59 INFUZIJSKE REAKCIJE NA MONOKLONSKA PROTITELESA V ONKOLOGIJI Asist. dr. Martina Reberšek, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internisti čne onkologije mrebersek@onko-i.si IZVLE ČEK Infuzijske reakcije na onkološka zdravila so pogost neželeni u činek. Lahko so pridobljene, kot na primer pri citostatikih iz skupine derivatov platine in taksanov, in se pojavijo po ve č ciklusih zdravljenja. Lahko pa so takojšnje zaradi sproš čanja citokinov, že med prvo infuzijo, kot na primer pri mo- noklonskih protitelesih. Kljub razli čnim mehanizmom nastanka se znaki in simptomi pridobljenih in takojšnjih infuzijskih reakcij prekrivajo in jih kli- ni čno ni možno razlikovati. Pomembna je anamneza o predhodnih reakcijah na zdravila iz iste skupine in anamneza o predhodnih alergijskih reakcijah. Profi lakti čna premedikacija lahko prepre či ali zmanjša obsežnost reakcije. Pomembna je takojšnja prepoznava infuzijske reakcije, pravilna ocena sto- pnje reakcije in takojšnja ustrezna obravnava. Nadaljnje zdravljenje je od- visno od stopnje infuzijske reakcije in ga lahko nadaljujemo s predhodno desenzibilizacijo, z nižjim odmerkom zdravila, s po časnejšo infuzijo, ob hudih infuzijskih reakcijah pa terapijo z monoklonskim protitelesom trajno ukinemo. Klju čne besede: tar čna zdravila, preob čutljivostne in anafi lakti čne reakcije, mehanizmi nastanka, stopnje in obravnava, profi laksa UVOD Vsa onkološka zdravila v obliki intravenske infuzije, tako citostatiki kot monoklonska protitelesa, lahko povzro čijo preob čutljivostno infuzijsko re- akcijo, ki se ve činoma pojavi v prvih nekaj minutah infuzije (Lenz, 2007; Song et al., 2012). Ve čina infuzijskih reakcij je blagih, lahko pa povzro čijo 60 življenje ogrožajo če stanje, lahko tudi smrt, če jih ne obravnavamo ustrezno. Neustrezna obravnava pa lahko vodi tudi v neustrezno odlo čitev o nadalj- njem sistemskem zdravljenju. Mehanizmi nastanka infuzijskih reakcij Infuzijske reakcije so lahko preob čutljivostne reakcije tipa I, posredovane s protitelesi IgE ali s citokini (LaCasce et al., 2015; Lenz, 2007; Alergološko- -imunološka sekcija,2014; Košnik et al., 2002; Schwartz, 2015). PATOGENEZA Najprej se sprosti histamin, preko receptorjev H1 povzro či sproš čanje duši- kovega oksida iz endotelija, vazodilatacijo, bronhokonstrikcijo, vazospazem koronarnih arterij, A V -blok, spontano depolarizacijo miokarda, kr čenje mišic gastrointestinalnega trakta s posledi čno slabostjo in bruhanjem ter viskozno sekrecijo žlez, preko receptorjev H2 povzro či neposredno vazodilatacijo, kronotropni in inotropni u činek na srce ter vodeno sekrecijo žlez (LaCasce et al., 2015; Lenz, 2007, Alergološko-imunološka sekcija 2002; Košnik et al., 2014; Schwartz, 2015). Nato sledi aktivacija mastocitov, iz katerih se sprosti triptaza, ki aktivira komplement ter kontaktni sistem, preko katerega nastaja bradikinin. Triptaza je odgovorna tudi za nastanek diseminirane in- travaskularne koagulacije. Iz mastocitov se sproš čajo tudi metaboliti arahi- donske kisline, prostaglandini, levkotrieni in faktor aktivacije trombocitov. Iz mastocitov se sprostijo tudi citokini, ki so pomembni pri vzdrževanju pozne faze oziroma podaljšane anafi laksije. V patogenezi hipotenzije ima pomembno vlogo prestop teko čine iz žilja v intersticij zaradi pove čane propustnosti kapilar in venul. V intersticij lahko bolnik v 10 minutah izgubi ve č kot eno tretjino volumna krvi. INFUZIJSKE REAKCIJE NA MONOKLONSKA PROTITELESA Reakcije na ve čino citostatikov so tipi čno preob čutljivostne reakcije tipa I, posredovane s protitelesi IgE, ki povzro čijo izlo čanje histamina, levkotrie- nov in prostaglandinov iz mastocitov in bazofi lcev v periferni krvi (Lenz, 2007). Ti povzro čijo hitro kontrakcijo gladkih mišic in dilatacijo kapilar, kar se klini čno kaže kot urtikarija, izpuš čaj, bronhospazem, angiodem in hipo- 61 tenzija. Takšne reakcije vidimo pri derivatih platine in taksanih, razen pri paklitakselu, vezanem na albumine, pri katerem premedikacija ni potrebna. Natan čen mehanizem nastanka infuzijske reakcije pri monoklonskih protite- lesih ni poznan. (LaCasce et al., 2015; Lenz, 2007; Chung, 2008). Predvide- vajo, da so posledica interakcije med protitelesom in antigenom iz izlo čenih citokinov, kot npr. interakcija rituksimaba in antigena CD20 na tumorskih celicah. Ta povzro či izlo čanje citokinov iz limfocitov. Možen mehanizem nastanka je tudi ta, da monoklonsko protitelo izzove nastanek humanih an- timišjih protiteles ‒ HAMA, antihimernih protiteles ‒ HACA (npr. himerno protitelo cetuksimab) ali humanih antihumanih protiteles ‒ HAHA (npr. po- polnoma humanizirano protitelo panitumumab). Glede na standardizirane kriterije neželenih u činkov (Common Terminolo- gy Criteria for Adverse Events [CTCAE]) ameriškega Nacionalnega inštitu- ta za raka (National Cancer Institute) pri monoklonskih protitelesih lo čimo preob čutljivostne (alergijske) reakcije in akutne infuzijske reakcije (s citoki- ni povzro čen sindrom) (Lenz, 2007; Chung, 2008). Klini čno teh dveh tipov reakcij ni mogo če razlikovati. Klasifi kaciji stopenj infuzijskih in alergijskih reakcij po NCI- CTC sta prikazani v tabelah 1 in 2. Klasifi kaciji stopenj infuzijskih in alergijskih reakcij po NCI- CTC sta prikazani v tabelah 1 in 2 Tabela 1: Stopnje akutne infuzijske reakcije (s citokini sprožen sindrom) po kriterijih CTCAE 12345 Blaga prehodna reakcija, ni treba prekiniti infuzije, ukrepi niso potrebni Treba prekiniti infuzijo ali ukrepati, odgovor na simptomatsko zdravljenje (antihistaminiki, NSAID, kortikosteroidi, infuzije), profi lakti čna terapija potrebna <=24 ur Podaljšan odgovor oz. ni takojšnjega odgovora na simptomatsko terapijo ali/in na prekinitev infuzije; ponovno simptomi po za četnem izboljšanju, potrebna hospitalizacija zaradi zapletov (ledvi čna odpoved, plju čni infi ltrati) Življenje ogrožajo če, urgentno stanje; podporno zdravljenje z vazopresorji in ventilacijo Smrt 62 Tabela 2: Stopnje alergijske/preob čutljivostne reakcije po kriterijih CTCAE 12345 Rde čica, prehodni izpuš čaj, vro čina ob zdravilu < 38 0 C Izpuščaj, rde čica, urtikarija, dispneja, vročina ob zdravilu > 38 0 C Simptomatski bronhospazem, z urtikarijo ali brez nje, angioedem, hipotenzija; potrebna parenteralna terapija Anafi laksija Smrt Znaki in simptomi akutnih infuzijskih reakcij Ne glede na razli čen mehanizem nastanka se klini čni simptomi in znaki reakcije prekrivajo (LaCasce et al., 2015; Lenz, 2007; Chung, 2008). Reakcije stopnje 1 in 2 se kažejo kot rde čica, izpuš čaj, vro čina, mrzlica, dispneja in hipotenzija. Hude reakcije stopnje 3 in 4 se kažejo kot bronhospazem, hipotenzija, ki zahteva obravnavo, motnje sr čnega ritma, sr čno popuš čanje, motnje zavesti, anafi lakti č- ni šok. Znaki in simptomi infuzijskih reakcij so prikazani v tabeli 3. ANAFILAKSIJA Anafi laksija je življenje ogrožajo ča, generalizirana preob čutljivostna reakcija, ki se razvije v nekaj minutah in se kaže kot življenje ogrožajo či simptomi in znaki prizadetosti kože in sluznic (srbež, urtikarija in angi- oedem), kardiovaskularnega sistema (hipotenzija, motnje sr čnega ritma, motnje zavesti) in prizadetost dihal (edem sluznice grla, bronhospazem) (Si- mons, Camargo, 2015; Alergološko-imunološka sekcija, 2014; Košnik et al., 2002). Simptome in znake anafi laksije povzro čijo mediatorji, ki se sprostijo iz mastocitov in bazofi lcev po njihovi imunski aktivaciji (alergija) ali nei- munski aktivaciji (nealergijska preob čutljivost). Znaki in simptomi akutnih infuzijskih reakcij so zvišana telesna temperatura in mrzlica, srbenje kože, izpuš čaj, urtikarija, glavobol, mialgije in artralgije, slabost, bruhanje, dris- ka, utrujenost, bole čine, otekanje, kašelj, bronhospazem, spremembe v sr čni frekvenci in krvnem tlaku, omoti čnost, motnje zavesti. Incidenca infuzijskih reakcij Infuzijske reakcije na monoklonska protitelesa stopnje 1 in 2 so relativno pogoste, najpogosteje pri rituksimabu in alemtuzumabu (nad 50 %), trastu- zumabu (do 40 %) in cetuksimabu (do 20 %) (Lenz, 2007; Chung, 2008). V 63 tabeli 4 so prikazani deleži infuzijske reakcije stopnje 3 in 4 pri monoklon- skih protitelesih. Incidenca infuzijske reakcije stopnje 3 in 4 pri nekaterih monoklonskih pro- titelesih se razlikuje glede na geografsko regijo. Tako je npr. pri cetuksimabu delež infuzijske reakcije stopnje 3 in 4 v Evropi 2,5- do 3,5-%, pri populaciji v nekaterih zveznih državah na jugovzhodu ZDA pa je bistveno ve čji, okoli 20-% (Siena et al., 2010; Song, 2012). Ve čina teh reakcij je anafi lakti čnih, posredovanih s protitelesi IgE proti alergenu, ki je lahko del samega mono- klonskega protitelesa, ali proti alergenu, ki je v telesu nastal, npr. po piku klopa ali zaužitju hrane. Incidenca infuzijskih reakcij stopnje 3 in 4 je pri rituksimabu manj kot 10-% , pri cetuksimabu 3-%, pri trastuzumabu, per- tuzumabu in bevacizumabu manj kot 1-%, pri panitumumabu pa manj kot 0,1-%. Čas nastanka infuzijskih reakcij Čas nastanka infuzijskih reakcij je razli čen, odvisno od vrste monoklonske- ga protitelesa. Nastopijo v 30 minutah do 2 urah od za četka infuzije, lahko se razvijejo zakasnjeno v 24 urah po infuziji (Lenz, 2007; Chung, 2008). Najpogosteje nastopijo med prvo ali med drugo infuzijo, v 10-30 % lahko tudi ob naslednjih infuzijah. Ve č kot 90 % infuzijskih reakcij stopnje 3 in 4 pri cetuksimabu nastopi v prvih 10 minutah prve infuzije, pri rituksimabu katerekoli stopnje pa lahko tudi ob kasnejših infuzijah, vendar je verjetnost infuzijske reakcije z vsako naslednjo infuzijo manjša. Ob prvi infuziji je incidenca infuzijske reakcije 77-%, ob osmi infuziji pa incidenca pade na 14 %. Preventiva infuzijskih reakcij Preventivni ukrepi in terapija lahko prepre čijo ali zmanjšajo stopnjo infuzij- ske reakcije, same anafi laksije ne moremo prepre čiti (Lenz, 2007; Chung, 2008; Siena et al., 2010; Song et al., 2012). Farmakološka profi laksa poteka z antihistaminiki in acetominofenom, s kortikosteroidi ali brez, bolnika mo- ramo kljub profi laksi nadzorovati med infuzijo monoklonskega protitelesa in po izteku. Med infuzijo sta potrebna stalna pripravljenost zaradi možne resne infuzijske reakcije in protokol za reanimacijske ukrepe (kisik, oprema za intubacijo, defi brilator, zdravila: adrenalin, kortikosteroidi, antihistamini- ki, bronhodilatatorji, infuzijske raztopine). 64 Obravnava infuzijskih reakcij Obravnava infuzijske reakcije in ponovno zdravljenje z monoklonskim pro- titelesom sta odvisna od stopnje infuzijske reakcije (Lenz, 2007; Chung, 2008; Siena et al., 2010; Song et al., 2012; LaCasce et al., 2015). Ob infuzij- skih reakcijah stopnje 1 in 2 prekinemo infuzijo monoklonskega protitelesa in izvedemo farmakološke in nefarmakološke ukrepe za izzvenenje simpto- mov in znakov reakcije. Ko reakcija izzveni, lahko nadaljujemo zdravljenje po predhodni premedikaciji in po časnejši infuziji monoklonskega protitele- sa. Če se infuzijska reakcija kljub premedikaciji ponovi, je možna desenzibi- lizacija na zdravilo po protokolu, ki ga izvajajo izkušeni alergologi. Ob infuzijskih reakcijah 3. in 4. stopnje oziroma ob anafi laksiji infuzijo z monoklonskim protitelesom prekinemo in za čnemo s postopki reanimacije, aplikacijo adrenalina po protokolu in antihistaminiki (Lenz, 2007; Chung, 2008; Siena et al., 2010; Song et al., 2012; LaCasce et al., 2015; Alergološ- ko-imunološka sekcija 2014; Košnik et al., 2002). Pomembna je takojšnja prepoznava anafi laksije in zdravljenje, s prekinitvijo infuzije monoklonske- ga protitelesa, intramuskularno aplikacijo adrenalina po protokolu, za četek reanimacijskih postopkov, nadzor vitalnih funkcij, aplikacija kisika, intra- venskih teko čin, parenteralna aplikacija adrenalina po protokolu, kortikos- teroidov, bronhodilatatorjev, vazopresorjev, inotropnih zdravil in antihista- minikov; če je za četno zdravljenje z adrenalinom in teko činami neuspešno, apliciramo glukagon. Ob infuzijskih reakcijah stopnje 3 in 4 zdravljenje z monoklonskim protite- lesom trajno prekinemo; pri dolo čenih bolnikih ocenimo klini čno dobrobit nadaljnjega zdravljenja, kot npr. adjuvantno zdravljenje s trastuzumabom pri bolnicah z rakom dojk. Pri bolnikih z metastatskim rakom debelega čre- vesa pa ob infuzijskih reakcijah 3. in 4. stopnje na cetuksimab zdravljenje z njim ukinemo in se odlo čamo o zamenjavi sistemske terapije. Ob anafi laksi- ji zdravljenje z monoklonskim protitelesom trajno prekinemo. ZAKLJU ČEK Monoklonska protitelesa so pomembno prispevala k napredku sistemskega zdravljenja raka, prinašajo pa tudi neželene u činke, tudi življenje ogrožajo- če, kot sta preob čutljivostna infuzijska reakcija in anafi laksija. Ta je takojš- nja in se pojavi že v prvih minutah infuzije, zato so pomembni preventivni 65 ukrepi, podatki o predhodnih alergi čnih reakcijah na zdravila, pravilna oce- na stopnje reakcije in takojšnja ustrezna obravnava. Odlo čitev o ponovnem zdravljenju z monoklonskim protitelesom je odvisna od stopnje infuzijske reakcije, možnosti ustrezne optimalne profi lakse, splošnega bolnikovega stanja in pri čakovane dobrobiti zdravljenja. LITERATURA Anafi laksija: zbornik sestanka, Ljubljana, 22.3.2014: Alergološka in imunološka sekcija SZD, 2014. Košnik M. et al. Zdravljenje anafi laksije - strokovna izhodiš ča = Management of anaphylaxis. Zdrav Vestn 2002; 71, 7-8: 479-481. Chung C. Managing premedications in the risk for reactions to infusional monoklonal an- tibodi therapy. The Oncologist 2008;13:725-32. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE): Dostopno na: http://evs.nci. nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (25.2.2015) LaCasce AS, Castells MC, Burstein H. Infusion reactions to therapeutic monoclonal anti- bodies used for cancer therapy. UpToDate. Dosegljivo 07.01.2015 s spletne strani: www. uptodate.com Lenz HJ. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. The Oncologist 2007;12:601-9. Schwartz LB. Laboratory tests to support the clinical diagnosis of anaphylaxis. UpToDate. Dosegljivo 7.1.2015 s spletne strani: www.uptodate.com Siena S, Glynne R, Adenis A, et al. Reduced incidence of infusion- related reactions in me- tastatic colorectal cancer during treatment with cetuximab plus irinotecan with combined corticosteroid and antihistamine premedication. Cancer, 2010;116(7):1827-37. Simons FER, Camargo CA. Anaphylaxis: rapid recogntion and treatment. UpToDate. Do- segljivo 1.7.2015 s spletne strani: www.uptodate.com 66 Song X, Long SR, Barber B, et al. Systemic review on infusion reactions associated with chemotherapies and monoclonal antibodies for metastatic colorectal cancer . Current Clini- cal Pharmacology 2012;7:56-65.