Jesensko strokovno srečanje Združenja za senolo g ijo 2016 Novosti v zdravljenju raka dojk QTEL MONS LJUBLJANA Pr edavatelji: mag. Kristjana Her tl, dr. med. dr. Barbara Gazic, dr. med. doc. dr. Andraž Perhavec, dr. med. dr. Tanja Marinko, dr. med. dr. Simona Borštnar, dr. med. Urednica zbornika: Simona Borštnar Organizator in izdajatelj: Združenje za senologijo pri SZD Simpozij sta finančno omogočila podetja Roche in Novartis Ljubljana, december 2016 15.30- l 6.00 l 6.00- l 6.20 l 6.20- l 6.40 l 6.40- 17.00 17.00- 17.20 17.20- 17.40 17.40- l 8.00 18.00 - - - . PRQGRAM SREČAN�A Prihod udeležencev Novosti v slikovni diagnostiki raka dojk Kristjana Hertl, Oddelek za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Novosti v histopatološki diagnostiki dojk Barbara Gazic, Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Novosti v kirurškem zdravljenju raka dojk Andraž Perhavec, Oddelek za kirurgijo, Onkološki inštitut Ljubljana Novosti v obsevanju raka dojk Tanja Marinko, Oddelek za radioterapijo, Onkološki inštitut Ljubljana Novosti v sistemskem zdravljenju raka dojk Simona Borštnar, Oddelek za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Razprava Pogostitev in druženje SLIKOVNE NOVOSTI V 2016 TOMOSINTEZA - digital breast tomosyntesis (DBT) KONTRASTNA MAMOGRAFIJA - contrast enhanced digital mammography (CEDM) · Daljši čas slikanja Daljši čas odčitavanja Večja količina podatkov __ _ 1 rn rn g --- 4s 1 torno --- 1 rn rng --- 100 MB 1 torno --- Sama tomosinteza (brez C view) ne more nadomestiti klasične mamografije Ker ne orno oča v eni ravnini· primer Javo s starimi sl1kam1 - pr1merJavo med levo 1n desno dojko - ocene razporeditve MK ZAKLJUČEK l. Uporabnost predvsem pri obdelavah (namesto CK) 2. Opcija: - pregledovanje žensk z gostim žleznim tkivom - screening (višja detekcija mig, nižji recall) ostaja problem (2D+ 3D tomo) 4. odčitavanja 5. Je rekonstruirana sintetična slika= 2D mamografiji??? 1 ,� 1 • ,. , - ' RCC LCC INJECTICN � ...-co.. """- :o�--:ib ;:c-.� RM�O ;�-[V..-d:, tet� .C�C'J!'" LMLO -�"'6,e �d�c:::;:-:>1:�'e Podobne kot za MR (še v raziskavi) Kontra,ndic,ran MR (kov1nsk1 delčki v telesu, klaustrofob,Ja) Opredelitev dodatnih Jeder SumlJIVe spremembe, k1 Jih ne moremo dokončno p0Jasn1t1 z mmg ali UZ Ocena uspešnost, KT Opredelitev obsega bolezni Krajša 1n cenejša pre,skavo BolJš' prikaz MK Tud, za k,aus� rofcb1č re n žer.ske z kov rsk,m, delč k, v � elesu Uporaba kor.trosta - možr.ost alerg,čn,h reakc,J � N, mogoč ,stočaser posnetek obeh dojk (kot pr, Mi:,) N, mogoče spremlJOnJe a,nam,ke obarvanja (kot pr, MR) CEDM = doze normalne mmg CEDM + tomosinteza = doze normalne mmg TUMOR INFILTRIRAJOČI LIMFOCITI (TIL) V KARCINOMU DOJKE PRIPOROČILA MEDNARODNE DELOVNE SKUPINE TIL'S WORKING GROUP 2014 Dr. Barbara Gazic, dr. med. Oddelek za patologijo 01 IMUNSKI ODGOVOR NA TUMOR Imunski odgovor na tumor je kompleksen večstopenjski proces: l. Sproščanje tumorskih antigenov 2. Predstavitev tumorskih antigenov limfocitom T 3. Prepoznavanje tumorskih antigenov in aktivacija limfocitov T 4. Mobilizacija limfocitov T proti tumorju in infiltracija tumorja 5. Uničenje tumorskih celic s pomočjo limfocitov T IMUNSKI ODGOVOR NA TUMOR • Tumorske celice v telesu izzovejo imunski odgovor. • ,lmmunoediting': imunski sistem uniči vse tumorske celice = eliminacija imunski sistem ne uniči vseh tumorskih celic, jih pa ima pod ko ntrolo = ravnotežje tumorske celice se izognejo imunskemu sistemu = pobeg • Bolnik se prezentira s tumorjem, ko se tumor izogne imunskemu nadzoru 8 o 1he can-c:Qr lmmunhy cycle r..o=�:.oo,o-�-- .. --"'" ... �,.,.,.,.. .. - ----�- �-, ..... ,,,,,..... ... "'°",:r,J ::i.. --::-.=..-"- """--�/ .-.;a"l4,n,"'-- �l-:J:.lllhl'""t-�alllll9��· �c,:,1>.-,.�._...'"'..,.. ��� ....... 'U.O. � o VLOGA IMUNSKEGA SISTEMA PRI ODGOVORU NA KEMOTERAPIJO IN RADIOTERAPIJO Imunski odziv na tumor pa vpliva tudi na učinkovitost kemoterapije in radioterapije. Vse več kliničnih dokazov, da je zdravljenje bolj učinkovito ob[re)aktivaciji imunskega sistema: eliminacija imunosupresivnih celic aktivacija citotoksičnih limfocitov T Tumorski vnetni infiltrat = napovedni dejavnik imunskega odgovora na tumor? ➔ napovedni dejavnik preživetja? ➔ prediktivni dejavnik odgovora na zdravljenje? • Ali lahko na osnovi histološke slike določimo ,imunološki gradus'? SPLOŠNO O TIL • Variira glede na histološki tip tumorja in lokacijo Imuno stimulativno mikro-okolje (proti-tumorsko) • Tu mor stimulativno mikro-okolje (pro-tumorsko) • Citotoksični CD8+ T limfociti imajo giavno vlogo • CD8+ T limfociti stimulirani ali zavrti TUMOR INFILTRIRAJOČI LIMFOCITI (TIL) 2014: ,lnternaticnal TIL's Working Group': l. sestava TIL 2. pomen TIL 3. standardizirana metoda za histološko oceno TIL Salgado R. et al. Annals of Oncology; 2015:259-271. SESTAVA TIL • Tu mor infiltrirajo: limfociti T, dendritične celice (DC), makrofagi, NK celice in mieloične supresorske celice (MDSC) • CD8+ citotoksične T celice, CD4+ T celice pomagalkel (Thl), NK celice, makrofagi-Ml i1 DC zavirajo rasttumorja. CD4+ FOXP3 celice pomagalke, CD4+ T celice pomagalke2 (Th2), makrofagi-M2 in MDSC pa spodbujajo rast tumorja. Tumorske celice lahko zavirajo delovanje CD8+ T limfocitov neposredno ali posredno z aktivacijo imunosupresivnih celic imunskega odgovora. PRO TUMORSKI IMUNSKI ODGOVOR ANTI TUMORSKI IMUNSKI ODGOVOR TIL IN RAK DOJKE �:n,� . .,...... -��=u,.. , Tumo06 [39.1) �1D-y.::um:5m..2llpat:knts .,._ ,S,['73) '""" -- - .,.,...,, - 14�(5l,2) "' -- Z(ll.1) ,. "'""" .. O,<=) '"'"" -- . .,,,..,, ._, 31(1U) R.(1'1,1 } i�� ------- 13 � l. .,, . :oe : t� IL- . :--. ! ...... :TT"":-.:: .": � -� • .::..�....... -! •••• t:. : .... F1pnltr:.,m..�of---.S1�arssa�trmadnh.A(Al-OO:('l)-;'r.a1tcJ -- U(UJ - � T �'!!:!. a,-; n „ n 1 t -, J 4 I'. • I iJ M nme{vmn) figure 2: Kaplan-Maier curves of estimated 10-year DFS in ali patients PRIPOROČILA :ZA OCENO TIL 1. Vrednost podamo v% tumorske strome, ki je infiltr irana z limfoci ti 2. Ocenjujemo zn otraj tumorja 3. Ne ocenjujemo področij v okolici DCIS/LCIS 4. Ne upoštevamo področij nekr oze, hialinoze, artefakta, ... S. Upoštevamo vse mononuklearne celice, tudi plazmatke 6. Za oceno zadost uje ocena na enem HE, na 20 ali 40x povečavi 7. Ocena na DIB samo za neoadjuvantno zdravljenje 8. Metoda ni validirana za oceno po neoadjuva ntni kemoterap iji 9. Ocenimo povprečje, ne ,hot spot'-ov 10. Bolj uporabna je kontinuirana ocena, da bo možno izračunati ,cut off'; na primer: TIL 40% pomeni, da je 40% tumorske strome infiltrirane z gostim limfocitnim infiltratom. ,Cut off' vrednosti zaenkrat NI! TIL IN RAK DOJKE Kompleksen in heterogen sistem imunskega odgovora na tumor Ne glede na sest3Vo, je TIL znamenje, da se imunski sistem odziva Tumorsko mikro-okolje je potrebno spremeniti v prid aktivacije CD8+ T limfocitov Intenziteta llmfocitnega inflltrata v tumorju na HE histološkega preparata l. Določanje subpopulacij ni smiselno 2. Različna biologija Til 1'" in TIL .J, tumorjev je glavni razlog za razlike? Izberemo področje tumorja Izberemo področje strome .. ;,. .... . · . . ' . . . . - . . -.. . .. Pregledamo na veliki povečavi ij Ocenimo vrsto vnetnega infiltrata TIL-Kako naprej? 1. Kot do sedaj 2. Kot do sedaj +%streme, ki je izrazito infiltrirana 3. Samo% streme, kot v priporočilih TIL??? Stromal TIL??? Blaga 1nf1l1rac1ja= stromal Til O? Zme, na ·1nf1ltracija,,.. stl'omal TIL O? Halo, patolog, koliko je TIL? Hmmmm, pokliči jutri, nimam še TIL- a ... stromal TIL� For intermediate group evaluate different areas at higher magnification. Ocenimo odstotek streme. ki je intenzivno infiltrirana! To je nekoliko drugačna ocena kot smo jo imeli do sedaj: limfocitna infiltracija je blaga/zmerna/izrazita Informacija ni identična, kaj je bolje? Kako naprej? TILIN ... Patolog 1. TIL je pomemben 2. Klinika TIL zelo zanima 3. TIL moram oceniti v skladu s smernicami, čim bolj natančno Klinični onkolog 1. Ocena patologa je semi-kvantitativna 2. Ocena patologa je subjektivna 3. Velike razlike v oceni med patologi 4. Smernice za oceno TIL še niso povsem sprejete in dorečene S. Za standardiziran izvid je potreben konsenz prvih in drugih 6. Določanje posameznih subpopulacij nima večjega pomena NOVOSTI V KIRURŠKEM ZDRAVUENJU RAKA DOJK Andraž Perhavec Senološka sekcija, 01.12.2016 KIRURGIJA PAZDUHE • Indikacije za disekcijo aksile (ALND) se krčijo • Razlogi: - Razširite v indikacij za SNB - Napredek v dopolnilnem zdravljenju - Napovedni biomarkerji primarnega tumorja - ,,Downstaging" z neoadjuvantnim zdravljenjem • Kirurgija pazduhe • Kirurgija dojke KIRURGIJA PAZDUHE BREZ NEOADJUVANTNEGA ZDRAVUENJA IBCSG 23 • Tl, T2 tumorji • Klinično negativna aksila - Ohranitvena operacija ali mastektomija - MIKROZASEVKI v sentinel bezgavki S-letno preživetje 97.5% Galimberti Vet al Lancet Onail, 2013 KIRURGIJA PAZDUHE BREZ NEOADJUVANTNEGA ZDRAVUENJA 211 -T1, T2 unifokalni tumorji - Ohranitvena operacija dojke - Klinično negativna aksila - Načrtovana pooperativna RT - Ni bilo neoadjuvantne kemo- ali hormonske terapije -1 ali 2 sentinel bezgavki z MAKROZASEVKI brez večjega preraščanja v perinodalno maščevje S-letno preživetje Giuliano AEetal .JAMA, 2011 ALND Observacija ALND obserVc1cija p 91.8% 92.5% NS Morrow M. BJS Lecture. Association of Bre:ist Surgery Conference; Monchester, UK; May 15-17, 2015 KIRURGIJA PA.ZDUHE BREZ NEOADJUVANTNEGA ZDRAVUENJA • Indikacije za ALND - Klinično prizadete pazdušne bezgavke - Zasevek v sentinel bezgavki s preraščanjem - Makrozasevek v sentinel bezgavki pri bolnicah z mastektomijo - >2 sentinel bezgavki z makrozasevki pri bolnicah z ohranitveno operacijo KIRURGIJA PAZDUHE BREZ NEOADJUVANTNEGA ZDRAVUENJA AMAROS -Tl, T2 tumorji - Klinično negativna alo:.sila - Ohranitvena operacija ali mastektomija - MAKROZASEVEK ali MIKROZASEVEK v sen:inel bezgavki/-ah ALND Obsevanje pazduhe Don ker Metal. Loncet Onco/, 2014 KIRURGIJA PAZDUHE BREZ NEOADJUVANTNEGA ZDRAVUENJA POSNOC (The POsitive Sentinel Node: Observation vs Clearance) - Tl, T2 tumorji - Klinično negativna aksil a - Ohranitvena operacija ali mastektomija - MAKROZASEVEK v 1 ali 2 sentinel bezgavki/-ah ALND ali obsevanje pazduhe observacija https://clinicaltrials 'i,OV/ct.2/show/record/NCT02<101685?term=posnoc&rank=l ObsegALND • Limfedem - Disekcija prvih dveh nivojev➔ 10-15% - Disekcija vseh treh nivojev➔ 25% • Disekcija vseh treh nivojev le pri bolnicah s prizadetim 2. nivojem Pain SJ et al. Lyphoedema following surgery for breast cancer. Br J Surg 2000 KIRURGIJA PAZDUHE PO NEOADJUVANTNI KT • Dokazani zasevki pred neoadj KT, klinično popoln regres (40-75%) T- 3 I f11� -forStNB .iterC<>o\081910n to clin1<8Jly n-1"" dl8""se lollow10i NACT Prospectlw b1a1 °""311 lalS&g;!tlWI Slnrtlllod by nombo
    OnonlmmCI" 14.2 t9� a 9.9--19.◄1 2-41.3 18.S 7.3 16.0• 8.6 ACOSOG Z1071SI 12.6% (95% CI 9,tHS,11 31.5 21 9.1 20.3' 10.8 SNFNAC" 8.4" (95" CI :U-14.41 18.2 4.9' NR 1s:o• 5.2 . Vsaj 3 sentinel bezgavke pri 33%- 57% pacientkah . Nesentinel bezgavka ni nadomestek za sentinel bezgavko King TA, Morrow M. Nat Re\J Ciin Oncol, 2015 . KIRURGIJA PAZDUHE PO NEOADJUVANTNI KT • Klinično in UZ negativna aksila j SNB up front SNB po neoadJ KT I p ..Št Yllo p�oentlt T2•T3W1'10 2 cm od glavnega jedra Ohranitvena operacija+ RT= mastektomija Holland Ret al, Cancer, 1985 OHRANllVENA OPERACIJA VS MASTEKTOMIJA AM $wJ Ollo.::ail (:015) 2::JS36-}S,U DOi I O. l�Sh.l�J..-OJ,4+U- J 1 ur, ·il'a l is Belltr Afl er Breast Conservine Thcrae,v) Ihan lastectomy for Early tage Breast Cancer: A Regislry-Based Follow-up Study orNorwegian Women Primary Operated Betwcen 1998 and 2008 13.015 pacientk, 1998-2008 Mastektomija vs ohranitvena op: HR 1.64 {95%CI: 1.43-1.88) (neodvisno od leta diagnoze, starosti, stadija, histologije, gradusa) OHRANllVENA OPERACIJA VS MASTEKTOMIJA ! Womcn trc:.itcd with bre:L�t con.scrving . urocrv do heut!J" I Ihan those with mastectomy indcpcndent of detection mode. prognostic and predictive tumor char.1cteristics S. Hofvind ·"•·•· . A. Holen ". T. Aas ". M. Roman ·'·" . S. Sel>mxlctmrd ·', L.A. Akslen �, 9547 pacientk, 50-69 let, 2005-2011, F/U 6 let Mastektomija vs ohranitvena operaracija: HR za smrt 1.7 {95% CI 1.3-2.4) (neodvisno od molekularnega podtipa, metode detekcije, starosti, velikosti tumorja, prizadetosti bezgavk, gradusa, dopolnilnega zdravljenja) OHRANllVENA OPERACIJA VS MASTEKTOMIJA • Prednosti ohranitvene operacije - Boljši estetski rezultat - Manj komplikacij - Manj kronične bolečine - Manj limfedema - Vsaj enako ali boljše preživetje Johns N, Oixon JM � EJSO, 2016 OHRANITVENA OPERACUA VS MASTEKTOI\IIIJA tJS04ZCOlt11(-36----IMI Rev.ew Should paticnts with early breast cancer stili bc offercd the choicc of brcast conserving surgery or mastectomy? N. Johns. J.M. Dixon''' P.lricnD; who :ur: m:iDhl: fcr 8CT Mhmld lr :xlYiud dal BCT il1 III.!: belil� op:iO ror� lbcy llboold be ,nromrd a.ii1 DOi on1y�1.il cnnur .:11 •� 1!:5 tb:C >1Ft:mr:n nf k» rnrnrtn!'f'l"5: M 1 a ppl11 t d tik 11KI manr ten: rsxrw irsa ,r � "� � � rcr � II tm)' adi � N � TL,,i.,lL_"'f �J!I. \&In�{«� 111.-C'� t,,[�!l)"fr flC). ROBOVI PRI OHRANITVENI OPERACIJI • INVAZIVNI RAK St. Gallen • ,,no ink on invasive tumor" ASCO • ,,no ink on invasive tumor" NCCN • ,,no ink of invasive tumor" - 01 • mikroskopsko v zdravo ROBOVI PRI OHRANITVENI OPERACIJI • INVAZIVNI RAK Meta-analysis of the impact of swgical margins on local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conservin g therapy * Nehmat Hou:ssami a..•, Petra Macaskill a, M. Luke Marinouich '1. J. Michael Dixon b„ Les Irwig •. Mmgan E. Bnnnan •, Lawrence]. Solin < Conclusions: Mar gin stmus ha.s a p� effect in ail women treated for in.vasive breast cancer. incleasing the threshcld distamE far declaring � � is wealdy associ­ ated Ulith reduced odds af LR. hDliVN"M ,ur „un@nr for c0'7.lliati!s 3d - removes the � of this efrec:L Ado�n ar\\� � RA:i :,e :o naJ:rOW!!t' widths. for · • • . >i> unlil 10 mm - zanesljivo dovolj OI • <'. l mm ROBOVI PRI OHRANITVENI OPERACIJI • NEINVAZIVNI RAK - Faktorji, ki vplivajo na odločitev o reeksciziji: • Gradus • Velikost • Komedo nekroza • Obsežnost DCIS, ki je blizu roba • Molekularni profil • Starost bolnice • Učinek reekscizije na estetski rezultat • Prisotnost invazivne komponente (smernice za invazivni rak - ,,no ink on tumor") Morrow Metal. JCO, 2016 ROBOVI PRI OHRANITVENI OPERACIJI • NEINVAZIVNI RAK - Metaanaliza 20 raziskav >O ali 1 mm J 2 mm 3 mm 10 mm OR za lokalni recidiv (vs pozitivni robovi) 0.45 0.32 0.30 0.32 (0.32-0.61) (0.21-0.48) (0.12--0.76) (0.19--0.49) Marinovich Mlet al. Ann Sur g Oncol, 2016 LORD (LOw Risk DCIS) >45 let S presejanjem odkrit DCIS (VDIB) R Nizek gradus --+ Ne glede na velikost MK Standardno zdravljenje < (operacija± RT± HT) Spremljanje 10 let (letno mamografija) Primarni cilj: delež bolnic brez invazivnega raka po 10 letih LORIS trial (+ srednji gradus) NIPPLE-SPARING MASTEKTOMIJA x,. ......... i:;u,Q1t,a-s·� S.,kunl" Coo�' "'""" _,... Klll!I" s � ·• C-,atc. r ..., <:nM'!" "' �·· 3:11 � ,VACl'l�d • Za dober izid zdravljenja z obsevanjem sta pomembni: 1. dobra pokritost tarčnega volumna 2. čim boljša zaščita okolnih tkiv pred sevanjem ----- -- ---·• - - - -- ·-· - - - Uvod Novosti v teleradioterapiji dojk na 01: • Že izvajamo: • Obsevanje v globokem zadržanem vdihu • Načrtujemo v kratkem (prihodnje leto): • Obsevanje dojk v legi na trebuhu • delno obsevanje dojk • Sočasni integrirani boost - ------ - ------ - ------ -- Uvod • Kaj lahko izboljšamo? Novosti v RT dojke: • Boljša zaščita zdravih tkiv: obsevanje v globokem vdihu, obsevanje v legi na tebuhu • zmanjšanje tarčnega volumna: pri nizkorizičnih bolnicah parcialno obsevanje dojk • skrajšanje števila frakcij: uporaba sočasnega integriranega boosta namesto zaporednega boosta -- -- - -- -- - Obsev anje v g lobokem zadržanem vdihu (DIBH) • Kaj to pomeni? • obsevanje uskladimo z dihanjem, • obsevamo le med globokim vdihom • Globok vdih bolnica med enim obsevanjem zajame večkrat, do največ 10x, za 20-30 sek • Zakaj je boljše? • Ob globokem vdihu se pri večini ljudi poveča razdalja med srcem in dojko/prsno steno - Obsev anje v globokem zadržanem-- vdihu (DIBH) • Komu je namenjeno? • predvsem mlajšim bolnicam z rakom leve dojke • ni primerno za bolnice, ki imajo težave z dihanjem (astma, alergije, ... ) Obsev anje v globokem zadržanem vdi hu (DIBH) Fn,e bmalhlng / Oe&p ins;,ira don bnlalh hold • boljša zaščita srca, tudi pljuč ob enako dobri pokritosti tarčnega volumna - -- - -""'- - '"' - - Obsevanje v globokem zadrža nem vdihu DIBH (deep inspiration breath hold) - -- -- - --- DIBH- pr iprav a bo lnice na CT simu lator ju • Na OIL uporabljamo t.i. ABC sistem (Active Breathing Coordinator, Electa): • Bolnica ima v ustih nameščeno dihalko, ki je povezana z ABC sistemom • Nosna kljukica na nosu preprečuje dihanje preko nosu • S posebnimi očali (90 st. pogled) gleda na zaslon • v roki ima kontrolni gumb - - - ----- ---- --- --- DI BH- ob seva nje • Bolnica na ekranu spremlja krivuljo svojega dihanja, obsevamo samo, ko je zadržan dih v zelenem območju • Ko vdih doseže zeleno območje, ABC sistem samodejno preko posebne zaklopke zaustavi prehod zraka in zadrži dihanje • Bolnica ves čas drži gumb, če čuti nelagodje ga spusti in obsevanje se ustavi --·- --•-�-------- -- - - -- - prane position RT • Zakaj obsevanje v legi na trebuhu? Obsevanje velikih dojk v legi na hrbtu- bolj izražen radiodermatitis v submamarni gubi, bolj nehomogena pokritost tarčnega volumna s predpisano dozo, .... -- ---�-� - - -- - -- prone position RT • Komu je namenjeno? • Bolnice z velikimi dojkami • Prednosti obsevanja dojk v legi na trebuhu: • nižja doza na srce • nižja doza na pljuča • manj izražen radiodermatitis v submamarni gubi 1 ·-. '•, •. ' .# - _.--- - ---- - - - - � - - prone position RT- izvedba - - - prone position RT- izvedba - - -- � - -- - .., -- -- ------ - -- -- - Delno obsevanje dojk (External beam partial breast irradiation (PBI}) • PBI: Po definicij i manj kot SO% dojke • Prednosti: - manjša toksičnost (v polju manj zdravih tkiv) • Potencialne slabosti: - večje tveganje za lokalni recidiv (zaradi ev. prisotne bolezni v nezdravljenem tkivu dojke) -�---- -- ------- -- - - -- -- --- 1 mport Low Trial (EBCC 10 Amsterdam- marec 2016) ......,_ LA le BREAKING ABSTRACT: Partial breast radiotherapy forwoo,en with ear1y breasl cancer. Frrst resulls of local rec\fi61lCe dala for IMPORT LOW (CRUK/06/003) �11tR�P'I MLAh-Saaf:».H.�'� A.A,hauol!i>.AM Buli('! c.aaiirTI.C G,fi,4111 A �(91 P Hap AIOOd!IJ f/4..KirbyUOI E Sawyer11111 SVricika1121,J.Tltley onbehatfo( -- l�binmdgeUniversityHospit.lltN-flFCUldalionTrusa.Oneology,C:mltmge Uriladf(inpn ll44crlokol:ld�� .. 80"' tioh;iifbtl!':liiR,ccns«Qdon�,iorinvasivaadal\ocarcinanatex_ckxfirg classical lobulat c� p T1--? (�,ttn, Jttl-1.·,n, � dllldffid'Jlm'c:� �d2lmm, ,...� Pal!nl!.'llj8f1!�f1• ·tl� =�==�:=: ��'!:"':i.�2.�':'!�=- :i n. (:81)';1,� cnt,$'ded�2.9S,.)�2:S'"ftb..-�o,p..R)a: ;ai:S�i6ht.cr.,d� Ki!'fsecordary� �lale �tltc� � USD'1:Jatcin,bmra,d dm:::.a. � .n:lpamrtMl!!•,01na-� � was lJ1�00t:lo.ll -:>:>11 _____ 0,osno,0....,301Ml!l"<...,...�<-6f•tmlt.Wl....._l! _ c�---��roed:.ioogie,6.l�CA�.a,..m.�1ac ... tt.m:u-p::idt1 2:n:Sl:3',,,wrli'tp.."-• �fo:io.,;. :::��:?2� Tht>)"Glf��\==�� D c���=r!��J:t�t- 0l8 )�..-0 . � ( . -0.S, .Q�1C�Mt-2...f'"or t,atl 1dn»c.t�l1Cl)oird� �Hd�bs;itM� 2 5'A rtn!ddd was demamlrnl;ed :::i:: = :�=:gcq,s� flr �:==:w.���--====-�����= 10W8il'"lRrates_.bef'lilpOfted. ------- --- - --- - - - lmport Low Tria! (EBCC 10 Amsterdam- marec 2016) □ N=2018 O Vključitveni kriteriji: • ohranitvena operacija • starost� 50 • Hist. Izvid: velikost tumorja � 3 cm invazivni adenokarcinom gradus 1- III pNO ali pNl minimalni mikroskopski rob � 2mm • Rezultati po petih letih: • "At S years, partial breast RT was shown to be non­ inferior to whole breast RT in women with low risk early breast cancer" • LR po 5 ih letih: 1.1% 0.2% 0.5% (95% IZ O.S, 2.3) (95% IZ 0.02, 1.2) (95% IZ 0.2-1.4) -- - - --- - --- - - - - -��-��-- lmport Low Trial (EBCC 10 Amsterdam- marec 2016) O randomizacija 1:1:1 v tri skupine: (, lPORTLOW Dodatno obsevanj� ležišča tLJm orja (Boost) Trenutno: • bolnice prejmejo po obsevanju cele dojke (zaporedni boost) • Večinoma ga apliciramo z elektroni, včasih s fotoni, TD =(S - 8) X 2 Gy ' - · - - ----- ,-----�-- -- --- Dodatno obsevanje ležišča tumorja (Boost) Lancet, jan 2015: Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early bre,ast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 tria! Or liany Bartelmk,. NoSIY. Phlllppe Malngon, ND� Pblllp Poortmans, MD,�� MD, Alain Fowquet, NO, Jos.Jager. MD, DomlnlcSdinagt, MD, BingOei. MD,, earla Rodenltib,, MO,Jean-CtaudeHortot, Ml:<, Henk strublans , MD,Erlr.Yanlbnbergen, MD,VoutlaKlrova. MD, PalJaEU. � 'mOOCSMI.Albll. ND, OavldMoip:1,MO,..l&:ln-8emilrdDu:heis_ MD,Vtn��amps., ND,i�tr llll'le"..'Wa> 1 ,MD,�Gcllltaf MSc, l.aun!ffl:eColetie, PhD, on behatf ofthe European Organisation forResearch and Treatrnent or cancer RadiationOncotogyandBreast:cancerGroups lnterpn,tation A radlatlon boostaftorwhole-braast lrr.odl atl 011 has no effc-ct on long-tennovc-rall survival butcan t mpn:,ve local contn> l w l th Ule ta,g"5tabsoiute bene/i ti n your,a patients. altlloug/1 it 1 ncrea ses !M risi< of moderate to severe fibrosis. The extra rad iation dose can be avoided In most patients older than age 60 y<>a15. Dodatno obsevanje ležišča tumorja (Boost) Bartelink, JCO 2007 : • Relativno ! tveganja za LR z dodatkom boosta je približno enako v vseh starostnih skupinah (od:<; 40 let do > 60 let)­ skoraj 50% , vendar je absolutna dobrobit največja pri bolnicah mlajših od 50 let. • Absolutna dobrobit dodatne doze na ležišče tumorja velika tudi: - pri pozitivnih pazdušnih bezgavkah EORTC boost trial. Local Comrol - LVI+ - bližnji robovi - gradus III Time{years:) Vstavljeni klipi so nujni za čimbolj natančno obsevanje ležišča tumorja -protocol (Coles et al, EJSO 2008) '-' • 6 X 2 dips • At 4 points: medial, lateral, 0 supertor & lnferlor, at the level the tumor. In the center of the deep margin, usually at the fascia, and superflcially, beneath the skin. :.ise of two o, more dlps to mark the wmorbed reduces lnterobserver �rlatlon (Kirova et al, DRBOP 70101 Klipi iz naše prakse (tumorektomija inSNB :IDC,velikosttullmm) Onkoplastična kirurgija &:!1...J..C.�ru)� 2012 Jul 9 [Epub ahead of prmt} Radiation Therapy for Breast Cancer Patients Who Undergo Oncoplastic Surgery: Localization of the Tumor Bed for the Local Boost. Eezoe:r.RD, Jan MC C!ancy SL., .Chen.Y.J. J.QS9.PIL1, Vo�J•,jL "Department of Rad1ation Oneology toivision ot PlaGtii: and Reeo!l61ructive SurgElry, City af Hape Med1cal Center . Ouarte, CA Abstract INTRODUCTION:: Oncoplastic reconstructive surgery is performed in select patients with breast � to��tiol'I treatml:N� !he lurtoea.omy wouki be expected la have a poor cosmetic outcome.. These techniques not onfy rearrange the breast tissue but may a!so shift the position of the tumor bed. The oncoplastic indsion may have no relationship to lhe tumor bed AJthough use of whole-breesl radiation therapy (R1) is stralghtforward, difficultles in localization of the tumor bed for the \ocal RT boost have not been investigated . MATERIAL S ANO METHODS: : A retrospec:tive review was perfonned ar 25 patients with 26 c:anc:ers who received RT after breast conservation surgery wlth oncoplastic reconstruction.. RESULTS:: Among 11 patients with a minimum of 4 surglcal elips placed at tumor resection, 8 (73%) had the final tumor bed extend beyond the original breast quadrant or be c:ompletely relocated into a different reg ion. In 3 (27%) cases, the clinical treatment vol ume was 2 to 3 separated regions within lhe breast , DISCUSSION:: For breast .enB: who ti."1-Ylttiad iliC !netunx)rbedia. mot1:-�and �n,Joc:otod"""""""'- '"""" resection and before oncoplastic rec:onstruction may be the most accurale method to localize the RT local boost field. Mamografija pred operacijo Ker gre za različno lego bolnice mamografske slike ne moremo neposredno uporabiti za načrtovanje obsevanja ležišča tumorja ➔ rešitev: KLIPI Dobro definirana tarča (klipi) je pogoj za tehniko SIB (sočasni integrirani boost) - ' - - -- - SIB • hkrati obsevamo dojko in ležišče tumorja-obsevamo s fotoni, glede na izdelan obsevalni načrt • Prednost: manjše število frakcij ---- . SIB -izračun števila frakcij, Sln , na- t,,patlnlb l 250 "ll!/dan-po.•1$ak'd.>N' - - - fn- �-4'16) -PD ► Primarni cilji: čas do napredovanja (centralna ocena), celotno preživetje, varnost ► Sekundarni cilji: kakovost življenja (FACT B), trajanje odgovora, čas do napredovanja bolezni (lokalna ocena) RAZSEJAN RAK OOJX : TUM·l j Verm a set al. N Engl J Med,2012 Nov 8;367(19): EMILIA: čas do napredovanja bolezni EMILIA (N=495) No.of .,_ Str.rtlt'iedt.zardntio,061 <'"' a. O.SS-0. 7 7) P<1l.llOI ··-�-------.-'--====--­ o l � • 1 W Q 11 �II�»�� U )) M°"""' sl ovenske bolnice- KAMILLA (N=l7} No.atRfsk No,atRisk l..ipatirnb- 496404310176129 73 53 3S :25 14 9 8 S 1 0 O a-� T-DMl 495 ◄19 341236183 130 101 n S4 44 30 Ut 9 :3 l p T- DMl 17 Verma set al. N Engl J Med, 2012 Nov 8;367(19): Podatki 01 obnovljeni novembra 2016 RAl:SEIA,'\I RAK OOJK: TDM·l KAMILLA- odprta raziskava faze lllb: T-DMl pri HERZ+ MBC po predhodnem zdravljenju s taksani in trastuzumabom Bolnlkl -z motastatsklm-llll lokalno napl!idcivalfm HER2+MI!(!� (N:a!ISO) ► Primarni cilji: ocena varnosti in tolerabilnosti PD ► Sekundarni cilji: preživetje brez napredovanja bolezni, celokupno preživetje, celokupni delež odgovorov, klinična dobrobit, trajanje odgovora, čas do odgovora RAZSEJAN RAK DOJK· TDM :, EMILIA: celotno preživetje EMILIA (N= 495) slovenske bolnice-KAMILLA (N=17) - No atRlsk .. _ - n � � � ■ C • • e � � r � � c • : T- DMl 17 13 12 Dieras Vet aL Abstract P4-14-01, SABCS 2015 Podatki 01 obnovljeni novembra 2016 RAZSEJAN RAK DOJK· ZAVIRALCI CDK4/6 Ciklin in od ciklina odvisne kinaze (CDK) RAZSEJAN RAK DOJI< 2AVIRALCI CDK-1/& CDK in ciklin so ključne molekule, ki nadzirajo in uskljajujejo sintezo DNK, ločevanje kromosomov in delitev celic. CDK in ciklin skupaj poganjata celice iz ene faze celičnega cikla v naslednjo. Celični cikel in način delovanja zaviralcev CDK 4/6 palbociklib ribociklib abemaciklib RAZSEJAN RAK DOJK• ZAVIRALO co�� ,6 The Nobel Prize in Phy5lology or Medicine 2001 Leland H. Hartwell Tim Hunt. Sir Paul Nlll"Se Sluur tJu,, n■ ca a: .' a The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 Lelami H. HartWeU Prizeshare: 1/3 TunHe Foundabol'I RAZSEJAN RAK DOJK• ZAVIRALCI CDK4/6 ' Učinkovitost palbocikliba glede na podtip raka 11 1■■ l _.illl lll -... -• • ■a 1 111 l■I 1 11 11 1 11 11 1 Svetlo modri: luminalni Temno modri: HER2 pomnoženi Rumeni: neluminalni Rdeči: neluminalni (epit.-mezenh. prehod) � 1 Finn Re t al. Breast Cancer Res. 2009 RAZSEJAN RAK DOJK ZAVIRALCI COK4/6 : 1 Načrt raziskav PALOMA 2 iin MONALEESA 2 PALOMA 2 Pomenopavzne bolnice z lokalno napredovalim ali razse.'anim ER+/HER2- rakom dojk, brez predhodnega zdravljenja za napredovalo bolezen, brez rezistence na AI (N = 666) l • Palbocikllb 125 mg dn.evno (3{1 urnik) + Letrozol 2.5 mg dnevno (n = 444) Pl­ (3{1'umilrl •1,,U020l-2..sn,c"--• - !o•� --a,,.. )- Primarni cllJ: čas do napredovanja boleznl (PFS I ► Sekundami cilj!: odiovor, celotno preflvetle (OS), varnost, biomat\jlr,I, �\.ovonfMliri!lt rPltO) (N = 668) llboclkJib 600 mg dnevno (3/lurnik) + Letrozol Z.S mg dnevno In= 434) l ,._ �/'1fril\<) 4!.UJ:rolol1.:.5 ms devno 1--ml Primarni cilj: čas do napr1idovanja bolezni (PFS) ;. Sekunclarni cllJI: celotno 1,reživetje (OS), delež odiovor, kllničnill dobrobit, varnost, kakovostžlvlJenJa (PRO), bioma1·kerjl RAZSEJAN RAK DOJK ZAVIRALCI CDKQ/6 , COMPLEEMENT-1. Odprta, multicentrična raziskava faze 1118 varnosti in učinkovitosti Ribocikliba (LEE0ll) v kombinaciji z letrozolom za zdravljenje, moških in pomenopavznih žensk z napredovalim rakom dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorj i in negativnim statusom HER2, ki predhodno r,iso prejemali hormonske terapije za napredovalo bolezen -,. Predvideno štev ilo bolnikov: 3000 -,. Predviden začetek vključevanja v prvi tretjini leta 2017 ', Predvideno trajanje vključeva nja 18 mesecev RAZSEJAN RAK DOJK ZAVIRALCI CDKQ/6 Primarni cilji raziskav PALOMA 2 in MONALEESA 2 PALOMA2 No.atllisl' � H4Jl,iM-f.ff�al:• 11•1 ,.:=-:D1 n'l •uil"' • .-n a """""" Finn Ret aL N Entl J Med 2016;37S:192S-36 RAZSEJAN RAK DOJK IMUNOTERAPUA MONALEESA 2 No. lltRisl< R,b<-ocl,� lH 294 2?1 ]3� 2"-0 i26 16-1 19 611 l'l•c� 3)4 279 26-12l7 217 L92 l4J !5 H Hortobegyi GN et al. N Enil J Med 2016;375:1738-1748 Kako deluje imunoterapija z zaviralci nadzornih točk Vezava PD-l/PD-1.1 preprečuje razpoznavo in uničenje rakave celice tumonb '"'"' Zaviranje PD-1 ali PD-ll omogoči Tcelicam, da razpoznajo rakavo celico in jo ubijejo RAZSEJAN HAK OOJK: IMVNOTERAPUA lmunoterapija z anti-PDLl monoklonskim protitelesom pri trojno negativnem razsejanem raku dojk Bolniki s neoperabilnim lokalno napredovalim ali ra2sejanim trojno negativnim rakom dojk (N=900) Stratifikacija: jetrne metastaze, predhodna terapija s taksani, PD·Ll status ZGODNJI RAK DOJK PODALJŠANA HT l • Placebo (na 2 tedna)+ Nob pakhtahel ( 1 + 8 + 15 dan na .?8 dni x �6 m) passionl30 atezoli2umab (anti-PDLl ) BREAST MA.17R: Načrt raziskave Stratifikacija glede na status bezgavk, predhodno dopolnilno KT, interval med prenenjem in ponovnim začrtkom AI, predhodno trajanje zdravljenja s tamoksifenom Pomenopavzne bolnice z with ER+ in/ali PR+ zgodnjim rakom dojk, ki so dokončale 4.5-6 letno terapijo z letrozolom ± predhodno s tamoksiifen (N = 1918) Letrozol 2.5 mg/dan 5 let (n; 959) ------ placebo 5 let (n =-959) ► Primarni cilj: čas brez bolezni od randomizaciji (DFS) ► Sekundarni cilji: celotno preživetje, varnost, kakovost življenja ZGODNJI RAK DOJK PODALJŠANA HT Primerjava letnega tveganja za smrt zaradi raka dojke pri ER+ in ER- bolezni 7 2 d 6 8 10 Time After lnitial Breast Cancer Oiagn□sis (years) Jatoi et al, JCO, 2011 .!GOONJI RAi-: OOJK POOAUtlNA HT MA.17R: Čas brez bolezni (DFS) in celotno prežietje (OS) po srednjem opazovanju 6,3 leta Izhod bolezni Letrozol Placebo S-letni DFS, % 95 91 Dogodki, n (%) 67 (7.0) 98 (10.2) Kontralateralni rak, n (%) 13 (1.4) 31 (3.2) Lokoregionainl recidiv, n 19 30 Oddaljeni zasevki, n 42 53 Zasevki v kosteh, n 28 37 ., S-letni OS: 93% vs 94% (HR: 0.97; P = NS) � .... L&l J2• lili � l'l,ol,,o il'I iJ.G ill l'!D �50 :111 E,ll J� \U ,1 _., ... ...,__9"�, • 11 '21 'llll UC l'60W r: t) :, p1,,..., � 9'1 "'1 '11 n\ 11• 61G »: :!>< _, lC Goss Pet al. N Engl J Med 2016 ZGODNJI ltAK DOJK POOALJSANA HT MA.17R: Varnost Neieleni uBnkl, % 1 Leuozol I Plao,bo I P (n = 959) (n = 959) Vročinski oblivi 33 37 NS Boleflne v sklepih �3 50 NS Bolečine v mišicah 28 25 NS Boleline v kosteh 18 14 0,01 Zlomi kosti 14 9 0,001 Suha nožnica ll 10 NS Zvišana alkalna fosfataza 12 9 0,01 Zvišana ALT 11 14 0,02 Kardiovaskularni dogodk i 12 10 NS Goss Pet al. N Engl J Med 2016 ZGODNJI RAK DOIY. MK65 let - ITM < 20 kg/m2 - družinska anamneza zloma kolka - Povečana nevarnost za padce - kortikosteroidi > ;; mesei:ev - drugi vzroki sekurldarne osteoporoze - kajenje - Izguba telesne teie za več kot 5 % T-vrednost <-2.0 Gibanje, vitamin D, kalcij �---- -- antiresorbtivna zdravila za kc 1sti Ponovna meritev MKG vsake J-2 leti ZG001'UI RAK OOJk MY.G Izguba MKG v enem letu glede na vrsto hormonskega zdravljenja prezgodnja menopavza z:aradi KT MOS v premenopavzi ZA v po menopavz i menopavza - lG00:.11 RAK DOJK Ml: OENOSU�'tAS IN VPUV NA f ZHOD UOLfZNI ABCSG-18: preživetje brez bolezni 1 00 93.8% � 88.9% � 90 ·1: N 92.6% 83.5% 80 86.8% .C N � Q) 70 število HR ( 95%CI ) = dogodkov/bolnikov VS Placebo p 60 ;;:; -Placebo 203/1709 0.816 ( 0.66-1.00 ) � -Denosumab 167/1711 .0510 o +-...--....,..--,-,,--.,--.....,.-,---,--,,--..---r--,-....,.--,--, O 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 čas ( meseci) GnantM. et al. SABCS 2015.Abstrru:t S2-02. ZGOONJt RAK OOJJC. DfNOSUMAB IN VPllV NA IDIOO BOLEZNI ABCSG-18: preživetje brez bolezni v podskupini T>2cm l 1 00 , - -=:::: ::::: ::::: � .....: 92,6% · 1: 90 N CI) ] 80 N ..5 70 Q) I 60 ;N � -Placebo Šievilo dogodkovibolnikov -Denosumab 83/467 58/479 80.0% HR(95%CI) VS Placebo 80.3% -,__ P 69.8% 0.663 (0.47-0.93) .0163 ci. o+-�-..-�-..-�-..- ..... -..- ..... -.- .... -.- .... �.-� o 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 čas ( meseci) Gnant M, etal. SABCS 2015.AbslraolS2-02.