nuklearna medicina Strokovni članek DOKAZOVANJE HEMANGIOMOV V JETRIH: PRIMERJAVA MED MORFOLOŠKO UZ IN CT METODO TER SPECT SCINTIGRAFIJO Z OZNAČENIMI ERITROCITI IDENTIFICATION OF LIVER HEMANGIOMAS: Comparison between morphological US and CT methods and SPECT using labeled red blood cells Sebastijan Rep, dipl. inž. rad., Klinični center Ljubljana, Klinika za nuklearno medicino POVZETEK Hemangiom jeter predstavlja najpogostejši benigni tumor jeter. Hemangiom jeter je nepatološka žilna deformacija, običajno slučajno najdena pri ultrazvočnem pregledu. Zaradi ultrazvočne slike, podobne metastazi, je potrebno lezijo opedeliti. Primerjali smo ujemanje števila lezij najdenih s US in CT s številom hemangiomov najdenih s SPECT tomografijo. Glede na naše rezultate je CT metoda bolj občutljiva, SPECT scintigrafije pa bolj specifična. Pri lezijah, večjih od 2 cm centimetra je SPECT identifikacija zanesljiva, pri velikosti 1-2 centimetra zadovoljiva, pri manjših lezijah slaba. Metoda izbora je SPECT tomografija z označenimi levkociti. KLJUČNE BESEDE SPECTscintigrafija, UZ, CT, označeni eritrociti, lezije, hemangiom jeter ABSTRACT Hemangioma is the most common benign tumor of the liver. Hemangiomas of the liver are vascular deformities, usually found accidentally at the liver ultrasound examination. Because of the same appearance as metastases such lesion needs to be diagnostically defined. In our study we compared the lesions identified by the US and CT in the particular patient to the number of the identified by SPECT scintigraphy. According to our results the CT is highly sensitive method to identified lesions in the liver. SPECT scintigraphy is highly specific for lesions larger than 2 centimeters, moderate specific for lesions larger than 1 centimeter and non-diagnostic for smaller anes. Method of choice is SPECT scintigraphy. KEY WORDS: SPECT scintigraphy, US, CT, liver hemangiomas, lesions UVOD Hemangiom jeter je najpogostejši benigni tumor jeter. Gre za prirojeno žilno deformacijo. To je lahko vaskularna »cista« - omejen širši vaskularni prostor ali pa lokaliziran, različno oblikovan žilni prostor. Največkrat ga odkrijejo povsem slučajno, pri UZ preiskavah abdomna zaradi drugih vzrokov. Velikost hemangiomov je zelo različna, lahko so veliki tudi do nekaj centimetrov. Hemangiomi jeter so večinoma asimptomatski, le majhen odstotek obolelih ima simptome, ki so odvisni od števila in velikosti hemangiomov. Največkrat je hemangiom jeter solitaren (90%) in lokaliziran subkapsularno v desnem jetrnem režnju. Kadar je število hemangiomov v jetrih večje, govorimo o hemangiomatozi jeter. Bolečina, ki nastane zaradi hemangioma jeter, je posledica občasnih tromboz v tumorju. Spontane rupture tega tumorja so redke, vendar možne in resne komplikacije hemangioma. Maligna alteracija ni opisana. Hemangiome zdravimo le izjemoma, kadar povzročajo težave. Odločaimo se med embolizacijo, podvezanjem jetrne arterije, redko pa za operacijo - lobektomijo ali segmentoektomijo. Pri multipni hemangiomatozi, povezani s težavami ali zapleti je indicirana presaditev jeter, razlaga Markovič (1993). DIAGNOSTIČNE METODE ZA ODKRIVANJE HEMANGIOMOV Ultrazvok (UZ) je danes prva metoda izbora in temeljni morfološki diagnostični postopek za odkrivanje jetrnih obolenj. Sledi kliničnemu pregledu ter laboratorijskim preiskavam. Večina hemangiomov je odkritih povsem slučajno pri ultrazvočnem pregledu jeter zaradi drugih vzrokov. Pri sumu na hemangiom je ultrazvok občutljiv, ne pa specifičen. Pokaže hiperehogeno, homogeno, jasno omejeno lezijo v jetrih. Nativna preiskava računalniške tomografije (CT) pokaže dobro omejeno hipodenzno maso. Nato na nativnem CT posnetku jeter izberemo referenčni rez, in sicer tistega, kjer je lezija največja. Bolniku vbrizgamo kontrastno sredstvo v bolusu. Prvi rez naredimo takoj po vbrizgu. Isti rez ponovno slikamo v hitrih časovnih presledkih še naslednjih nekaj minut. Hemangiom se v tem času kontrastno obarva, lezija nuklearna medicina postane izo- ali hiperdenzna (center ostane hipodenzen, obrobje pa se obarva). S to preiskavo lahko z gotovostjo potrdimo oziroma izključimo hemangiom, navaja Blachar (2002). Radioizotopna scintigrafija z označenimi eritrociti prikaže vroči nodus z močnim kopičenjem aktivnosti. S tehnecijem označeni eritrociti se po intravenozni aplikaciji zadržujejo v žilnem prostoru. Kopičenje radioindikatorja v predelu jeter, ki je ostro omejeno in v katerem se intenzivnost v času preiskave veča, je znak patološkega krvnega prostora -hemangioma jeter (Grmek, 1992). POSTOPEK OZNAČEVANJA ERITROCITOV Pri označevanju krvnih celic z radioaktivnimi izotopi moramo biti pri izbiri izotopa še posebej pozorni. Izpolnjenih mora biti več pogojev: • Izotop, ki ga uporabljamo za označevanje, mora imeti primerno energijo za detekcijo z gama kamero. Najprimernejši so čisti sevalci žarkov gama z nizko energijo (100 - 200 keV). • Primerni razpolovni čas, ki naj bo dovolj dolg, da omogoča spremljanje procesa v organizmu, v katerega se vključuje (nekaj minut do nekaj ur), toda ne predolg, kar bi pomenilo predolgo zadrževanje izotopa v organizmu in s tem nepotrebno izpostavljanje bolnika sevanju. • Označene celice se morajo obnašati kot neoznačene, saj je osnovni namen označevanja slediti normalnemu gibanju celic v specifična mesta v telesu (tarčni organ). Ključni pogoj je torej, da se celice med procesom označevanja ne spremenijo ali poškodujejo, navaja Batagel (1998). Za scintigrafsko dokazovanje jetrnih hemangiomov uporabljamo označene bolnikove lastne eritocite. Za njihovo označevanje uporabljamo 99mTc, ki je v nuklearno medicinskih preiskavah najpogosteje uporabljen izotop. 99mTc ima razpolovno dobo 6 ur, energijo gama žarkov 140 keVin ustrezne fizikalno kemijske lastnosti, ki omogočajo stabilno vezavo na različne nosilne substance. Tehnecij, ki ga eluiramo iz generatorja, je v obliki topnega natrijevega pertehnatata (NaTcO4). V tej obliki je sedemvalenten (+7) in kot tak zelo stabilen, težko se veže na druge komponente oziroma molekule. Če ga želimo vezati na neko določeno snov, ga moramo najprej reducirati v nižje, štirivalentno (+4) stanje. Reduciramo ga lahko z mnogimi reducenti, najpogosteje pa uporabljamo kositrove ione (Sn++), ki so dodani večini neradioaktivnih farmacevtikov, kot kositrov klorid, kositrovfluorid... Poznamo več postopkov za kvalitetno označevanje eritrocitov, za vse pa je skupno, da moramo eritrocite najprej pripraviti za označevanje z enim od preparatov, ki vsebujejo kot reducent kositrove ione. Običajno uporabljamo pirofosfat. Med inkubacijo krvi z dodanim reducentom kositrovi ioni prodrejo v eritrocite. Če je dodana količina reducenta manjša od tiste, ki bi nasičila eritrocite s kositrom, le ta ostane v njih. Po petih minutah je že doseženo ravnotežje, nato po cetrifugiranju odstranimo plazmo in s tem tudi ves reducent, ki je ostal izven celic. Nato krvnemu vzorcu dodamo primerno dozo 99mTc-pertehnatata (400500 MBq za odraslega človeka), ki prav tako prodre v eritrocite in se zaradi prisotnih kositrovih ionov najprej reducira v nižje valentno stanje (iz +7 v +4). Šele ko je tehnecij reduciran, se lahko fiksira oziroma veže na globinski del hemoglobina in tako ostane v eritrocitih. (Batagel, 1998) Na kvaliteto vezave tehnecija na eritrocite vpliva več dejavnikov. Vzroki za slabo vezane eritrocite so lahko: • Prevelika količina reducenta. Presežni Sn ioni, ki se nahajajo ekstracelularno, bi lahko reducirali pertehnatat do oblike, ki je nezmožna prodreti v celice. Rezultat je zmanjšana količina 99mTc v celici. • Razna zdravila, kijih bolniki prejemajo, so lahko vzrok slabše vezave, npr. heparin, dipiridamol, digoksin, kemoterapevtiki, ciklosporin. • Jodov kontrast, ki ga je bolnik prejel v zadnjih 24 urah. • Pri uporabi teflonskega katetra lahko Sn ioni reagirajo s katetrom. Zato vse aplikacije izvršimo direktno v žilo. • Uporabljati smemo samo eluat iz generatorja, kije bil predhodno eluiran v zadnjih 24 urah. Eritrocite lahko označujemo kar v bolniku samem, to je »in vivo« postopek, lahko jih označimo izven bolnikovega telesa v epruveti, to je »in vitro« postopek ali pa uporabimo kombiniran »in vivo/in vitro« postopek, priporoča Batagel (1998). OZNAČEVANJE ERITROCITOV »IN VIVO« Bolniku vbrizgamo v periferno veno določeno količino neoznačenega pirofosfata ali kakšen drug podoben preparat. Priporočljiva doza kositrovih ionov je 10-15 fg na kilogram telesne teže, zato moramo biti pazljivi na podatke proizvajalca. Tako vbrizgamo približno 1 mg kositrovih ionov 70 kg težkemu bolniku. Po 15-30 minutah mu vbrizgamo še primerno aktivnost 99mTc-pertehnatata, ki prodre v celice in se ob prisotnosti kositrovih ionov reducira iz sedemvalentnega v štirivalentno stanje. Prednost »in vivo« označevanja je v tem, da je ta postopek krajši, vendar ni vedno zanesljiv. Bolnik dobi relativno veliko količino kositrovih ionov, ki lahko še nekaj tednov motijo radioizotopne preiskave s tehnecijem, če bi bile morda potrebne pri istem bolniku. OZNAČEVANJE ERITROCITOV »IN VITRO« Pri označevanju in vitro je bolnik obremenjen z minimalno količino kositrovih ionov (približno 0,005 mg za odraslega bolnika). Eritrocite lahko pred aplikacijo kontroliramo pod nuklearna medicina mikroskopom in prav tako že pred aplikacijo izračunamo uspešnost vezave 99mTc. Pomanjkljivost tega postopka je, da zanj porabimo nekoliko več časa. Pri postopku označevanja eritrocitov in vitro uporabljamo preparat HEMATOCIS. Odstotek vezave po tej metodi je običajno vedno višji od 95%. V posamezni steklenički je le 0.01.mg kositrovega klorida, kar zadostuje za označevanje dveh krvnih vzorcev. 1. S 6 ml brizgalko z nastavkom luer lock, v kateri je 1 kapljica heparina, odvzamemo bolniku 2 ml krvi. Bolnikom, ki imajo zelo nizek hematokrit, odvzamemo 3 ml krvi. 2. Po navodilu proizvajalca si pripravimo raztopino preparata, 1,5 ml te raztopine nato dodamo v brizgalko s krvjo ter jo dobro zapremo. 3. Inkubiramo 5 minut pri sobni temperaturi, med tem naj bo brizgalka vrotatorju, če le tega nimamo, jo večkrat premešamo. 4. Dodamo 0,9 % raztopine natrijevega klorida do 5 ml ter dobro premešamo. Brizgalko centrifugiramo 3 - 5 minut z vratom navzgor pri 1500 g. Supernatant nato odvržemo. 5. Ponovno dodamo 0,9 % raztopino natrijevega klorida, dobro premešamo ter ponovno centrifugiramo. Supernatant ponovno zavržemo. 6. Nato v brizgalko s koncentriranimi eritrociti dodamo 99mTcpertehnatat primerne aktivnosti, katerega volumen naj bo 1 ml. Inkubiramo 5 minut pri sobni temperaturi, med tem naj bo zaščitena brizgalka v rotatorju. KOMBINIRAN »IN VIVO/IN VITRO« POSTOPEK 1. Bolniku vbrizgamo 1 mg kositrovega klorida v obliki pirofosfata ali kakšnega drugega primernega preparata. 2. Po 15 minutah mu odvzamemo 4 ml krvi z brizgalko, v kateri je 1 kapljica heparina. Dopolnimo do 5 ml z 0,9 % natrijevega klorida in dobro premešamo. 3. Centrifugiramo 4 minute pri 2000 g. Brizgalka naj bo dobro zamašena in postavljena v centrifugo z vratom navzgor. 4. Supernatant in tudi nekaj eritrocitov zavržemo. Dodamo 5 ml z 0,9 % natrijevega klorida do 5 ml, dobro premešamo ter ponovno centrifugiramo. 5. Supernatant ponovno zavržemo, nato skozi vrat brizgalke dodamo primerno aktivnost 99mTc -pertehnatata. Volumen pertehnatata naj bo čim manjši. 6. Dobro premešamo ter inkubiramo 5 - 10 minut pri sobni temperaturi. Med inkubacijo naj bo brizgalka v rotatorju ali pa jo večkrat premešamo. 7. Po inkubaciji ponovno dopolnimo do 5 ml z 0,9 % natrijevim kloridom, premešamo ter centrifugiramo kot pod točko 3. Supernatant odlijemo v stekleničko ali epruveto ter mu izmerimo radioaktivnost. Če je radioaktivnost večja kot 5% začetne, postopek ponovimo. 8. Ponovno dopolnimo do 5 ml 0,9 % natrijevega klorida ter čim prej vbrizgamo bolniku. Označevanje krvnih celic je zahtevno in natančno delo, ki ga sme opravljati oseba, ki je usposobljena za delo z radioaktivnimi izotopi in pozna farmacevtska načela aseptičnega dela. Po odvzemu bolnikove krvi poteka celoten postopek označevanja eritrocitov v hematološkem vročem laboratoriju, kjer uporabljamo zaščitno mikrobiološko komoro z laminarnim pretokom sterilnega zraka (LAF komora). Zavedati se moramo, da bomo samo pri kvalitetnem označevanju eritrocitov dobili kvalitetne scintigrame. PRIPRAVA BOLNIKA Predhodna priprava bolnika na preiskavo ni potrebna. Pred preiskavo bolnik lahko zaužije hrano in tekočino. Bolnik dobi pisna navodila o poteku in namenu preiskave. Preden bolniku odvzamemo kri za označevanje, mu moramo dati ustrezno količino sredstva, ki blokira vezavo morebitnega prostega pertehnatata v ščitnici, slinavkah in želočni sluznici. V ta namen uporabljamo 3 ml 3 % kalijevega jodida ali 20 kapljic perklorata (Irenat), ki jim damo v tekočini (čaj, voda...). Ta količina je primerna za odraslega bolnika, pri otrocih je ustrezno manjša. Bolnika slikamo v ležečem položaju, ves čas slikanja pa mora ležati čim bolj mirno. Priporočljivo je, da bolnik pred preiskavo izprazni mehur. NAMEN RAZISKAVE Namen naše raziskave je bila ocena SPECTscintigrafske metode z morfološke UZ in CT metode z medsebojno primerjavo pri skupini bolnikov, ki so bili pri nas diagnostično obdelani s sumom na hemangiom jeter. BOLNIKI IN METODE V študijo smo vključili 29 naključnih bolnikov, 11 moških in 19 žensk, starih od 32 do 73 let. Vsi bolniki so bili napoteni na SPECT scintigrafijo z označenimi eritrociti, za potrditev ali izključitev hemangioma(ov). Vseh 29 bolnikov je imelo predhodno opravljen UZ pregled in CT. Z UZ metodo je bilo opisanih 38 lezij, sumljivih za hemangiom jeter, velikih od 9 do 74 mm. 44 lezijje bilo opisanih s CT metodo. V tabeli 1 je prikazanih vseh 45 bolnikov, ki so bili zajet v študiji. Poleg podatkov o bolnikih je iz tabele razvidno število in velikost lezij, ki so bile odkrite z UZ in CT metodo. V zadnjem stolpcu pa so prikazani rezultati SPECTscintigrafije opravljene za potrditev hemangiomov. Oznaka + pomen, da je hemangiom na scintigrafiji viden; oznaka - pomeni, da hemangiom na scintigrafiji ni viden. nuklearna medicina Slika 1: Veliki hemangiom levega jetrnega režnja prikazan s CT metodo Slika 2: UZ prikazana lezija v desnem jetrnem režnju. ir+tlrt'»! M> + 4 i 1 t f « 1 hfdil # 'iti i 4 ■ ■ ■ ■ Slika 3: Hemangiom jeter, potrjen s SPECT scintigrafijo Bolnikom smo eritrocite označili po kombinirano »in vivo/in vitro« metodi s 400 - 500 MBq 99mTc-pertehnetatom. SPECT slikanje je potekalo na tomografski kameri SIEMENS-MULTISPECT 2. To je dvoglava rotirajoča gama kamera s širokim vidnim poljem, opremljena z nizkoenergijskim visoko ločljivim kolimatorjem ter povezana z ustreznim računalnikom. Vsak detektor je opravil 180° krožne rotacije okoli bolnika (skupaj 360°). Scintigrami so bili posneti iz 64 projekcij s časom 30 sek/frame, v matriki 128x128. Uporabljena je bila funkcija AUTO CONTOUR, kar pomeni, da se detektorji med snemanjem avtomatično prilagajajo obliki bolnikovega telesa. Pri obdelavi podatkov smo uporabili metodo vzvratne projekcije (back projection) z »ramp« filtrom. Nadaljnji postopek zajema linearno filtriranje z Butterworthovim filtrom. Rekonstrukcija scintigramovje bila narejena v transverzalni, sagitalni in koronarni ravnini v velikosti enega piksla, to je 3,1 mm. Kriterij ocenjevanja je bil prikaz zvišanega kopičenja radioaktivnosti v jetrih, torej ali se hemangiom na sliki vidi ali ne. Rezultate ocenjenih scintigramov smo primerjali z rezultati dobljenimi z UZ in CT diagnostičnimi metodami. REZULTATI Zajeli smo 29 bolnikov z UZ in CT ugotovljeno eno ali več lezijami. Skupno je bilo opisanih 45 lezij sumljivih za hemangiom jeter. Z UZ metodo je bilo opisanih 38/45 lezij (84,4 %), s CT metodo pa 44/45 lezij (97,7%). Od skupno 45 lezij, sumljivih za jetrni hemangiom, smo s SPECT scinigrafijo potrdili hemangiom v 39 primerih (86,6 %). RAZPRAVA Glede na naše rezultate ima CT metoda najvišjo občutljivost pri lokalizaciji lezij sumljivih za hemangiom v jetrih. S to metodo prikažemo tudi maligne lezije in adenomi v jetrih. Natančno lokalizira tudi lezije, ki so manjše od 1cm. Z označenimi erotrociti se prikažejo dobro prekrvljeni hemangiomi v jetrih. Malignih sprememb in adenomov v jetrih se z označenimi eritrociti ne prikaže. SPECT tomografija je manj občutljiva pri lezijah, ki so manjše od 1,5 cm. Potrditev manjših lezij je odvisna od lokalizacije v jetrih. Lezije manjše od 1,5 cm se lokalizirajo, če se nuklearna medicina zaporedna številka bolnika spol leto rojstva število lezij jetrih velikost UZ(mm) velikost CT (mm) SPECT 1 ž 1969 1 46x30 30 + 2 m 1943 1 84 70x50 + 3 ž 1941 2 35x50 40x50 + 20x15 15 4 m 1954 1 40x28 40x30 + 5 m 1953 1 17x15 17x16 + 6 m 1946 1 20x30 30 7 ž 1940 2 30 30x40 + 25x10 + 8 ž 1961 1 17 15 + 9 ž 1975 3 25x30 25x50 + 10 + 10 + 10 ž 1955 2 9 7 42x40 52x44 + 11 m 1952 1 30x30 30x30 + 12 m 1955 1 25 25x20 + 13 m 1934 1 15 15x10 14 ž 1957 1 23x20 35x20 + 15 ž 1948 3 75x43 60x50 + 46x53 40x30 + 20x30 + 16 ž 1943 1 15 10 + 17 m 1976 3 28 29x28 + 30 35 + 15 13 + 18 ž 1955 1 22 20 + 19 m 1946 1 45x47 38 20 ž 1948 3 30x40 35x40 + 20 20 + 13 + 21 ž 1947 1 30 25x30 + 22 m 1974 1 25 25x30 23 ž 1958 1 80 80x50 + 24 ž 1961 1 20 20x15 + 25 ž 1945 2 30 35x30 + 15 + 26 m 1948 1 70 70x60 + 27 ž 1951 1 70x50 65x50 + 28 ž 1948 4 30 30x35 + 20 20 + 15 + 10 + 29 ž 1949 2 26x20 30 + 15 10 + LOKALIZIRANE LEZIJE V JETRIH 100,0 CT SPECT UZ Tabela 1: Prikaz bolnikov, ki so bili zajeti v študijo nahajajo bolj periferno v desnem jetrnem režnju (5-8 segment). V levem jetrnem režnju (1 - 4 segment) in velikih žilah je lokalizacija manjših lezij otežena. Glede na naše rezultate je občutljivost UZ slabša. Vzrok je lahko slabše občutljiv UZ aparat, lahko pa tudi velikost lezij. Slabost CT metode je visoka sevalna obremenitev bolnikov, glede na sevalno obremenitev pri SPECT tomografiji. Efektivna doza, ki jo prejme odrasla oseba pri scintigrafiji z označenimi eritrociti (apliciramo 500 MBq 99mTc-označenimi eritrociti) je 3,5 mSv. Tudi zapleti pri radioizotopskem slikanju jeter z označenimi bolnikovimi lastnimi eritrociti so sila redko opisani. Nasprotno pa je pri CT slikanju večja možnost alergične reakcije na kontrastno sredstvo. Grafi: Odstotek potrjenih lezij v jetrih ZAKLJUČEK Glede na naše rezultate sta obe metodi CTin SPECT tomografija z označenimi eritrociti primerni za dokazovanje hemangiomov v jetrih. Za potrditev in lokalizacijo hemangiomov, ki so manjši od 1,5 cm in ležijo centralno ali ob velikih žilah je CT metoda primernejša. Manjše hemangiome, ki ležijo bolj periferno se uspešno lokalizira in potrdi tudi s SPECT tomografijo jeter. Po UZ preiskavi je verjetno najprej indicirana LITERATURA Batagel I (1998). Hematološke preiskave v nuklearni medicini. V: 25 let nuklearne medicine v Mariboru. Zbornik predavanj. Maribor, nov. 13-14:37-44 BlacharA, Federle MB, Ferris JV, etal. (2002). Radiologist performance in the diagnosis of liver tumors with central scans by using specific CT. Radiology. May, 223(2); 532-9 Brodsky RI, Friedman RL. et al. (1988). The value of SPECT immaging in the diagnosis of hepatic hemangioma. Clin. Nucl. Med.; 13: 800-4 GrmekM (1992). Scintigrafske preiskave prebavil, jeter, hemopatobiliarnega sistema, vranice in žlez slinavk. Med. Razgledi.; 31:Suppl 2: 63-71 Kaqei K, Itoh K, Tsukamoto E, et al. (1993). Role of 99mTc-lebeled RBC SPECT in the diagnosis of hepatic hemangioma - comparison with US, CTand angiography. Kaku Iqaku. Feb; 30(20): 171-80 Markovič S (1993). Bolezni jeter, žolčnika in žolčnih izvodil. V: KocjančičA, Mravlje F. Interna medicina. Ljubljana: DZS,: 412-59 Nelson RC, ChezmarJL (1990). Diagnostic approach to hepatic hemangiomas. Radiology; 176:11-13