319 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke The benefits of statin therapy outweigh their side effects Tadeja Sotler,1 Miran Šebeštjen1,2 Izvleček Zdravila iz skupine statinov so v zadnjih več kot 20 letih ena najpogosteje predpisovanih zdravil. Poleg znižanja koncen- tracije holesterola LDL namreč zelo pomembno znižajo srčnožilno obolevnost in umrljivost. Statini kompetitivno zavirajo aktivno mesto reduktaze HMG-CoA prvega in ključnega hitrost omejujočega encima v mevalonatni poti. Ta mehanizem je poleg zmanjšanja vrednosti holesterola LDL najverjetneje odgovoren tudi za večino stranskih učinkov, čeprav za to ni zanesljivih dokazov. Najpogostejši stranski učinki, ki so tudi vzrok za prekinitev zdravljenja, so povezani z mišičnimi bo- lečinami, čeprav natančne razširjenosti ne poznamo, saj ni enotne definicije teh stranskih učinkov. Drugi stranski učinki so še novo nastala sladkorna bolezen tipa 2, hepatotoksičnost, hemoragična možganska kap in nevrološke motnje. Vsem tem stranskim učinkom navkljub je korist zdravljenja s statini mnogo večja od navedenih stranskih učinkov. Kljub novim terapijam za znižanje holesterola LDL in zato zmanjšani srčnožilni umrljivosti bo terapija s statini še naslednjih nekaj let ostala prva izbira tako pri primarni kot tudi sekundarni preventivi, saj še ni dovolj podatkov o dolgoročni učinkovitosti in predvsem varnosti novih zdravil. Nikakor pa ne smemo zanemariti niti ekonomskega vidika, saj je stroškovna učinkovitost statinov v primerjavi z novimi zdravili zaenkrat še mnogo večja. Abstract Statins have been among the most commonly prescribed drugs in more than twenty years. By reducing LDL cholesterol, drugs from this group significantly reduce cardiovascular morbidity and mortality. Statins competitively inhibit the active site of the first and critical rate-limiting enzyme in the mevalonate pathway, HMG-CoA reductase. In addition to the effects on lowering LDL cholesterol, their mechanism of action is also responsible for most of the side effects. However, we do not have reliable data for that statement. The most common side effects, which are also the reason for discontinuing statin treatment, are related to muscle pain. The exact extent of the muscle adverse effects is not known, as we do not have a uniform definition of these side effects. Other side effects include newly onset of type 2 diabetes, hepatotoxicity, Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Miran Šebeštjen, e: miran.sebestjen@kclj.si Ključne besede: statini; holesterol; srčnožilni dogodki; stranski učinki; toksičnost Key words: statins; cholesterol; cardiovascular events; adverse effects; toxicity Prispelo / Received: 13. 1. 2021 | Sprejeto / Accepted: 18. 1. 2022 Citirajte kot/Cite as: Sotler T, Šebeštjen M. Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke . Zdrav Vestn. 2022;91(7–8):319– 31. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3217 doi 13.1.2021 date-received 18.1.2022 date-accepted Cardiovascular system Srce in obtočila discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type The benefits of statin therapy outweigh their side effects Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke article-title The benefits of statin therapy outweigh their side effects Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke alt-title statins, cholesterol, cardiovascular events, adverse effects, toxicity statini, holesterol, srčnožilni dogodki, stranski učinki, toksičnost kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 7 8 319 331 name surname aff email Miran Šebeštjen 1,2 miran.sebestjen@kclj.si name surname aff Tadeja Sotler 1 eng slo aff-id Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za kardiologijo, Interne klinike, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 320 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 1 Uvod Statini so eno najpogosteje predpisanih zdravil, ki predvsem z zniževanjem holesterola LDL zmanjšujejo srčnožilno obolevnost in umrljivost tako v sklopu pri- marne kot sekundarne preventive (1). Randomizirane dvojno slepe raziskave so pokazale, da znižanje hole- sterola LDL za vsak 1 mmol/L zmanjša relativno tve- ganje za pomembne srčnožilne dogodke za 22 % (2). Kljub zelo razširjeni uporabi statinov za zniževanje ho- lesterola LDL in s tem tudi za srčnožilno obolevnost in umrljivost sta zelo velik problem prenehanje jemanja in nesodelovanje. Največkrat je to posledica s statini povzročenih mišičnih simptomov. Drugi, bistveno red- kejši vzroki so pojav sladkorne bolezni, nevrološki in haemorrhagic stroke, and neurological disorders. Despite all these side effects, the benefits of statin treatment far out- weigh these side effects. Despite new therapies to lower LDL cholesterol and thus reduce cardiovascular mortality, statin therapy will remain the first choice in both primary and secondary prevention for the next few years. The main drawback of the new therapies is that we do not have enough data on their long-term efficacy and safety. In any case, we should not neglect the economic aspect either, as the cost-effectiveness of statins is much higher compared to new drugs. nevrokognitivni učinki, hepato- in nefrotoksičnost (3). Bolnikov odnos do zdravila pa je odvisen predvsem od njegovih izkušenj in prepričanj. Negativna prepričanja o zdravilu so celo večji vzrok za nesodelovanje kot dru- gi dejavniki, kot je na primer cena zdravila. Študija, v kateri so preučevali mnenja uporabnikov statinov na družabnih omrežjih, je pokazala, da so bolniki najpo- gosteje zaskrbljeni zaradi nezaupanja proizvajalcem zdravil in zaradi škodljivosti statinov oziroma mnenja, da ti povzročajo več škode kot koristi (4). Namen tega preglednega članka je opisati tako pozitivne kot tudi negativne plati zdravljenja s statini in možne mehaniz- me njihovega delovanja (Slika 1, Tabela 1). Slika 1: Shematski prikaz pozitivnih in stranskih učinkov statinov. Prikazane številke predstavljajo absolutne vrednosti. 321 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke 2 Smernice zdravljenja V zadnjih smernicah ESC/EAS za obvladovanje dis- lipidemij iz leta 2019 je bila ena pomembnejših novo- sti sprememba v terapevtskih ciljih. Tarčne vrednosti znižanja holesterola LDL, ki je še vedno glavni cilj ob- vladovanja dislipidemij, so še nižje, razen pri bolnikih z nizkim srčnožilnim tveganjem. Priporočeno zniža- nje vrednosti holesterola LDL v skupini z visokim srč- nožilnim tveganjem je več kot 50 % oziroma pod 1,4 mmol/L, v skupini z visokim tveganjem več kot 50 % oziroma pod 1,8 mmol/L in v skupini z zmernim tve- ganjem pod 2,6 mmol/L. Nižje tarčne vrednosti ho- lesterola LDL zato pomenijo tudi večjo intenzivnost zdravljenja. Smernice navajajo, da zdravljenje s statini omogoča znižanje vrednosti holesterola LDL do 50 % in se lahko uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje holesterola. Znižanje vrednosti holeste- rola LDL z uporabo statinov za 1 mmol/L je povezano z 22-odstotnim zmanjšanjem incidence pomembnih srčno-žilnih dogodkov, s 23-odstotnim zmanjšanjem koronarnih dogodkov, s 17-odstotnim zmanjšanjem koronarne smrti, s 17-odstotnim zmanjšanjem pojav- nosti kapi in z 10-odstotnim zmanjšanjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov. Koristni učinki pa so najizrazitejši v prvem letu zdravljenja. Izbira statina je odvisna od srčnožilnega tveganja in ciljev zdravljenja pri posame- znem bolniku, vedno pa je potrebno upoštevati tudi odgovor na zdravljenje, pridružene bolezni in uporabo drugih zdravil. Smernice navajajo strategijo za zapo- redno uvajanje zdravil, in sicer najprej visoko intenziv- no zdravljenje s statini, nato z ezetimibom in končno z inhibitorjem PCSK9, omenjajo pa tudi možnost nepo- srednega dodajanja inhibitorja PCSK9 k statinom. Če ob najvišjem odmerku statina, ki ga bolnik še prena- ša, ne dosežemo tarčnih vrednosti holesterola LDL, je priporočljiva kombinacija z ezetimibom. V sekundar- ni preventivi pri bolnikih z zelo visokim srčnožilnim tveganjem, ki ne dosegajo ciljnih vrednosti holesterola LDL ob najvišjih odmerkih statina in ezetimiba, sve- tujejo kombinacijo z inhibitorjem PCSK9. Statini so v smernicah priporočeni tudi kot prvo zdravilo izbire za zmanjševanje srčnožilnega tveganja pri bolnikih s hipertrigliceridemijo, niso pa učinkoviti v nekaterih specifičnih skupinah bolnikov, kot so bolniki s srčnim popuščanjem in pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodi- alizo (5). V analizo 19 raziskav, izvedenih za potrebe Ameri- ške agencije za hrano in zdravila (FDA), je bilo vklju- čenih 71.344 bolnikov, zdravljenih z različnimi statini v primarni in sekundarni preventivi v obdobju od 6 mesecev do 6 let. Ugotovili so, da je bilo za preprečitev kakršnega koli srčnožilnega dogodka potrebno zdravi- ti 72 bolnikov v razponu od 8 do 286. Za preprečitev enega srčnega infarkta je bilo potrebno zdraviti 123 bolnikov v razponu od 45 do 263. Za preprečitev ene možganske kapi pa je ena od raziskav navajala celo, da je bilo potrebno zdraviti le 11 bolnikov za preprečitev enega dogodka. Vendar pa je bilo ob izključitvi te ra- ziskave potrebno za preprečitev enega tovrstnega do- godka zdraviti 263 bolnikov v razponu od 92 do 625 bolnikov. V vseh teh raziskavah se je izkazalo, da se je sladkorna bolezen pojavila pri vsakem 99. preiskovan- cu (6). Pozitivni učinki Neželeni učinki S statini povzročeni učinki: • zmanjšanje srčnožilne obolevnosti in umrljivosti, • izboljšanje endotelne disfunkcije, • stabilizacija aterosklerotičnih plakov, • protivnetni učinki, • imunomodulacijski učinki, • antitrombotični učinki, • zmanjšanje tveganja za demenco, • ugodni učinki na presnovo kosti. S statini povzročeni mišični simptomi: • mialgija, • toksična statinska miopatija, • imunsko posredovana miopatija, • rabdomioliza. Sladkorna bolezen tipa 2. Nevrološki in nevrokognitivni učinki: • hemoragična možganska kap, • kognitivni upad, • periferna nevropatija, • depresija, • zmedenost in izguba spomina, • agresivnost, • osebnostne spremembe. Hepatotoksičnost. Nefrotoksičnost. Tabela 1: Pozitivni in neželeni učinki statinov. 322 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 3 Mehanizem delovanja statinov Najpomembnejši učinki statinov so znižanje holeste- rola LDL in s tem zmanjšanje srčnožilne obolevnosti in umrljivosti. Statini kompetitivno zavirajo aktivno mesto prvega in ključnega hitrost omejujočega encima v meva- lonatni poti, tj. reduktazo HMG-CoA. Inhibiranje tega mesta prepreči dostop substratu, zato se zavre pretvorba HMG-CoA v mevalonsko kislino. V jetrih se zmanjša sinteza holesterola, kar vodi v povečano nastajanje mi- krosomalne reduktaze HMG-CoA in povečane ekspre- sije receptorjev LDL na površini celice. To vodi v pove- čano odstranjevanje LDL iz krvnega obtoka in s tem v znižanje ravni LDL v obtoku za 20–55 %. Poleg znižanja ravni LDL in zmanjšanja srčnožilne obolevnosti in umr- ljivosti naj bi imeli statini tudi dodatne, z lipidi nepove- zane pleiotropne učinke. Ti vključujejo izboljšanje en- dotelne funkcije, stabiliziranje aterosklerotičnih plakov, protivnetne, imunomodulacijske in antitrombotične učinke, učinke na presnovo kosti in zmanjšano tveganje za demenco. V analizi nekaterih raziskav so ugotovili, da statini znižajo tveganje za srčnožilne dogodke v večji meri kot samo na račun znižanja ravni holesterola LDL in povečajo preživetje tudi pri bolnikih s srčnim infark- tom, ki imajo normalne vrednosti holesterola (7). Obsta- jajo torej od lipidov odvisni in od lipidov neodvisni me- hanizmi, ki prispevajo h kliničnim koristnim učinkom statinov. Inhibiranje reduktaze HMG-CoA zmanjša na- stajanje tudi nesterolnih derivatov mevalonata. Najpo- membnejša nesterolna derivata mevalonata sta farnezil in geranilgeranil pirofosfata, ki igrata ključno vlogo v prenilaciji proteinov in pri inhibiciji sinteze izopreno- idnih intermediatov v mevalonatni poti (8). Posttransla- cijska prenilacija proteinov, ki spremeni proteine v bolj hidrofobne molekule, je pomembna za celično signali- ziranje, diferenciacijo, uravnavanje rasti in membranski prenos. Nesterolni derivati mevalonata naj bi bili med drugim odgovorni za učinek statinov na nekatere ključ- ne reakcije v kaskadi koagulacije in fibrinolize (9). Aktivna sestavina statinov je modificiran del 3,5-di- hidroksiglutarične kisline, ki je strukturno podobna endogenemu substratu, HMG-CoA in intermediatu prehodne faze mevaldil CoA. Substituenti na obroču do- ločajo topnost in farmakološke lastnosti statina (10,11). Atorvastatin, lovastatin, simvastatin in fluvastatin so li- pofilni in se metabolizirajo preko citokromskega sistema P-450. Pravastatin in pitavastatin sta hidrofilna in zaradi te lastnosti podvržena minimalnemu metabolizmu v je- trih. Rosuvastatin pa je po teh lastnostih nekje v sredini (12). 4 Toksičnost statinov Najpogostejši toksični učinki statinov so povezani z mišični simptomi (angl. statin-associated muscle symp- toms, SAMS) (13,14). Natančne pogostosti teh stranskih učinkov ne poznamo. Glede na rezultate presečnih razi- skav pa se mišični simptomi pojavijo pri 10–15 % bolni- kov (15-18), nekateri klinični registri pa opisujejo celo 30-odstotno pojavnost mišičnih simptomov (14,16). V randomiziranih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah je incidenca teh simptomov pri od 1,5–5 % oseb, a je zanesljivo podcenjena, saj so iz teh raziskav izklju- čili bolnike z anamnezo statinske intolerance pred ran- domizacijo ali med uvajalno dobo (14,15,19,20). Težko pa je ugotavljati tudi natančno incidenco, saj ne obstaja enotna definicija za mišične simptome. Drugi stranski učinki zdravljenja s statini vključujejo pojav sladkorne bolezni tipa 2, nevrološke in kognitivne učinke, hepato- toksičnost, poslabšanje ledvične funkcije in druge red- kejše stranske učinke (21). Toksičnost statinov naj bi bila posledica zaviranja encima reduktaze HMG-CoA, neposrednih celičnih in subceličnih učinkov ali kombinacije obojega (22). Drugi možni vzroki vključujejo genetske dejavnike, interakcije z drugimi zdravili, koncentracijo vitamina D in druge presnovne ali imunske učinke (15). Ne glede na mehani- zem je končni rezultat sprememba v biološki razpoložlji- vosti in aktivnosti zdravila (23). Glavni predispozicijski dejavniki naj bi bili starost zaradi verjetne prisotno- sti več drugih bolezni (ledvična ali jetrna disfunkcija), pridružena uporaba drugih zdravil, ki lahko vplivajo na delovanje statinov, znižana telesna teža ter kognitivna prizadetost (17). Edini stranski učinki, ki so bili jasno dokazani v randomiziranih dvojno slepih raziskavah, so bili poleg hemoragične možganske kapi še mišični simptomi in pojav sladkorne bolezni tipa 2. Vendar pa je absolutno tveganje ob pojavu teh stranskih učinkov v primerjavi z absolutno dobrobitjo zdravljenja s statini majhno (Tabela 2). 5 S statini povezani mišični simptomi Mišični simptomi so po definiciji bolečina v mišicah, napetost ali mišična slabost skupaj s porastom koncen- tracije kreatinin kinaze (CK) na vsaj 10-kratno vrednost zgornje meje normalnih vrednosti (24). Najhujša oblika mišične prizadetosti je rabdomioliza, ki lahko vodi tudi v akutno ledvično odpoved ali poslabšanje kronične led- vične odpovedi predvsem zaradi povečane koncentracije mioglobina v krvi (25). 323 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke Pri bolnikih brez pridruženih bolezni so miopatije redke, čeprav je relativno tveganje za pojav mišičnih bo- lečin veliko (25). Vendarle pa je absolutno tveganje zelo majhno, saj se pojavlja pri 1 bolniku na 10.000 bolnikov, zdravljenih eno leto, medtem ko je pojavnost rabdomio- lize pri 2–3 bolnikih na 100.000 bolnikov, zdravljenih 1 leto (26). S kliničnega stališča lahko mišične simptome razdelimo v štiri skupine: rabdomioliza z visoko koncen- tracijo CK (> 100-kratna vrednost zgornje meje normale (ULN)), mioglobinurijo in prizadetostjo ledvic; mialgija ali blago povišanje CK (< 5-kratna ULN); samoomejujo- ča toksična statinska miopatija (vrednost CK med 10 in 100 ULN); miozitis ali imunsko posredovana nekrotizi- rajoča miopatija z reduktaznimi protitelesi HMG-CoA in vrednostjo CK med 10- in 100-kratno ULN (27). Ne glede na definicijo se mišični simptomi običajno kažejo kot simetrična prizadetost velikih proksimalnih mišic predvsem spodnjih udov. Simptomi se pojavijo v mirovanju ali kmalu po telesni dejavnosti in se običaj- no pojavijo znotraj 1 meseca po začetku zdravljenja ali po povišanju odmerka (15,22). Fenotipsko je bilo pre- dlaganih 7 progresivno slabših, s statini povezanih mi- otoksičnih fenotipov. Pričnejo se s povišanjem CK brez simptomov in vključujejo vzdržno in nevzdržno mial- gijo, miopatijo, hudo miopatijo, rabdomiolizo in avtoi- munsko posredovan nekrotizirajoči miozitis (28). Zaradi sposobnosti neselektivne difuzije v zunajje- trna tkiva, kot so skeletne mišice, se mišični simptomi Legenda: CI – interval zaupanja; HPS – Heart Protection Study; JUPITER – Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin trial; KB – koronarna bolezen; MI – miokardni infarkt; PAB – periferna arterijska bolezen; PROSPER – Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; SEARCH – Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine; SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; SŽB – srčno-žilna bolezen; TIA – tranzitorna ishemična ataka. Raziskava (referenca) Preiskovanci (starost) Intervencija Vpliv na SŽD (razmerje obetov (95% CI)) Mišični simptomi (% bolnikov) Sladkorna bolezen Nevrološki stranski učinki SEARCH (25) 12.064 bolnikov po prebolelem MI (18–80 let) Simvastatin 80 mg/dan proti simvastatin 20 mg/dan Koronarni dogodki (0,94 (0,88–1,01)) možganska kap (0,85 (0,60–1,21) miopatija 53 (1 %) proti 2 (0,03 %) ni proučevano hemoragična možganska kap (razmerje obetov (0,91CI (0,77–1,09)) HPS (26) 20.536 bolnikov s KB, PAB ali sladkorno boleznijo (40–80 let) Simvastatin 40 mg/ dan proti placebu Koronarni dogodki (0,73 (0,76– 0,97)) možganska kap (0,75 (0,66–0,85)) mialgija 32,9 % proti 33,2 % ni proučevano hemoragična možganska kap 51 (0,5%) proti 53 (0,5%) JUPITER (33) 17.802 zdravih preiskovancev Rosuvastatin 20 mg/dan proti placebu MI (0,46 (0,30– 0,70)) možganska kap (0,52 (0,34–0,97)) skupna umrljivost (0,80 (0,67–0,97)) mišična oslabelost ali bolečine 1421 (16 %) proti 1375 (15,4 %) na novo odkrita 270 (3%) proti 216 (2,4%) ni proučevano SPARCL (56) 4.731bolnikov po možganski kapi ali TIA Atorvastatin 80 mg/dan proti placebu Možganska kap (0,97 (0,66–0,95)) pomemben koronarni dogodek 81 (3,4 %) proti 120 (5,1 %) mialgija 129 (5,5 %) proti 141 (6,0 %) miopatija 0,3 % v obeh skupinah ni proučevano hemoragična možganska kap 55 (2,3%) proti 33 (1,4%) PROSPER (57,58,59) 5.804 bolnikov z anamnezo SŽB ali dejavniki tveganja (70–82 let) Pravastatin 40 mg/dan proti placebu smrt zaradi KB in MI (0,81 (0,96–0,94)) možganska kap (0,96 (0,79–1,16)) mialgija 36 (1,2 %) proti 32 (1,1 %) ni proučevano ni razlik med skupinama Tabela 2: Pregled najpomembnejših raziskav o vplivu statinov na srčnožilne dogodke in o najbolj pogostih stranskih učinkih. 324 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 pogosteje pojavljajo pri lipofilnih statinih, kot so sim- vastatin, atorvastatin in lovastatin (15,21). Nasprotno pa imajo hidrofilni statini, katerih predstavnika sta tudi pravastatin in fluvastatin, manjšo sposobnost prodiranja v mišice in zato manjše tveganje za mišične simptome (15). Do 60 % mišičnih simptomov je povezanih s soča- sno uporabo statinov z zdravili, ki se presnavljajo z istim jetrnim citokromom P450 (22). Nekateri menijo, da je največje tveganje za mišične simptome predhodna mio- patija z drugim statinom, zdravljenje z visokimi odmer- ki statinov, anamneza nepojasnjenih krčev ali zvišane vrednosti CK v osebni anamnezi, družinska anamneza mišičnih simptomov s terapijo za zniževanje lipidov in nezdravljeni hipotiroidizem (29). Drugi dejavniki tve- ganja vključujejo ženski spol, starost nad 80 let, slabše delovanje jeter ali ledvic, alkoholizem, uživanje greniv- kinega soka, pomanjkanje vitamina D, nizek indeks te- lesne mase in pretirano telesno dejavnost. V raziskavi SEARCH (30) so ob zdravljenju s sim- vastatinom v odmerku 80 mg na dan zabeležili več kot desetkrat več miopatij kot ob zdravljenju z odmerkom 20 mg na dan, v raziskavi Heart Protection Study (HPS) (31) pa z odmerkom 40 mg na dan en primer na 1.000 oziroma 10.000 bolnikov, zdravljenih eno leto. Zato predpisovanje najvišjih odmerkov pri vseh bolnikih ni več priporočljivo. Regulativne baze podatkov vsebujejo tudi večje število poročil o mišičnih simptomih pri veli- kih odmerkih atorvastatina, vendar pa so ti podatki zelo pristranski in je kljub temu absolutno tveganje za mišič- ne simptome tudi z najvišjim odmerkom dejansko zelo majhno (32). V študiji HPS, v kateri so primerjali vnos 40 mg simvastatina na dan s placebom, je obstajalo relativno tveganje za katero koli obliko mialgije 0,99 (95-odstotni interval zaupanja, 0,95–1,03) ne glede na vrednost krea- tinin kinaze, medtem ko je bilo relativno tveganje za mi- algije pri bolnikih s koncentracijo kreatin kinaze več kot štirikrat višje od zgornje meje normale, 1,7 (95-odstotni interval zaupanja, 0,9–3,1). Pri bolnikih, ki so imeli kon- centracijo kreatinin kinaze povečano za več kot deset- krat nad zgornjo mejo normale, pa je bilo relativno tve- ganje 2,5 (95-odstotni interval zaupanja, 0,8–8,0) (31). Pomanjkanje vitamina D je bilo neodvisno povezano z mišično oslabelostjo in hudo miopatijo. Obstaja hipo- teza, da lahko pomanjkanje vitamina D poslabša s stati- ni povzročeno miopatijo. Ob pomanjkanju vitamina D se CYP3A4 usmeri v pot hidroksilacije vitamina D, kar zmanjša količino tega presnovka, ki je na voljo za meta- bolizem statinov, kar bi lahko povečalo toksičnost stati- nov. Ahmed in sod. so raziskovali povezavo med nizki- mi vrednostmi vitamina D in mialgijo pri bolnikih, ki prejemajo statine, ter ureditev mialgije ob nadomešča- nju vitamina D, medtem ko bolniki še naprej prejemajo statin. Bolnike s pomanjkanjem vitamina D so 12 tednov zdravili s 50.000 enotami ergokalciferola tedensko. Ugo- tovili so, da so imeli bolniki z mialgijo ob statinih nižje vrednosti serumskega vitamina D kot bolniki brez mial- gije ob zdravljenju s statini. Ob nadomeščanju vitamina D so se izboljšali mišični simptomi pri 92 % bolnikov, ki so prejemali statine in imeli mialgijo ob sočasnem po- manjaknju vitamina D (33). Kalcij igra ključno vlogo pri kontrakciji in relaksaciji skeletne mišice, zato je eden od pomembnih dejavnikov pri nastanku SAMS, kamor sodijo tudi mišični spazmi in krči. Glavna črpalka, ki omogoča ponoven privzem kalcija v sarkoplazemski retikulum, je sarko-endopla- zemski retikulum kalcijeva ATPaza (SERCA). Ko so opazovali aktivnost SERCA pri uporabnikih statinov, so ugotavljali za 30 % višjo aktivnost pri uporabnikih statinov brez simptomov kot pri preiskovancih, ki niso prejemali statinov; med uporabniki statinov s simptomi ali brez njih pa ni bilo razlike (34). Povečana aktivnost SERCA lahko oslabi homeostazo kalcija in ne nastane kot kompenzacijski mehanizem, njena vsebnost v ske- letni mišici pa se dokazano zmanjša po 5 tednih vzdržlji- vostnega treniranja. Če torej povečana aktivnost SERCA prispeva k oslabljeni homeostazi kalcija, kar je bilo pri- kazano pri uporabnikih statinov, bi lahko takim bolni- kom koristila telesna dejavnost (35). Koencim Q10 je lipidotopna vitaminom podobna snov, ki reducirana v ubikinol, ščiti celice pred s pro- stimi radikali povzročenim oksidativnim stresom in je sodejavnik pri prenosu elektronov v dihalni verigi. V več študijah so ugotavljali, da so plazemske koncentra- cije koencima Q10 pri uporabnikih statinov znižane. Za zdravljenje SAMS so zato predlagali nadomeščanje koencima Q10. Vendar pa so študije pokazale, da so se kljub učinkovitemu zvišanju serumskih koncentracij koencima Q10 ob njegovem nadomeščanju pojavljali SAMS enako pogosto, kot če koencima niso nadomešča- li. Tudi tukaj se je pokazalo, da je pojav SAMS multifak- torski in malo verjetno povezan samo z vplivom statinov na koencim Q10 (36,37). 6 Statini in sladkorna bolezen Incidenca novonastale sladkorne bolezni tipa 2 ob zdravljenju s statini je večja pri bolnikih z že prisotni- mi dejavniki tveganja, kot so zvišan indeks telesne mase, višje vrednosti glikiranega hemoglobina in motena tole- ranca za glukozo. Razlik med hidrofilnimi in lipofilnimi statini niso opazili, zdi pa se, da se pogosteje pojavlja pri 325 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke starejših bolnikih in tistih, ki so jemali velike odmerke statinov (15). Natančni mehanizmi, po katerih stati- ni sprožijo sladkorno bolezen tipa 2, niso znani, lahko pa gre za posredne in neposredne učinke, vključno z učinki na telesno težo, diferenciacijo adipocitov, home- ostazo glukoze v krvi prek glukoneogeneze in kaskade signalizacije inzulina, spremembe v koncentraciji in ak- tivnosti adiponektina in leptina kot tudi z oslabljenim delovanjem β-celic (17,38-40). Pri razumevanju vpliva statinov na nastanek sladkorne bolezni bi nam pomaga- lo vedenje, ali je tveganje za pojav sladkorne bolezni ob zdravljenju s statini povezano s specifičnim delovanjem statinov, tj. zaviranjem reduktaze HMG-CoA, ali pa je posledica drugih učinkov statinov. V 18 raziskavah, ki so vključevale 12.725 bolnikov, so ugotovili povprečno znižanje holesterola LDL za 0,89 mmol/L, ob tem pa se je tveganje za pojav sladkorne bo- lezni v primerjavi s kontrolno skupino povečalo za 10 %. V teh raziskavah so bili zajeti vsi statini, ki so trenutno na našem trgu, razen rosuvastatina. Izračunali so, da je tveganje za novonastalo sladkorno bolezen zaradi sta- tinov 0,1 % letno, znižanje srčnožilnih dogodkov pa za 0,42 % letno (41). Torej kljub povečanemu tveganju za razvoj sladkorne bolezni ob zdravljenju s statini korist zaradi zmanjšanja pomembnih koronarnih dogodkov odtehta potencial- ne neželene učinke. V raziskavi JUPITER (angl. Justifi- cation for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin trial), ki je vključevala 17.802 bolnikov brez znane srčnožilne bo- lezni, je bil glikirani hemoglobin po 2-letnem jemanju v skupini, ki je prejemala rosuvastatin, v primerjavi s pla- cebom nekoliko višji (5,9 v primerjavi s 5,8), kar pa je bilo statistično značilno (42,43). Prav tako je bilo za četr- tino več novo odkrite sladkorne bolezni, kar je bilo tudi statistično značilno (3,0 % proti 2,4 %). V metaanalizah se je izkazalo, da standardni odmerek statina poveča tve- ganje za nastanek sladkorne bolezni tipa 2 za 10 %, višji odmerki, med katere sodi tudi rosuvastatin v odmerku 20 mg, uporabljen v raziskavi JUPITER, pa za nadaljnjih 10 % (44,45). Sladkorna bolezen tipa 2 se ponavadi po- javi kmalu po začetku zdravljenja s statini, tveganje pa se z nadaljevanjem zdravljenja ne povečuje. Sladkorna bolezen se ponavadi pojavi pri bolnikih z že izraženimi dejavniki tveganja, kot so povečan indeks telesne ma- se, povečana koncentracija glikiranega hemoglobina ali motena toleranca za glukozo (42,46,47). V retrospektivni raziskavi, ki je vključevala 12.725 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, so 3 leta primer- jali vrednosti HbA1c v 6-mesečnih intervalih pri bol- nikih, ki so v preteklosti prejemali statine, in bolnikih, ki niso prejemali statinov ter so se začenjali zdraviti z inzulinom. V prvih 6 mesecih je prišlo pri bolnikih, ki so v preteklosti prejemali statine, do znižanja HbA1c za 0,26 %, pri bolnikih, ki niso prejemali statinov, pa za 0,34 %. Podobna in statistično pomembna sprememba med vrednostmi HbA1c je bila vidna tudi po 12 mese- cih. In sicer je šlo za znižanje v višini 0,29 % pri bolnikih, ki so v preteklosti prejemali statine, in v višini 0,37 % pri bolnikih, ki niso prejemali statinov. Bolniki, ki so v pre- teklosti prejemali statine, so imeli po 3 letih višje vred- nosti HbA1c. Sklepali so, da je prišlo pri bolnikih s slad- korno boleznijo tipa 2, ki se zdravijo z inzulinom in so v preteklosti prejemali statine, do zmanjšanja občutljivosti na inzulin, zaradi česar je bilo zdravljenje z inzulinom pri znižanju vrednosti HbA1c manj učinkovito (48). Klinični pomen povečanja incidence sladkorne bo- lezni tipa 2 ob zdravljenju s statini ni povsem jasen, saj zmanjšanje srčnožilne obolevnosti in umrljivosti bi- stveno presega povečanje obolevnosti in umrljivosti, povezane s sladkorno boleznijo. Incidenca novonastale sladkorne bolezni v primarni preventivi je približno 1 % letno (44), torej absolutno približno 10–20 novih bolni- kov s sladkorno boleznijo na 10.000 bolnikov, ki jem- ljejo statine, letno. Če domnevamo, da je to povezano s podvojitvijo tveganja za srčnožilne bolezni (enako v primeru spontanega diabetesa) (49), potem bi pri 10.000 bolnikih v primarni preventivi s 5- do 10-odstotnim tve- ganjem v 5 letih zdravljena prišlo do 5–10 srčnožilnih dogodkov. Kljub temu stranskemu učinku pa znižanje holesterola LDL za 1 do 2 mmol/L pri isti populaciji bolnikov prepreči 150 do 300 enakih dogodkov, in sicer kljub potencialno škodljivemu učinku zaradi novonasta- le sladkorne bolezni (50-52). 7 Hepatotoksičnost Zdravljenje s statini lahko povzroči blago povišanje vrednosti transaminaz, kar pa redko predstavlja klinično pomembno poškodbo jeter. Povišanje vrednosti transa- minaz se pojavi pri približno 3 % bolnikov, navadno v prvem letu od uvedbe terapije, in spontano izzveni kljub nadaljevanju jemanja statinov (53-55). Hepatotoksičnost je najverjetneje značilnost vseh statinov in je povezana s povečevanjem njihovega odmerka (56,57). Zgolj povečanje koncentracije transaminaz, a brez povečane koncentracije bilirubina, ni nedvoumno po- vezano s klinično ali patološko pomembno poškodbo hepatocitov (58). Še večjo težavo pa predstavlja tudi okoliščina, da sploh ni enotne definicije za jetrne okvare, povzročene z zdravili (angl. drug induced liver injury, DILI). 326 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 Natančen mehanizem delovanja DILI ni poznan, a modeli in vitro so pokazali od odmerka in časa preje- manja odvisno okvaro delovanja mitohondrijev zaradi statinov. V mitohondrijih naj bi prišlo do pomembne- ga povišanja mitohondrijskega superoksida, ki je eden od pomembnih citotoksičnih in signalnih mediatorjev pri poškodbi mitohondrijev ali jeter. Drugi pomem- ben razlog za hepatotoksičnost, povzročeno s stati- ni, je, da statini povzročajo apoptotično celično smrt. Cerivastatin so leta 2001 umaknili s trga zaradi DILI. Drugi možni mehanizmi hepatotoksičnosti so zavira- nje encimov dihalne verige, depolarizacija mitohon- drijske membrane in sproščanje kalcijevih ionov (59). Incidenca s statini povzročene jetrne okvare je večja pri uporabi statinov v maksimalnih odmerkih skupaj z drugimi zdravili za zniževanje maščob, kot so fibrati, druga hepatotoksična zdravila ali zdravila s podobnimi encimskimi potmi, ali pa kadar se uporabljajo pri sta- rejših osebah in osebah s pomembno okvaro jeter ali ledvic (59). Z zdravili povzročena jetrna okvara je so- razmerno redka, ob čemer ugotavljamo povišane vred- nosti bioloških označevalcev za jetrno okvaro, kot so alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransfe- raza (AST), gama glutamil transferaza (GGT), celokup- ni serumski bilirubin in alkalna fosfataza (ALP) (38). V tem kontekstu se torej aktivno spremljanje jetrnih testov pri bolnikih brez simptomov ne priporoča. Po- višanje vrednosti jetrnih encimov je lahko zavajajoče glede na dejanski obseg poškodbe jeter. Kljub poviša- nim vrednostim jetrnih encimov se neželeni učinki na jetrih pojavljajo redko. Ukrepanje je potrebno, kadar se pojavijo simptomi hepatotoksičnosti, kot so utrujenost, oslabelost, izguba apetita, porumenela koža ali očesne veznice in temno obarvan urin (60). Metaanaliza 135 randomiziranih kontroliranih raziskav z 246.000 bolni- ki, ki so prejemali atorvastatin, lovastatin in simvasta- tin, je pokazala, da je pri 50 % bolnikov večje tveganje za povišane vrednosti transaminaz v primerjavi s pla- cebom. Vendar pa je šlo le za neznatno povišanje vred- nosti, ki niso nujno pomenile resnih neželenih učinkov za jetra in so se običajno s časom ustalile (61). S statini povzročene jetrne nepravilnosti torej niso bile dokaza- ne in so enako pogoste med bolniki, ki so zdravljeni s statini, in bolniki, ki so prejemali placebo. Spremljanje jetrnih encimov je potrebno, kadar je prisotna jetrna disfunkcija ali pa se statini kombinirajo z drugimi he- patotoksičnimi zdravili. Pomembno je, da ne zmanjša- mo ali ne ukinemo zdravljenja s statinom, če vrednosti jetrnih testov ostanejo pod trikratnikom zgornje meje za normalne vrednosti (62). 8 Nevrološke motnje Najpomembnejša in najpogostejša nevrološka mot- nja je znotrajmožganska krvavitev. Druge nevrološke motnje, za katere pa imamo nekaj manj podatkov, so kognitivni upad, periferna nevropatija, depresija, zme- denost in izguba spomina, agresivnost in osebnostne spremembe (21). V opazovalnih raziskavah so bile vrednosti holesterola negativno povezane s hemoragič- no kapjo, posebej pri bolnikih s povišanim arterijskim krvnim tlakom (63-65). V randomizirani dvojno slepi študiji SPARCL, ki je zajela 4.731 bolnikov s prebolelo možgansko-žilno boleznijo, je jemanje atorvastatina v odmerku 80 mg statistično pomembno zmanjšalo ishe- mične možgansko-žilne dogodke za 21 %, vendar pa je hkrati prišlo tudi do pomembnega povečanja hemora- gičnih dogodkov kar za 40 % (66). Ko te rezultate zdru- žimo z ostalimi rezultati drugih raziskav iz metaanalize CTT (1), se tveganje za hemoragični srčnožilni dogo- dek ob znižanju holesterola LDL za 1 mmol/L poveča za 21 %. Vendar pa je zmanjšanje tveganja za vse mož- gansko-žilne dogodke ob zdravljenju s statini večje, kot je tveganje za hemoragično kap (52,66). Ribe in sod. so opravili doslej največjo raziskavo o povezavi med upo- rabo statinov in tveganjem za možgansko krvavitev pri bolnikih, ki so že imeli kap. Vključili so več kot 55.000 bolnikov, ki so začeli zdravljenje s statinom po prvi znotrajmožganski krvavitvi ali ishemični možganski kapi. Ugotovili so, da je tveganje za možgansko krvavi- tev pri bolnikih, ki se zdravijo s statini, in pri tistih, ki statinov ne prejemajo, podobno ne glede na vrsto kapi. V podskupini bolnikov, ki so že prej preboleli ishemič- no možgansko kap, pa je tveganje še manjše. Ugotovili so tudi, da številni bolniki, ki prejemajo statine, začnejo po kapi zdravljenje še z drugimi zdravili, ki bi lahko po- membno vplivala na tveganje za možgansko kap (67). Glede tveganja za hemoragično preobrazbo je bila opravljena retrospektivna študija, v kateri so primerjali bolnike, ki so bili prej zdravljeni s statini, in bolnike, ki so pričeli zdravljenje s statini v 3 dneh po ishemični možganski kapi, z bolniki, ki niso prejemali statinov. Ugotovili so, da zdravljenje s statini ni povezano z zgo- dnjimi hemoragičnimi zapleti in da zdravljenje s statini že prej ne vpliva na zdravljenje ishemične možganske kapi s trombolizo. Prav tako zgodnje uvajanje statinov po ishemični možganski kapi ni povezano z večjim tve- ganjem za znotrajmožgansko krvavitev (68). Vloga statinov pri nastanku periferne nevropati- je še ni bila jasno dokazana, kot možen mehanizem pa so opisali spremembe v integriteti celičnih membran 327 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke nevronov, katerih pomemben gradnik je tudi holesterol. Statini bi z zaviranjem koencima Q10 lahko vplivali tu- di na uporabo energije v nevronih (69). Glede na doslej opravljene študije bi zdravljenje s statitni lahko povzro- čilo spremembe na perifernih živcih. Toda v večini pri- merov te spremembe ne povzročajo klinično pomemb- nih simptomov (70). Kognitivne funkcije ob terapiji s statinom so pose- bej pozorno spremljali v raziskavi PROSPER, ki je zajela 5.804 bolnikov, starih med 72 in 80 let (71-73). Ugotovili so, da zdravljenje s pravastatinom v odmerku 40 mg ne vpliva na kognitivne funkcije. Morebitne motnje spomi- na so pozorno spremljali v raziskavi Heart Protection Study (HPS), v kateri so 5 let spremljali 20.536 bolnikov ob zdravljenju s simvastatinom v odmerku 40 mg dnev- no oziroma s placebom. Izkazalo se je, da med skupina- ma ni bilo nikakršnih razlik (31). Ni povsem jasno, ali te motnje nastanejo zaradi ne- posrednega delovanja statinov, kajti krvno-možganska pregrada selektivno prepušča tako, da so možgani pri endogeni sintezi holesterola samozadostni (38). Lipofil- ni statini naj bi predstavljali večje tveganje zaradi večje možnosti za prehod preko krvno-možganske pregrade, vendar pa ti učinki niso nujno specifični za statine, am- pak so lahko posledica nizkih vrednosti holesterola (10). Znižanje serumskih koncentracij lipidov bi lahko nega- tivno vplivalo na nastajanje celičnih membran nevronov, mielinskih ovojnic in živčnih sinaps. Kadar je manj ho- lesterola na voljo za nevrone, lahko to prispeva k zniža- nju serotoninske aktivnosti preko zmanjšanega izražanja receptorjev, kar ima lahko za posledico vedenjske spre- membe in neželene psihične učinke (72). 9 Drugi s statini povezani stranski učinki Drugi s statini povezani neželeni pojavi so: katarakta, gastrointestinalne motnje, urogenitalne motnje, gineko- mastija in reproduktivne motnje. Večina naj bi nastala kot posledica zmanjšanega nastajanja intermediatov in končnih produktov mevalonatne poti. Bolezni ščitni- ce, ki naj sicer ne bi bile povezane s statini, lahko pri- spevajo k intoleranci za statine, še posebej pri mišičnih simptomih (17). Metaanalize niso pokazale pomembnih vplivov statinov ali znižanja ravni holesterola ob upora- bi statina na nastanek katarakte ali na njeno prepreče- vanje. Raziskave in vitro pa so pokazale, da atorvastatin spodbuja fagocitozo in zmanjša vnetje v mrežničnem pigmentnem epitelu, kar lahko ščiti pred nastankom starostne degeneracije makule (74). Statini bi lahko bili povezani z znižanjem androgenov, saj zavirajo nastaja- nje substrata, potrebnega za lokalno sintezo. V eni od raziskav so namreč ugotovili povečano tveganje za na- stanek ginekomastije ob zdravljenju s statini (75). 10 Trajanje prejemanja statinov Zaradi različne razpolovne dobe statinov, še posebej pri tistih s kratko razpolovno dobo, je učinek močno od- visen od časa zaužitja zdravila. Biosinteza holesterola se čez dan spreminja, vrh je med polnočjo in peto uro zjut- raj, zato lahko delovanje statina v tem času močno vpliva na bolnikov lipidni profil. Statine s kratko razpolovno dobo, kot so simvastatin, pravastatin, lovastatin in flu- vastatin, naj bi bolniki za najboljši učinek jemali zvečer. Na statine z dolgo razpolovno dobo, kot sta atorvastatin in rosuvastatin, čas jemanja zdravila ne vpliva (76,77). Ni pa podatkov, ali čas zaužitja zdravila in hkratno zaužitje hrane vpliva na pojav in izraženost stranskih učinkov. 11 Interakcije med zdravili Do interakcij med različnimi zdravili pride, kadar predhodno ali sočasno dajanje zdravila spremeni farma- kokinetiko ali farmakodinamiko drugega zdravila in so zato učinki delovanja zdravil drugačni, kot bi pričako- vali od vsakega posameznega zdravila. To lahko vodi v spremembo v učinkovitosti ali toksičnosti enega ali obeh zdravil. Njun učinek se lahko sešteje, je sinergističen ali antagonističen, prav tako pa lahko pride do sprememb v absorpciji, porazdelitvi, metabolizmu ali izločanju zdra- vila. Klinično najpomembnejše interakcije med zdravili so farmakokinetske in so pogosto posledica indukcije ali inhibicije v metabolizem zdravila vključenih encimov in transporterjev. Večina statinov je podvržena mikro- somalnemu metabilzmu z izoencimi CYP450 in prepoz- nana s prenosniki v jetrih, črevesju in ledvicah (78). Ne- katere genetske različice lahko prispevajo k toksičnosti statinov z mutacijami v genih z zapisom za proteine, ki uravnavajo farmakokinetiko (receptorji, prenašalci in encimi) in farmakodinamiko statinov (mišični encimi) (17). Genetske različice v aktivnosti encimov CYP450 lahko vplivajo na interakcije statinov z drugimi zdravi- li, medtem ko lahko genetske različice v membranskih prenašalcih vplivajo na privzem v jetra, koncentracijo v obtoku in izpostavljenost perifernih tkiv (38). Najpogostejša zdravila, pri katerih lahko pride do in- terakcij s statini, so glukokortikoidi, antipsihotiki, prote- azni inhibitorji za HIV, azoli, imunosupresivi, makroli- di, blokatorji kalcijevih kanalčkov in zdravila, ki vplivajo na lipide, kot je gemfibrozil. Do dodatnih reakcij lahko pride tudi zaradi uživanja alkohola, opioidov in kokaina (22). 328 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 12 Statini in sok grenivke Od naključnega odkritja interakcij soka grenivke z nekaterimi zdravili leta 1989 so bile ugotovljene interak- cije z okoli 85 zdravili, vključno s statini. Glavni spojini v soku grenivke, ki povzročata interakcije s statini, sta furanokumarina bergamotin in njegov derivat 6',7'-di- hidroksibergamotin. Spojini inaktivirata CYP3A4, ki je ključni encim pri presnavljanju nekaterih statinov. Štu- dije so pokazale, da se koncentracija tega encima v pre- bavilih v 4 urah po zaužitju soka grenivke zniža za 50 %. Inaktiviranje CYP3A4 v prebavilih vpliva na predsis- temski metabolizem statinov in s tem poveča njihovo sistemsko razpoložljivost. Ta učinek nastane samo pri statinih, ki se presnavljajo s CYP3A4, to so lovastatin, simvastatin in atorvastatin. Za fluvastatin, rosuvastatin in pravastatin ta učinek ne velja, saj njihovo presnavlja- nje poteka preko drugih encimov. Učinek soka greniv- ke na statine pade na 10 % največje vrednosti 24 ur po vnosu, kar pomeni, da je razpolovna doba učinka soka grenivke 7–8 ur. Za statine s sorazmerno kratko razpo- lovno dobo, kot sta simvastatin in lovastatin, zaužitje grenivkinega soka zvečer, ko bolniki vzamejo tudi sta- tin, pomeni polovico manjši učinek, kot če bi sok spili zjutraj (79). 13 Učinek »nocebo« Učinek placebo je ugoden učinek na zdravje, ki nastane kot posledica pozitivnih pričakovanj ob zdra- vljenju. Nasprotno pa je učinek nocebo škodljiv učinek na zdravje, ki je posledica negativnih pričakovanj ob zdravljenju. Učinka nocebo in placebo ob zdravljenju s statini so raziskovali v treh randomiziranih študijah: ASCOT, ODYSSEY ALTERNATIVE in GAUSS-3. Re- zultati so pokazali učinek nocebo v skupinah placebo in kažejo na to, da je okoli 20 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, zares intolerantnih nanj (80). V 2 velikih študijah so ugotavljali nastanek SAMS pri bolnikih z intoleranco za statine. Bolniki so bili raz- deljeni v 2 skupini, eni so prejemali inhibitorje PCSK9, drugi pa ezetimib. Mehanizem delovanja obeh zdravil je drugačen od mehanizma delovanja statinov, zato razen učinka nocebo niso našli drugega pojasnila za pojav te- ga stranskega učinka (81,82). Po ukinitvi zdravljenja s statinom do umiritve simptomov je za dolgoročno zmanjšanje tveganja za aterosklerotično srčnožilno bolezen ključno, kdaj se ponovno uvede zdravljenje. Več kot 70 % bolnikov, ki so opustili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, naj bi bilo pripravljenih ponovno poizkusiti zdravljenje s statinom. Takim bolnikom ponudimo izbiro glede po- novne uvedbe zdravljenja z enakim odmerkom statina, lahko v manj pogostih intervalih (npr. vsak drugi dan), v nižjem odmerku ali z drugim statinom. Če simptomi vztrajajo več kot dva meseca po prenehanju zdravljenja s statinom, je potrebno oceniti druge vzroke (hipotiroi- dizem, revmatološke bolezni itd.) (80). 14 Zaključek Resnična razširjenost intolerance za statine še vedno ni povsem raziskana, vendar sta prekinitev zdravljenja in nesodelovanje nadvse pomemben klinični problem. Obstaja zelo veliko mehanizmov, ki naj bi pojasnjeva- li toksičnost in intoleranco na statine, velika ovira pri odkrivanju teh bolnikov pa je tudi pomanjkanje jasne definicije in predvsem biokemičnega označevalca, s pomočjo katerega bi prepoznali ali celo napovedali, pri katerih bolnikih bo prišlo do intolerance oziroma to- ksičnih učinkov. Vendar pa stranskih učinkov statinov v veliki večini ne moremo pripisati le enemu dejavni- ku, ampak gre za prepletanje različnih že prej opisanih mehanizmov. Glede na sorazmerno zelo velik učinek na zmanjšanje srčnožilne obolevnosti in umrljivosti in ob tem zelo majhno absolutno tveganje za pojav stranskih učinkov, bodo statini tudi zaradi svoje stroškovne učin- kovitosti verjetno še vsaj nekaj časa prvo zdravilo izbire pri zdravljenju dislipidemij. Potrebne pa so nadaljnje raziskave, s katerimi bi našli enega ali več biokemičnih označevalcev, ki bi nam pomagali prepoznavati bolnike z večjo verjetnostjo za stranske učinke. Po drugi stra- ni pa seveda potrebujemo alternativne rešitve, ki bodo omogočile zdravljenje bolnikov z dokazanimi toksični- mi stranskimi učinki, ki pa so sicer redki. Kljub temu da imamo na voljo zdravila, ki zmanjšujejo učinek PCSK9 s protitelesi in njegove sinteze, bodo statini pri bolnikih s povečano koncentracijo holesterola LDL tako v pri- marni kot tudi sekundarni preventivi najverjetneje še nekaj časa ostali prva izbira. O dolgoročni učinkovitosti in varnosti novih zdravil je namreč na voljo še premalo podatkov. Izjava o navzkrižju interesov Avtorja nimava navzkrižja interesov. Zahvala Avtorja se zahvaljujeva za jezikovni pregled Katji Bizilj, dipl. slov., in dr. Christopherju Berrieju. Slika je bila pripravljena s programom MindtheGraph (https:// mindthegraph.com/). 329 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke Seznam krajšav ALP = alkalna fosfataza ALT = alanin aminotransferaza ASCOT = angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial AST = aspartat aminotransferaza CK = kreatinin kinaza CTT = angl. Cholesterol Treatment Trialists CYP3A4 = citokrom P450 3A4 CYP450 = citokrom P450 DILI = z zdravili povzročena jetrna okvara (angl. drug induced liver injury) EAS = angl. European Atherosclerosis Society ESC = angl. European Society of Cardiology FDA = angl. Food and Drug Administration GAUSS-3 = angl. Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3 GGT = gama glutamil transferaza HIV = virus humane imunske pomanjkljivosti (angl. hu- man immunodeficiency virus) HMG-CoA = hidroksi-metil-glutaril koencim A HPS = angl. Heart Protection Study IDL = lipoproteini vmesne gostote (angl. intermediate- -density lipoprotein) JUPITER = angl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin trial LDL = lipoproteini nizke gostote (angl. low-density lipoprotein) PCSK-9 = proprotein konvertaze subtilizin/kexin tip 9 PROSPER = angl. Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk SAMS = s statini povezani mišični simptomi (angl. sta- tin-associated muscle symptoms) SEARCH = angl. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine SPARCL = angl. Stroke Prevention by Aggressive Redu- ction in Cholesterol Levels ULN = zgornja meja normalne vrednosti (angl. upper limit of normal) Literatura 1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366(9493):1267-78. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67394-1 PMID: 16214597 2. Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289-97. DOI: 10.1001/ jama.2016.13985 PMID: 27673306 3. Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin Toxicity. Circ Res. 2019;124(2):328-50. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312782 PMID: 30653440 4. Golder S, O’Connor K, Hennessy S, Gross R, Gonzalez-Hernandez G. Assessment of Beliefs and Attitudes About Statins Posted on Twitter: A Qualitative Study. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e208953. DOI: 10.1001/ jamanetworkopen.2020.8953 PMID: 32584408 5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111- 88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455 PMID: 31504418 6. Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for prevention of cardiovascular disease in adults: evidence report and systematic review for the US preventive services task force. JAMA. 2016;316(19):2008-24. DOI: 10.1001/jama.2015.15629 PMID: 27838722 7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996;335(14):1001-9. DOI: 10.1056/NEJM199610033351401 PMID: 8801446 8. Stickney JT, Buss JE. Murine guanylate-binding protein: incomplete geranylgeranyl isoprenoid modification of an interferon-gamma- inducible guanosine triphosphate-binding protein. Mol Biol Cell. 2000;11(7):2191-200. DOI: 10.1091/mbc.11.7.2191 PMID: 10888661 9. Bellosta S, Ferri N, Bernini F, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid-related effects of statins. Ann Med. 2000;32(3):164-76. DOI: 10.3109/07853890008998823 PMID: 10821323 10. Fong CW. Statins in therapy: understanding their hydrophilicity, lipophilicity, binding to 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, ability to cross the blood brain barrier and metabolic stability based on electrostatic molecular orbital studies. Eur J Med Chem. 2014;85:661-74. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.08.037 PMID: 25128668 11. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117- 25. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2004.00299.x PMID: 15660968 12. Sirtori CR. The pharmacology of statins. Pharmacol Res. 2014;88:3-11. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.03.002 PMID: 24657242 13. Keen HI, Krishnarajah J, Bates TR, Watts GF. Statin myopathy: the fly in the ointment for the prevention of cardiovascular disease in the 21st century? Expert Opin Drug Saf. 2014;13(9):1227-39. DOI: 10.1517/14740338.2014.937422 PMID: 25017015 14. Saxon DR, Eckel RH. Statin intolerance: a literature review and management strategies. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):153-64. DOI: 10.1016/j.pcad.2016.07.009 PMID: 27497504 15. Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K, et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2015;11(1):1-23. DOI: 10.5114/aoms.2015.49807 PMID: 25861286 16. Laufs U, Scharnagl H, März W. Statin intolerance. Curr Opin Lipidol. 2015;26(6):492-501. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000236 PMID: 26780003 17. Mancini GB, Baker S, Bergeron J, Fitchett D, Frohlich J, Genest J, et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol. 2016;32(7):S35-65. DOI: 10.1016/j.cjca.2016.01.003 PMID: 27342697 330 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3217 18. Tobert JA, Newman CB. Statin tolerability: in defence of placebo- controlled trials. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(8):891-6. DOI: 10.1177/2047487315602861 PMID: 26318980 19. Rosenson RS. Trial designs for statin muscle intolerance. Curr Opin Lipidol. 2017;28(6):488-94. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000454 PMID: 28832369 20. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data—2005. Am J Cardiol. 2006;97(8):6C-26C. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.12.006 PMID: 16581330 21. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. Intolerance to statins: mechanisms and management. Diabetes Care. 2013;36:S325-30. DOI: 10.2337/dcS13- 2038 PMID: 23882066 22. Muntean DM, Thompson PD, Catapano AL, Stasiolek M, Fabis J, Muntner P, et al. Statin-associated myopathy and the quest for biomarkers: can we effectively predict statin-associated muscle symptoms? Drug Discov Today. 2017;22(1):85-96. DOI: 10.1016/j.drudis.2016.09.001 PMID: 27634340 23. Gluba-Brzozka A, Franczyk B, Toth PP, Rysz J, Banach M. Molecular mechanisms of statin intolerance. Arch Med Sci. 2016;12(3):645-58. DOI: 10.5114/aoms.2016.59938 PMID: 27279860 24. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR; National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(8):89C-94C. DOI: 10.1016/j. amjcard.2006.02.030 PMID: 16581336 25. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007;370(9601):1781-90. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60716-8 PMID: 17559928 26. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006;97(8):52C-60C. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.12.010 PMID: 16581329 27. Selva-O’Callaghan A, Alvarado-Cardenas M, Pinal-Fernández I, Trallero-Araguás E, Milisenda JC, Martínez MÁ, et al. Statin-induced myalgia and myositis: an update on pathogenesis and clinical recommendations. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(3):215-24. DOI: 10.1080/1744666X.2018.1440206 PMID: 29473763 28. Alfirevic A, Neely D, Armitage J, Chinoy H, Cooper RG, Laaksonen R, et al. Phenotype standardization for statin-induced myotoxicity. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(4):470-6. DOI: 10.1038/clpt.2014.121 PMID: 24897241 29. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients—the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14. DOI: 10.1007/s10557-005-5686-z PMID: 16453090 30. Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, et al.; Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet. 2010;376(9753):1658-69. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60310-8 PMID: 21067805 31. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7-22. DOI: 10.1016/ S0140-6736(02)09327-3 PMID: 12114036 32. Holbrook A, Wright M, Sung M, Ribic C, Baker S. Statin-associated rhabdomyolysis: is there a dose-response relationship? Can J Cardiol. 2011;27(2):146-51. DOI: 10.1016/j.cjca.2010.12.024 PMID: 21459261 33. Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, Pandey S, Wang P, Goldenberg N, et al. Low serum 25 (OH) vitamin D levels (<32 ng/mL) are associated with reversible myositis-myalgia in statin-treated patients. Transl Res. 2009;153(1):11-6. DOI: 10.1016/j.trsl.2008.11.002 PMID: 19100953 34. Allard NA, Schirris TJ, Verheggen RJ, Russel FG, Rodenburg RJ, Smeitink JA, et al. Statins Affect Skeletal Muscle Performance: Evidence for Disturbances in Energy Metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(1):75-84. DOI: 10.1210/jc.2017-01561 PMID: 29040646 35. Majerczak J, Karasinski J, Zoladz JA. Training induced decrease in oxygen cost of cycling is accompanied by down-regulation of SERCA expression in human vastus lateralis muscle. J Physiol Pharmacol. 2008;59(3):589- 602. PMID: 18953100 36. Banach M, Serban C, Sahebkar A, Ursoniu S, Rysz J, Muntner P, et al.; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration Group. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34. DOI: 10.1016/j.mayocp.2014.08.021 PMID: 25440725 37. Taylor BA, Lorson L, White CM, Thompson PD. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis. 2015;238(2):329-35. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.016 PMID: 25545331 38. Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018;39(27):2526-39. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehy182 PMID: 29718253 39. Betteridge DJ, Carmena R. The diabetogenic action of statins - mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(2):99- 110. DOI: 10.1038/nrendo.2015.194 PMID: 26668119 40. Brault M, Ray J, Gomez YH, Mantzoros CS, Daskalopoulou SS. Statin treatment and new-onset diabetes: a review of proposed mechanisms. Metabolism. 2014;63(6):735-45. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.02.014 PMID: 24641882 41. Anyanwagu U, Mamza J, Donnelly R, Idris I. Effects of background statin therapy on glycemic response and cardiovascular events following initiation of insulin therapy in type 2 diabetes: a large UK cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):107. DOI: 10.1186/s12933-017-0587-6 PMID: 28830436 42. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380(9841):565-71. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8 PMID: 22883507 43. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207. DOI: 10.1056/NEJMoa0807646 PMID: 18997196 44. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735-42. DOI: 10.1016/ S0140-6736(09)61965-6 PMID: 20167359 45. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate- dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556-64. DOI: 10.1001/jama.2011.860 PMID: 21693744 46. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun CC, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011;57(14):1535-45. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.10.047 PMID: 21453832 47. Livingstone SJ, Looker HC, Akbar T, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, et al. Effect of atorvastatin on glycaemia progression in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin in Diabetes Trial (CARDS). Diabetologia. 2016;59(2):299-306. DOI: 10.1007/s00125-015- 3802-6 PMID: 26577796 48. Scattolini V, Luni C, Zambon A, Galvanin S, Gagliano O, Ciubotaru CD, et al. Simvastatin rapidly and reversibly inhibits insulin secretion in intact single-islet cultures. Diabetes Ther. 2016;7(4):679-93. DOI: 10.1007/ s13300-016-0210-y PMID: 27830474 49. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al.; Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta- analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-22. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9 PMID: 20609967 331 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Koristi zdravljenja s statini odtehtajo njihove stranske učinke 50. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117- 25. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60104-X PMID: 18191683 51. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5 PMID: 21067804 52. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581-90. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60367- 5 PMID: 22607822 53. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology. 2005;41(4):690-5. DOI: 10.1002/hep.20671 PMID: 15789367 54. Bełtowski J, Wójcicka G, Jamroz-Wiśniewska A. Adverse effects of statins - mechanisms and consequences. Curr Drug Saf. 2009;4(3):209-28. DOI: 10.2174/157488609789006949 PMID: 19534648 55. Russo MW, Hoofnagle JH, Gu J, Fontana RJ, Barnhart H, Kleiner DE, et al. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the drug-induced liver injury network. Hepatology. 2014;60(2):679-86. DOI: 10.1002/hep.27157 PMID: 24700436 56. Kasliwal R, Wilton LV, Cornelius V, Aurich-Barrera B, Shakir SA. Safety profile of rosuvastatin: results of a prescription-event monitoring study of 11,680 patients. Drug Saf. 2007;30(2):157-70. DOI: 10.2165/00002018- 200730020-00005 PMID: 17253880 57. Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):409-18. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.02.073 PMID: 17662392 58. Meurer L, Cohen SM. Drug-Induced Liver Injury from Statins. Clin Liver Dis. 2020;24(1):107-19. DOI: 10.1016/j.cld.2019.09.007 PMID: 31753243 59. Karahalil B, Hare E, Koç G, Uslu İ, Şentürk K, Özkan Y. Hepatotoxicity associated with statins. Arh Hig Rada Toksikol. 2017;68(4):254-60. DOI: 10.1515/aiht-2017-68-2994 PMID: 29337684 60. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):390-9. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071 PMID: 23838105 61. Agarwala A, Kulkarni S, Maddox T. The association of statin therapy with incident diabetes: evidence, mechanisms, and recommendations. Curr Cardiol Rep. 2018;20(7):50. DOI: 10.1007/s11886-018-0995-6 PMID: 29779165 62. Azemawah V, Movahed MR, Centuori P, Penaflor R, Riel PL, Situ S, et al. State of the Art Comprehensive Review of Individual Statins, Their Differences, Pharmacology, and Clinical Implications. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33(5):625-39. DOI: 10.1007/s10557-019-06904-x PMID: 31773344 63. Ebrahim S, Sung J, Song YM, Ferrer RL, Lawlor DA, Davey Smith G. Serum cholesterol, haemorrhagic stroke, ischaemic stroke, and myocardial infarction: korean national health system prospective cohort study. BMJ. 2006;333(7557):22-5. DOI: 10.1136/bmj.38855.610324.80 PMID: 16757495 64. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med. 1989;320(14):904-10. DOI: 10.1056/NEJM198904063201405 PMID: 2619783 65. Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, et al.; Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370(9602):1829-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61778-4 PMID: 18061058 66. Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J, Messig M, Altafullah I, Callahan A, et al.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Statin treatment and stroke outcome in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Stroke. 2009;40(11):3526-31. DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.557330 PMID: 19745172 67. Ribe AR, Vestergaard CH, Vestergaard M, Pedersen HS, Prior A, Lietzen LW, et al. Statins and risk of intracerebral hemorrhage in individuals with a history of stroke. Stroke. 2020;51(4):1111-9. DOI: 10.1161/ STROKEAHA.119.027301 PMID: 32114928 68. Scheitz JF, MacIsaac RL, Abdul-Rahim AH, Siegerink B, Bath PM, Endres M, et al.; VISTA collaboration. Statins and risk of poststroke hemorrhagic complications. Neurology. 2016;86(17):1590-6. DOI: 10.1212/ WNL.0000000000002606 PMID: 27016519 69. Gaist D, García Rodríguez LA, Huerta C, Hallas J, Sindrup SH. Are users of lipid-lowering drugs at increased risk of peripheral neuropathy? Eur J Clin Pharmacol. 2001;56(12):931-3. DOI: 10.1007/s002280000248 PMID: 11317483 70. Özdogan Ö. Peripheral polyneuropathy in patients receiving long-term statin therapy. Turk Kardiyol Dern Ars. 2019;47(7):552-3. PMID: 31582676 71. Houx PJ, Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Ford I, Bollen EL, et al. Testing cognitive function in elderly populations: the PROSPER study. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73(4):385-9. DOI: 10.1136/jnnp.73.4.385 PMID: 12235304 72. Leppien E, Mulcahy K, Demler TL, Trigoboff E, Opler L. Effects of statins and cholesterol on patient aggression: is there a connection? Innov Clin Neurosci. 2018;15(3-4):24-7. PMID: 29707423 73. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al.; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9346):1623- 30. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11600-X PMID: 12457784 74. Tian B, Al-Moujahed A, Bouzika P, Hu Y, Notomi S, Tsoka P, et al. Atorvastatin promotes phagocytosis and attenuates pro-inflammatory response in human retinal pigment epithelial cells. Sci Rep. 2017;7(1):2329. DOI: 10.1038/s41598-017-02407-7 PMID: 28539592 75. Skeldon SC, Carleton B, Brophy JM, Sodhi M, Etminan M. Statin medications and the risk of gynecomastia. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(4):470-3. DOI: 10.1111/cen.13794 PMID: 29923212 76. Awad K, Banach M. The optimal time of day for statin administration: a review of current evidence. Curr Opin Lipidol. 2018;29(4):340-5. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000524 PMID: 29771699 77. Awad K, Serban MC, Penson P, Mikhailidis DP, Toth PP, Jones SR, et al.; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effects of morning vs evening statin administration on lipid profile: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2017;11(4):972-985. e9. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.06.001 PMID: 28826569 78. Bellosta S, Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions: an update. Expert Opin Drug Saf. 2018;17(1):25-37. DOI: 10.1080/14740338.2018.1394455 PMID: 29058944 79. Lee JW, Morris JK, Wald NJ. Grapefruit juice and statins. Am J Med. 2016;129(1):26-9. DOI: 10.1016/j.amjmed.2015.07.036 PMID: 26299317 80. Robinson JG. New insights into managing symptoms during statin therapy. Prog Cardiovasc Dis. 2019;62(5):390-4. DOI: 10.1016/j. pcad.2019.10.005 PMID: 31669768 81. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, Kim JB, Xue A, Gebski V, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA. 2012;308(23):2497-506. DOI: 10.1001/jama.2012.25790 PMID: 23128163 82. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, Guyton JR, Bergeron J, Zieve FJ, et al.; ODYSSEY ALTERNATIVE Investigators. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: the ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol. 2015;9(6):758-69. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.08.006 PMID: 26687696