegeneracije je pojav atrofije možganov in hrbtenjače. V primerjavi z bolniki z MS imajo bolniki z NMOSD manj izraženo možgansko atro- fijo in bolj izraženo atrofijo hrbtenjače (10). Slednja je povezana s številom prebolelih mielitisov in dolžino lezij ter sovpada z moto- rično in senzorno prizadetostjo, napredovan- je hrbtenjačne atrofije pa je povezano z naraščanjem invalidnosti (10, 11). Prizadetost mrežnice je pogosta najdba pri NMOSD in se kaže kot stanjšana plast retinalnih vlaken, izmerjena z optično kohe- renčno tomografijo. Nastane predvsem kot posledica ON in je v primerjavi z MS bolniki mnogo bolj izražena. Kljub temu pa trenut- no jasnega podatka o morebitni prognostič- ni vrednosti tovrstnih najdb ni (4, 10). zaključek NMOSD kljub svoji redkosti posamezniku pusti hude posledice v obliki invalidnosti. Ustrezno prepoznavanje NMOSD in prog- nostičnih dejavnikov za težji potek bolezni že v zgodnji fazi obolenja omogoči prila- goditev terapije potrebam bolnika, s čimer zmanjšamo tveganje za dolgoročno naraš- čanje invalidnosti in bolnikom omogočimo boljšo kakovost življenja. 48 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 48 literatura 1. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015; 85 (2): 177–89. 2. Ma X, Kermode AG, Hu X, et al. NMOSD acute attack: Understanding, treatment and innovative treatment prospect. J Neuroimmunol. 2020; 348 (600): 577387. 3. Paul S, Mondal GP, Bhattacharyya R, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol Sci. 2021; 420: 117225. 4. Ma X, Kermode AG, Hu X, et al. Risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: Recognition and preventive strategy. Mult Scler Relat Disord. 2020; 46: 102522. 5. Reindl M, Waters P. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in neurological disease. Nat Rev Neurol. 2019; 15 (2): 89–102. 6. Sechi E, Cacciaguerra L, Chen JJ, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD): A review of clinical and MRI features, diagnosis, and management. Front Neurol. 2022; 13. 7. Zhang L, Tian J, Dong X, et al. Efficacy of azathioprine, mycophenolate mofetil, and rituximab in the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder and analysis of prognostic factors. Neurol Sci. 2022; 43 (4): 2651–8. 8. Wingerchuk DM, Zhang I, Kielhorn A, et al. Network meta-analysis of food and drug administration-approved treatment options for adults with aquaporin-4 immunoglobulin G-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Ther. 2022; 11 (1): 123–35. 9. Dinoto A, Sechi E, Flanagan EP, et al. Serum and cerebrospinal fluid biom arkers in neuromyelitis optica spectrum disorder and myelin oligodendrocyte glycoprotein associated disease. Front Neurol. 2022; 13: 1–13. 10. Cortese R, Giorgio A, Severa G, et al. MRI prognostic factors in multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder, and myelin oligodendrocyte antibody disease. Front Neurol. 2021; 12: 1–14. 11. Solomon JM, Paul F, Chien C, et al. A window into the future? MRI for evaluation of neuromyelitis optica spectrum disorder throughout the disease course. Ther Adv Neurol Disord. 2021; 14: 1–18. 49Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 49 50 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 50 Lara Dular1, Gregor Brecl Jakob2, Lina Savšek3, Jožef Magdič4, Bojan Rojc5, Žiga Špiclin6 napovedovanje kliničnega poteka multiple skleroze iz magnetnoresonančnih slik: predhodni rezultati raziskave The Prediction of Multiple Sclerosis Disease Course from Magnetic Resonance Images: Preliminary Study Results izVleček KLJUČNE BESEDE: napovedovanje poteka multiple skleroze, analiza MR-slik, strojno učenje napovednih modelov IZHODIŠČA. Zgodnje prepoznavanje bolnikov z multiplo sklerozo, pri katerih obstaja tve- ganje za napredovanje bolezni in/ali prehod v sekundarno progresivno multiplo sklerozo, je pomembna neizpolnjena klinična potreba. Namen raziskave je učenje in vrednotenje napovednih modelov napredovanja invalidnosti pri bolnikih z multiplo sklerozo iz MR-slik. METODE. Iz T1-poudarjenih slik in slik z izbrisanim signalom vode smo s samo- dejno analizo določili prostornino 268 možganskih struktur in prostornino ter število poškodb bele možganovine. S temi meritvami smo učili tri uveljavljene modele razvrš- čevalnikov, četrti model pa je temeljil na konvolucijski nevronski mreži in se je učil ne- posredno na sivinskih vrednostih MR-slik. REZULTATI. Najboljši rezultat je dosegel četrti model z vrednostjo površine pod krivuljo delovanja sprejemnika 74 %, točnostjo 76 % in občutljivostjo 51 %, model na osnovi razvrščevalnika z naključnimi gozdovi pa je dosegel najvišjo občutljivost 54 %. Navedeni rezultati se skladajo z rezultati v prete- klih raziskavah. RAZPRAVA. Zmožnost vnaprejšnjega prepoznavanja povečanega tve- ganja napredovanja invalidnosti neposredno iz MR-slik je obetavna raziskovalna smer. Nadaljnje izboljšave napovednih modelov bi omogočile predčasno ukrepanje, da se lahko prepreči ali odloži napredovanje invalidnosti in/ali prehod v sekundarno progresivno mul- tiplo sklerozo. 1 Asist. Lara Dular, Laboratorij za slikovne tehnologije, Katedra za biomedicinsko tehniko, Fakulteta za elektrotehniko, Univerza v Ljubljani, Tržaška cesta 25, 1000 Ljubljana 2 Asist. dr.Gregor Brecl Jakob, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana 3 Asist. dr. Lina Savšek, dr. med., Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje; Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Asist. Jožef Magdič, dr. med., Klinika za nevrologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 5 Doc. dr. Bojan Rojc, dr. med., Nevrološka dejavnost, Oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, 6310 Izola; Oddelek za psihologijo, Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije, Univerza na Primorskem, Glagoljaška ulica 8, 6000 Koper; Katedra za fizioterapijo, Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem, Polje 42, 6310 Izola 6 Izr. prof. dr. Žiga Špiclin, Laboratorij za slikovne tehnologije, Katedra za biomedicinsko tehniko, Fakulteta za elektrotehniko, Univerza v Ljubljani, Tržaška cesta 25, 1000 Ljubljana; ziga.spiclin@fe.uni-lj.si 51Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 51–57 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 51 poznavanja povečanega tveganja za napre- dovanje bolezni izjemnega pomena. Za napovedovanje prihodnjega napre- dovanja bolezni, merjenega z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (Expanded Disability Status Score, EDSS), so v nedavnih raziskavah uporabili razvrščevalnike, ki temeljijo na strojnem učenju (angl. machine learning, ML). Branco in sodelavci so za 220 bolnikov napovedovali povečanje EDSS po triletnem obdobju na podlagi odgovorov iz vprašalnikov (angl. patient reported outcome measures), pridobljenih v času osnovnega obi- ska. Preizkusili so več razvrščevalnikov, kot so logistična regresija, naključni gozdovi (angl. random forests, RF), naivni Bayesov razvrščevalnik in metoda podpornih vek- torjev (angl. support vector machines, SVM). Z modelom RF so dosegli najvišjo obču- tljivost in specifičnost (85 %) (2). V podobni raziskavi so Pinto in so- delavci na podlagi podatkov (kot so starost, spol, starost ob začetku bolezni, klinični 52 L. Dular, G. Brecl Jakob, L. Savšek, J.Magdič, B. Rojc, Ž. Špiclin napovedovanje kliničnega poteka … izHoDiŠča Potek multiple skleroze (MS) se precej razlikuje med posameznimi bolniki. Pri večini bolnikov (nad 85 %) je prisotna reci- divno-remitentna oblika multiple skleroze (RRMS), za katero so značilna ponavljajo- ča občasna poslabšanja oz. zagoni bolezni in kasnejše remisije (1). Poznejše (trajno) napredovanje invalidnosti in pojav sekun- darno progresivne oblike multiple sklero- ze (SPMS) veljata za pomemben mejnik v kliničnem razvoju RRMS, katerega zna- čilnost je postopno poslabšanje z malo ali brez zagonov. Oblika SPMS naj bi se v popu- laciji bolnikov z RRMS razvila v 2–3 % na leto. Kljub razpoložljivosti zdravljenja, ki vpliva na imunsko odzivnost in spreminja potek bolezni med zagoni, pri več kot 80 % bolnikov z RRMS sčasoma bolezen preide v obliko SPMS. Za učinkovito zdravljenje bolnikov, pri katerih obstaja večje tveganje za napredovanje invalidnosti zaradi bolezni in prehod v obliko SPMS, je sposobnost pre- aBstraCt KEY WORDS: prognosis of multiple sclerosis disease course, MR image analysis, machine learning of prognostic models BACKGROUNDS. Early identification of multiple sclerosis patients at risk of disease pro- gression and/or progression to secondary progressive multiple sclerosis is an important unmet clinical need. This research aimed to train and evaluate predictive models of dis- ability progression in patients with multiple sclerosis from MR images. METHODS. The volumes of 268 brain structures and the volume and number of white matter lesions were determined from T1-enhanced and water-attenuated MR images through the automatic analysis of these images. We used these measurements to train three established clas- sifier models, while the fourth model was based on a convolutional neural network and was trained directly on the gray values of MR images. RESULTS. The fourth model achie- ved the best area under the receiver operating characteristic curve value of 74%, the accu- racy of 76% and sensitivity of 51%, and the random forest classifier-based model achieved the highest sensitivity of 54%. The stated results are consistent with the results of pre- vious research. DISCUSSION. The ability to identify increased risk of disability progression from MR images is a promising research direction. Further improvements in predictive models would enable early intervention to prevent or delay the progression of disability and/or the transition to secondary progressive multiple sclerosis. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 52 podatki o zagonih, EDSS in simptomi 187 bolnikov zadnjih petih let) usposobili in pri- merjali modele ML, učene s podatki, zbra- nimi v različno dolgih časovnih obdobjih, npr. zadnjih dveh, treh, štirih in pet let. Najboljše rezultate s površino pod krivuljo delovanja sprejemnika (angl. area under receiver operating curve, AUROC) 86%, obču- tljivostjo 76 % in specifičnostjo 77 % so dosegli z modelom SVM in podatki iz za- dnjih dveh let opazovanja (3). Napredovanje bolezni so napovedo- vali tudi neposredno iz MR-slik z modeli globokega učenja (angl. deep learning, DL). Na naboru podatkov 181 bolnikov so Taloni in sodelavci učili in vrednotili model DL ResNet50 na skladih petih zaporednih rezin T1-poudarjenih slik. Prepoznali so pet koro- nalnih in pet sagitalnih skladov z vrednostjo AUROC, večjim od 72 oz. 81 % (4). Storelli in sodelavci so usposobili napovedni model DL na T1- in T2-poudarjenih MR-slikah 373 bolnikov, da bi napovedali povečanje EDSS po dvoletnem obdobju opazovanja. Njihov model je dosegel točnost 80 % in AUROC 80 % (5). V tej predhodni raziskavi smo učili modele ML in DL in vrednotili ter med- sebojno primerjali njihove sposobnosti napovedovanja prihodnjega povečanja EDSS iz MR-slik 393 bolnikov z MS. metoDe zajem podatkov raziskave Poteka retrospektivna klinična raziskava, v kateri zbiramo podatke kliničnih in MR- -preiskav bolnikov z MS iz štirih zdrav- stvenih ustanov. Soglasje Komisije Republike Slovenije za medicinsko etiko smo pri- dobili dne 16. 2. 2022 pod številko soglasja 0120-570/2021/5. Raziskava trenutno vključuje 393 bol- nikov z multiplo sklerozo (63 % žensk), sta- rih 18–75 let, s povprečno starostjo 39,6 ± 10,3 let. Upoštevani so podatki 869 MR- -preiskav glave s T1-poudarjenimi slikami in slikami, ki so nastale s tehniko slikanja z zasičenjem signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR), zaje- timi na petih različnih MR-napravah, in sicer Signa® HDxt (GE HealthCare™, Chicago, Illinois, ZDA), Achieva® (Philips Medical Systems® Nederland B.V., Best, Noord-Brabant, Nizozemska), Achieva dStream® (Philips Medical Systems® Nederland B.V., Best, Noord-Brabant, Nizozemska), MAGNETOM® Aera (Siemens®, München, Bavarska, Nemčija), MAGNETOM® Vida fit (Siemens®, München, Bavarska, Nemčija). Ob zajemu MR-slik je bil povpre- čni čas od diagnoze 7,5±6,0 let. Vključitveni kriteriji za osebe v raziskavi, MR-preiskave in kriteriji napredovanja bolezni so poda- ni v sliki 1. obdelava magnetnoresonančnih slik Vse T1-poudarjene in s FLAIR-tehniko zaje- te slike so bile sivinsko obnovljene in pro- storsko poravnane glede na možganski atlas Montrealskega inštituta za nevro- logijo (Montreal Neurological Institute, MNI 152) z afino preslikavo (6). Obdelane T1-poudarjene slike smo razmejili v 268 možganskih podstruktur z uporabo mode- la AssemblyNet in pridobili prostorninske deleže glede na ocenjeno prostornino loba- nje (7). V slikah, zajetih s tehniko FLAIR, smo opravili razmejitev poškodb v beli možganovini z modelom DeepMedic in pridobili podatek o prostornini in številu teh poškodb (8). napovedni modeli Napovedne modele smo učili z namenom razvrščanja bolnikov z MS v dve skupini: v prvo s potrjenim prihodnjim povečanjem EDSS; torej z napredovanjem bolezni (angl. with disease progression, wDP) in v drugo za bolnike brez potrjenega povečanja EDSS; torej brez napredovanja bolezni (angl. no disease progression, nDP). Prostornine mo- žganskih podstruktur, prostornine ter število poškodb (razbrano z MR-slik), demografske 53Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 53 54 L. Dular, G. Brecl Jakob, L. Savšek, J.Magdič, B. Rojc, Ž. Špiclin napovedovanje kliničnega poteka … UKC Maribor SB Celje SB Izola UKC Ljubljana Bolezen MS Obdobje 2011–2022 Vsaj tri ocene EDSS Vsaj en MR T1–poudarjena in s FLAIR tehniko zajeta slika Vidno polje vsaj 10 x 10 x 10 cm Korak vzorčenja v vsaki osi slike do 5 mm Vizualna kontrola kakovosti 3 • 486 bolnikov z MS • 1.248 MR • 4 bolnikov z MS • MR 37 994 Vključitveni kriteriji Kriteriji MR (1) EDSS 1,5 če EDSS < 1,0∆ ≥ 0 (2) EDSS 1,0 če EDSS 1,0 in 5,5 (3) EDSS 0,5 če EDSS 5,5 ∆ ≥ ≤ ∆ ≥ ≥ 0 0 > Kriteriji napredovanja bolezni DA DA NE • bolnikov z MS • MR 303 746 Brez napredovanja • bolnikov z MS • MR 90 150 Z napredovanjem Sprememba EDSS? Potrjena čez 6 mesecev? Vsaj en MR 6 mesecev pred spremembo EDSS? slika 1. Zajem podatkov raziskave. UKC – Univerzitetni klinični center, SB – splošna bolnišnica, MS – multipla skleroza, EDSS – razširjena lestvica stopnje prizadetosti (angl. expanded disability status score), FLAIR – zasičenje signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery). 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 54 podatke (starost, spol) in klinične podatke (izhodiščni EDSS, trajanje bolezni) smo uporabili za učenje modelov RF, SVM in Gaussove procese (GP). Učili smo tudi model DL vizualne geometrijske skupine (angl. visual geometry group, VGG), ki na vhodu sprejme obdelani T1-poudarjeno sliko in s FLAIR-tehniko zajeto sliko (9). Vsi mode- li vrnejo dvojiško odločitev wDP ali nDP. Vsi modeli so bili učeni in vrednote- ni neodvisno s štirikratnim prečnim pre- verjanjem, kjer so bili podatki v pregibih medsebojno primerljivi glede na delež MR-preiskav iz vsake ustanove, starost, razmerje med spoloma in razmerje bolni- kov wDP ali nDP. rezultati Kakovost napovedi z modeli smo ovred- notili z AUROC, točnostjo, občutljivostjo in specifičnostjo. Med VGG in ostalimi modeli smo s statističnimi testi ovredno- tili razlike za posamezno mero, in sicer z DeLongovim testom za AUROC ter z McNemarjevim testom za točnost, obču- tljivost in specifičnost. Rezultati analize so navedeni v tabeli 1, o statistično značilni razliki pa poročamo pri mejni vrednosti α = 0,05 napake prve vrste. Model DL VGG je presegel ostale tri modele ML glede na AUROC. Kot je raz- vidno iz tabele 1, sta modela GP in SVM dosegla višjo specifičnost, znatno nižji vrednosti AUROC in občutljivosti, model SVM pa primerljivo točnost. Glede na nizko občutljivost in visoko specifičnost lahko opazimo, da sta modela GP in SVM razvr- stila le majhen delež testnih primerov kot primere wDP. Model RF je dosegel najvišjo občutljivost (54 %), a hkrati najnižjo speci- fičnost (70 %). Skladno z najvišjim AUROC je model VGG dosegel najboljše razmerje med občutljivostjo (51 %) in specifičnost- jo (83 %). razpraVa Naši rezultati AUROC, prikazani v tabeli 1, so v skladu z raziskavo Talonija in so- delavcev, kjer sta bili AUROC 72 % in 69 % doseženi za 2D-modele, naučene na koro- nalnih in aksialnih skladih petih rezin (4). Vendar naš model ni dosegel AUROC 81 % kot modeli v raziskavi Talonija in sodelav- cev, naučeni na sagitalnih skladih 2D MR- rezin. Podobno velik vzorec bolnikov in arhitekturo modela VGG kot v pričujoči raziskavi so v svoji raziskavi uporabili Storelli in sodelavci, kjer so poročali o AUROC 80 %, točnosti 80 %, specifi- čnosti 90 % in občutljivosti 57 % (5). Naši rezultati, prikazani v tabeli 1, so nekoliko slabši v vseh merah vrednotenja, neskladje pa je lahko posledica razlik v skupini bolnikov, raznovrstnosti MR-slik (v naši raziskavi so bile slike posnete na štirih lokacijah) in predvsem v odstotku primerov 55Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: tabela 1. Rezultati vrednotenja napovednih modelov napredovanja bolezni multiple skleroze. Navedene p-vrednosti so bile izračunane glede na rezultate modela vizualne geometrijske skupine. AUROC – povr- šina površina pod krivuljo delovanja sprejemnika (angl. area under receiver operating characteristic curve), GP – Gaussovi procesi, RF – naključni gozdovi (angl. random forests), SVM – metoda podpornih vektorjev (angl. support vector machines), VGG – vizualna geometrijska skupina (angl. visual geometry group). model auroC točnost občutljivost specifičnost GP 67 %a 76 %a 19 %a 92 %a RF 62 %a 67 %a 54 %a 70 %a SVM 63 %a 75 %b 11 %a 93 %a VGG 74 % 76 % 51 % 83 % a p < 0,001 b p = 0,325 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 55 wDP (33 % v raziskavi Storellija in sode- lavcev in 23 % v naši raziskavi). Razlika je bila tudi v opredelitvi wDP in nDP; v razi- skavi Storellija in sodelavcev so uporabili le dve MR-preiskavi znotraj dvoletnega intervala pred opredelitvijo wDP, naše opa- zovalno obdobje pa je bilo mnogo daljše (od 6 mesecev do 11 let pred opredelitvijo wDP) (5). Ne glede na razlike je očitna nizka občutljivost tako našega modela VGG (51%) kot modela v raziskavi Storelli in sodelav- cev (57 %), kar pomeni, da modela uspešno prepoznata približno polovico bolnikov z MS, pri katerih kasneje pride do napre- dovanja bolezni (5). O najvišji občutljivosti in AUROC so poročali Pinto in sodelavci z vrednostmi 76 in 86 %, vendar je primerjava z našimi rezultati omejena, saj smo opredelili napre- dovanje bolezni na podlagi ocene EDSS, medtem ko so Pinto in sodelavci uporabi- li klinično oceno kot merilo napredovanja in oceno EDSS za vhod modela. Poleg tega je njihov nabor podatkov obsegal le 21 bol- nikov s potrjenim napredovanjem v SPMS, kar morda ni zadosten vzorec (3). Za učinkovito zdravljenje bolnikov z MS, pri katerih obstaja večje tveganje za pri- hodnje napredovanje bolezni po EDSS ali v obliko SPMS, je ocena tega tveganja možna na podlagi analize MR-preiskav glave. Naši rezultati, ki temeljijo na modelu VGG, kaže- jo obetavno raziskovalno smer, pri čemer je omenjeni napovedni model dosegel AUROC 74 %. Pri tem je pravilno prepoznal 51 % bolnikov wDP, medtem ko je bilo nDP pravilno prepoznanih 83 % bolnikov z MS. V celoti je bilo razvrščanje prihod- njega napredovanja bolezni pravilno pri 76 % bolnikov. Rezultati naše raziskave kažejo, da upo- rabljeni pristopi še niso primerni za klini- čno uporabo, za namene obvladovanja bolezni in/ali zdravljenja. Kljub temu meni- mo, da je razvoj načinov razvrščanja na podlagi slike, ki temelji na modelih DL iz MR-slik, obetavna raziskovalna smer. Prepoznavanje bolnikov z MS z velikim tve- ganjem za prihodnje napredovanje po EDSS oz. invalidnosti neposredno iz MR-pre- iskave je namreč enostavno za izvedbo, hkrati pa bi omogočilo pravočasno tera- pevtsko posredovanje, ki bi lahko prepre- čilo ali odložilo začetek napredovanja invalidnosti in prehoda v obliko SPMS. zaHVala Raziskavo podpira podjetje Novartis Pharma Services Inc., podružnica Slovenija. Avtorji so imeli popoln nadzor nad vsebino in so sprejeli končno odločitev o vseh vidikih pri- čujočega prispevka. Raziskavo podpira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS), in sicer pod raziskovalnim pro- gramom št. P2-0232 in raziskovalnima projektoma št. J2-2500 in J2-3059. 56 L. Dular, G. Brecl Jakob, L. Savšek, J.Magdič, B. Rojc, Ž. Špiclin napovedovanje kliničnega poteka … 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 56 literatura 1. Klineova S, Lublin FD. Clinical course of multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018; 8 (9): a028928. 2. Branco D, Di Martino B, Esposito A, et al. Machine learning techniques for prediction of multiple sclerosis progression. Soft Comput. 2022; 26 (22): 12041–55. 3. Pinto MF, Oliveira H, Batista S, et al. Prediction of disease progression and outcomes in multiple sclerosis with machine learning. Sci Rep. 2020; 10 (1): 21038. 4. Taloni A, Farrelly FA, Pontillo G, et al. Evaluation of disability progression in multiple sclerosis via magnetic- -resonance-based deep learning techniques. Int J Mol Sci. 2022; 23 (18): 10651. 5. Storelli L, Azzimonti M, Gueye M, et al. A deep learning approach to predicting disease progression in multiple sclerosis using magnetic resonance imaging. Invest Radiol. 2022; 57 (7): 423–32. 6. Fonov VS, Evans AC, McKinstry RC, et al. Unbiased nonlinear average age-appropriate brain templates from birth to adulthood. Neuroimage. 2009; 47 (Suppl 1): S102. 7. Coupé P, Mansencal B, Clément M, et al. AssemblyNet: A large ensemble of CNNs for 3D whole brain MRI segmentation. Neuroimage. 2020; 219: 117026. 8. Ravnik D, Jerman T, Pernuš F, et al. Dataset variability leverages white-matter lesion segmentation performance with convolutional neural network. In: Medical Imaging 2018: Image Processing [internet]. 2018 [citirano 2023 Feb 13]. p. 388–96. Dosegljivo na: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-spie/10574/ 105741J/Dataset-variability-leverages-white-matter-lesion-segmentation-performance-with-convolutional/ 10.1117/12.2293702.full 9. Simonyan K, Zisserman A. Very deep convolutional networks for large-scale image recognition. ArXiv [internet]. 2015 [citirano 2023 Feb 13]. Dosegljivo na: http://arxiv.org/abs/1409.1556 57Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 57 58 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 58 59 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 59 60 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 60 lEtNIk 62 supplEmENt 1 AprIl 2023 m ED ICIN s k I r A z G lED I lEtN Ik 62 s u p p lEm EN t 1 A p r Il 20 23 6. srEčANjE z multIplo sklErozo 3 Mnenje recenzenta – Anton Mesec 5 Multipla skleroza skozi čas – Alenka Horvat Ledinek 11 Pomen specializirane medicinske sestre za izhod obravnave bolnikov z multiplo sklerozo – Urška Potočnik, Nives Matko 17 Uporaba kliničnih bioloških označevalcev pri oblikovanju prognoze bolnikov z multiplo sklerozo – Tomaž Omerzu 23 Biološki označevalci v likvorju pri multipli sklerozi – korak k bolniku prilagojeni medicini? – Uroš Rot, Andreja Emeršič 29 Vloga slikovnih bioloških označevalcev pri multipli sklerozi – Katarina Šurlan Popovič 37 Biološki označevalci napredovanja, neodvisnega od zagonov pri multipli sklerozi – Jožef Magdič 43 Prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa – Lina Savšek 51 Napovedovanje kliničnega poteka multiple skleroze iz magnetnoresonančnih slik: predhodni rezultati raziskave – Lara Dular, Gregor Brecl Jakob, Lina Savšek, Jožef Magdič, Bojan Rojc, Žiga Špiclin 6 th 6. 6th FACING multIplE sClErosIs 3 Introduction – Anton Mesec 5 Multiple Sclerosis Throughout Time – Alenka Horvat Ledinek 11 The Importance of a Specialized Nurse for the Treatment Outcomes of Patients with Multiple Sclerosis – Urška Potočnik, Nives Matko 17 Use of Clinical Biomarkers in Prognostication of Patients With Multiple Sclerosis – Tomaž Omerzu 23 Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Multiple Sclerosis – A Step Towards Personalized Medicine? – Uroš Rot, Andreja Emeršič 29 The Role of Imaging Biomarkers in Multiple Sclerosis – Katarina Šurlan Popovič 37 Biomarkers of Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis – Jožef Magdič 43 Recognizing Prognostic Factors in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder – Lina Savšek 51 Prediction of Multiple Sclerosis Disease Course From Magnetic Resonance Images: Preliminary Study Results – Lara Dular, Gregor Brecl Jakob, Lina Savšek, Jožef Magdič, Bojan Rojc, Žiga Špiclin 6 th 6. ISSN 0353-3484 • UDK 616.832-004(082) 6 Multipla skleroza 2023-NSL_naslov.qxd 4.4.2023 8:46 Page 1