številka 41
ISSN 1318-6426
siii^
BILTEN O ZDRAVILIH
VSEBINA
Nove učinkovine v letu 2012
Klicaj in dodaten podpis na receptu
Nove informacije o zdravilih
Nacionalni bilten o zdravilih Farmakon izdajata Slovensko farmacevtsko društvo in Slovensko zdravniško društvo v sodelovanju z Ministrstvom za zdravje
Naslov uredništva:
SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO
Dunajska 184A, 1000 Ljubljana, SLOVENIA
kontaktna oseba: Jelka Dolinar
tel.: 01 569 26 01
fax: 01 569 26 02
e-mail: ¡elka.dolinar@sfd.si
Odgovorna urednica: Marija Sollner Dolenc
Pomočnik odgovorne urednice: Matija Cevc
Glavni urednik: Martin Možina
Člani: Milena Bergoč Radoha, Nataša Faganeli,
Jurij Fürst, Mitja Košnik, Mitja Lainščak, Alenka
Premuš Marušič, Tomaž Kocjan, Barbara
Razinger, Lovro Stanovnik, Mihaela Trsinar
NOVE UČINKOVINE V LETU 2012
prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
FDA je v letu 201 2 odobrila 33 novih molekulskih entitet (NME) in 6 novih bioloških učinkovin, kar je več v primerjavi z letom 2011, ko je bilo skupaj odobrenih le 30 novih zdravil. Tolikšnega povečanja novoodobrenih učinkovin ni bilo že od leta 1997 in je za več kot 30 odstotkov večje od povprečja zadnjih dvajsetih let. EMA je v letu 201 2 odobrila le 15 novih učinkovin, kar je 7 manj kot prejšnje leto. Leta 2012 je bilo tudi več učinkovin (12), ki sta jih odobrili obe agenciji
v istem letu hkrati. Odobritev je doslej navadno pri eni od obeh prehitevala drugo agencijo za eno leto.
Tudi leta 2012 je bilo največ odobrenih učinkovin iz skupine učinkovin sirot (1 2, odobrenih pri FDA), še vedno pa je vodilno indikacijsko področje zdravil za zdravljenje rakavih obolenj, kar je podobno kot leta 2011. Tako je FDA odobrila 1 3 onkoloških zdravil, kar je 33 odstotkov vseh novoodobrenih zdravil v tem letu in je v primerjavi s prejšnjim letom precej več (v letu 201 1 le 22 odstotkov). Biološke učinkovine so zajemale le 15 odstotkov novoregistriranih učinkovin pri FDA, kar je 5 odstotkov manj kot leta 2011. Poudariti pa je treba, da kar 20 učinkovin, ki jih je odobrila FDA, predstavlja prve učinkovine skupin zdravil z novim mehanizmom delovanja in najzanimivejše v nadaljevanju tudi opisujemo.
Kar tri nove onkološke učinkovine so indici-rane za zdravljenje kronične mieloične levkemije. Omacetaksin mepesukcinat ali homoharingtonin je alkaloid iz rastline Cep-halotaxus harringtonia, ki se uporablja za zdravljenje prej omenjene levkemije, kadar so pacienti rezistentni ali/in intolerantni za dva ali več inhibitorjev tirozin-kinaz. Zavira proteinsko translacijo, tako da interagira z ri-bosomalnim mestom A in preprečuje pravilno umeščanje aminokislinskih stranskih verig nastajajočih aminoacil-tRNA. Preostali dve učinkovini sta kinazna inhibitorja. Ponatinib je multikinazni inhibitor, ki interagira z naslednjimi tarčami: BCR-ABL, KIT,
RET in FLT3, bosutinib pa izkazuje inhibicijo BCR-ABL ter inhibira kinaze iz družine SRC. Oba sta bila razvita za delovanje na rezi-stentne oblike kronične mieloične levkemije, na katere doslej odobreni kinazni inhibitorji niso učinkovali. Tudi regorafenib je multikinazni inhibitor, ki je bil poleg ziv-aflibercepta odobren za zdravljenje metastaznega kolo-rektalnega raka. Medtem ko so tarče prve spojine različne kinaze: RET, VEGFR1, 2, 3 in KIT, pa je ziv-aflibercept rekombinantni fu-zijski protein, ki se veže z VEGA, VEGFB in PIGF in je sestavljen iz vezavnega dela za žilni endotelijski rastni faktor (VEGF) ekstrace-lularne domene človeškega receptorja VEGF 1 in 2 ter Fc-dela človeškega imunoglobulina IgG1.
Naslednji dve protitumorni učinkovini sta prav tako kinazna inhibitorja, le njuna indikacija se razlikuje. Aksitinib je nizkomolekularni tiro-zin-kinazni inhibitor, ki interagira z več tarčami, vključno z VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR in cKIT (CD1 17). Signifi-kantno inhibira med drugim tudi rast raka dojk v različnih modelih, posebno uspešnost pa je pokazal pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic, za kar so mu tudi odobrili indikacijo.
Tudi kabozantinib (XL1 84) je nizkomolekularni tirozin-kinazni inhibitor c-Met in VEGFR2, ki zmanjšuje rast tumorjev, metastaziranje in angiogenezo. FDA ga je odobrila za zdravljenje medularnega tiroidnega raka.
V skupino onkoloških zdravil z novim mehanizmom delovanja spada tudi vismodegib. Ta učinkovina zavira pot signaliziranja hedgehog, ki je aktivirana pri različnih oblikah raka, tudi pri metastazirajočem ali lokalno napredovalem karcinomu bazalnih celic, eni najpogostejših oblik raka kože. Vismodegib deluje kot antagonist SMO (smoothened receptor), ki je del poti signaliziranja hedgehog. Inhibicija receptorjev SMO preprečuje aktivnost transkripcijskih faktorjev GLI1 in GLI2, ki so vpleteni v ekspresijo tumorskih genov v poti signaliziranja hedgehog. Nepravilnosti v tej poti pa so patološko relevantne v 90 % vseh karcinomov bazalnih 3

celic. Zato je ta učinkovina trenutno odobrena za zdravljenje te oblike raka, pote- m kajo pa klinične raziskave za uporabo pri C zdravljenju kolorektalnega raka, drobnoce- ^ ličnega raka pljuč, napredovalega raka
želodca, raka pankreasa in medulobla-stoma.
Pertuzumab (2C4) je monoklonsko protitelo, prvo v novi onkološki skupini, ki so jo poimenovali inhibitorji dimerizacije HER (HER di-merisation inhibitors). Z vezavo na HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) prepreči njegovo dimerizacijo z drugimi receptorji HE, ki je potrebna za aktivacijo teh receptorjev, s tem pa prepreči rast oz. proliferacijo celic. Tako upočasni rast rakavih celic. FDA je odobrila njegovo uporabo za zdravljenje HER2 - pozitivnega metastaz-nega raka dojk.
Karflizomib je tetrapeptidni epoksiketon in je analog epoksomicina. Ta učinkovina je selektivni proteasomski inhibitor. Ireverzibilno se veže na podenoto S20 proteasoma mul-tikatalitične proteaze, ki odstranjuje (lizira) poškodovane celične proteine. Inhibicija te proteasomske enote povzroči nastajanje po-liubikvitiranih proteinov, ki povzročijo zastoj celičnega cikla, apoptozo in s tem zavrejo tudi rast tumorjev. Odobren je za zdravljenje multiplega mieloma, indiciran pa tako pri re-lapsu obolenja kot pri refraktornem multiplem mielomu.
Enzalutamid (MDV3100) je antagonist an-drogenskega receptorja in se zato uporablja za zdravljenje metastatskega raka prostate, odpornega proti kastraciji. Poročajo o do 89 % zmanjšani serumski koncentraciji specifičnega prostatičnega antigena po enem mesecu zdravljenja s to učinkovino. Njena prednost pred nekaterimi drugimi androge-nimi antagonisti je med drugim tudi ta, da se veže z androgenim receptorjem z večjo afi-niteto, poleg tega pa kompleks med receptorjem in enzalutamidom ne prehaja v jedro (ni translokacije) in se ne more vezati na hormonsko odzivne elemente DNK za andro-geni receptor.
Piksantron dimaleatse uporablja v obliki raztopine za infundiranje pri zdravljenju odraslih bolnikov z ne-Hodgkinovim B-celičnim limfo-mom. Zdravilo se uporablja, kadar je limfom agresiven in se je ponovil ali se ni odzval na zdravljenje z drugimi kemoterapevtiki. Piksantron je citotoksično zdravilo, ki spada v skupino antraciklinov. Deluje tako kot vsi an-traciklini - je inhibitor topoizomeraze II in in-terkalator DNK. Prednost pred drugimi antraciklini (npr. doksorubicinom) je, da ima ^ manj neželenih učinkov na srce. § Glukarpidazo je FDA odobrila za preprečevanje toksičnih učinkov metotreksata, ki
Sse pri nekaterih pacientih, ki imajo okvarjeno ledvično funkcijo, lahko pojavi pri terapevtih skih odmerkih, saj se pri njih koncentracije ^^^ lahko povečajo na več kot 1 pmol/L. Glu-
karpidaza je rekombinantni bakterijski encim, ki hidrolizira karboksilni terminalni glu-tamatni preostanek iz folne kisline in klasičnih antifolatov, kot je metotreksat. S pomočjo omenjenega encima se metotreksat pretvori v netoksičen metabolit 4-deoksi-4-amino-N10-metilpterojsko kislino (DAMPA) in gluta-mat. Tako omogoča eliminacijo metotreksata po drugi poti, ne skozi ledvice, kar je še posebej pomembno ob velikih odmerkih, ki so jim zaradi terapije osnovne bolezni izpostavljeni bolniki z zmanjšano renalno funkcijo. Težave z delovanjem črevesja, debelost in druge gastroenterološke motnje so čedalje pogostejša obolenja razvitega sveta. Tako ne preseneča, da sta FDA in EMA za zdravljenje tovrstnih obolenj v letu 201 2 odobrili kar nekaj učinkovin. Prva učinkovina, linaklo-tid, je agonist gvanilat-ciklaze C oz. intesti-nalne gvanilat-ciklaze (GC-C). Gvanilat--ciklaza C je predvsem na luminalni strani in-testinalnega epitelija. Ta receptorsko-encim-ski sistem je sestavljen iz ekstracelularne ligand vezavne domene, transmembranske regije, regije, ki ima sekvenco, podobno protein-kinazam, in C-terminalno gvanilat-ci-klazno domeno. Transdukcija po aktivaciji poteka prek tirozin-kinazne aktivnosti. GC-C veže na vročino stabilne enterotoksine (produkti npr. E. coli), ki prek tega sistema povzročajo akutno sekretorno diarejo. Linaklotid se zato uporablja za terapijo kroničnega idiopatskega zaprtja in sindroma razdraženega črevesja, ki ga spremlja zaprtje. Teduglutid se uporablja za zdravljenje odraslih s sindromom kratkega črevesa. To je motnja, pri kateri črevo hranilnih snovi in tekočine ne absorbira pravilno, kar se običajno zgodi po kirurški odstranitvi velikega dela tankega črevesa. Teduglutid se uporablja po končani »prilagoditvi črevesa« (spremembe v delovanju črevesa zaradi prilagoditve na zmanjšano velikost po operaciji). Ker je bolnikov s sindromom kratkega črevesa malo, velja ta bolezen za redko, zato je teduglutid uvrščen kot »zdravilo sirota«. Teduglutid je analog človeškega glu-kagonu podobnega peptida-2 (GLP-2), hormona, ki se tvori v črevesu in povečuje absorpcijo iz njega, tako da poveča pretok krvi, zmanjša hitrost, s katero hrana potuje po njem, ter izločanje želodčne kisline, ki lahko ovira absorpcijo. Teduglutid proizvajajo z rekombinatno tehnologijo in se v primerjavi z GLP-2 v telesu obdrži dlje. Taligluceraza alfa se uporablja kot nadomestna encimska terapija pri pacientih, ki imajo slabo delovanje tovrstnega encima ali pa sploh ni izražen. To je encim glukocerebro-zidaza, pridobljen z rekombinantno tehnolo-
gijo iz rastlinskih celic. Pacienti, oboleli za Gaucherjevo boleznijo tipa I, ga nimajo, zato se pri njih kopiči substrat za ta encim: glukocerebrozid. Maščoba je produkt odmrlih rdečih in belih krvnih celic. Zaradi odsotnosti oziroma nefunkcionalnosti glukocere-brozidaze se glukocerebrozid ne razgrajuje, ampak se kopiči v tkivnih makrofagih. Ko je nerazgrajene maščobe v celicah zelo veliko, te postanejo velike, okrogle in niso več sposobne opravljati svojih nalog. Imenujemo jih Gaucherjeve celice. Največ jih je v kostnem mozgu, vranici in jetrih in onemogočajo njihovo normalno delovanje. Običajno so pogosti zlomi kosti ter povečana jetra in vranica prvi znaki, zaradi katerih zdravnik posumi na to bolezen. Zdravilo tako omogoča razgradnjo glukocerebrozida, ki se drugače kopiči v telesu in povzroča simptome prej omenjenega obolenja.
Lorkaserin je selektivni agonist serotoninskih receptorjev 5-HT2C, ki jih je največ v možganih. Tam jih najdemo v horoidnem pleksusu, korteksu, hipokampusu, cerebellumu, amig-dali, talamusu in hipotalamusu. Aktivacija teh receptorjev v hipotalamusu povzroči nastajanje proopiomelanokortina (POMC) in tako zaradi občutka sitosti omogoči hujšanje. Čeprav je splošno znano, da modulacija receptorjev 5-HT2C pomaga uravnavati tako apetit kot tudi razpoloženje in endokrino izločanje, še ni pojasnjeno, kako natančno lor-kaserin uravnava apetit. FDA je odobrila to učinkovino za zmanjševanje debelosti pri ljudeh, katerih ITM je enak ali večji od 30, ali pri bolnikih, ki imajo ITM 27 ali večji, ob predpostavki, da so hipertoniki, imajo diabetes tipa 2 ali povišan holesterol. Lomitapid je prav tako nova učinkovina, ki jo lahko uvrstimo v gastroenterološko skupino učinkovin. Odobrena je bila za zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije. Je zdravilo sirota, ki znižuje holesterol LDL, celotni holesterol, apolipoprotein B in holesterol ne-HDL pri pacientih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Lomitapid inhibira mikrosomalni protein za prenos trigliceridov (microsomal triglyceride transfer protein (MTP ali MTTP)), ki je potreben za nastanek in izločanje VLDL v jetrih. FDA ga je odobrila kot pomoč pri zdravljenju omenjene bolezni, ki poteka z nizkomaščobno dieto in drugimi učinkovinami, ki znižujejo povišane maščobe v krvi. Velja pa opozoriti, da je lomitapid v fazi II kliničnih študij povečal raven aminotransferaz in povzročil kumulacijo maščob v jetrih. Na te neželene učinke bi morali biti ob uporabi zdravila pozorni.
Alipogentiparvovek se kot raztopina za inji-ciranje uporablja za zdravljenje odraslih bol-
nikov z diagnozo pomanjkanja lipoproteinske lipaze ali multiplimi napadi pankreatitisa (vnetja pankreasa) kljub omejevanju vnosa maščobe s hrano. Spada v skupino zdravil za napredno gensko zdravljenje in je prvo tovrstno zdravilo, odobreno za terapevtsko uporabo. Gre za skupino zdravil, ki delujejo tako, da prenesejo gene v telo. Pomanjkanje encima lipoproteinske lipaze je zelo redka dedna bolezen, ki povzroča ponavljajoča se vnetja trebušne slinavke. Prizadene enega človeka na milijon ljudi, lahko pa vodi tudi v smrt. Trenutno je edini način, da bolniki uravnavajo svoje težave, ta, da se vse življenje držijo stroge nizkomaščobne diete. Novi način zdravljenja je tako zelo obetaven, prinaša pa določeno tveganje, zaradi česar je treba bolnike skrbno spremljati.
Alipogentiparvovek vsebuje humano varianto gena LPLS447X v vektorju z adenoasociira-nim virusnim serotipom 1 (AAV1), ki je usmerjen na mišico. Zdravilo se vbrizga kot enkratni niz injiciranj v mišico na spodnjih okončinah, kjer ga privzamejo miociti. Elementi vektorja so bili izbrani tako, da se pro-movira izražanje gena LPLS447X s privzemanjem ustroja ekspresije celice in da miociti proizvajajo proteinski produkt trans-gena LPLS447X, tako da se vektor ne more reproducirati. Lipoproteinska lipaza je ključni encim »prvega koraka« pri presnovi lipopro-teinov po vnosu maščobe s hrano. V kliničnih študijah so pri posameznih bolnikih opazili prehodno zmanjšanje trigliceridov do 1 2 tednov. Poleg tega alipogentiparvovek omogoča ekspresijo proteina LPL v mišici, v katero je bil injiciran, na kar kaže izboljšanje po-stprandialne presnove hilomikronov, ki so ga opazili pri majhni podskupini bolnikov.
Pasireotid diaspartat se uporablja za zdravljenje odraslih s Cushingovo boleznijo, pri katerih kirurški poseg ni bil uspešen ali zanje ni primeren. Cushingovo bolezen povzroča tumor hipofize, ki sprošča preveč hormona ACTH, ta pa stimulira nastajanje prevelike količine kortizola. Pasireotid je analog soma-tostatina, za katerega je znano, da zavira sproščanje ACTH. Običajno je na tumorskih celicah veliko receptorjev za somatostatin, vključno s tumorji hipofize, ki povzročajo Cushingovo bolezen. Tako kot somatostatin se tudi pasireotid veže na te receptorje in zavira sproščanje odvečnega ACTH. Ker zadnji sti-5 mulira nastajanje kortizola, zaviranje izO ločanja ACTH pomaga pri zmanjševanju koncentracije kortizola v telesu in tako lajša
£ simptome bolezni. To zdravilo je peptid in se mora injicirati, zato je treba bolnike naučiti, ^ kako ravnati z njim. Kot neželen učinek pa ^^^ se lahko pojavi hiperglikemija.
Krofelemer so odobrili za zmanjševanje enega izmed neželenih učinkov zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe z virusom HIV - diareje. Take učinkovine so nukleozidni analogi inhibitorjev reverzne transkriptaze in proteazni inhibitorji. Prav tako pa bi se ta učinkovina lahko uporabljala za zdravljenje diareje pri otrocih, akutne infekcijske diareje in sindroma razdraženega črevesja. Krofelemer deluje neodvisno na dva po sestavi različna kloridna kanala v črevesju, na CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) in na kanal anoktamin 1, aktiviran s kalcijem. Zaradi tega delovanja se manj kloridnih ionov izloči v lumen črevesja, kar zmanjša izločanje natrijevih ionov in vode ter tako popravi konsistenco blata in zmanjša čas diareje.
Bedakilin (bedaquiline, TMC207 ali R207910) je diarilkinolinska protituberkulo-zna učinkovina, ki jo je FDA odobrila za zdravljenje v kombinaciji z drugimi zdravili pri večkratno odporni tuberkulozi, ko drugih zdravil ni mogoče uporabiti. Gre za novo in učinkovito zdravilo proti odpornim sevom bakterije tuberkuloze (Mycobacterium tuberculosis), vendar z neželenimi učinki na srcu in jetrih. Bedakilin inhibira mikobakterijsko sin-tazo ATP, encim, ki je nujno potreben za nastajanje ATP oz. energijsko bogatih molekul v mikobakteriji. Gre za prvo novo učinkovino proti tuberkulozi po 40 letih z novim mehanizmom delovanja na bakterijo tuberkuloze. Drugo novo protimikrobno zdravilo pa je poleg bedakilina raksibakumab (raxibacu-mab), ki ga je FDA odobrila za zdravljenje inhalacijskega antraksa - infekcijskega obolenja, ki ga povzroča vdihavanje spor bakterije Bacillus anthracis. Je humano mono-klonalno protitelo, ki se uporablja za preprečevanje inhalacijskega antraksa, če alternativna terapija ni na voljo ali je neprimerna za pacienta.
Avanafil je inhibitor PDE5, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Mehanizem delovanja je za to skupino učinkovin dobro poznan. Njegova prednost pred že odobrenimi inhibitorji PDE5 pa je, da hitreje učinkuje.
Ivakaftor (VX-770) je učinkovina, indicirana za zdravljenje nekaterih oblik cistične fibroze. Vzrok tega obolenja je ena ali več sprememb v proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ki uravnava pretok tekočine v celicah in vpliva na komponente znoja, prebavnih sokov in mukusa. Sprememba, nastala zaradi mutacije gena, ki kodira ta protein, se lahko kaže na različnih delih proteina, odgovornih za ustrezno funkcijo. Ena izmed takih mutacij,
G551 D, omogoča, da protein CFTR preide do površine epitelijskih celic, onemogoča pa transport kloridnih ionov skozi ionski kanal. Ivakaftor izboljša transport kloridnih ionov skozi ionski kanal in zato ga uvrščamo v skupino učinkovin spodbujevalcev CFTR. Mutacijo G551D najdemo pri 4-5 % primerih cistične fibroze, zato so ivakaftor odobrili samo za zdravljenje cistične fibroze, povzročene s to mutacijo.
Ingenol mebutat se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z aktinično keratozo. To je kožna lezija, ki se razvije po čezmerni izpostavljenosti sončni svetlobi. Zdravilo se uporablja, kadar zunanja plast kože, ki jo je prizadela aktinična keratoza, ni odebeljena ali dvignjena. Natančno delovanje te učinkovine ni v celoti znano. Predvideva se, da deluje na dva različna načina. Ko nanesemo ingenol mebutat in ga kožne celice absorbirajo, ima neposreden toksičen učinek na celico in obenem spodbuja vnetni odziv. Oba učinka skupaj povzročita odmrtje celic, ki jih je prizadela aktinična keratoza. Aklidinijev bromid je namenjen lajšanju simptomov kronične obstrukcijske pljučne bolezni pri odraslih. Uporablja se za vzdrževalno (redno) zdravljenje. Je antiholinergični bron-hodilatator, ki razširi dihalne poti tako, da blokira muskarinske receptorje, ki posredujejo krčenje mišic v bronhialnem sistemu. Aklidinijev bromid ob vdihu povzroči, da se mišice v dihalnih poteh sprostijo, kar pripomore k ohranjanju odprtih dihalnih poti in omogoča bolniku lažje dihanje. Antiholiner-gične bronhodilatacijske učinkovine vplivajo tudi na srce in ožilje, zato bo treba pozorno spremljati učinke zdravila na srce in ožilje.
Drugo zdravilo v skupini novih učinkovin z delovanjem v dihalnem sistemu pa je lucinak-tant (lucinactant). Sestavljen je iz peptida si-napultida (KL4 acetat), 1,2-dipalmitoil-sn--glicero-3-fosfoholina, 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerola (v obliki natrijeve soli), in palmitinske kisline. Endogeni pljučni surfak-tanti zmanjšujejo površinsko napetost na stičišču tekoče in zračne faze na alveolarni površini med dihanjem in stabilizirajo alveole. Pomanjkanje teh surfaktantov povzroči pri nedonošenčkih respiratorni distresni sindrom (RDS). Lucinaktant poveča količino surfaktantov in tako površino alveolov ohrani sposobno za izmenjavo plinov. Med učinkovinami, ki vplivajo na centralni živčni sistem, je med novoodobrenimi v letu 201 2 tudi perampanel. To je antiepileptična učinkovina, ki deluje kot selektivni nekompe-titivni antagonist AMPA, glavnega podtipa ionotropnih glutamatnih receptorjev. Peram-panel se uporablja za zdravljenje parcialnih
Z
S
I
ft
napadov (epileptičnih napadov) s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih in otrocih, starih 1 2 let ali več. Za to vrsto epilepsije je značilna prevelika električna aktivnost v enem delu možganov, ki povzroči simptome, kot so nenadni sunkoviti gibi določenega dela telesa, motnje sluha, voha ali vida, odrevenelost in nenaden občutek strahu. Sekundarna generalizacija se pojavi, ko čezmerna električna aktivnost zajame celotne možgane. Zdravilo se sme uporabljati samo kot dopolnilno zdravljenje v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili. V nadaljevanju navajamo še nekaj zanimivih učinkovin, katerih uporabo so odobrili v letu 2012, njihovo indikacijsko področje pa je zelo različno.
Tafluprost je selektivni agonist prostaglandin F prostanoidnega receptorja. Je prostaglan-dinski analog, ki se uporablja lokalno (kot kapljice za oči) pri napredovalem glavkomu in okularni hipertenziji. S povečanjem odtoka tekočine iz očesa zmanjšuje intraokularni tlak. Mirabegron (YM-178) je učinkovina, indici-rana predvsem za zdravljenje sindroma čezmerno aktivnega sečnega mehurja. Učinek izkazuje z aktivacijo 3-adrenergičnih recep-torjev, ki vodi v sprostitev mišic mehurja in tako tudi omogoča njegovo večjo kapaciteto.
Pregnesatid acetat je funkcionalni analog eri-tropoetina, odobren za zdravljenje anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo pri odraslih, ki so na dializi. Teriflunomid (A77 1726) je aktivni metabolit leflunomida, ki je indiciran za zdravljenje multiple skleroze. Je imunomodulator, njegov mehanizem delovanja pa je povezan z inhibicijo dihidroorotat dehidrogenaze, s čimer preprečuje biosintezo pirimidinskih spojin. Inhibira rast hitrodelečih celic, vključno z aktiviranimi limfociti T, za katere predvidevajo, da so vpleteni v patološke procese multiple skleroze. Ugotovili so tudi, da ta učinkovina blokira transkripcijski faktor NF-kB, pri visokih koncentracijah pa inhibira tirozin-kinaze. Ta zadnji učinek ni izražen pri terapevtsko uporabnih odmerkih.
Značilnost zdravil, odobrenih leta 2012, je prav gotovo ta, da jih je veliko s popolnoma novim mehanizmom delovanja. Priprava boljših učinkovin z delovanjem na nove tarče je tako izziv. Hkrati pa prav takšne učinkovine zahtevajo še natančnejše farmakovigi-lančno spremljanje, saj so neželeni učinki manj poznani kot že pri uveljavljenih skupinah zdravil. Kako varne in učinkovite so te novoodobrene učinkovine, bo seveda pokazala njihova uporaba v prihodnjih letih.
Literatura:
1.	Mullard A., 201 2 FDA drug approvals, Nature Rev., Drug Disc., 2013, 12: 87-90.
2.	http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-app-rovals/default.aspx?DrugYear=201 2 (februar 2013)
3.	http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl = pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0 b01ac058001d1 24 (februar 2013)
4.	http://www.drugs.com/newdrugs.html (februar 2013)
5.	Povzetki glavnih značilnosti zdravil (EMA, FDA).
KLICAJ IN DODATEN PODPIS NA RECEPTU
mag. Barbara Razinger, mag. farm., Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke
Zakonodaja v 30. členu Pravilnika o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini (Uradni list RS, št. 86/2008, 45/2010 in 38/2012; v nadaljevanju pravilnik o predpisovanju in izdajanju zdravil) določa: Če zdravnik predpiše presežen največji odmerek zdravila ali drugačno odmerjanje, kot ga določajo dovoljenje za promet z zdravilom in drugi predpisi, mora številke izpisati tudi z besedami in poleg te oznake dodati klicaj (!) ter se zraven njega podpisati. Te določbe izhajajo iz dejstva, da je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom (proizvajalec ali poslovni subjekt, ki ima s proizvajalcem sklenjeno pogodbo) odgovoren za razvoj in dajanje zdravila v promet v skladu z dovoljenjem za promet in za morebitno škodo, nastalo v zvezi s tem. Dovoljenje za promet (pogovorno rečemo registracija) je odločba s podatki o zdravilu, katere del so odobrene informacije o zdravilu: povzetek glavnih značilnosti zdravila, navodilo za uporabo in označevanje zdravila. Kot drugi predpisi se štejejo predpisi Ministrstva za zdravje RS, npr. v izrednih razmerah (infekcije, epidemije, pandemije, zastrupitve, sevanja in podobno), za izvajanje zaščitnih ukrepov v interesu varovanja javnega zdravja. Ce se zdravilo ne uporablja v skladu z dovoljenjem za promet oziroma s predpisi Ministrstva za zdravje RS, odgovornosti za morebitno škodo zaradi take uporabe ne nosi več imetnik dovoljenja za promet oziroma ministrstvo, temveč jo prevzame zdravnik, ki je zdravilo predpisal. Zavestno odločitev za predpis zdravila, ki se ne ujema z dovoljenjem za promet oziroma s predpisi ministrstva (drugačen način uporabe, odmerjanje, itd.), je pa po zdravnikovi presoji nujen za posameznega pacienta zaradi njegovega posebnega stanja, potrdi z izpisom številk z besedami, klicajem in podpisom.
Primeri drugačnega odmerjanja in uporabe od odobrenega v dovoljenju za promet z zdravilom so na primer pri skupinah bolnikov, za katere zdravilo (še) ni odobreno (npr. pediatrična populacija oziroma otroci):
•	esomeprazol (Nexium), 10 mg, zrnca za peroralno suspenzijo pri otrocih, lažjih od 10 kg oziroma mlajših od enega leta (Za mlajše od enega leta in lažje od 10 kg uporaba ni indicirana.)
•	amoksicilin in klavulanska kislina (Amoksi-klav), 250 mg/31,25 mg v 5 mL, pero-ralna suspenzija z odmerjanjem 2 žlički na 8 ur (npr. pri otroku 22 kg, 4 leta) (Presežen je največji dnevni odmerek.)
•	pimekrolimus (Elidel), 10 mg/g, krema pri otrocih, mlajših od dveh let (Zdravilo je odobreno za zdravljenje bolnikov, starih dve leti ali več, z blagim ali zmernim atopijskim dermatitisom, pri katerih zdravljenje z lokalnimi glukokortikoidi ni priporočljivo ali ni mogoče (npr. zaradi neprenasanja glu-kokortikoidov ali njihove neučinkovitosti). Pri otrocih, mlajših od dveh let, je povečano tveganje za maligne bolezni kot posledica imunosupresivnega učinka. Zato se taka uporaba zelo odsvetuje.)
V letu 2007 je bila sprejeta zakonodaja EU v obliki uredbe, ki farmacevtskim družbam nalaga obveznosti razvoja zdravil in izvajanja študij pri pediatrični populaciji, zato se pridobiva tudi vse več podatkov o učinkovitosti, varnosti in ustreznem odmerjanju zdravil pri pediatrični populaciji. Zaradi tega se zmanjšuje potreba po neodobrenem predpisovanju zdravil pri otrocih.
Drugi primeri neustreznega odmerjanja (pri katerih sta potrebna klicaj in podpis):
•	paracetamol (Lekadol, Daleron, Panadol), 500-miligramske tablete z odmerjanjem 3 tablete na 12 ur po potrebi (Presežen je največji enkratni odmerek.)
•	dikofenak (Naklofen duo), 75-miligramske kapsule z odmerjanjem 1 kapsula na 8 ur (Presežen je največji dnevni odmerek.)
•	rosuvastatin (Crestor, Rosuvastatin Actavis, Rosuvastatin Krka, Rosuvastatin Mylan, Rosuvastatin Teva, Sorvasta, Vosustat), 20-mi-ligramske tablete z odmerjanjem 3 tablete zvečer (Presežen je največji dnevni odmerek; že pri odmerku 40 mg je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.)
Ce farmacevt izda zdravilo z drugačnim odmerjanjem, kot ga priporoča dovoljenje za promet, zdravnik pa na receptu ni naredil klicaja in se zraven podpisal, s tem postane soodgovoren za morebitne škodljive posledice takega odmerjanja, če ne ravna po določbah pravilnika o predpisovanju in izdajanju zdravil. Te določajo, da mora farmacevt zdravnika, ki je tak recept predpisal,
opozoriti na ugotovljeno pomanjkljivost, in
sicer tako, da pri pacientu ohrani zaupanje v pravilnost zdravnikovega in svojega dela. Ce se pri tem ne more sporazumeti z zdravnikom, na primeren način vrne recept zdravniku oziroma pacientu s potrebnim pojasnilom. Ce zdravnik, ki je recept predpisal, ni dosegljiv, farmacevt izda zdravilo v srednjem priporočenem odmerku, o svojem ravnanju pa čim prej obvesti zdravnika, ki je izdal recept, in svoje ukrepe označi na receptu. Ce gre za dvoumne primere, farmacevt na primeren način vrne recept zdravniku, ki je tak recept predpisal, oziroma pacientu s potrebnim pojasnilom.
Vračanje pacienta k zdravniku je obremenjujoče za pacienta in zdravstveni sistem. Da bi se temu izognili, je treba upoštevati določbe pravilnika o predpisovanju in izdajanju zdravil in vedno ob zavestnem drugačnem predpisovanju zdravila, kot ga določa dovoljenje za promet ali predpisi Ministrstva za zdravje RS, številke odmerjanja izpisati tudi z besedami in poleg te oznake dodati klicaj (!) ter se zraven njega podpisati.
NOVE INFORMACIJE O ZDRAVILIH
Anja Presern, dr. med. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke
OPOZORILO O MOŽNEM POJAVU SEROTONINSKEGA SINDROMA PRI SOČASNI UPORABI ZDRAVILA DUROGESIC® IN SEROTONINERGIČNIH ZDRAVIL
Imetnik dovoljenja za pomet z zdravilom Durogesic je zdravstvenim delavcem januarja letos poslal neposredno obvestilo (DHPC) o možnosti pojava potencialno smrtno nevarnega serotoninskega sindroma pri sočasni uporabi zdravila Durogesic (oziroma učin-^ kovine fentanil) in serotoninergičnih zdravil. ^ Serotoninski sindrom ni povezan z uporabo
zdravila Durogesic v monoterapiji. 23 Pomembno je:
^ • Pri sočasnem predpisovanju zdravila Durale gesic z zdravili, ki vplivajo na serotoniner-^^^ gični sistem, je potrebna previdnost.
•	Serotoninski sindrom se lahko pojavi pri sočasni uporabi:
-	serotoninergičnih zdravil, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI -selective serotonin reuptake inhibitors)
-	zaviralcev privzema serotonina in nora-drenalina (SNRI - serotonin norepinephrine reuptake inhibitors)
-	zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina (vključno z zaviralci MAO - monoamine oxidase inhibitors)
•	Pojavi se lahko pri jemanju priporočenega odmerka.
Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo eno ali več naslednjih stanj:
•	spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo)
•	avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, hipertermijo)
•	živčno-mišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije, rigidnost)
•	prebavne simptome (npr. navzeo, bruhanje, drisko)
Ce obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba zdravljenje z zdravilom Durogesic prekiniti.
Serotoninski sindrom opisujejo kot klinično triado sprememb duševnega stanja, avtonomne nestabilnosti in živčno-mišičnih motenj, ki so posledica čezmernega serotoner-gičnega agonizma receptorjev centralnega živčnega sistema in perifernih serotonergičnih receptorjev. Simptomi se lahko razvijejo hitro, pogosto v le nekaj minutah po izpostavljenosti zdravilu. Pri približno 60 odstotkih bolnikov se serotoninski sindrom izrazi v 6 urah po prvem odmerku, po prejetju prevelikega odmerka ali po spremembi v odmerjanju.
Na podlagi ugotovitev tega pregleda so opozorila o možnosti pojava serotoninskega sindroma vključena tudi v Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC).
Vir: neposredno obvestilo za zdravstvene delavce
UPORABA ZDRAVILA PRADAXA® (DABIGATRAN ETEKSILAT) JE KONTRA-INDICIRANA PRI BOLNIKIH Z UMETNIMI SRČNIMI ZAKLOPKAMI, KI POTREBUJEJO ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE
Ta sprememba v Povzetku glavnih značilnosti zdravila temelji na podatkih iz preizkušanja
II. faze in njegovega podaljška, ki sta skupaj zajela 252 bolnikov, pri katerih so dabiga-tran eteksilat in varfarin preizkušali pri bolnikih z nedavno operativno vstavitvijo umetnih srčnih zaklopk in bolnikih, ki so jim umetno srčno zaklopko vstavili pred več kot tremi meseci. Preizkušali so odmerke od 150 mg, dvakrat na dan, do 300 mg, dvakrat na dan. Večino so zdravili z odmerki dabigatran eteksilata, ki so bili večji od odobrenih. Pri tem zdravljenju je bilo več trombemboličnih dogodkov in krvavitev kot pri zdravljenju z varfarinom. Pri bolnikih v zgodnjem poope-rativnem obdobju so pri velikih krvavitvah prevladovali pooperatvni hemoragični peri-kardialni izlivi.
Opozorilo v poglavju 4.4, naj se zdravila Pradaxa ne uporablja pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, je bilo na podlagi novih podatkov iz kliničnih preizkušanj poostreno in se po novem glasi, da je uporaba zdravila pri teh bolnikih kontraindi-cirana.
Uporaba zdravila Pradaxa je v Evropski uniji odobrena pri naslednjih indikacijah:
•	primarno preprečevanje venskih trombembo-ličnih dogodkov pri odraslih bolnikih po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena,
•	preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z neval-vularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dodatnih dejavnikov tveganja (glejte priloženi Povzetek glavnih značilnosti zdravila).
Vir: neposredno obvestilo za zdravstvene delavce in
•	http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Summary_of_opinion/human/000829/ WC500136258.pdf
TVEGANJE ZA NETIPIČEN ZLOM STEGNENICE OB ZDRAVLJENJU Z ZDRAVILOM PROLIA® (DENOSUMAB)
Pri ženskah po menopavzi, ki so prejemale zdravilo Prolia za zdravljenje osteoporoze, so bili opisani redki primeri netipičnih zlomov stegnenice.
Zdravilo je indicirano za zdravljenje osteo-poroze pri ženskah po menopavzi z večjim tveganjem za zlome ter za zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega z ablacijo hormonov pri moških z rakom na prostati, ki imajo večje tveganje zlomov. Primeri netipičnih zlomov kolka so bili potrjeni pri bolnicah, ki so zdravilo prejemale v pote-
kajoči odprti podaljšani študiji ključnega preizkušanja III. faze o preprečevanju zlomov pri pomenopavzalni osteoporozi (FREEDOM). Diagnoza netipičnega zloma stegnenice je bila v nekaterih primerih ugotovljena že po dveh letih in pol izpostavljenosti zdravilu. Netipični zlomi stegnenice so subtrohanterni ali proksimalni diafizni. Pojavijo se ob majhni poškodbi ali brez nje. Takšen zlom se lahko pojavi obojestransko. Večje tveganje za tovrstne zlome je bilo opisano med uporabo di-fosfonatov.
Priporočila za zdravstvene delavce
•	Bolnikom naj svetujejo, da o vsaki novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dim-ljah obvestijo zdravnika. Osebe s takšnimi simptomi je treba oceniti glede nepopolnega zloma stegnenice.
•	Pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in imajo zlom debla stegnenice, je treba pregledati tudi drugo stegnenico.
•	Med postopkom ocenjevanja stanja je treba v primeru suma na netipičen zlom stegnenice razmisliti o prenehanju zdravljenja z denosumabom. Opraviti je treba individualno oceno koristi in tveganj.
Denosumab je na voljo tudi pod imenom Xgeva® za preprečevanje dogodkov na okostju (patoloških zlomov, obsevanja kosti, kompresije hrbtnega mozga ali operacije kosti) pri odraslih bolnikih s kostnimi metastazami parenhimskih tumorjev. Tveganje za netipične zlome stegnenice obstaja tudi pri tem zdravilu.
Temu ustrezno bodo posodobljeni tudi podatki o zdravilih.
Vir: neposredno obvestilo za zdravstvene delavce,
•	http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/ Other/2013/01 /WC500137833.pdf in
•	http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Minutes/201 3/02/WC5001 39251 .pdf
ODPOKLIC ZDRAVILA TREDAPTIVE® (NIKOTINSKA KISLINA/ LAROPIPRANT)
Imetnik dovoljenja za pomet z zdravilom Tre-daptive (nikotinska kislina/laropiprant) je zdravstvenim delavcem januarja letos poslal neposredno obvestilo (DHPC) o odpoklicu 5 zdravila Tredaptive. Zdravila ni dovoljeno Q več predpisovati.
^	Preliminarni rezultati študije HPS2-THRIVE
m,	(Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to
C	Reduce the Incidence of Vascular Events) na-
^	mreč niso pokazali statistično značilnega
^^^	ugodnega učinka zdravila Tredaptive na
zmanjšanje tveganja za velike žilne dogodke. Poleg tega je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Tredaptive, povečana pojavnost nekaterih nesmrtnih resnih neželenih učinkov (bolezni krvi in limfatičnega sistema, bolezni prebavil, okužbe, motnje presnove, bolezni mišično-skeletnega sistema, bolezni dihal in kože). Posledično se razmerje med tveganjem in koristjo ne šteje več za ugodno.
Študija HPS2-THRIVE je bila zasnovana za presojo učinka zdravljenja s tem zdravilom na velike žilne dogodke (ki vključujejo kombinacijo smrti zaradi koronarnih dogodkov, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi ali revaskularizacije). V študiji so primerjali zdravljenje z zdravilom Tredaptive v kombinaciji s statinom in zdravljenje samo s statinom. Vključenih je bilo 25.673 bolnikov (14.741 iz Evrope in 10.932 iz Kitajske) z velikim tveganjem za kardiovaskularne dogodke, mediani čas spremljanja pa je bil 3,9 leta. Pomembno je:
•	Preveriti je treba trenutno zdravljenje bolnikov in zdravilo Tredaptive opustiti, saj od
22. 1. 2013 ni več na voljo.
•	Bolnike z novimi ali ponovljivimi recepti za to zdravilo farmacevti napotite k lečeče-mu zdravniku.
•	Bolniki, ki trenutno prejemajo to zdravilo, naj se s svojim zdravnikom pogovorijo o nadaljnjem zdravljenju.
Vir: Neposredno obvestilo za zdravstvene delavce in
•	http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Press_release/201 3/01 /WC5001 37453.pdf
TVEGANJE ZA HEPATOTOKSIČNOST AGOMELATINA (VALDOXAN®, 25 MG, FILMSKO OBLOŽENE TABLETE)
Tveganje za povečanje aminotransferaz pri bolnikih, ki jemljejo agomelatin, je znano od pridobitve dovoljenja za promet februarja 2009. Pri zdravljenih z zdravilom Valdoxan v obdobju njegovega trženja so poročali o primerih poškodbe jeter, vključno z njihovo odpovedjo, povečanjih jetrnih encimov nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, hepatitisa in zlatenice. Večina se jih je pojavila v prvih mesecih zdravljenja. Ko so pri teh bolnikih agomelatin opustili, so se amino-transferaze v serumu običajno vrnile na normalne vrednosti.
Agomelatin (zdravilo Valdoxan) je odobren za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri odraslih bolnikih.
Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) pri Evropski agenciji za zdravila je pregledal vse podatke o povečanju aminotransferaz ob uporabi agomelatina, ki so na voljo iz kliničnih preizkušanj ter obdobja trženja zdravila, in sklenil, da je treba informacije o zdravilih, ki vsebujejo agome-latin, zaostriti z novimi opozorili, dodatnimi testi delovanja jeter ob povečanju odmerka in opomnikom o obstoječih opozorilih, ki se nanašajo na delovanje jeter.
Napotki za zdravstvene delavce so:
•	Teste delovanja jeter je treba izvajati pri vseh bolnikih, ki prejemajo agomelatin:
-	na začetku zdravljenja,
-	periodično po 3 tednih, 6 tednih (na koncu akutne faze), 12 tednih, 24 tednih (na koncu vzdrževalne faze) in pozneje,
-	ob povečanju odmerka v enakih časovnih razmikih kot ob uvedbi zdravljenja,
-	vedno, kadar je to klinično indicirano.
•	Pri povečanju aminotransferaz v serumu je treba teste delovanja jeter ponoviti v 48 urah.
•	Agomelatin je treba takoj ukiniti, če povečanje aminotransferaz v serumu presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti ali če se pri bolniku pojavijo simptomi in znaki možne poškodbe jeter, kot so: temen urin, svetlo obarvano blato, rumena koža/oči, bolečina v zgornjem desnem delu trebuha, nastop dolgotrajne in nepojasnjene utrujenosti.
•	Bolnike je treba obvestiti o simptomih možne poškodbe jeter in jim svetovati, da če se pojavijo, takoj prenehajo jemati ago-melatin ter nujno poiščejo pomoč zdravnika.
•	Previdnost je potrebna pri predpisovanju agomelatina bolnikom s povečanimi vrednostmi aminotransferaz pred zdravljenjem ali bolnikom z dejavniki tveganja za poškodbo jeter, npr.: debelost/čezmerna telesna masa/zamaščenost jeter nealko-holnega izvora, uživanje precejšnjih količin alkohola ali sočasno jemanje zdravil, ki jih spremlja tveganje za poškodbo jeter, sladkorna bolezen.
Podatki o zdravilu so bili dopolnjeni v skladu s temi spremembami, zdravstveni delavci pa so o tem dobili neposredno obvestilo.
Vir: neposredno obvestilo zdravstvenim delavcem,
•	http:/ /www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ l i bra ry/Other/201 2/09/WC50013291 1 .pdf