76 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 Posodobljena priporočila diagnostike in zdravljenja diferenciranega raka ščitnice Updated recommendations for the diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer Bešić Nikola1, Grošel Alenka1, Perhavec Andraž1, Doma Andrej1, Schwarzbartl-Pevec Andreja1, Klevišar Ivančič Andreja1, Vogrin Andrej1, Vidergar-Kralj Barbara1, Gazić Barbara1, Perić Barbara1, Krhin Blaž2, Grašič Kuhar Cvetka1, Pirnat Edvard2, Žagar Ivana1, Blazina Jerca1, Zevnik Katarina1, Bajuk Studen Katica1, Zaletel Katja2, Strojan Fležar Margareta2, Hočevar Marko1, Kokalj Marko1, Dremelj Marta1, Glumac Nebojša1, Blatnik Olga1, Gaberšček Simona2, Pavlović Đokić Snežana1, Klopčič Ulrika1, Kloboves-Prevodnik Veronika1, Čekić Zorica1 1Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana Korespondenca: prof. dr. Nikola Bešić, dr. med E-mail: nbesic@onko-i.si Poslano / Received: 1.2.2022 Sprejeto / Accepted: 14.2.2022 doi: 10.25670/oi2022-006on EPIDEMIOLOGIJA • Prevalenca (število vseh primerov bolezni) • Na področjih z zadostno vsebnostjo joda v prehrani, med takšnimi je tudi Slovenija, ima tipno zatrdlino v ščitnici 5 % žensk in 1 % moških. • Z ultrazvočno preiskavo najdemo spremembe v ščitnice pri 16 do 68 % preiskovancev. Spremembe so pogostejše pri ženskah in starejših. Raka ščitnice lahko dokažemo pri 7 do 15 % preiskovancev. Velika večina tako ugotovljenega raka ščitnice ne ogroža življenja oziroma zdravja te osebe. • Po podatkih Registra raka je v Sloveniji leta 2017 živelo 2850 bolnikov, ki so bili zdravljeni zaradi raka ščitnice. • Incidenca (pojavnost novih primerov bolezni) • Med vsemi bolniki, zdravljenimi zaradi raka, jih ima raka ščitnice le 1 %. • Leta 2017 je bilo po podatkih Registra raka v Sloveniji zdravljenih 211 bolnikov z rakom ščitnice. • Porast števila bolnikov z rakom ščitnice v zadnjem desetle- tju je skoraj v celoti posledica večje pogostnosti papilarnega raka ščitnice, še zlasti papilarnega mikrokarcinoma, ki ima odlično prognozo. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA NASTANEK RAKA Najpogostejši dejavniki tveganja • Najpogostejši dejavniki tveganja za nastanek raka ščitnice so: • izpostavljenost radioaktivnemu jodu v otroštvu, • predhodno obsevanje v področju glave in vratu, • dednost. Dedni dejavniki tveganja • Rak ščitnice je pogostejši, ko je v družini: • papilarni rak ščitnice, • familiarna adenomatozna polipoza, • sindrom multiplih hamartomov. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 77 DIAGNOSTIKA PRED ZAČETKOM ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z RAKOM ŠČITNICE KLINIČNI PREGLED ANAMNEZA IN KLINIČNI STATUS Družinska anamneza • ali je imel kdo od sorodnikov raka ščitnice (kakšen tip?); • ali je imel kdo od sorodnikov v prvem kolenu sindrom PTEN, hamartomski polipozni sindrom (Cowdenova bolezen), družinsko adenomatozno polipozo, Carneyev kompleks, multiplo endokrino neoplazijo [MEN] tipa 2, Wernerjev sindrom. Dosedanje bolezni • obsevanje vratu ali glave v otroštvu. Simptomi • pojav zatrdline na vratu; • hitra rast zatrdline v ščitnici; • hripavost; • težave s požiranjem; • težave z dihanjem; • bolečine v skeletu. Klinični status (inspekcija in palpacija) • na okolna tkiva pritrjen nodus; • povečane vratne bezgavke; • hripavost. SLIKOVNE PREISKAVE ULTRAZVOK ŠČITNICE Ultrazvok (UZ) ščitnice je del celostne obravnave pri zdravniku, ki se ukvarja z diagnostiko in zdravljenjem bolezni ščitnice. Opravimo ga pri vseh bolnikih z nodusom v ščitnici in pri sumu na raka ščitnice. Izvid UZ ščitnice mora vsebovati vse elemente UZ pregleda ščitnice. Tehnika Za uspešno UZ preiskavo je nujna oprema, katere minimalne zahteve so linearna UZ sonda s frekvenco najmanj 7,5 MHz in z velikostjo vidnega polja najmanj 4 cm. UZ elastografija se je v zadnjih letih izkazala kot koristna dopolnitev klasične UZ preiskave, vendar za opredelitev nodusa ni nujno potrebna metoda. Elementi ultrazvočne preiskave ščitnice in izvida • velikost ščitnice (volumen) in struktura ščitničnega parenhima (izoehogen/hiperehogen/hipoehogen, homogen/nehomogen); • velikost nodusa (3 dimenzije); • lokalizacija nodusa (levi reženj/desni reženj/istmus, zgornji pol/spodnji pol, anteriorno/posteriorno) in odnos do ovojnice ščitnice in okolnih struktur; • sestava nodusa (homogen/nehomogen, soliden/cističen); • ehogenost nodusa (izoehogen/hiperehogen/hipoehogen); • robovi nodusa (pravilen rob/nepravilen rob); • kalcinacije (mikrokalcinacije/makrokalcinacije); • oblika nodusa (na prečnem prerezu); • prekrvavljenost (kvalitativno). Ultazvočne značilnosti nodusa, povezane z večjo verje- tnostjo za raka ščitnice • hipoehogen soliden nodus ali delno cističen nodus s hipoe- hogenim solidnim delom; • nepravilen rob nodusa; • preraščanje izven ščitnice; • nodus, višji kot širši na prečnem prerezu; • mikrokalcinacije; • v pomoč so lahko UZ značilnosti, prikazane na sliki 2, objavljene v Smernicah ATA (American Thyroid Associati- on) za obravnavo odraslih bolnikov z gomoljem v ščitnici in diferenciranim rakom ščitnice iz leta 2015 (glej: http://online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/thy.2015.0020). UZ VODENA ASPIRACIJSKA BIOPSIJA S TANKO IGLO UZ vodena aspiracijska biopsija s tanko iglo (ABTI) je del celostne obravnave pri zdravniku, ki se ukvarja z diagnostiko in zdravljenjem bolezni ščitnice. Če je nodusov v ščitnici več, indikacijo za preiskavo ocenjujemo za vsak nodus posebej. Tehnika ABTI je praviloma UZ vodena, kar omogoča prikaz konice igle in ciljni odvzem vzorca iz nodusa v ščitnici. Izvajamo jo pri bolnikih, ki so zmožni sodelovati pri preiskavi. Če jemljejo zdravila, ki vplivajo na strjevanje krvi, je pred preiskavo potrebna ustrezna priprava. Punktiramo palpatorno/ultra- zvočno/scintigrafsko najbolj sumljivi predel. ABTI mora biti izvedena tako, da je vzorec kakovosten in je čas med biopsijo ter pripravo razmaza na objektnem stekelcu čim krajši. Po opravlje- ni biopsiji je treba bolnika nadzorovati še 15 minut, v tem času mora bolnik tiščati mesto vboda. Indikacije za UZ vodeno aspiracijsko biopsijo s tanko iglo Opravimo jo, ko: • ima nodus palpatorne značilnosti, povezane z večjo verjetnostjo za raka ščitnice, in je glede na velikost ter lego dostopen biopsiji; • ima nodus UZ značilnosti, povezane z večjo verjetnostjo za raka ščitnice, in je glede na velikost ter lego dostopen biopsiji; • nodus, ki je bil v preteklosti citološko nesumljiv, raste (premer se poveča za več kot 20 % v vsaj dveh dimenzijah ali pa se volumen poveča za 50 %). 78 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 UZ vodena ABTI ni potrebna, če navedeni kriteriji niso izpolnjeni. Bolnike s številnimi nodusi obravnavamo enako kot bolnike s solitarnim nodusom, zato je včasih potrebna ABTI več nodusov. Na odločitev o ABTI vplivajo značilnosti, navedene v Indikaci- jah za ABTI. UZ zelo sumljive noduse, pri katerih je bila citologija negativna ali nediagnostična, ponovno punktiramo. Pri bolnikih z večkrat nediagnostičnim citološkim izvidom in nodusom, ki raste, pride v poštev tudi kirurški poseg. Ponovna ABTI je potrebna pri UZ nesumljivih ali malo sumljivih nodusih, če se premer v vsaj dveh dimenzijah poveča za 20 % ali če se volumen poveča za 50 %. ULTRAZVOK VRATNIH BEZGAVK UZ vratnih bezgavk je indiciran vedno, ko je prisoten citološko dokazani rak (Bethesda VI) ali citološko sumljivi tumor (Bethesda V) in ne gre za incidentalom. Pri folikularnih in onkocitnih neoplazmah ščitnice (Bethesda IV) je verjetnost raka, ki je že zaseval v vratne bezgavke, manj kot 5 %, zato UZ vratnih bezgavk ni potreben. Opravimo ga po operativnem posegu na ščitnici, če histološka preiskava pokaže, da je šlo za raka ščitnice. Če so pred operativnim posegom vratne bezgavke UZ sumljive, jih je potrebno UZ-vodeno punktirati. Isto velja tudi po opera- tivnem posegu, če je krajši premer bezgavke večji od 8 do 10 mm. Ultrazvočni izvid vratnih bezgavk • ocena sumljivosti bezgavk; • lego bezgavk opišemo glede na vratni kompartment in okolne strukture (Slika 1); • podatki o obliki, številu, velikosti in legi patoloških bezgavk ter odnosu do okolnih struktur (fokalno dotikanje, dotikanje s široko bazo, vraščanje); • UZ sumljive spremembe so: velikost, okrogla bezgavka, odsotnost hilusa, izrazita hipoehogenost, nepravilni rob in strukturne spremembe (nekroze, fokalni kortikalni nodusi, kalcifikacije, izpolnjenost); • doplersko sumljive spremembe so: prisotnost pretoka, ki je periferen, številne žile, ki so neurejene in imajo veliko impedanco. RAČUNALNIŠKA TOMOGRAFIJA (CT) IN MAGNETNA RESONANCA (MR) Predoperativne slikovne preiskave s CT ali MR z intravenskim kontrastnim sredstvom naredimo samo pri bolnikih s sumom na lokalno napredovali rak in/ali s številnimi ter masivnimi bezgavkami. Slika 1: Slika vratnih kompartmentov. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 79 KRVNE PREISKAVE PRI BOLNIKU S TUMORJEM ŠČITNICE Bolniki s papilarnim rakom • tirotropin (TSH) Smernice za določitev koncentracije TSH v serumu priporočajo uporabo metode tretje (ali višje) generacije s funkcionalno občutljivostjo ≤ 0,02 mIU/L. Bolniki s folikularnim ali onkocitnim tumorjem • tirotropin (TSH)a, • tiroglobulin (Tg)b in protitelesa proti tiroglobulinu (anti-Tg)c. a Smernice za določitev koncentracije TSH v serumu priporo- čajo uporabo metode tretje (ali višje) generacije s funkcionalno občutljivostjo ≤ 0,02 mIU/L. b Smernice za določitev koncentracije Tg v serumu priporočajo uporabo: • metode s funkcionalno občutljivostjo ≤ 0,2 µg/L; • metode, umerjene na standard BCR®457; • iste metode za sledenje bolnikov, če je mogoče v istem laboratoriju; • določitev serumske koncentracije Tg z imunometrično metodo (in interpretacijo rezultata) vedno izvajamo v kombinaciji z določitvijo serumske koncentracije anti-Tg. c Smernice za določitev koncentracije anti-Tg v serumu priporo- čajo uporabo: • metode, umerjene na standard 65/93 (WHO First Interna- tional Reference Preparation); • iste metode za sledenje bolnikov, če je mogoče v istem laboratoriju. NUKLEARNOMEDICINSKE PREISKAVE Scintigrafija ščitnice Scintigrafijo ščitnice s tehnecijevim pertehnetatom (99mTc- -pertehnetat) ali 123I je smiselno narediti pri vseh bolnikih z nodusom, večjim od 1 cm. Preiskave običajno ne izvajamo med nosečnostjo, v času dojenja pa odsvetujemo dojenje 24 ur po opravljeni preiskavi. PET-CT Pri sumu na metastatsko bolezen je smiselno opraviti pozi- tronsko emisijsko tomografijo s CT z 18F-fluorodeoksiglukozo (18F-FDG-PET-CT). PET-CT incidentalom Ko je bila pri bolniku zaradi druge bolezni narejena preiskava 18F-FDG-PET-CT, ki je pokazala fokalno kopičenje v ščitnici, govorimo o naključni najdbi (incidentalomu). Približno 35 % nodusov, ki kopičijo 18F-FDG, je rakavih. Nadaljnjo diagnostiko nodusa izvaja tirolog. CITOPATOLOGIJA • Namen citopatološke preiskave Citopatološka preiskava je hitra, bolniku prijazna diagnostična metoda, s katero lahko pred zdravljenjem opredelimo različne patološke procese v ščitnici in tako ločimo maligne od benignih sprememb. ODVZEM VZORCA Z ASPIRACIJSKO BIOPSIJO S TANKO IGLO Aspiracijska biopsija s tanko iglo (ABTI) je enostaven in uspešen poseg, če je opravljen strokovno neoporečno. Odvzem vzorca za citopatološko preiskavo • Praviloma odvzamemo vzorce s slikovno (UZ) vodeno ABTI, iz • tipnih ali UZ vidnih nodusov in • UZ sumljivih bezgavk na vratu. Prostoročna ABTI je indicirana izjemoma, po presoji klinika. Citopatolog bolnika s tipnim nodusom v ščitnici lahko preusmeri na odvzem vzorca v najbližjo tirološko ambulanto. V primeru suma na maligen proces je priporočljiva takojšnja ocena ustreznosti odvzetega vzorca z mikroskopskim pregledom in/ali po potrebi odvzem vzorca za dodatne imunoci- tokemične in molekularne preiskave. Ravnanje s citopatološkim vzorcem • Solidne spremembe Iz vzorca, ki ga dobimo z ABTI solidnih sprememb, praviloma naredimo dva razmaza, preostali vzorec pa lahko speremo v celični medij (4,5 % bovinski serumski albumin, 0,45 % EDTA v raztopini z 90.000 IE/ml penicilina in 4 g/ml garamicina) za morebitne druge preiskave. En razmaz posušimo na zraku, drugega fiksiramo v alkoholnem fiksativu, po navodilu labora- torija. Preparate moramo zavarovati pred prahom in drugimi vplivi okolja. • Vsebina ciste / psevdociste Vsebino ciste centrifugiramo in iz sedimenta naredimo dva razmaza. Enega posušimo na zraku, drugega fiksiramo v alkoholnem fiksativu, po navodilu laboratorija. Na sediment tekočine lahko nalijemo celični medij za morebitne druge preiskave. Če nimamo opreme za centrifugiranje, vsebino ciste takoj po odvzemu pošljemo na preiskavo v citopatološki laboratorij v dobro zaprti epruveti. Čas od odvzema vzorca ciste do sprejema v laboratorij ne sme biti daljši od 24 ur. SPREMNA LISTINA Vsak vzorec mora spremljati napotnica s splošnimi podatki o bolniku, z anamnestičnimi podatki, vključno z družinsko anamnezo in podatki o hormonski ali drugi terapiji, podatki o lokalnem statusu, podatki o rezultatih laboratorijskih in slikovnih preiskav (serumska koncentracija TSH, ščitničnih hormonov, Tg, protiteles anti-Tg in UZ-izvid) in podatki o predhodnih rezultatih citopatološke ter histopatološke preiskave. Če želimo iz aspirirane- ga vzorca še dodatne preiskave (imunocitokemija, pretočna citome- trija, molekularna diagnostika), je treba to napisati na napotnico, da vzorec takoj po odvzemu obdelamo na primeren način. OSEBJE • ABTI izvaja: • radiolog - število neuporabnih vzorcev ne sme presegati 15 %; • klinik - specialist nuklearne ali interne medicine, ustrezno usposobljen za delo s tirološkimi bolniki (tirolog), ki nima več kot 15 % neuporabnih vzorcev; • citopatolog: ABTI tipnih sprememb so se izučili v okviru specializacije iz patologije - število neuporabnih vzorcev ne sme presegati 15 %;. 80 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 • Citopatološko diagnostiko izvaja: • citopatolog Citopatološko diagnostiko lahko izvaja patolog, ki je v okviru specializacije opravil program citopatologije in v okviru zaključnega specialističnega izpita iz patologije opravljal tudi izpit iz citopatologije. DIAGNOSTIČNE KATEGORIJE CITOPATOLOŠKEGA IZVIDA PO BETHESDI Citopatološki izvid mora biti napisan v skladu s klasifikacijo po Bethesdi. • NEDIAGNOSTIČNO ali NEUPORABNO (Bethesda I): • vsebina ciste brez epitelijskih celic, • acelularen vzorec, • drugo (nepregledno zaradi krvi, celice ujete med krvne strdke …). • BENIGNO (Bethesda II): • benigen folikularen nodus (adenomatoidni nodus, koloidni nodus …), • limfocitni (Hashimotov) tiroiditis (ob primernem kliničnem kontekstu), • granulomski (subakutni) tiroiditis, • drugo (akutni tiroiditis ...). • ATIPIJA FOLIKULARNIH CELIC, NEOPREDELJE- NA (AFC-N) ali FOLIKULARNA LEZIJA, NEOPRE- DELJENA (Bethesda III) • FOLIKULARNA NEOPLAZMA ali SUMLJIVO ZA FOLIKULARNO NEOPLAZMO (Bethesda IV) Navedi, če so Hürthlove celice (onkocitne celice) • SUMLJIVO ZA MALIGNOM (Bethesda V): • sumljivo za papilarni karcinom, • sumljivo za medularni karcinom, • sumljivo za metastatski karcinom, • sumljivo za limfom, • drugo. • MALIGNO (Bethesda VI): • papilarni karcinom ščitnice, • slabo diferenciran karcinom, • medularni karcinom ščitnice, • nediferenciran (anaplastični) karcinom ščitnice, • ploščatocelični karcinom ščitnice, • mešani tip karcinoma, • metastatski karcinom, • limfom, • drugo. PRIPOROČILA O KLINIČNIH UKREPIH GLEDE NA CITOLOŠKI IZVID Diagnostični in terapevtski algoritem za opredelitev nodusa ščitnice temelji na UZ značilnostih in izvidu ABTI ter je naveden na Sliki 2. Bethesda I (tveganje za malignom: 5 do 10 %) • pri nediagnostični citologiji je treba ponoviti ABTI, ki naj bo UZ vodena in če je le mogoče, je treba citološki vzorec oceniti takoj; • ko je UZ slika sumljiva, je pri ponovno nediagnostičnem citološkem izvidu potrebno natančno spremljanje bolnika ali kirurški poseg. Bethesda II (tveganje za malignom: 0 do 3 %) • ko je citološki izvid benigen, ni potrebna nadaljnja diagno- stika. Bethesda III (tveganje za malignom: 10 do 30 %) • ponovimo ABTI; • če ni opravljena ponovna ABTI, pride v poštev sledenje ali pa diagnostični kirurški poseg glede na klinične dejavnike tveganja, UZ značilnosti nodusa in bolnikove želje. Bethesda IV (tveganje za malignom: 25 do 40 %) • napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu. Bethesda V (tveganje za malignom: 50 do 75 %) • napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu. Bethesda VI (tveganje za malignom: 97 do 99 %) • napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu. HISTOPATOLOGIJA SPREJEM VZORCEV Vzorec je treba poslati skupaj z napotnico, na kateri morajo biti označeni vsi podatki o bolniku in vzorcu, ki so potrebni za pravilno vrednotenje histopatoloških sprememb. Navedeni morajo biti naslednji podatki: • osebni podatki bolnika (ime in priimek, datum rojstva, naslov), • podatki o naročniku preiskave (ustanova, oddelek, napotni zdravnik, kontaktna telefonska številka), • klinični znaki, • izvid predhodne aspiracijske biopsije s tanko iglo, • izvidi slikovnih preiskav, • vrednosti ščitničnih hormonov, • podatki o hormonski ali drugi terapiji, • družinska anamneza in • podatki o vzorcu (vrsta, orientacija). Vzorce ščitnic praviloma sprejemamo sveže, redkeje fiksirane v formalinu. Vzorci morajo biti ustrezno označeni (identifikacijski podatki bolnika, ki se ujemajo s podatki na napotnici) in orientirani (npr. pripeti na skici). Vzorec stehtamo (teža v gramih) in izmerimo (mere v centi- metrih; v treh dimenzijah, posebej desni reženj, levi reženj in istmus). ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 81 Slika 2: Algoritem za opredelitev nodusa v ščitnici temelji na UZ značilnostih in izvidu UZ vodene aspiracijske biopsije s tanko iglo (ABTI). Del diagnostičnega postopka pri nodusu v ščitnici je še scintigrafija ščitnice s tehnecijevim pertehnatatom, ki jo izvedemo pri nodusih, večjih od 1 cm. Pri scintigrafsko dokazanih avtonomnih nodusih ABTI ni potrebna. Citologija sistem Bethesda Sum na nodus v ščitnici Napotitev k tirologu Klinično sumljiv Ultrazvočno sumljiv Rast nodusa Nesumljiv Ni nodusa ali je premajhen za ABTI ABTI ni potrebnaABTIABTI Nediagnostično Benigno Bethesda III Bethesda IV Bethesda V Maligno Ponovitev ABTI Operacija ni potrebna Napotitev h kirurgu Operacija Opišemo površino (intaktna/rupturirana/tumorsko preraščena …) in prisotnost dodatnih struktur (bezgavk/obščitnic/večjih žil/drugih organov …). S tušem označimo robove in vzorec fiksiramo v formalinu (manjše pustimo intaktne/večje ustrezno zarežemo zaradi boljše fiksacije). Vzorce vratnih bezgavk praviloma sprejemamo sveže, orientira- ne na shemi. Če bomo bezgavke izolirali isti ali naslednji dan, jih lahko v vmesnem času hranimo nefiksirane v hladilniku. Če bo čas do makroskopske obdelave vzorca daljši (npr. konec tedna), bezgavke fiksiramo v formalinu. MAKROSKOPSKI PREGLED VZORCA Fiksiran vzorec narežemo na 3 do 4 mm debele vzporedne rezine, desni in levi reženj od zgornjega proti spodnjemu koncu, istmus od desne proti levi. Natančno pregledamo rezne ploskve vseh rezin in opišemo makroskopsko vidne noduse/druge spremembe (položaj, velikost, inkapsuliranost, barvo, konsistenco, omejenost od okolice in oddaljenost od robov). Pozorni smo na morebitno širjenje tumorja preko kapsule oziroma izven ščitnice. Opišemo število, velikost in lego obščitničnih žlez ter bezgavk. Opišemo morebitne druge organe oz. strukture ter njihov odnos do sprememb v ščitnici. VZORČENJE Tumorje, ki so ≤ 3 cm, vzorčimo v celoti, pri večjih vsaj 2 vzorca za vsak cm premera (vzorčimo predvsem periferijo tumorja). Vzorčimo tumorju najbližji resekcijski rob in predel, suspekten za ekstratiroidno širjenje tumorja. 82 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 Vzorčimo suspektne predele izven tumorja (brazgotine, druge noduse …) in makroskopsko nespremenjeni parenhim ščitnice (vsaj 2 vzorca na 1 do 2 cm tkiva). Vzorčimo resekcijski rob pri nepopolnih resekcijah ščitnice (npr. v predelu istmusa pri enostranskih resekcijah). Pri v celoti inkapsuliranih nodusih je treba vzorčiti celoten predel kapsule, ne glede na velikost nodusa. Pri naključno odkritih papilarnih mikrokarcinomih je priporo- čljivo, da ponovno natančno makroskopsko pregledamo preos- tanek tkiva in dodatno vzorčimo morebitne suspektne predele. Tumorje z makroskopsko vidnim ekstratiroidnim širjenjem vzorčimo izdatneje, da ne spregledamo morebitnih slabo dife- renciranih predelov in vaskularne invazije. Če so v resektatu odstranjeni tudi drugi organi (npr. sapnik, požiralnik, večje žile …), odvzamemo reprezentativne vzorce za oceno razširjenosti tumorja v druge organe oz. sosednje strukture. Pri medularnih karcinomih vzorčimo parenhim zunaj tumorja za opredelitev hiperplazije celic C (centralni deli srednje in zgornje tretjine obeh režnjev). Preventivno odstranjene ščitnice pri bolnikih z MEN2 ali družinskim medularnim karcinomom ščitnice vedno vzorčimo v celoti. Po končanem vzorčenju ločeno shranimo preostalo tkivo desnega in levega režnja. Če so poleg tkiva ščitnice poslane tudi bezgavke, vzorčimo v celoti vse bezgavke, ki jih identificiramo. Iz velikih, makroskop- sko tumorsko preraslih bezgavk odvzamemo reprezentativne rezine. Bezgavke izoliramo ločeno, po regijah. Če pri makroskopskem pregledu najdemo obščitnice, jih vzorčimo v celoti. STANDARDIZIRAN HISTOLOŠKI IZVID ZA KARCINOME ŠČITNICE Vzorec zajema • desni reženj, • levi reženj, • desni reženj z istmusom, • levi reženj z istmusom, • ščitnico, • osrednji kompartment, • vratne bezgavke (regije …) • desno in • levo, • drugo. Način odvzema vzorca • parcialna ekscizija, • lobektomija, • lobektomija z istmektomijo, • subtotalna tiroidektomija, • skoraj totalna tiroidektomija, • totalna tiroidektomija, • disekcija centralnega kompartmenta, • disekcija vratnih bezgavk • desno in • levo, • disekcija superiornih mediastinalnih bezgavk, • drugo. Histološki tip tumorja • Papilarni karcinom • mikrokarcinom • klasični • folikularna različica - infiltrativna - inkapsulirana z invazijo - makrofolikularna - difuzna ali multinodularna • inkapsulirana različica • visokocelična (“tall cell”) različica • kribriformno-morularna različica • difuzna sklerozirajoča različica • kolumnarnocelična različica • “hobnail” različica (>30% celic s “hobnail” morfologijo; če jih je manj, navedemo, da so prisotne in ocenimo njihov delež) • različica s stromo, podobno fibromatozi ali nodularnemu fasciitisu • solidna/trabekularna različica • onkocitna različica • vretenastocelična različica • svetlocelična različica • Warthinovemu tumorju podobna različica • drugo • Folikularni karcinom • minimalno invazivni • inkapsulirani angioinvazivni • široko invazivni • svetlocelična različica • druga različica • Onkocitni karcinom (karcinom Hürthlejevih celic) • Slabo diferencirani karcinom • brez dobro diferencirane komponente, • ob katerem je še dobro diferencirana komponenta … tipa, ki predstavlja … % celotnega tumorja. • Nediferencirani (anaplastični) karcinom • brez dobro diferencirane komponente, • ob katerem je še dobro diferencirana komponenta … tipa, ki predstavlja … % celotnega tumorja. • Medularni karcinom • Drugi tip karcinoma • Karcinom, neklasificiran ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 83 • Tumorji ščitnice nejasnega malignega potenciala • Folikularni tumor nejasnega malignega potenciala • Dobro diferenciran tumor nejasnega malignega potenciala • Neinvazivna folikularna neoplazma ščitnice z jedri, podobnimi kot pri papilarnemu karcinomu (non-in- vasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP) Mesto tumorja • Tumor je v desnem režnju. • Tumor je v levem režnju. • Tumor je v istmusu. • Tumor je v desnem režnju in istmusu. • Tumor je v levem režnju in istmusu. • Tumor je v obeh režnjih in istmusu. • Drugo. Velikost tumorja • Tumor meri ... cm. • Velikosti tumorja ni možno določiti. Multicentričnost tumorja • Ni multicentričnih tumorskih žarišč. • Prisotna so multicentrična tumorska žarišča. Preraščanje kapsule • Ni kapsularne invazije. • Prisotna je kapsularna, vendar ne transkapsularna invazija. • Prisotna je transkapsularna invazija. • Preraščanja kapsule ni možno določiti. Vaskularna invazija • Ni vaskularne invazije. • Vaskularna invazija je suspektna. • Prisotna je žariščna vaskularna invazija. • Prisotna je obsežna vaskularna invazija. • Prisotna je karcinomska limfangioza. • Vaskularne invazije ni možno določiti. Širjenje tumorja izven ščitnice • Tumor se ne širi izven ščitnice. • Prisotno je mikroskopsko širjenje tumorja izven ščitnice (navedi, kam). • Prisotno je makroskopsko širjenje tumorja izven ščitnice (navedi, kam). • Širjenja tumorja izven ščitnice ni možno oceniti. Kirurški robovi • Tumor ne vrašča v kirurške robove, od najbližjega (navedi, katerega) je oddaljen … mm. • Tumor je blizu (v območju vidnega polja velike povečave) ... roba. • Tumor je v ... (navedi, katerem) robu. • Infiltracije robov ni možno določiti. Hiperplazija celic C pri medularnem karcinomu • Ni hiperplazije celic C. • Prisotna je hiperplazija celic C. • Ocena hiperplazije celic C ni mogoča. Histološke spremembe izven tumorja • V tkivu ščitnice izven tumorja ni patoloških sprememb. • V tkivu ščitnice izven tumorja je/so: • tiroiditis: - limfocitni, - subakutni, - palpacijski in - druga vrsta (navedi katera); • hiperplastični folikularni nodus/-i; • nodularna hiperplazija; • difuzna hiperplazija (Gravesova bolezen); • adenom; • drugo (naštej). Obščitnice • V vzorcu ni tkiva obščitnic. • Prisotno je tkivo obščitnice premera … mm (navedi lokacijo). Status bezgavk Status bezgavk (izražen kot razmerje med številom metastat- skih in številom vseh pregledanih bezgavk): • osrednji kompartment, • vratne desno (navedi po regijah), • vratne levo (navedi po regijah), • druge (navedi katere). - Največji zasevek meri ... (mm) • Tumor prerašča kapsulo bezgavke. • Tumor ne prerašča kapsule bezgavke. - Drugo. Patološka klasifikacija (pTNM) PRIMARNI TUMOR (pT) (velja za diferencirani, slabo dife- rencirani, onkocitni, medularni in anaplastični karcinom) • pTX: Primarnega tumorja ni mogoče oceniti. • pT0: Ni primarnega tumorja. • pT1: Tumor je omejen na ščitnico in meri ≤ 2 cm. pT1a: Tumor meri ≤ 1 cm. pT1b: Tumor meri > 1cm, vendar ≤ 2 cm. 84 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 • pT2: Tumor je omejen na ščitnico in meri > 2 cm, vendar ≤ 4 cm. • pT3: Tumor meri > 4 cm in je omejen na ščitnico ali je katerekoli velikosti in se makroskopsko vidno širi v ster- nohioidno, sternotiroidno ali omohioidno mišico („strap muscles”; pri oceni patolog upošteva rezultate radioloških preiskav in/ali operativni zapisnik). pT3a: Tumor meri > 4 cm in je omejen na ščitnico. pT3b: Tumor katerekoli velikosti z makroskopsko vidnim širjenjem v sternohioidno, sternotiroidno ali omohioidno mišico. • pT4a: Tumor se širi preko kapsule ščitnice in invadira podkožna mehka tkiva, larinks, trahejo, ezofagus ali povratni živec • pT4b: Tumor invadira prevertebralno fascijo ali mediasti- nalno žilje ali obdaja karotidno arterijo Pripona “m” označuje multiple primarne tumorje: pT(m)NM. Predpona “y” označuje primere, ko tumor klasificiramo med ali po začetnem multimodalitetnem zdravljenju (npr. neoadjuvan- tna kemoterapija in/ali obsevanje): ypTNM. Predpona “r” označuje rekurentne tumorje: rTNM. REGIONALNE BEZGAVKE (pN) • pNX: Ocena ni možna. • pN0: V regionalnih bezgavkah ni zasevkov. • pN1a: Zasevki v bezgavkah regije VI (pretrahealnih, paratrahealnih in prelaringealnih/delfijskih bezgavkah) ali v zgornjih mediastinalnih bezgavkah. • pN1b: Zasevki v drugih unilateralnih, kontralateralnih ali bilateralnih vratnih bezgavkah (regije I–V) ali retrofarin- gealnih bezgavkah. ODDALJENI ZASEVKI (pM) • pM0: Ni oddaljenih zasevkov. • pM1: Oddaljeni zasevki. Tumorji ščitnice nejasnega malignega potenciala Tumorji ščitnice nejasnega malignega potenciala so inkapsu- lirani tumorji s folikularnim vzorcem rasti in suspektno kapsularno ali vaskularno invazijo, ne glede na prisotnost ali odsotnost nuklearnih značilnosti papilarnega karcinoma. Za tumorje nejasnega malignega potenciala so značilne podobne genetske spremembe kot pri folikularnih neoplazmah. Pri teh tumorjih so namreč lahko prisotne mutacije v genih R AS, mutacija gena BR AF V600E je praviloma odsotna. Klinični potek teh tumorjev je praviloma ugoden, vendar so podatki o dolgoročni prognozi bolnikov s tumorji nejasnega malignega potenciala omejeni. V do sedaj opravljenih študijah ni bilo primerov ponovitve, zasevkov v bezgavkah/oddaljenih organih ali smrti zaradi bolezni. • Folikularni tumor nejasnega malignega potenciala je inkapsuliran ali dobro omejen tumor s folikularnim vzorcem rasti, brez jedrnih značilnosti papilarnega karcinoma in s suspektno vaskularno ali kapsularno invazijo. Kapsularna invazija je suspektna, kadar tumorske celice vraščajo v kapsulo, vendar je ne preraščajo ali če so prisotna ločena tumorska gnezda znotraj fibrozne kapsule ali izven nje. Takšna najdba je posebej zaskrbljujoča, če je kapsula debela in iregularna. Kapsularno invazijo je potrebno razlikovati od reaktivnih sprememb v kapsuli, ki nastanejo po tankoigelni biopsiji ali zaradi herniacije tkiva pri rezanju vzorca pred fiksacijo. O vaskularni invaziji govorimo, če so skupki tumorskih celic znotraj žilnega prostora (v žilah znotraj same kapsule ali izven kapsule), adherentni na žilno steno, pokriti z endotelijem, ob njih je spremljajoč fibrinski tromb. Če niso izpolnjeni našteti kriteriji, govorimo o suspektni vaskularni invaziji. • Dobro diferenciran tumor nejasnega malignega poten- ciala je inkapsuliran ali dobro omejen tumor s folikular- nim vzorcem rasti, suspektno kapsularno ali vaskularno invazijo in popolnoma ali delno izraženimi jedrnimi značilnostmi papilarnega karcinoma. • Neinvazivna folikularna neoplazma ščitnice z jedri, podobnimi kot pri papilarnemu karcinomu (non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP) je neinvazivna neoplazma ščitnice s folikularnim vzorcem rasti in nuklearnimi značilnostmi papilarnega karcinoma ščitnice, ki ima zelo nizek maligni potencial. Tumorji, klasificirani kot NIFTP, so bili v prejšnji WHO klasifikaciji največkrat opredeljeni kot inkapsulirana folikularna varianta papilarnega karcinoma ščitnice ali dobro diferenciran tumor nejasnega malignega potenciala. PREGLED PRI OTORINOLARINGOLOGU Pred vsakim operativnim posegom na ščitnici svetujemo indirektoskopski pregled grla. Indirektoskopski pregled mora biti narejen vedno, ko ima bolnik spremenjen glas, če je imel operativni poseg na vratu ali v prsnem košu, ob katerem bi lahko prišlo do poškodbe povratnega živca, in pri raku, ki raste iz ščitnice ali ima obsežne zasevke v osrednjem kompartmentu. Za spremljanje kakovosti kirurškega posega je priporočljivo opraviti indirektoskopski pregled grla tudi po posegu. Ob sumu na okvaro ali ob okvari gibljivosti glasilke je priporočljiva zgodnja napotitev k otorinolaringologu. Histološki kriteriji za NIFTP so: 1. Popolnoma inkapsuliran ali jasno razmejen nodus v tkivu ščitnice 2. Odsotnost kapsularne ali vaskularne invazije 3. Folikularni vzorec rasti 4. Vsaj delno izražene nuklearne značilnosti papilarnega karcinoma (spremembe v obliki in velikosti jeder, iregularnost jedrne membrane, spremembe v značil- nostih kromatina) 5. Odsotnost nekroze 6. Nizka mitotska aktivnost (< 3 mitoze na 10 polj velike povečave) Tumorji so ponavadi popolnoma obdani z različno debelo kapsulo, vendar so včasih le delno inkapsulirani ali le dobro razmejeni od okolnega tkiva ščitnice. Za izključitev kapsularne oziroma vaskularne invazije je potrebno mi- kroskopsko pregledati celoten obod tumorja. Vzorec rasti tumorja je folikularen, pogosto s folikli različnih velikosti. Prave papile s fibrovaskularno stromo in psamomske kal- cifikacije so odsotne. Lahko so prisotne abortivne papile. Diagnoze NIFTP ne smemo postaviti, če ima tumor več kot 30% solidnih področjih, visoko mitotsko aktivnost (≥ 3 mitoze/10 hp) ali tumorsko nekrozo. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 85 ZAČETNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z DIFERENCIRANIM RAKOM ŠČITNICE Cilji zdravljenja raka ščitnice Osnovni cilj je podaljšati celokupno in zaradi raka specifično preživetje bolnikov, zmanjšati tveganje za ostanek bolezni ali ponovitev bolezni, natančno opredeliti obseg bolezni in tveganje za ponovitev bolezni ter zmanjšati tveganja zaradi zdravljenja in ga optimizirati (zmanjšati nepotrebno zdravljenje). Specifični cilji so: 1. Odstraniti tumor v celoti in bezgavčne lože s klinično pomembnimi zasevki v vratnih bezgavkah. 2. Zmanjšati tveganje za ponovitev bolezni in progres bolezni. 3. Odstraniti ščitnico, kar omogoči zdravljenje z radiojodom, ko je to potrebno. 4. Določiti stadij bolezni in opredeliti tveganje za ponovitev bolezni, kar omogoči ustrezno zdravljenje bolezni. 5. Omogočiti ustrezno sledenje in nadzor glede ponovitve bolezni. 6. Zmanjšati obolevnost zaradi zdravljenja. KIRURGIJA Obvezne predoperativne preiskave • Pred operacijo ščitnice vedno ocenimo glas in po možnosti naredimo indirektoskopsko preiskavo grla. • Predoperativni UZ osrednjega in predvsem lateralnih vratnih kompartmentov pred vsako operacijo ščitnice zaradi dokazanega raka ali sumljivega citološkega tumorja (Bethesda V). • UZ vodena ABTI UZ sumljivih vratnih bezgavk, večjih od 8 do 10 mm v manjšem premeru, da bi dokazali priso- tnost zasevkov v bezgavkah; del vzorca lahko pošljemo tudi na določitev koncentracije Tg v izpirku (ob odsotnih serumskih protitelesih anti-Tg). • Pri bolnikih z zelo napredovalim primarnim tumorjem, pri velikih tumorjih, ki segajo v mediastinum, z zelo velikimi ali zelo številnimi zasevki v vratnih bezgavkah, ali tumorjih, ki rastejo proti velikim žilam na vratu, predo- perativno naredimo CT preiskavo vratu in prsnega koša z jodnim kontrastnim sredstvom ali MR preiskavo vratu, da lažje načrtujemo kirurški poseg. • Ob sumu na invazijo tumorja v dihalni ali prebavni trakt moramo narediti direktoskopijo in endoskopijo traheje ter požiralnika. Operativni poseg ščitnice in osrednjega kompartmenta • Kirurg pred posegom bolnika obvesti o možnih zapletih: prehodni ali trajni okvari povratnega živca, živca larin- gikus superior, hipoparatiroidizmu, krvavitvi, brazgoti- njenju, stalnem jemanju ščitničnih hormonov, možnosti morebitnega ponovnega kirurškega posega ali dopolnilnega zdravljenja z radiojodom. • Totalna ali skoraj totalna tiroidektomija je optimalen kirurški poseg pri bolnikih z rakom premera > 1 cm in < 4 cm, brez rasti tumorja iz ščitnice ali zasevkov v vratnih bezgavkah. • Lobektomija z istmektomijo je ustrezen kirurški poseg pri bolnikih z rakom premera > 1 cm in < 4 cm, brez rasti tumorja iz ščitnice ali zasevkov v vratnih bezgavkah, z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni. • Totalno ali skoraj totalno tiroidektomijo in odstranitev celotnega tumorja naredimo pri bolniku z rakom ščitnice > 4 cm ali z masivnim ekstratiroidnim razraščanjem (klinični T4) ali klinično prisotnimi zasevki v vratnih bezgavkah ali oddaljenimi zasevki (klinično M1). Del tumorja lahko pustimo, ko vrašča v grlo, sapnik, požiralnik ali velike žile. Če ima bolnik paralizo glasilke, pride v poštev tudi samo lobektomija s tumorektomijo. • T4b tumorje in inoperabilno lokoregionalno bolezen pred kirurškim posegom lahko zmanjšamo s sistemskim zdravljenjem in/ali perkutanim obsevanjem ob senzibiliza- ciji z adiamicinom. • Lobektomija z istmektomijo je optimalen kirurški poseg za bolnike z rakom velikosti ≤1 cm, če je tumor unifokalen, intratiroidno ležeč, brez predhodnega obsevanja vratu, brez pozitivne družinske anamneze in brez zasevkov v vratnih bezgavkah. • Dokončanje tiroidektomije pride v poštev pri bolnikih z rakom, večjim od 1 cm ali multifokalnim papilarnim mikro- karcinomom ščitnice. • Ablacija ostanka ščitnice ni nadomestilo za dokončanje tiroidektomije, zato se po lobektomiji uporablja le v zelo izbranih primerih. • Z rakom prizadete bezgavke iz osrednjega kompartmenta je treba odstraniti hkrati s totalno tiroidektomijo. • Pri bolnikih s papilarnim rakom in stadijem cN0 pride v poštev profilaktična odstranitev osrednjega kompartmen- ta, ko imajo tumor T3 ali T4. • Odstranitev osrednjega kompartmenta je potrebna pri klinično prizadetih lateralnih vratnih bezgavkah (vsaj na strani prizadetosti lateralnih bezgavk). • Tiroidektomija brez odstranitve osrednjega kompartmenta je ustrezen poseg pri majhnem (T1- ali T2-) in cN0-papi- larnem raku ter večini folikularnih tumorjev. • Terapevtska disekcija lateralnih vratnih bezgavk (nivojev II–V) mora biti narejena pri bolnikih s citološko dokazanimi zasevki v lateralnih bezgavkah. Pri tem mora biti odstranje- nih vsaj 15 bezgavk (glede na histopatološki izvid). Tehnične značilnosti operacije ščitnice • Vedno prikažemo in ohranimo povratni živec, glede zgornjega laringealnega živca pa skrbimo, da ga ne poško- dujemo. • Z intraoperativno nevralno stimulacijo si lahko pomagamo pri identifikaciji povratnega živca in preverimo, če živec deluje pred, med in po posegu na ščitnici. • Obščitnične žleze in njihove žile moramo ohraniti. • Če moramo odstraniti ali če pomotoma odstranimo obščitnično žlezo ali če ta ostane brez prekrvavitve, del te obščitnične žleze pošljemo na intraoperativno preiskavo po metodi zaledenelega reza, da nam patolog potrdi, da gre za obščitnično žlezo; preostalo tkivo avtotransplantiramo v sternokleidomastoidno mišico ali brahioradialno mišico. • Ko odstranimo ščitnico, vedno preverimo, ali pomotoma s ščitnico nismo odstranili kakšne obščitnične žleze, saj jih takrat še lahko rešimo z avtotransplantacijo. • Takoj po operativnem posegu ocenimo dihanje in glas; če je prisoten stridor, je treba narediti pregled grla. 86 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 AKTIVNO SLEDENJE BREZ OPERATIVNEGA POSEGA Aktivno sledenje je lahko primeren način obravnave bolnikov z rakom ščitnice in pomembnimi spremljajočimi boleznimi ali omejeno pričakovano življenjsko dobo. Možen način obravnave bolnikov s papilarnim rakom ščitnice z nizkim tveganjem je tudi zgolj aktivno sledenje. Pri odločitvi o primernosti/neprimernosti bolnika za aktivno sledenje moramo upoštevati tri dejavnike: • UZ značilnosti tumorja ščitnice in vratnih bezgavk (za sledenje so primerni dobro omejeni tumorji < 1 cm, ki se ne širijo izven ščitnice, imajo plašč zdravega ščitničnega tkiva med tumorjem in ovojnico ščitnice debeline vsaj 2 mm, ne ležijo dorzalno v ščitnici, ter imajo oster kot proti sapniku, cN0). • Značilnosti bolnika (idealna starost nad 60 let in priprav- ljenost sodelovati pri takšnem načinu obravnave). • Multidisciplinarna skupina (izkušen tirolog in radiolog, usmerjen v UZ vratu). Na osnovi navedenih dejavnikov lahko bolnike razdelimo v tri skupine glede primernosti aktivnega sledenja (tabela 1). Neprimerni za sledenje so bolniki, ki so mlajši od 18 let, nosečnice ali ženske, ki načrtujejo nosečnost, agresivna citolo- gija, širjenje izven ščitnice, N1 ali M1 ali če izkušeni radiolog ni na voljo. Bolnike aktivno sledimo na 6 do 12 mesecev, prvi dve leti. Ob vsaki kontroli ponovno ocenimo vse tri dejavnike in se na osnovi tega odločimo bodisi za nadaljnje aktivno sledenje bodisi za kirurško zdravljenje. Po dveh letih lahko ob izključitvi rasti tumorja ali pojava zasevkov v bezgavkah postopno podaljšujemo intervale med kontrolami na 12 do 24 mesecev. OCENA PROGNOZE S TNM-KLASIFIKACIJO IN ZAČETNEGA TVEGANJA ZA PONOVITEV BOLEZNI TNM-klasifikacija S TNM-klasifikacijo napovemo prognozo bolnika glede prežive- tja. Tumor lahko klasificiramo na osnovi ustrezno napisanega: • operativnega zapisnika (v katerem mora biti podatek o morebitni predoperativni parezi glasilke, obsegu in lokaciji ekstratiroidne rasti tumorja, patoloških bezgavkah, popol- nosti resekcije in makroskopskem ostanku tumorja); • histopatološkega izvida. Skupina Starost Število tumorjev Diferenciacija tumorja Lokacija tumorja Idealen 60 let ali več < 1 cm solitaren, dobro omejen Dobro diferenciran Daleč od ovojnice ščitnice Primeren 18 - 59 let < 1 cm multifokalni Dobro diferenciran Subkapsularna lokacija Neprimeren Manj od 18 let > 1 cm Zmerno ali slabo diferenciran Raste izven ščitnice, pravi ali topi kot proti sapniku. Tabela 1: Dejavniki, ki vplivajo na odločitev o primernosti bolnika za aktivno sledenje. Začetno tveganje za ponovitev bolezni ali perzistentno bolezen TNM-klasifikacija ne napove tveganja za ponovitev bolezni. Glede tveganja za ponovitev bolezni imamo tri skupine bolnikov, kar nam pomaga pri odločitvi o začetnem in adjuvan- tnem zdravljenju. • Nizko tveganje: intratiroidni rak, ≤ 5 bezgavk z mikroza- sevki (< 0,2 cm). • Srednje tveganje: agresivna histologija, minimalna ekstra- tiroidna ekstenzija, vaskularna invazija, > 5 metastatskih bezgavk premera 0,2 do 3 cm. • Veliko tveganje: obsežna ekstrakapsularna ekstenzija, nepopolna odstranitev tumorja, oddaljeni zasevki ali zasevki v bezgavki > 3 cm. Tveganje za ponovitev je odvisno od številnih dejavnikov, zato se razlikuje pri različnih stanjih (približna verjetnost za ponovitev ali perzistentno bolezen je navedena v odstotkih): • folikularni karcinom z obsežno vaskularno invazijo: od 30 do 55 %; • pT4 z obsežno ekstratiroidno ekstenzijo: od 30 do 40 %; • pN1 z ekstranodalno ekstenzijo in > 3 metastatske bezgavke: okrog 40 %; • papilarni karcinom, večji od 1 cm, z mutacijo TERT in mutacijo BRAF: > 40 %; • pN1 in katerokoli število metastatskih bezgavk, če ena presega 3 cm: okrog 30 %; • papilarni karcinom, ekstratiroidni z mutacijo BRAF: od 10 do 40 %; • papilarni karcinom z vaskularno invazijo: od 10 do 30 %; • klinični N1-stadij: okrog 20 %; • pN1 z več kot 5 zasevki v bezgavkah: okrog 20 %; • intratiroidni papilarni karcinom, manjši od 4 cm, z mutacijo BRAF: okrog 10 %; • pT3 z minimalno ekstratiroidno ekstenzijo: od 3 do 8 %; • pN1, vsi zasevki v bezgavkah < 0,2 cm: okrog 5 %; • pN1 ≤ 5 zasevkov: okrog 5 %; • intratiroidni papilarni karcinom premera 1 do 4 cm: okrog 5 %; • multifokalni papilarni mikrokarcinom: od 4 do 6 %; • pN1 brez ekstranodalne ekstenzije v ≤ 3 bezgavkah: okrog 2 %; • minimalno invazivni folikularni karcinom: od 2 do 3 %; • intratiroidni papilarni karcinom, < 4 cm brez mutacije BRAF: od 1 do 2 %; • intratiroidni unifokalni papilarni mikrokarcinom z mutacijo BRAF: od 1 do 2 %; • intratiroidna inkapsulirana folikularna različica papilarne- ga karcinoma: od 1 do 2 %; • unifokalni papilarni mikrokarcinom: od 1 do 2 %. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 87 Dejavniki tveganja za ponovitev bolezni ATA (American Thyroid Association) Nizko tveganje (pod 5%) Papilarni karcinom, ki izpolnjuje vse naslednje kriterije: • ni oddaljenih zasevkov; • tumor je bil odstranjen makroskopsko, v zdravo; • tumor se ni razširil v okolne strukture; • tumor nima agresivne histologije (visokocelična različica, kolumnarnocelična različica, hobnail različica, skvamozna diferenciacija, difuzna sklerozantna različica, solidna /trabekularna različica); • pri zdravljenih z radiojodom na poterapevtskem skenu telesa ni bilo kopičenja zunaj ležišča ščitnice; • brez vaskularne invazije; • klinično N0 ali N1 z ≤ 5 patološko verificiranimi mikrozasevki (< 0,2 cm v največjem premeru). Intratiroidna inkapsulirana folikularna različica papilarnega karcinoma ščitnice. Intratiroidni minimalno invazivni folikularni karcinom ščitnice s transkapsularno invazijo, vendar brez vaskularne invazije. Intratiroidni papilarni mikrokarcinom, unifokalni ali multifokalni, ne glede na prisotnost mutacije V600E BRAF. Srednje tveganje (6-20%) Vsaj eden od sledečih kriterijev: • Mikroskopska invazija tumorja v mehka tkiva ob ščitnici. • Kopičenje radiojoda na vratu zunaj ležišča ščitnice, vidno na poterapevtskem skenu telesa. • Agresivna histologija (visokocelična različica, kolumnarnocelična različica, hobnail različica, skvamozna difernciacija, difuzna sklerozantna različica, solidna / trabekularna različica). • Papilarni karcinom z vaskularno invazijo. • Klinično N1 ali N1 z > 5 patološko verificiranimi zasevki, če so vsi premera < 3 cm • Intratiroidni papilarni karcinom ščitnice premera 1 do 4 cm in z mutacijo V600E BRAF. • Multifokalni papilarni mikrokarcinom z ekstratiroidno ekstenzijo in mutacijo V600E BRAF. • Minimalno invazivni folikularni karcinom z vaskularno invazijo. Visoko tveganje (nad 20%) Vsaj eden od sledečih kriterijev: • Makroskopska masivna invazija tumorja v peritumorska mehka tkiva. • En ali več zasevkov v bezgavkah večjih od 3 cm • Ekstranodalno preraščanje. • Folikularni karcinom, ki je široko invazivni ali z obsežno vaskularno invazijo (nad 4 fokusi). • Nepopolna odstranitev tumorja. • Oddaljeni zasevki. • Pooperativni serumski Tg zvišan (sum na oddaljene zasevke). Serumska koncentracija tiroglobulina (Tg) po operaciji ščitnice Na serumsko koncentracijo Tg zelo vpliva koncentracija TSH. Za oceno prognoze oziroma napovedi ponovitve bolezni lahko uporabljamo koncentracijo serumskega Tg ob zavori TSH, ob normalnih ščitničnih hormonih ali ob stimulaciji s TSH (endogeno ali po rhTSH). Za oceno prognoze uporabljamo podvojitveni čas serumske koncentracije Tg (< 1 leto, 1 do 3 leta ali > 3 leta). Ultrazvok (UZ) vratnih bezgavk Če pri bolniku s papilarnim karcinomom ščitnice pred operacijo ni bila narejena preiskava vratnih bezgavk z UZ, jo naredimo po operativnem posegu: • pri bolniku z nizko serumsko koncentracijo Tg po operaciji in z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni preiskavo naredimo 6 do 12 mesecev po posegu; • pri bolniku s srednjim ali velikim tveganjem za ponovitev bolezni preiskavo naredimo v prvih 6 mesecih po operativ- nem posegu. Nuklearnomedicinske preiskave Na oceno prognoze, napovedi ponovitve bolezni in na odločitev o zdravljenju vplivajo izvidi preiskave z radiojodom (diagno- stično slikanje z 131I ali 123I, brez ali s SPECT-CT (single photon emission computed tomography – computed tomography). POOPERATIVNO ZDRAVLJENJE • Pooperativno stanje glede preostale bolezni (prisotnost ali odsotnost bolezni) vpliva na odločitev o dodatnem zdra- vljenju (radioaktivni jod, kirurgija ali drugo zdravljenje). • Pooperativno zdravljenje in sledenje prilagodimo dejavni- kom tveganja za ponovitev bolezni: nizko tveganje, srednje tveganje in visoko tveganje (Slika 3 do Slika 6). • Serumska koncentracija Tg po operaciji (ob zdravljenju s tiroksinom ali ob povišanem TSH) pomaga oceniti, ali je prisoten ostanek ščitnice in verjeten potek bolezni: serumsko koncentracijo Tg prvič določimo šele 3 do 4 tedne po operaciji. • Na izmerjeno serumsko koncentracijo Tg lahko vpliva: število normalnih celic ščitnice, število rakavih celic, serumska koncentracija TSH, slabša funkcionalna občutlji- vost metode za določitev serumske koncentracije Tg, čas po totalni tiroidektomiji in zdravljenju z radiojodom. 88 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 NO TT ± profilaktična DCK T1a T1b, T2 T3a, T3b T4a T4b cN1a cN1b Ni obsevan v otroštvu ali mladosti. Ni raka ščitnice v družini Ni posteriorno (povratni živec požiralnika) ali blizu sapnika Ni agresivni podtip Ne prerašča kapsule na ultrazvoku Posteriorno ali blizu traheje Obsevan v otroštvu ali mladosti Rak ščitnice v družinski anamnezi Agresivni podtip Minimalno preraščanje kapsule Ni obsevan v otroštvu ali mladosti. Ni raka ščitnice v družini Ni posteriorno (povratni živec požiralnika) ali blizu sapnika. Ni agresivni podtip Ne prerašča kapsule na ultrazvoku Obsevan v otroštvu ali mladosti Rak ščitnice v družinski anamnezi Agresivni podtip Minimalno preraščanje kapsule TT ± pretrahealna muskulatura ± profilaktična DCK TT ± razširjena resekcija ± profilaktična DCK Ni kirurgije Obsevanje ± Sistemsko zdravljenje TT ± obojestranska terapevtska DCK TT ± obojestranska DCK ± disekcija kompartmentov II-V Aktivno sledenje Lobektomija TT ± profilaktična DCK Lobektomija Histopatološki izvid: >40 mm, R1, širjenje iz ščitnice, vsakularna invazija, agresivni podtip Slika 3: Priporočila za kirurško zdravljenje diferenciranega raka ščitnice (TT= totalna tiroidektomija, DCK= disekcija centralnega kompartmenta). ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 89 Diferenciran rak ščitnice po TT ± disekciji vratnih bezgavk Dopolnilno zdravljenje z 131I Brez preostanka bolezni Zdravljenje preostale bolezni z 131I Nepopolna kirurgija, M1 Nizko tveganje Srednje tveganje Visoko tveganje 100-200 mCi hormonska pavza pT1a, N0/NX Ostali z nizkim tveganjem Brez 131I Pride v poštev ablacija s 30 mCi 131I Ablacija - adjuvantna terapija s 50 - 100 mCi 131I Ablacija - terapija s 100 - 200 mCi 131I po rhTSH ali hormonski pavzi Na jod refraktarna bolezen 1. Odsotnost kopičenja radiojoda v zasevkih 2. Odsotnost kopičenja zasevkov po zdravljenju z 131I 3. Kopičenje v nekaterih zasevkih, v drugih pa ne 4. Progres po RECIST-u kljub kopičenju v vseh zasevkih Da Ne Brez 131I Terapija z 131I Slika 4: Priporočila za zdravljenje z radiojodom (TT= totalna tiroidektomija). 90 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 Diferenciran rak ščitnice po TT ± disekciji vratnih bezgavk Nizko Srednje Visoko Lobektomija TT TT TT in ablacija z radiojodom TT in terapija z radiojodom TT + anti Tg-Ab eventuelno UZ Tveganje za ponovitev bolezni TT + anti Tg-Ab eventuelno UZ TT + anti Tg-Ab eventuelno UZ TT + anti Tg-Ab eventuelno UZ TT + anti Tg-Ab eventuelno UZ Odličen Biokemično nepopoln Nedoločen Strukturno nepopoln Odličen Biokemično nepopoln Nedoločen Odličen Strukturno nepopoln TSH 0,5-2 mlU/L Tg + anti Tg-Ab na 12-24 mesecev UZ vratu glede na Tg oz. anti Tg-Ab TSH < 0,1 mlU/L Tg + anti Tg-Ab na 3-6 mesecev UZ vratu in slikovna diagnostika na 3-6 mesecev TSH 0,5-2 mlU/L Tg + anti Tg-Ab na 12-24 mesecev opcijsko UZ vratu na 3-5 let TSH 0,1-0,5 mlU/L Tg + anti Tg-Ab in UZ vratu na 6-12 mesecev; ob rasti Tg ali anti Tg-Ab FDG-PET CT TSH 0,5-2 mlU/L Tg + anti Tg-Ab na 6-12 mesecev opcijsko UZ vratu na 6-12 mesecev TSH < 0,1 mlU/L Tg + anti Tg-Ab na 3-6 mesecev UZ vratu oz. slikovna diagnostika na 3-6 mesecev TerapijaTerapija Zdravljenje Ocena učinka zdravljenja po 6-18 mesecih Odgovor na zdravljenje Priporočeni TSH načrt sledenja bolnika Slika 5: Priporočila za pooperativno obravnavo bolnikov. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 91 Sum na nodus v ščitnici OSNOVNO ZDRAVLJENJE Totalna tiroidektomija Ocena pooperativnega stanja bolezni Določitev pooperativne serumske koncentracije tiroglobulina. V poštev pride pooperativno diagnostično slikanje z radiojodom. Ablacija ostankov z radiojodom običajno ni potrebna. V primeru ablacije uporabimo 30 mCi radiojoda. Ciljni TSH Če je nestimuliran Tg < 0,2 µg/mL (popoln odgovor): vzdrževati TSH v območju od 0,27* do 2 mIU/L Če je nestimuliran Tg ≥ 0,2 µg/L (neopredeljen ali nepopoln odgovor), naj bo TSH v območju 0,1 mU/L-spodnja meja referenčnega območja Ocena odgovora na zdravljenje Klinični pregled in določitev koncentracije Tg. Diagnostična scintigrafija celega telesa običajno ni potrebna. Odličen/popoln odgovor na zdravljenje Osnovno sledenje: klinični pregled in koncentracija nestimuliranega Tg Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mIU/L Nestimuliran Tg določimo na 12 do 24 mesecev. Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor. Za smernice glej besedilo. Slika 6: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja). 92 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 ZDRAVLJENJE Z RADIOJODOM (131I) Radiojod uporabljamo po totalni tiroidektomiji zaradi: • odstranitve ostanka normalnega ščitničnega tkiva (ablacija ostanka ščitnice), • uničenja morebitnih malignih celic v telesu in s tem zmanj- šanja možnosti ponovitve bolezni (ablacija - adjuvantna terapija z radiojodom), • zdravljenja perzistentne bolezni (ablacija - terapija z radiojodom). Ablacije z radiojodom rutinsko ne svetujemo Ablacije z radiojodom rutinsko ne svetujemo bolnikom po lobektomiji ščitnice oziroma tistim po totalni tiroidektomiji, ki imajo zelo nizko tveganje za ponovitev bolezni (diferenciran rak ščitnice pT1a N0/NX, NIFTP). Absolutne kontraindikacije • nosečnost; • dojenje. Relativne kontraindikacije • trombocitopenija, levkopenija, anemija; • okužba; • psihična nestabilnost in • možganski zasevki. Na odločitev o zdravljenju z radiojodom vpliva • obseg operacije ščitnice; • histološki tip raka; • stadij bolezni; • starost bolnika; • napovedni dejavniki glede ponovitve bolezni in preživetja glede raka ščitnice; • koncentracija Tg, ki jo izmerimo 6 tednov ali več po opera- tivnem posegu; • spremljajoče bolezni in predvidena življenjska doba; • želje bolnika (še posebno, če ni podatkov o vplivu zdravlje- nja na prognozo). Priprava na zdravljenje z radiojodom • vsaj dvomesečni interval od prenehanja dojenja; • vsaj 6-tedenski interval od preiskave CT z jodnim kontra- stnim sredstvom; • 2-tedenska dieta, revna z naravnim jodom; • serumska koncentracija TSH > 30 mIU/L (z rh TSH ali hormonsko pavzo); • aplikacija radiojoda peroralno na tešče ali vsaj 4 ure po lahkem obroku. ABLACIJA OSTANKA ŠČITNICE Z RADIOJODOM 30 MCI Indikacije Ablacija ostanka ščitnice z radiojodom 30 mCi pride v poštev pri bolnikih z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni. ABLACIJA ŠČITNICE – ADJUVANTNA TERAPIJA Z RADIOJODOM 50 – 100 MCI Indikacije Pri bolnikih s srednjim tveganjem za ponovitev bolezni. ABLACIJA ŠČITNICE – TERAPIJA Z RADIOJODOM 100 – 200 MCI Indikacije Pri bolnikih z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Izvedba ablacije z radiojodom • serumsko koncentracijo TSH, Tg in protiteles anti-Tg izmerimo pred in 6 – 8 tednov po ablaciji; • bolnika pripravimo na ablacijo ostanka ščitnice in terapijo z radijodom bodisi z rh TSH: • rh TSH i. m. dva zaporedna dneva; • 3 ure po drugi injekciji aplikacija testne doze radiojoda 300 μCi (11 MBq); • 3. dan scintigram vratu; • v primeru ugotovljenega ostanka ščitnice tretji dan ablacija ostanka ščitnice/terapija z radiojodom na oddelku za BRT; • ali hormonsko pavzo, ki pride v poštev predvsem pri ablaciji - terapiji z radiojodom: • hormonska pavza (ali pa prekinitev jemanja ščitničnih hormonov) 2 do 4 tedne (približno 2 tedna neposredno po kirurškem posegu oz. 3 do 4 tedne, če je po posegu bolnik že začel z nadomestno terapijo s ščitničnimi hormoni); • testiranje vratu z radiojodom – bolnik popije 300 μCi (11 MBq) radiojoda in naslednji dan scintigram ostanka ščitnice; • v primeru ugotovljenega kopičenja radiojoda na vratu čez 4 do 6 dni ablacija/terapija z radiojodom na BRT-oddelku; • dva dni po aplikaciji ablativne/terapevtske doze radiojoda scin- tigram celega telesa (po potrebi še SPECT/CT območja kopičenja); • če na scintigramu vratu s testno dozo radiojoda ostanka ščitnice ni videti, še isti dan nadaljujemo s scintigramom telesa s testno dozo radiojoda – bolnik prejme 4 mCi (148 MBq) radiojoda; • slikanje celega telesa 2 dni po aplikaciji radiojoda (po potrebi še SPECT/CT območja kopičenja) in v primeru ugotovlje- nega ostanka ščitnice ali patološkega kopičenja radiojoda v telesu zdravljenje z radiojodom čez približno 2 meseca. VARNOSTNI UKREPI OB IN PO ZDRAVLJENJU Z RADIOJODOM • V času hospitalizacije izolacija 2 do 5 dni. • Odpust iz bolnice, ko hitrost doze sevanja na razdalji 1 m od bolnika pade pod 48 µSv/h, z navodili o omejitvah stika z ljudmi glede na izmerjeno hitrost doze. • Pri ženskah v intervalu enega leta od zdravljenja odsve- tujemo zanositev. Moški ne smejo spočeti otrok prve tri mesece po končanem zdravljenju. • Osebam, ki so bile v hormonski pavzi, odsvetujemo upravlja- nje motornih vozil še vsaj 14 dni po končanem zdravljenju. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 93 MOŽNI KASNI STRANSKI UČINKI (POGOSTEJŠI PRI VIŠJIH KUMULATIVNIH DOZAH RADIOJODA): • disfunkcija slinavk in kserostomija; • pri moških prehodna infertilnost prve mesece po radio- jodnem zdravljenju, pri kumulativni dozi > 400 mCi (14,8 GBq) lahko trajna sterilnost; • redko hipoplazija kostnega mozga, levkemija in drugi sekundarni malignomi. ZDRAVLJENJE S ŠČITNIČNIMI HORMONI Ščitnične celice, ki izdelujejo ščitnične hormone, imajo receptor za TSH. Hormon TSH stimulira rast in delitev celic ščitnice. Po operaciji ščitnice moramo nadomestiti ščitnične hormone ter pre- prečiti ponovno rast ščitnice, zato mora bolnik celo življenje jemati tablete ščitničnega hormona levotiroksina (L-tiroksin, L-T4). L-tiroksin uvedemo v polnem odmerku ali titriramo z majhno spremembo odmerka (star bolnik, kardiopat ...), do želene serumske koncentracije TSH. Odmerek prilagajamo (sprememba telesne teže, starost, nosečnost) tako, da določimo serumsko koncentracijo TSH (skupaj s serumsko koncentracijo ščitničnih hormonov) na 6 do 8 tednov po vsaki spremembi odmerka. Nosečnost in zdravljenje s ščitničnimi hormoni • Jemanje L-tiroksina med nosečnostjo je popolnoma varno. • Nosečnica naj o zanositvi takoj obvesti ustrezno usposob- ljenega zdravnika. • Nosečnica , ki jemlje L-tiroksin, mora biti pod nadzorom ustrezno usposobljenega zdravnika že od začetka noseč- nosti ali pozitivnega testa za nosečnost, saj je pogosto potrebno povečati odmerek L-tiroksina. • Nosečnica mora imeti optimalno okolje za otroka, zato pri bolnicah, ki jemljejo L-tiroksin, že v začetku nosečnosti določimo serumsko koncentracijo TSH in prostih ščitnič- nih hormonov. • Pri nosečnici, ki jemlje L-tiroksin, je odmerek pogosto treba spremeniti že v 4. do 6. tednu nosečnosti. • Do 21. tedna nosečnosti serumsko koncentracijo TSH in prostih ščitničnih hormonov določamo na štiri tedne, kasneje pa na 6 tednov. • Če za posamezno tromesečje nimamo specifičnih refe- renčnih vrednosti serumskih koncentracij TSH, uporab- ljamo pri nosečnicah, katerih ciljna koncentracija TSH je znotraj normalnega območja, naslednje priporočilo: prvo tromesečje (0,1–2,5 mIU/L), drugo tromesečje (0,2–3,0 mIU/L) in tretje tromesečje (0,3–3,0 mIU/L). Zavora TSH s ščitničnimi hormoni Na priporočeno stopnjo zavore TSH z L-tiroksinom vplivajo: tveganje za ponovitev bolezni, trajanje zdravljenja (začetno, po dveh oziroma po več kot petih letih), učinkovitost zdravljenja, starost in spremljajoče bolezni (Slika 7). TSH stimulira rast folikularnega in papilarnega karcinoma ščitnice ter njunih onkocitnih različic. TSH znižamo preko povratne zanke z jemanjem tablet L-tiroksina, ki se v telesu spremeni v trijodtironin (T3), ki je aktivna oblika hormona. Cilj zavornega zdravljenja z L-tiroksinom je doseči: • serumsko koncentracijo TSH manj od 0,1 mIU/L; • serumsko koncentracijo prostega T3 znotraj referenčnega območja; • kar 25 % bolnikov ima ob tem serumsko koncentracijo prostega T4 nad zgornjo mejo referenčnega območja. Priporočena stopnja zavore oziroma serumske koncentracije TSH je: • manj od 0,1 mIU/L za bolnike z velikim tveganjem za ponovitev bolezni; • 0,1 do 0,27* mIU/L za bolnike s srednjim tveganjem za ponovitev bolezni; • 0,1 do 0,27* mIU/L za bolnike z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po ablaciji ostanka ščitnice za eno leto, če imajo serumsko koncentracijo Tg manj od 0,2 μg/L; • 0,1 do 0,27* mIU/L za bolnike z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji brez ablacije ostanka ščitnice za eno leto, če imajo serumsko koncentra- cijo Tg manj od 1 μg/L. * Spodnja meja referenčnega območja. Iatrogena hipertiroza (serumska koncentracija TSH pod spodnjo mejo referenčnega območja) lahko poveča tveganje za pojav atrijske fibrilacije, za poslabšanje ishemične bolezni srca in/ali za osteoporozo, kar je še posebej pogosto pri starejših osebah ter ženskah po menopavzi. Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni Bolniki z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni in tisti s serumsko koncentracijo Tg < 0,2 µg/L naj imajo serumsko kon- centracijo TSH v spodnji polovici referenčnega območja (0,27 do 2,0 mIU/L). To velja tudi za bolnike, ki so imeli lobektomijo ali niso imeli ablacije ostanka ščitnice z radiojodom in imajo majhno tveganje za ponovitev bolezni. Priporočila glede jemanja L-tiroksina • stalno moramo jemati enak preparat; • izogibamo se menjavi preparatov z L-tiroksinom, saj to lahko povzroči spremembo koncentracije TSH; • ob spremembi blagovne znamke L-tiroksina ali generič- nega L-tiroksina moramo ponovno določiti koncentracijo serumskega TSH po vzpostavitvi ravnotežja; • L-tiroksin zaužijemo na tešče, 30 minut pred zajtrkom (ali zvečer na prazen želodec, 3 ure po zadnjem obroku); • L-tiroksin zaužijemo le z navadno vodo ali brez vode; • celodnevni odmerek L-tiroksina zaužijemo naenkrat; • L-tiroksin zaužijemo 4 ure pred zdravili, ki motijo ab- sorpcijo (zaviralci protonske črpalke, kalcijev karbonat, preparati železa, aluminijev hidroksid ali sukralfat ...); • če bolnik potrebuje zelo visok odmerek L-tiroksina, moramo izključiti bolezni prebavil (gastritis zaradi Helico- bacter pylori, atrofični gastritis, celiakija ...); če se bolezen prebavil spremeni, ponovno določimo serumsko koncentra- cijo TSH in prostega T3; 94 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 OSNOVNO ZDRAVLJENJE Lobektomija Ocena pooperativnega stanja bolezni Določitev serumske koncentracije tiroglobulina UZ vratu (ščitnica, osrednji in lateralni vratni kompartmenti), če ni bil narejen predoperativno. Ablacija ostanka z radiojodom ni potrebna. Ciljni TSH Od 0,27* do 2 mIU/L Ocena odgovora na zdravljenje UZ vratu Določitev serumske koncentracije Tg na 6 do 12 mesecev, prvi dve leti. Odličen/popoln odgovor na zdravljenje Osnovno sledenje s kliničnim pregledom in nestimuliranim Tg Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mIU/L Določitev koncentracije nestimuliranega Tg na 12 do 24 mesecev. Redni UZ pregledi na 12 do 24 mesecev prvi dve leti, potem po presoji zdravnika. Biokemično nepopoln (naraščajoč serumski Tg), strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor. Za smernice glej besedilo. Slika 7: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po lobektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja). • nekatera zdravila neposredno ali posredno vplivajo na izmerjeno serumsko koncentracijo TSH in prostih ščit- ničnih hormonov (estrogeni, androgeni, zaviralci tirozin kinaze, dopamin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, rifampin, sertralin, litij, propiltiouracil, metimazol, furosemid, propranolol, oktreotid, glukokortikoidi ...); • serumsko koncentracijo TSH in ščitničnih hormonov določimo pred začetkom, 6 tednov po začetku jemanja in 6 tednov po prenehanju jemanja teh zdravil. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 95 OSNOVNO ZDRAVLJENJE Totalna tiroidektomija Terapevtska vratna disekcija (klinično N1-bolezen) +/- preventivna osrednja vratna disekcija Ocena pooperativnega stanja bolezni Določitev pooperativne serumske koncentracije tiroglobulina. V poštev pride pooperativna scintigrafija z radiojodom. Zdravljenje z radiojodom Ablacija ostankov –adjuvantna terapija : aktivnost 50 - 100 mCi Ciljni TSH 1 leto 0,1 mIU/L – spodnja meja referenčnega območja Ocena odgovora na zdravljenje Klinični pregled in merjenje koncentracije Tg Odličen/popoln odgovor na zdravljenje Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mIU/L Določitev koncentracije nestimuliranega Tg na 12 do 24 mesecev. Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor. Za smernice glej besedilo. Slika 8: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika s srednjim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja). 96 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 OSNOVNO ZDRAVLJENJE Totalna tiroidektomija Terapevtska vratna disekcija (klinično N1-bolezen) +/- preventivna osrednja vratna disekcija Ocena pooperativnega stanja bolezni Določitev pooperativne serumske koncentracije tiroglobulina. Pooperativno diagnostična scintigrafija z radioaktivnim jodom. Zdravljenje z radioaktivnim jodom Ablacija ostanka - terapija: priporočena aktivnost 100 - 200 mCi Ciljni TSH < 0,1 mIU/L Ocena odgovora na zdravljenje Klinični pregled in določitev serumske koncentracije Tg. V poštev pridejo UZ vratu, scintigrafija celega telesa z radiojodom, 18-F-FDG/PET-CT in v izbranih primerih CT/MRI. Odličen/popoln odgovor na zdravljenje TSH: 0,1 mIU/L do spodnje meje referenčnega območja vsaj 5 let. Letno sledenje in določitev Tg vsaj 5 let. V poštev pride UZ vratu. Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor. Ciljni TSH < 0,1 mIU/L (razen, če ima kontraindikacije). Za smernice glej besedilo. Slika 9: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z velikim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji in brez ostanka tumorja na vratu. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 97 PERKUTANO OBSEVANJE LOKOREGIONALNA BOLEZEN Indikacije za pooperativno obsevanje • T4-tumor z mikroskopskim ali makroskopskim ostankom bolezni (R1- ali R2-resekcija), pri starosti bolnika nad 45 let; • T4-tumor, test z radioaktivnim jodom negativen; • obsežni zasevki v bezgavkah na vratu, s širjenjem preko kapsule bezgavke, pri starosti nad 60 let. Relativne indikacije za pooperativno obsevanje • obsežni zasevki v bezgavkah na vratu ali ponovitev bolezni v bezgavkah na vratu, ko bi ponovna operacija po presoji kirurga predstavljala veliko tveganje za bolnika; • histološko manj ugodni podtipi karcinoma (visokocelična različica, kolumnarnocelična različica, difuzna sklerozira- joča različica papilarnega karcinoma, onkocitna različica folikularnega ali papilarnega karcinoma); • negativen test kopičenja radioaktivnega joda. Indikacije za predoperativno obsevanje • pri mejno operabilnih oz. neoperabilnih tumorjih z namenom zmanjšati tumor ter zagotoviti operabilnost; • obsevanje s polno terapevtsko dozo pride v poštev le pri neoperabilnih tumorjih. Tehnika obsevanja • praviloma IMRT-tehnika; • 6 MV-fotonski snop. Obsevalno polje • ležišče ščitnice oz. tumorja; • vratne bezgavčne regije II-VI; če regija II ni prizadeta, lahko obsevamo le njen spodnji del, od kota spodnje čelju- stnice navzdol, zaradi ohranitve funkcije žlez slinavk; • bezgavke zgornjega mediastinuma do višine razcepišča sapnika; če niso prizadete bezgavke v zgornjem mediasti- numu, sega obsevalno polje sega do višine arkusa aorte. Tumorska doza • neprizadete bezgavčne regije: 50 Gy; • ležišče ščitnice, tumorja in prizadete bezgavčne regije – R0-resekcija: 60 Gy; • mesta mikroskopskega ostanka bolezni – R1-resekcija: 63 - 66 Gy; • mesta makroskopskega ostanka bolezni – R2-resekcija/ neoperirani: 66 - 70 Gy; • predoperativno obsevanje: 45 - 50 Gy. Sočasna radiokemoterapija • ob prisotnosti slabo diferencirane komponente tumorja oz. histološko manj ugodnih podtipov tumorjev; • pri makroskopskem ostanku bolezni; • doksorubicin v odmerku 20 mg/teden, če ni kontraindikacij. SLEDENJE BOLNIKOV Sledenje bolnikov ima več ciljev: ugotoviti odsotnost ponovitve bolezni, ob ponovitvi bolezni ugotoviti obseg bolezni, spremljati zdravljenje s ščitničnimi hormoni (zavora TSH ali nadomestno zdravljenje) in ugotoviti ter zdraviti zaplete zdravljenja. Glede ponovitve bolezni nam je v oporo določitev serumske koncentracije Tg in TSH ter UZ preiskava vratu. Prvič določimo serumsko koncentracijo Tg šele 6 tednov po operativnem posegu. Ko je po ablaciji ščitnice z radiojodom serumska koncentracija Tg višja od 1 μg/L, naredimo UZ vratnih bezgavk in če serumska koncentracija Tg narašča, izvedemo sken z radijodom ob rhTSH ter po potrebi tudi preiskavo PET-CT. Učinek zdravljenja je odličen, če po totalni ali skoraj totalni tiroidektomiji in ablaciji ostanka ščitnice z radiojodom ni kliničnih znakov tumorja, če na poterapevtskem skenu ni kopičenja radiojoda zunaj ležišča ščitnice, UZ preiskava vratu ne pokaže tumorja in je serumska koncentracija Tg < 0,2 μg/L med zavoro TSH oziroma je serumska koncentracija Tg < 1 μg/L po stimulaciji s TSH, in ko je serumska koncentracija protiteles anti-Tg znotraj referenčnega območja. OCENA MOŽNOSTI PONOVITVE BOLEZNI MED SLEDENJEM Začetno oceno stopnje ponovitve bolezni oziroma preživetja med sledenjem spreminjamo, saj nanjo vplivajo klinični potek bolezni in odgovor na zdravljenje ter čas po zdravljenju. Učinek zdravljenja ocenimo po dveh letih sledenja oziroma kadarkoli kasneje. Učinek je lahko: • odličen: ni kliničnih, biokemičnih ali slikovnih dokazov bolezni; • biokemično nepopolen: zvišana serumska koncentracija Tg ali naraščajoča serumska koncentracija protiteles anti-Tg ob odsotnosti bolezni, ki bi jo lahko strukturno dokazali; • strukturno nepopolen: persistentna ali na novo dokazana lokoregionalna bolezen ali oddaljeni zasevki; • nedoločen: nespecifične biokemične ali strukturne spremembe, ki jih ne moremo z gotovostjo uvrstiti bodisi kot benigne ali maligne. V to skupino uvrstimo bolnike s stabilnimi serumskimi koncentracijami protiteles anti-Tg in tiste z upadanjem serumske koncentracije protiteles anti-Tg ter brez strukturno dokazane bolezni. 98 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 Klinični pomen učinkovitosti zdravljenja Kategorija Opredelitev Klinični uspeh Vpliv na zdravljenje Odličen učinek Negativne slikovne preiskave in Tg < 0,2 µg/La ob zavori TSH* ali Tg < 1 µg/La ob stimulaciji TSH*. Tveganje za ponovitev 1– 4 %. Tveganje za smrt < 1 %. Redki kontrolni pregledi in hitro opuščanje zavore TSH. Biokemično nepopolen učinek Negativne slikovne preiskave in Tg ≥ 1 µg/La ob zavori TSH* ali Tg ≥ 10 µg/La ob stimulaciji TSH* ali naraščajoča protitelesa anti-Tga. Vsaj 30 % se jih spontano normalizira. 20 % se jih normalizira po dodatnem zdravljenju. 20 % jih dobi strukturno dokazano bolezen. < 1 % jih umre zaradi bolezni. Stabilni ali padajoč Tga – redne kontrole in zavora TSH pri večini bolnikov. Ob porastu Tga ali Tg protitelesa takoj dodatne preiskave in potencialno dodatno zdravljenje. Strukturno nepopolen učinek Slikovni dokazi ali funkcionalni dokazi bolezni ne glede na Tga +/-povišana protitelesa anti-Tga. V 50 do 85 % imajo prisotno bolezen kljub dodatnemu zdravljenju. Smrt zaradi bolezni: - 11 % ob lokoregionalni bolezni; - 50 % ob oddaljenih zasevkih. Dodatno zdravljenje in/ali kontrolni pregledi glede na številne klinično patološke dejavnike: velikost, lokacija, hitrost rasti, kopičenje radiojoda, aktivnost na PET-CT in specifična patologija sprememb. Nedoločen učinek Nespecifične spremembe slikovnih preiskav; šibko kopičenje v ležišču ščitnice na skenu z radiojodom; nestimuliran 0,2 < Tg <1 µg/L*a; stimuliran 1 < Tg < 10 µg/L*a; protitelesa anti-Tga stabilna ali padajo ob odsotnih spremembah, vidnih s slikovnimi ali funkcionalnimi preiskavami. V 15 do 20 % bo nastala strukturna bolezen. Pri preostalih nespecifične spremembe ostanejo stabilne ali izginejo. < 1 % smrti zaradi bolezni. Kontrolni pregledi in slikovna diagnostika ter določanje Tgª in protiteles anti-Tga. Če postanejo spremembe sumljive, naredimo dodatno slikanje ali biopsijo. * Po popolni ali skoraj popolni tiroidektomiji ter ablaciji ostanka ščitnice z radiojodom. a Velja za serumsko koncentracijo. NAVODILA ZA SLEDENJE BOLNIKOV Ob kontroli vedno naredimo klinični pregled in vedno določimo tudi serumsko koncentracijo Tg ter protiteles anti-Tg. Zaradi lažje interpretacije rezultatov preiskavo opravljamo, če je le mogoče, v istem laboratoriju. Sprva določamo serumsko koncentracijo Tg in protiteles anti-Tg na 6 do 12 mesecev, kasneje pa glede na tveganje za ponovitev bolezni oziroma učinek zdravljenja. Bolnikom, ki jemljejo ščitnične hormone, vsaj enkrat letno določimo serumsko koncentracijo TSH. • Bolnike, ki imajo majhno ali srednje tveganje za ponovitev bolezni in imajo odličen učinek zdravljenja, sledimo na 12 do 24 mesecev. • Bolnikom z visokim tveganjem za ponovitev bolezni in vsem bolnikom z nepopolnim odgovorom na zdravljenje (biokemič- no ali strukturno) ali z nedoločenim učinkom na zdravljenje moramo meriti serumsko koncentracijo Tg na 6 do 12 mesecev. • Pri bolnikih, pri katerih smo s histološko preiskavo ugotovili incidentni mikorkarcinom ščitnice, ni potrebna dodatna diagnostika ali specifično onkološko zdravljenje. Družinski zdravnik na 12 mesecev določi serumsko kon- centracijo TSH, ki mora biti znotraj referenčnega območja. SLEDENJE PO POPOLNI TIROIDEKTOMIJI IN ABLACIJI OSTANKA ŠČITNICE Z RADIOJODOM Določitev Tg ob stimulaciji s TSH En gram neoplastičnega tkiva ščitnice zviša serumsko koncen- tracijo Tg za približno 1 µg/L ob hormonskem zdravljenju in za 2 do 10 µg/L ob stimulaciji s TSH. • Bolnikom z zelo majhnim ali srednjim tveganjem za ponovitev bolezni, ki so po ablaciji ostanka ščitnice z radi- ojodom in imajo negativni UZ vratu, izmerimo serumsko koncentracijo Tg z dovolj občutljivo metodo ali po stimu- laciji s TSH, da dokažemo odsotnost bolezni in odličen učinek zdravljenja. • Ponovna določitev serumske koncentracije Tg ob stimulaciji s TSH ni potrebna pri bolnikih z nizkim ali srednjim tveganjem za ponovitev bolezni in odličnim učinkom zdravljenja. • Ponovno lahko določimo serumsko koncentracijo Tg ob stimu- laciji s TSH pri bolnikih z nepopolnim odgovorom na zdravlje- nje (biokemično ali strukturno) ali z nedoločenim učinkom na zdravljenje po ponovnem zdravljenju ali ko serumska koncen- tracija Tg spontano upada, da določimo učinek zdravljenja. UZ vratu Z UZ preiskavo lahko zaznamo metastatsko bezgavko premera 2 do 3 mm, vendar ni dokazov, da bi bila kakršnakoli korist od zgodnjega odkritja (do velikosti bezgavk z manjšim premerom od 8 do 10 mm). Po kirurškem zdravljenju naredimo UZ vratu (ležišče ščitnice, osrednji in lateralni vratni kompartmenti) ob sumu na ponovitev bolezni oziroma večanju koncentracije Tg. • Bolnike z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni, ki so imeli ablacijo ostanka ščitnice z radiojodom, negativni predoperativni UZ vratnih bezgavk in serumsko koncen- tracijo Tg < 0,2 µg/L ob zavornem zdravljenju s ščitničnimi hormoni, oziroma < 1 µg/L po stimulaciji s TSH ali ob nadomestnem zdravljenju s ščitničnimi hormoni, lahko ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 99 sledimo zgolj klinično in z določitvijo serumske koncentra- cije Tg ob hormonski terapiji. • UZ sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer, ≥ 8 do 10 mm, punktiramo za citologijo in določitev koncentracije Tg v izpirku, če bi pozitivni rezultat spremenil zdravljenje. • UZ sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer bezgavke, < 8 do 10 mm, lahko sledimo brez ABTI ; izjema je bezgavka, ki raste ali je ob vitalnih strukturah. • UZ vodena ABTI in citološka preiskava metastatskih bezgavk v 20 % ne pokaže raka. Določitev koncentracije Tg v izpirku aspirata poveča senzitivnost. • Koncentracija Tg v izpirku* > 10 µg/L pomeni, da je izvid zelo sumljiv za prisotnost raka. • Koncentracija Tg v izpirku* 1 do 10 µg/L pomeni, da je izvid zmerno sumljiv. V tem primeru primerjamo koncentracijo Tg v izpirku s serumsko koncentracijo Tg. • (* Potrebna uporaba metode za tovrstne vzorce.) Sken telesa z radiojodom Rutinski diagnostični sken telesa z radiojodom pri bolnikih z odličnim odgovorom na zdravljenje (serumska koncentracija Tg < 0,2 µg/L), ob odsotnosti protiteles anti-Tg v serumu in ob negativnem UZ vratnih bezgavk ni potreben. Diagnostični sken z radiojodom naredimo: • pri bolnikih s kopičenjem radiojoda zunaj ležišča ščitnice na poterapevtskem skenu; • pri bolnikih z velikim kopičenjem radiojoda v ležišču ščitnice na posterapevtskem skenu (> 2 % aplicirane doze), ki moti prikaz manj aktivnih mest kopičenja radiojoda; • v primeru perzistentne bolezni: • biokemično nepopolni odgovor - serumska koncentracija Tg ≥ 1 ug/L ob zavrtem TSH oziroma serumska koncen- tracija Tg ≥ 10 ug/L ob stimuliranem TSH z naraščanjem serumskih koncentracij Tg ali antiTg; • morfološko nepopolni odgovor. Naredimo ga z 123I ali nizko aktivnostjo 131I ob rhTSH ali v hormonski pavzi in po potrebi SPECT/CT interesnega območja, ki bolje prikaže mesto kopičenja kot planarna scintigrafija in lahko loči med tumorji ter nespecifičnim kopičenjem. PET-CT z 18F-FDG 18F-FDG-PET-CT naredimo pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev bolezni, negativnim skenom z radiojodom in serumsko koncentracijo Tg več kot 10 µg/L, ob stimuliranem TSH. 18F-FDG-PET-CT lahko naredimo: • kot del staginga bolnikov s slabo diferenciranim rakom ali onkocitno različico folikularnega karcinoma ščitnice, še posebej, če imajo z drugimi preiskavami dokazane zasevke ali zvišano serumsko koncentracijo Tg; • kot napovedni dejavnik pri bolnikih z oddaljenimi zasevki; • za oceno sistemskega ali lokalnega zdravljenja metastatske ali lokoregionalno invazivne bolezni; • v primeru perzistentne bolezni (biokemično nepopolni odgovor z rastjo serumskih koncentracij Tg ali protiteles anti-Tg ali morfološko nepopolni odgovor). Ni dokazov, da bi stimulacija s TSH izboljšala napovedno vrednost preiskave z 18F-FDG-PET-CT. Slikanje s CT in MR Slikanje vratu in zgornjega prsnega koša s CT ali MRI z intra- venskim kontrastom naredimo pri ponovitvi bolezni, ko UZ ne more zadovoljivo prikazati obsega bolezni, če je prisotna: • masivna ponovitev bolezni v bezgavkah na vratu, • možnost vraščanja v dihalni ali prebavni sistem. CT-slikanje prsnega koša brez kontrastnega sredstva (za prikaz pljučnega parenhima) ali z intravenskim kontrastom (za prikaz mediastinuma) pride v poštev pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev bolezni z zvišano serumsko koncentracijo Tg (≥ 10 µg/L) ali z naraščajočimi serumskimi koncentracijami protiteles anti-Tg. MR-slikanje možganov, MR-slikanje skeleta in/ali CT ali MR-slikanje abdomna pride v poštev pri bolnikih, ki imajo zvišano serumsko koncentracijo Tg (≥ 10 µg/L), visoko tveganje za ponovitev bolezni, negativne preiskave glede vratu in prsnega koša ter ustrezne simptome. Te preiskave naredimo tudi pri bolnikih, ki jih pripravljamo na terapijo z radiojodom, ob stimula- ciji s TSH, in bi zaradi otekanja tumorja lahko prišlo do zapletov. SLEDENJE PO LOBEKTOMIJI BREZ ABLACIJE OSTANKA ŠČITNICE Z RADIOJODOM Bolnikom prvi dve leti na 6 do 12 mesecev določimo serumsko koncentracijo TSH in Tg ter naredimo UZ vratu. Nadaljnje sledenje poteka po presoji lečečega zdravnika. Naraščanje serumske koncentracije Tg kaže na možnost rasti ščitnice ali raka. UZ vratu Z UZ preiskavo lahko zaznamo metastatsko bezgavko premera 2 do 3 mm, vendar ni dokazov, da bi bila kakršnakoli korist zaradi zgodnjega odkritja (do velikosti bezgavke, ki ima manjši premer velik 8 do 10 mm). Po kirurškem zdravljenju naredimo UZ vratu (ležišče ščitnice, ohranjeni lobus, osrednji in lateralni vratni kompartmenti) čez 6 do 12 mesecev in kasneje občasno glede na tveganje za ponovitev bolezni ter serumsko koncentracijo Tg. • UZ sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer (≥ 8 do 10 mm), punktiramo za citologijo in določitev serumske kon- centracije Tg v izpirku*, če bi pozitivni rezultat spremenil zdravljenje. • UZ sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer (< 8 do 10 mm), lahko sledimo brez citološke punkcije, razen če bezgavka raste ali leži bezgavka ob vitalnih strukturah. • UZ vodena citološka preiskava metastatske bezgavke v 20 % ne pokaže raka. Določitev koncentracije Tg v izpirku aspirata poveča senzitivnost. • Koncentracija Tg v izpirku* > 10 µg/L pomeni, da je izvid zelo sumljiv za prisotnost raka. • Koncentracija Tg v izpirku* 1 do 10 µg/L pomeni, da je izvid zmerno sumljiv. V tem primeru primerjamo koncentracijo Tg v izpirku s serumsko koncentracijo Tg. • (* Potrebna uporaba metode za tovrstne vzorce.) 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 PONOVNA OCENA MOŽNOSTI PONOVITVE BOLEZNI PO ENEM ALI PETIH LETIH SLEDENJA Kategorija Vpliv na zdravljenje Stopnja zavore serumskega TSH Odličen učinek Daljšanje intervalov med kontrolnimi pregledi. Možnost opuščanja stopnje zavore TSH pri bolnikih s srednjim in visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Majhno tveganje za ponovitev bolezni: TSH od 0,27* do 2 mIU/L Veliko tveganje za ponovitev bolezni: do 5 let zavora TSH od 0,1 do 0,27* mIU/L in potem sledenje glede ponovitve bolezni. * Spodnja meja referenčnega območja. Biokemično nepopolen učinek Stabilna ali padajoča serumska koncentracija Tg - redne kontrole in zavora TSH pri večini bolnikov. Ob porastu serumske koncentracije Tg ali protiteles anti-Tg takoj dodatne preiskave in morebitno dodatno zdravljenje. Zavora TSH od 0,1 do 0,27* mIU/L: upoštevamo tveganje za ponovitev, koncentracijo in trend glede koncentracije Tg in tveganja zdravljenja glede zavore TSH. * Spodnja meja referenčnega območja. Strukturno nepopolen učinek Dodatno zdravljenje in/ali kontrolni pregledi glede na številne klinično patološke dejavnike: velikost, lokacija, hitrost rasti, kopičenje radiojoda, aktivnost na PET-CT in specifična patologija sprememb. Zavora TSH manj od 0,1 mIU/L, dokler ni kontraindikacij za to. Nedoločen učinek Kontrolni pregledi in slikovna diagnostika ter določanje serumske koncentracije Tg in protiteles anti-Tg. Če postanejo spremembe sumljive, naredimo dodatno slikanje ali biopsijo. Majhno tveganje za ponovitev bolezni: TSH od 0,27* do 2 mIU/L, če je UZ vratu normalen, Tg < 1 µg/L, oziroma protitelesa anti-Tg stabilna ali padajo. * Spodnja meja referenčnega območja. ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVIJO BOLEZNI ALI Z ODDALJENIMI ZASEVKI Prognoza bolnika z zasevki je odvisna od številnih dejavnikov (histološki tip raka, razporeditev (možgani, kosti, pljuča ...) in število zasevkov, bremena tumorja, starosti ob pojavu zasevkov, kopičenja radiojoda in 18F-FDG na PET-CT). Na način zdravlje- nja vplivajo tudi splošno stanje bolnika in spremljajoče bolezni. Svetujemo, da bolnike z zasevki raka ščitnice zdravijo v terciar- nem centru, na podlagi mnenja multidisciplinarnega tima, ki ima izkušnje pri zdravljenju takšnih bolnikov. Zdravljenje bolezni, refraktarne na radiojod, je odvisno od tega, ali je bolezen simptomatska ali asimptomatska. Bolnike s počasi napredujočim asimptomatskim metastatskim diferenciranim rakom ščitnice zdravimo najprej kirurško (lokoregionalna odstranitev tumorja in odstranitev ščitnice), radiojodom in/ali perkutanim obsevanjem in zavoro TSH s ščitničnimi hormoni. Bolnike s oligometastasko boleznijo, ki je simptomatska ali pro- gresivna, v izbranih primerih zdravimo lokoregionalno (paliativ- na operacija, radioterapija…). V primeru hitre rasti tumorja ali obsežne, na radiojod refraktar- ne bolezni, uporabimo sistemsko zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze. Za vse bolnike s prisotno boleznijo velja, da mora biti TSH v supresivnem območju (<0,1 mIU/L). ZDRAVLJENJE LOKALNEGA RECIDIVA IN ODDALJENIH ZASEVKOV Z RADIOJODOM (131I) Absolutne kontraindikacije • nosečnost, • dojenje, • zasevki, refraktarni na radiojodno terapijo: • ne kopičijo radiojoda (primarno ali izgubijo sposobnost kopičenja), • nekateri zasevki kopičijo radiojod, drugi ne, • morfološki progres zasevkov 6 - 12 mesecev po radiojodni terapiji. Indikacije • neoperabilni lokalni recidiv, • oddaljeni zasevki, z izjemo zasevkov v možganih. Za bolnike z lezijami, ki perzistirajo po prejetem kumulativnem odmerku 600 mCi 131I, se o nadalnjem zdravljenju z radiojodom odločamo na podlagi tumorskega bremena, jakosti privzema radiojoda in odgovora na predhodno terapijo z radiojodom. Izvedba • hormonska pavza (približno 4 tedne) oz. ob rh TSH, če je hormonska pavza kontraindicirana ali je prisoten hipopitu- itarizem; • terapija s 100 do 150 mCi (3,7 GBq do 5,6 GBq) 131I v primeru mehkotkivnih metastaz in 200 mCi (7,4 GBq) 131I v primeru kostnih metastaz na BRT-oddelku; • po dveh do petih dneh slikanje celega telesa (po potrebi še SPECT/CT območja kopičenja); • ponavljanje terapije na 6 do 12 mesecev do ozdravitve oz. dokler so zasevki odzivni na zdravljenje z radiojodom ali do pojava kontraindikacij. PERKUTANO OBSEVANJE ODDALJENI ZASEVKI Paliativno obsevanje • obsevanje simptomatskih oddaljenih zasevkov, ko operacija ni mogoča ali funkcionalno ni smiselna; • najpogosteje obsevamo kostne zasevke in možganske zasevke; • lokoregionalna bolezen (primarno zdravljenje/ponovitev bolezni), ki povzroča oviro dihalnim ali prebavnim potem, ko drugo zdravljenje ne prihaja v poštev zaradi komor- bidnosti ali obsežnosti bolezni. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 101 Tehnika obsevanja • odvisno od mesta zasevka so možne vse tehnike obsevanja in energije žarkov; • zasevke v možganih obsevamo stereotaktično. Tumorska doza • odvisno od obsežnosti bolezni, mesta zasevkov, pričakovane življenjske dobe (5 x 4 Gy, 10 x 3 Gy, 13 x 3 Gy …). SISTEMSKO ZDRAVLJENJE S TARČNIMI ZDRAVILI • Asimptomatski bolnik s počasnim progresom: aktivno spremljanje (Slika 10). • Sistemsko zdravljenje je indicirano pri hitro progresivni bolezen (npr. podvojitveni čas zasevkov manj kot eno leto) in/ali simptomih razsejane bolezni ali ogrožajoči bolezni, ki je ne moremo obvladati z lokalnimi pristopi (kirurgijo, radioterapijo ...). • Najboljše podporno zdravljenje (zdravljenje bolečine, dispneje ...) je indicirano, ko sistemsko zdravljenje ni več učinkovito in pri bolnikih, ki so v zelo slabi splošni kondiciji in terminalni fazi bolezni. Splošna priporočila: • TSH naj bo v supresivnem območju (<0,1 mIU/L) za vse bolnike s prisotno boleznijo. Potrebno je spremljati morebitno zvišanje nivoja TSH in ustrezno ukrepati. • Sorafenib ali lenvatinib (slednji še ni na voljo v Sloveniji) sta zdravili prve izbire za sistemsko terapijo pri diferenci- ranem raku ščitnice refraktarnem na radiojod. Zdravi se do progresa bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali prošnje bolnika za prenehanje zdravljenja. • Pri zdravljenju je pomembno preventivno ukrepanje proti predvidenim neželenim učinkom tovrstne terapije. • Pri lokaliziranem progresu ob zdravljenju s tarčnim zdravilom se lahko izvrši lokoregionalno zdravljenje (zunanja radioterapija, embolizacija, perkutana terapija) brez prekinitve sistemskega zdravljenja. • Na podlagi raziskav faze II, so učinkoviti za zdravljenje raka ščitnice, refraktarnega na radiojod, tudi drugi multikinazni inhibitorji. V primeru drugega reda zdravljenja ali kontrain- dikacij za prvi red s sorafenibom, se uporabljajo sunitinib ali drugi multikinazni inhibitorji (aksitib, kabozantinib). • Pri zelo hitro napredujočih in slabo diferenciranih rakih, ki ne odgovorijo na tirozin kinazne inhibitorje, zdravimo bolnika s kemoterapijo z doksorubicinom. • Pri skeletnih zasevkih: podporna terapija z intravenskimi bifosfonati i.v. na 4 tedne ali 3 mesece ali subkutanim denosumabom sc. na 4 tedne, vsaj 2 leti. • Larotrektinib je bil pred kratkim odobren za vse rake, ne glede na organ izvora, ki izražajo fuzijski protein TRK gena (v Sloveniji še ni na voljo). • Radiološka evaluacija na 3-12 tednov za evaluacijo razširje- nosti bolezni in odločitve o zdravljenju (upošteva se kriterije RECIST v. 1.1). Na radijod refrktarni, napredovali/metastatski diferenciran rak ščitnice Asimptomatski bolnik Simptomatski bolnik Stabilna bolezen1 Progresivna bolezen3 Aktivno spremljanje2 Solitarna lezija Multiple lezije Solitarna lezija Multiple lezije Lokoregionalna terapija Sistemska terapija: Sorafenib Lenvatinib Lokoregionalna terapija Lokoregionalna terapij za paliacijo simptomov Sistemska terapija za nadzor bolezni: Sorafenib Lenvatinib Slika 10: Zdravljenje bolezni, refraktarne na radiojod, je odvisno od tega, ali je bolezen simptomatska ali asimptomatska (1: pri velikem bremenu bolezni presoditi, ali je že potrebna lokoregionalna ali sistemska terapija; 2: slikovne preiskave po 3 mesecih; če je stabilna bolezen, ponoviti slikovne preiskave čez 6 mesecev; periodično spremljanje Tg in anti-Tg; eventuelno PET-CT (trend zviševanja Tg in anti-Tg ter kopičenje na PET-CT lahko nakazujejo progres bolezni); 3: progres bolezni se ocenjuje po kriterijih RECIST v. 1.1). 102 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 LOKALNO IN REGIONALNO ZDRAVLJENJE Solitarni zasevek ali nekaj zasevkov lahko zdravimo s kirurško ekscizijo, z radiofrekvenčno ali krioablacijo, etanolsko ablacijo, kemoembolizacijo ali perkutanim obsevanjem še pred začetkom sistemske terapije. S takšnimi posegi lahko zmanjšamo obolev- nost in dosežemo dober paliativni učinek. Kirurško zdravljenje je pomembno za preprečitev zapletov pri tumorjih v osrednjem živčnem sistemu ali osrednjem kompartmentu. Lokoregionalno zdravljenje se lahko izvrši brez prekinitve sistemskega zdravljenja. Možganski zasevki Slikovne preiskave moramo narediti pri bolnikih z zasevki, ki imajo nevrološke simptome. Izolirane možganske zasevke zdravimo kirurško in/ali s perkutanim obsevanjem (tudi stereo- taktična radiokirurgija). Multiple možganske zasevke zdravimo s perkutanim obsevanjem in/ali sistemsko terapijo. Kostni zasevki V primeru kopičenja radiojoda v kostnem zasevku bolnika zdravimo z radiojodom. V poštev pridejo tudi vertebroplastika (injiciranje cementa), kirurška ekscizija, termoablacija (radiofrekvenčna ali krioablaci- ja), injekcija cementa in/ali perkutano obsevanje. Bolnike z akutnim simptomom kompresije hrbtenjače urgentno zdravimo s kortikosteroidi in kirurško dekompresijo. S perkutanim obsevanjem zdravimo tiste bolnike, ki jih ne moremo operirati in imajo simptomatske lezije, ki niso primerne za operativno zdravljenje. Paliativno radioterapijo naredimo z namenom zmanjšanja bolečin in nevroloških simptomov. Obsevanje lahko za daljši čas zmanjša bolečine. Ob bolečinah v kostnih zasevkih bolnike zdravimo z bifosfonati ali denosumabom. To zdravljenje zmanjša bolečine in prepreči skeletne dogodke. Priporočljivo je zdravljenje z bifosfonati i.v. (na 4 tedne ali 3 mesece) ali denosumabom sc. (na 4 tedne), vsaj 2 leti. Bolnike z zlomi ali grozečimi zlomi zdravimo kirurško, s termoablacijo, vertebroplastiko (injiciranjem cementa) in/ali s perkutanim obsevanjem. Pljučni zasevki in zasevki v mediastinumu Pljučni zasevki so ponavadi številni, pogosto so prisotni tudi zasevki v mediastinalnih bezgavkah. Drobne miliarne zasevke lahko z radiojodom povsem pozdravi- mo. Radiojodno zdravljenje uporabljamo pri zasevkih, ki kopičijo radiojod. Kirurška intervencija je indicirana zaradi lokalnega pritiska na dihalno pot ali zaradi krvavitve. Metastazektomija pride v poštev v primeru oligometastatske bolezni pri bolniku v odličnem stanju zmogljivosti ali kadar zasevki zaradi velikosti ali lokacije povzročajo simptome. Druge možnosti zdravljenja so: perkutano obsevanje, radio- frekvenčna ablacija, laserska terapija, stentiranje ali sistemska terapija. Radiofrekvenčna ablacija je indicirana, če gre za solitarno lezijo velikosti do 3 cm in bolnik ni v primerni kondiciji za metastazektomijo. Velik solitaren zasevek v pljučih zdravimo s kirurško resekcijo, majhne periferne zasevke pa z radiofrekvenčno ablacijo. Sistemsko zdravimo številne hitro rastoče zasevke. Jetrni zasevki So redki pri diferenciranem raku ščitnice. Zdravimo jih, če so veliki in če rastejo ali povzročajo simptome (driska, bolečine). Solitarne zasevke zdravimo kirurško, z radiofrekvenčno ablacijo Naraščanje tveganja za zavoro TSH Popoln odgovor Neopredeljen odgovor Biokemijsko nepopoln odgovor** Strukturno nepopoln odgovor Ni znanega tveganja Menopavza Tahikardija Osteopenija Starost > 60 let Osteoporoza Atrijska fibrilacija Blaga zavora TSH Ciljni TSH 0,1mIU/L do spodnje meje referenčnega območja Zmerna in popolna zavora TSH Ciljni TSH < 0,1 mIU/L Ni zavore TSH Ciljni TSH 0,27*- 2,0 mIU/L ** Ciljni TSH je pri biokemijsko nepopolnem odgovoru lahko precej različen, odvisno od začetnega tveganja za ponovitev bolezni, serumske koncentracije Tg, časovnega trenda Tg in tveganja, povezanega s stopnjo zavore TSH. Blaga zavora TSH. Ciljni TSH 0,1 mU/L do spodnje meje referenčnega območja. Zmerna in popolna zavora TSH. Ciljni TSH < 0,1 mIU/L. Ni zavore TSH. Ciljni TSH 0,27*- 2,0 mIU/L Slika 11: Priporočila glede stopnje zavore TSH, odgovora na zdravljenje in spremljajočih bolezni (* Spodnja meja referenčnega območja) ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 103 ali perkutanim obsevanjem. Žal so zasevki pogosto številni in v več segmentih, zato kirurški poseg, perkutana ablacija z etanolom ali radiofrekvenčna ablacija pridejo v poštev redkeje kot kemoembolizacija ali sistemsko zdravljenje. Kemoembolizacijo uporabimo, če so zasevki manjši od 30 mm in zajemajo manj od tretjine jeter. Kožni zasevki Pojavijo se redko. Zdravimo jih s kirurško ekscizijo, če ta ni mogoča, pa s perkutanim injiciranjem etanola ali perkutanim obsevanjem. Posebni primeri Bolečino, mehanično kompresijo ali pretirano izločanje hormonov zdravimo kirurško, radioterapevtsko in sistemsko paliativno. DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PONOVITVIJO DIFERENCIRANEGA RAKA Verjetnost ponovitve bolezni pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice je odvisna od tega, v katero prognostično skupino sodi bolnik po končanem primarnem zdravljenju (glej razdelitev verjetnosti ponovitve bolezni po ATA) in temu je prilagojeno tudi spremljanje bolnikov. Daleč najpogosteje se bolezen ponovi v bezgavkah na vratu/ mediastinumu (74 %), medtem ko se sistemska ponovitev bolezni zgodi bistveno redkeje (21 %). Najpogostejše mesto sistemske ponovitve bolezni so pljuča (63 %). Ponovitev bolezni razdelimo v: • ponovitev v osrednjem vratnem kompartmentu (primarni tumor ali bezgavke osrednjega kompartmenta); • ponovitev v lateralnem vratnem kompartmentu (bezgavke); • ponovitev v oddaljenih organih. Glede na to, kako ponovitev bolezni diagnosticiramo, ločimo biokemično (zvišana serumska koncentracija Tg brez morfolo- škega substrata) in klinično ponovitev (morfološki substrat z ali brez zvišane serumske koncentracije Tg). Za ponovitev bolezni gre, če je bil bolnik pred tem brez bolezni (Tg manj od 0,2 μg/L in negativne slikovne preiskave), v nasprotnem primeru govorimo o perzistentni bolezni in ne o ponovitvi. Bolniki s samo biokemično ponovitvijo bolezni imajo zasevke običajno samo v vratnih in/ali mediastinalnih bezgavkah. Prognoza bolnikov s ponovitvijo bolezni je odvisna od tega, za kakšno ponovitev gre. Bolniki s samo biokemično ponovitvijo imajo dolgoročno preživetje v 100 %, bolniki z morfološko pono- vitvijo pa v 85 %. Bolniki z oddaljenimi zasevki imajo dolgoročno preživetje nižje od 50 %. Pri bolnikih s ponovitvijo bolezni na vratu je glede na zelo dobra dolgoročna preživetja treba ustrezno prilagoditi pristop, da z zdravljenjem ne povzročimo več škode kot koristi. V osnovi imamo dve možnosti zdravljenja ponovitve bolezni na vratu: • aktivno spremljanje (bolniki so samo na hormonski supresij- ski terapiji) in • kirurško zdravljenje. Odločitev o načinu zdravljenja mora biti vedno sprejeta na multidi- sciplinarnem konziliju in je do neke mere vedno prilagojena posa- meznemu bolniku. V pomoč pri odločitvi so dejavniki, povezani z bolnikom in njegovo boleznijo, kar je povzeto v tabeli 2. Če se bolezen ponovi v obliki oddaljenih zasevkov, se te zdravi na enak način kot to opisujejo smernice prvega zdravljenja raka ščitnice. Katere bolnike s ponovitvijo bolezni ali oddaljenimi zasevki samo spremljamo Samo spremljamo asimptomatske bolnike z zasevki, ki imajo bolezen, refraktarno na radiojod, stabilno ali minimalno progresivno bolezen, številne hude zaplete zdravljenja ali močno napredovale spremljajoče bolezni. Imeti morajo zavoro TSH in sledimo jih na 3 do 12 mesecev, ko ponavljamo slikovne preiskave. TNM-KLASIFIKACIJA RAKA ŠČITNICE (8. IZDAJA)* T-stadij bolezni TX - primarnega tumorja ni možno oceniti T0 - ni znakov tumorja T1a - tumor ≤ 1 cm, brez ekstratiroidne ekstenzije T1b - tumor > 1 cm in ≤ 2 cm v največjem premeru, brez ekstrati- roidne ekstenzije T2 - tumor > 2 cm in ≤ 4 cm v največjem premeru, brez ekstratiro- idne ekstenzije T3a - tumor > 4 cm in je omejen na ščitnico T3b - tumor katerekoli velikosti z makroskopsko vidnim širjenjem v sternotiroidno mišico, sternohioidno mišico ali omohioidno mišico) T4a - tumor katerekoli velikosti s širjenjem izven kapsule ščitnice, če vrašča v podkožna mehka tkiva, grlo, sapnik, požiral- nik ali povratni živec T4b - tumor katerekoli velikosti, ki vrašča v prevertebralno fascijo ali oklepa arterijo karotis ali žile v mediastinumu N-stadij bolezni NX - zasevkov ni mogoče oceniti N0 - ni zasevkov v bezgavkah; N1a - zasevki v regiji VI (pretrahealne, paratrahealne, prelarin- gealne/delfijske bezgavke); N1b - zasevki v unilateralnih, bilateralnih ali kontralateralnih vratnih (regija I, II, III, IVali V) ali retrofaringealnih ali zgornjih mediastinalnih bezgavkah (regija VII). M-stadij bolezni M0 - ni oddaljenih zasevkov M1 - oddaljeni zasevki 104 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 I Katerikoli T Katerikoli N M0 II Katerikoli T Katerikoli N M1 I T1a N0/NX M0 T1b N0/NX M0 T2 N0/NX M0 II T1a/b N1a/b M0 T2 N1a/b M0 T3a/b katerikoli N M0 III T4a katerikoli N M0 IVa T4b katerikoli N M0 IVb katerikoli T katerikoli N M1 Stadij bolezni Bolniki, ki so ob diagnozi stari manj kot 55 let * AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed., Springer-Verlag, New York, 2010. Glavni dejavniki Aktivno spremljanje Kirurško zdravljenje Velikost bezgavke ≤ 8 mm osrednji kompartment ≤ 10 mm lateralni kompartment > 8 mm osrednji kompartment > 10 mm lateralni kompartment Hitrost rasti bezgavke < 3 do 5 mm/leto > 3 do 5 mm/leto Zasevki v osrednjem kompartmentu in pareza glasilke na nasprotni strani Stabilna bolezen brez rasti Napredujoča bolezen, izkušen kirurg Znani oddaljeni zasevki Oddaljeni zasevki napredujejo hitreje kot zasevki na vratu. Oddaljeni zasevki stabilni, zasevki na vratu napredujejo in ogrožajo sosednje vitalne strukture. Tiroglobulin (koncentracija) Stabilna Narašča Spremljajoče bolezni Da Ne Resne spremljajoče bolezni Ne Sposoben prestati operacijo Bližina/invazija sosednjih vitalnih struktur Ne Da Dobra dolgoročna prognoza Ne Da Bolnik želi operacijo Ne Da Onkolog svetuje operacijo Ne Da Bolezen lahko identificiramo med operacijo Ne Da Biološki dejavniki Kopičenje 131I Da (ali terapija z 131I) Ne (razen, če so ostali kriteriji za operacijo) Agresivna histologija Ne Da Širjenje primarnega tumorja izven ščitnice Ne Da Napredovali začetni T (> 4 cm) in N-stadij Ne Da Perinodalno širjenje ob primarni operaciji Ne Da Molekularni kazalniki agresivnosti tumorja (mutacija BRAF, RAS, RET/PTC in PAX8-PPARG preureditve) Ne Da Kirurški dejavniki Prva ponovitev v kompartmentu Ne Da Ponovitev v kompartmentu po več predhodnih operacijah Stabilna bolezen Ciljna in omejena disekcija pri napredujoči bolezni ter ogrožanju pomembnih sosednjih struktur. Tabela 2: Na odločitev o zdravljenju vplivajo naslednji dejavniki: Bolniki, ki so ob diagnozi stari 55 let ali več ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 | 105 LITERATURA 1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26(1):1-133. 2. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer., Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214. 3. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W; European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006;154(6):787-803. 4. Carty SE, Doherty GM, Inabnet WB 3rd, Pasieka JL, Randolph GW, Shaha AR, et al. American Thyroid Association statement on the essential elements of interdisciplinary communication of perioperative information for patients undergoing thyroid cancer surgery. Thyroid 2012;22(4):395-9. 5. Tufano RP, Clayman G, Heller KS, Inabnet WB, Kebebew E, Shaha A, et al. Management of recurrent/persistent nodal disease in patients with differentiated thyroid cancer: a critical review of the risks and benefits of surgical intervention versus active surveillance. Thyroid 2015;25(1):15-27. 6. Pompe F, Bergant D, Bešić N, Frković-Grazio S, Hočevar M, Pogačnik A, et al. Povzetek smernic diagnostike in zdravljenja raka ščitnice. Onkologija 2004;8(2):65-72. 7. Golouh R, Bračko M, Frković-Grazio S et al. Standardizirani izvidi s področja kirurške patologije tumorjev. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1994. 8. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J, uredniki: World Health Organization classification of tumours of endocrine organs. IARC: Lyon 2017. 9. Nikiforov YE, Biddinger PW, Thompson LDR, uredniki: Diagnostic pathology and molecular genetics of the thyroid. Lippincott Williams & Wilkins, 2012. 10. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, Baloch ZW, Basolo F, Thompson LD, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncol 2016;2(8):1023-9. 11. Nath MC, Erickson LA. Aggressive Variants of Papillary Thyroid Carcinoma: Hobnail, Tall Cell, Columnar, and Solid. Adv Anat Pathol 2018;25(3):172-179. 12. Amin MB, Edge SB, Greene F, Byrd DR, uredniki: American Joint Committee on Cancer Cancer staging manual, 8th ed. Springer, 2017. 13. CAP Cancer Reporting Protocols (College of American Pathologists). Pridobljeno s spletne strani https://www. cap.org/protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/ cancer-protocol-templates. 14. Cancer datasets and tissue pathways (The Royal College of Pathologists). Pridobljeno s spletne strani https://www. rcpath.org/profession/guidelines/cancer-datasets-and- tissue-pathways.html. 15. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin Pathol 2009;132:658-65. 16. Ali SZ., Cibas E. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Definitions, Criteria and Explanatory Notes. 1st ed.. New York: Springer; 2010. 17. Kini SR. Thyroid Cytopathology an Atlas and Text. 1st ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins; 2008. 18. Desser TS, Kamaya A. Ultrasound of thyroid nodules. Neuroimaging Clin N Am 2008; 18: 463-78. 19. Gaberšček S, Zaletel K. Pristop k naključni najdbi v ščitnici. V: Fras Z. Poredoš P, uredniki. Tavčarjevi dnevi. Zbornik prispevkov. V Ljubljani: Medicinska fakulteta, Katedra za interno medicino; 2015, str. 153-6. 20. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules – 2016 update. Endocr Pract 2016; 22: 622–39. 21. Trimboli P, Treglia G, Giovanella L. Preoperative measurement of serum thyroglobulin to predict malignancy in thyroid nodules: a systematic review. Horm Metab Res 2015; 47: 247–52. 22. Verburg FA, Aktolun C, Chiti A, Frangos S, Giovanella L, Hoffmann M, et al. Why the European Association of Nuclear Medicine has declined to endorse the 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: 1001-5. 23. Zaletel K, Gaberscek S, Pirnat E. Ten-year follow-up of thyroid epidemiology in Slovenia after increase in salt iodization. Croat Med J 2011; 52: 615–21. 24. Besic N, Dremelj M, Pilko G. Locoregional disease control after external beam radiotherapy in 91 patients with differentiated thyroid carcinoma and pT4 tumor stage - a single institution experience. Radiol Oncol. 2018 Sep 22;52(4):453-460. 25. Vogrin A, Besic H, Besic N, Music MM. Recurrence rate in regional lymph nodes in 737 patients with follicular or Hürthle cell neoplasms. Radiol Oncol. 2016 Jul 19;50(3):269-73. 26. Besic N, Schwarzbartl-Pevec A, Vidergar-Kralj B, Crnic T, Gazic B, Marolt Music M. Treatment and outcome of 32 patients with distant metastases of Hürthle cell thyroid carcinoma: a single-institution experience. BMC Cancer. 2016 Feb 26;16:162. 27. Besic N, Dremelj M, Schwartzbartl-Pevec A, Gazic B. Neoadjuvant chemotherapy in 13 patients with locally advanced poorly differentiated thyroid carcinoma based on Turin proposal - a single institution experience. Radiol Oncol. 2015 Aug 21;49(3):271-8. 28. Petric R, Gazic B, Besic N. Prognostic factors for disease- specific survival in 108 patients with Hürthle cell thyroid carcinoma: a single-institution experience. BMC Cancer. 2014 Oct 23;14:777. 106 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXVI | ŠT. 1 | JUNIJ 2022 29. Petric R, Besic H, Besic N. Preoperative serum thyroglobulin concentration as a predictive factor of malignancy in small follicular and Hürthle cell neoplasms of the thyroid gland. World J Surg Oncol. 2014 Sep 12;12:282. 30. Krhin B, Besic N. Effectiveness of L-thyroxine treatment on TSH suppression during pregnancy in patients with a history of thyroid carcinoma after total thyroidectomy and radioiodine ablation. Radiol Oncol. 2012 Jun;46(2):160-5. 31. Besic N, Auersperg M, Dremelj M, Vidergar-Kralj B, Gazic B. Neoadjuvant chemotherapy in 16 patients with locally advanced papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2013 Feb;23(2):178-84. 32. Besic N, Auersperg M, Gazic B, Dremelj M, Zagar I. Neoadjuvant chemotherapy in 29 patients with locally advanced follicular or Hürthle cell thyroid carcinoma: a phase 2 study. Thyroid. 2012 Feb;22(2):131-7. 33. Petric R, Perhavec A, Gazic B, Besic N. Preoperative serum thyroglobulin concentration is an independent predictive factor of malignancy in follicular neoplasms of the thyroid gland. J Surg Oncol. 2012 Mar 15;105(4):351-6. 34. Besic N, Zgajnar J, Hocevar M, Petric R. Extent of thyroidectomy and lymphadenectomy in 254 patients with papillary thyroid microcarcinoma: a single-institution experience. Ann Surg Oncol. 2009 Apr;16(4):920-8. 35. Besic N, Pilko G, Petric R, Hocevar M, Zgajnar J. Papillary thyroid microcarcinoma: prognostic factors and treatment. J Surg Oncol. 2008 Mar 1;97(3):221-5. 36. Besic N, Vidergar-Kralj B, Frkovic-Grazio S, Movrin- Stanovnik T, Auersperg M. The role of radioactive iodine in the treatment of Hürthle cell carcinoma of the thyroid. Thyroid. 2003 Jun;13(6):577-84. 37. Zagar I, Schwarzbartl-Pevec AA, Vidergar-Kralj B, Horvat R, Besic N. Recombinant human thyrotropin- aided radioiodine therapy in patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma. J Thyroid Res. 2012;2012:670180. 38. Filetti S, Durante C, Hartl D, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1856-1883. 39. Momesso DP, Vaisman F, Yang SP, Bulzico DA, Corbo R, Vaisman M, et al. Dynamic Risk Stratification in Patients with Differentiated Thyroid Cancer Treated Without Radioactive Iodine. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jul;101(7):2692-700. 40. Pérez-Soto RH, Velázquez-Fernández D, Arellano- Gutiérrez G, Chapa-Ibargüengoitia M, Trolle-Silva AM, Iñiguez-Ariza N, et al. Preoperative and Postoperative Risk Stratification of Thyroid Papillary Microcarcinoma: A Comparative Study Between Kuma Criteria and 2015 American Thyroid Association Guidelines Risk Stratification. Thyroid. 2020 Jun;30(6):857-862. 41. Hodak SP, Duh QY. Commentary on the American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for the Definitive Surgical Management of Thyroid Disease in Adults. Thyroid. 2020 Jul;30(7):939-941. 42. Verburg FA, Aktolun C, Chiti A, Frangos S, Giovanella L, Hoffmann M, et al. Why the European Association of Nuclear Medicine has declined to endorse the 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 Jun;43(6):1001-5. 43. Tuttle RM, Ahuja S, Avram AM, Bernet VJ, Bourguet P, Daniels GH, et al. Controversies, Consensus, and Collaboration in the Use of 131I Therapy in Differentiated Thyroid Cancer: A Joint Statement from the American Thyroid Association, the European Association of Nuclear Medicine, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the European Thyroid Association. Thyroid. 2019 Apr;29(4):461-470. 44. Dehbi HM, Mallick U, Wadsley J, Newbold K, Harmer C, Hackshaw A. Recurrence after low-dose radioiodine ablation and recombinant human thyroid-stimulating hormone for differentiated thyroid cancer (HiLo): long-term results of an open-label, non-inferiority randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan;7(1):44-51. 45. Patel KN, Yip L, Lubitz CC, Grubbs EG, Miller BS, Shen W, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for the Definitive Surgical Management of Thyroid Disease in Adults. Ann Surg. 2020 Mar;271(3):e21-e93 46. Yeh MW, Bauer AJ, Bernet VA, Ferris RL, Loevner LA, Mandel SJ, et al. American Thyroid Association statement on preoperative imaging for thyroid cancer surgery. Thyroid. 2015 Jan;25(1):3-14. 47. NCCN Clinical practice guidelines in onocology: Thyroid carcinoma: Version 2.2020 – July 15, 2020. Pridobljeno s spletne strani https://www.nccn.org/guidelines/ 48. Bešić N., urednik Smernice diagnostike in zdravljenja diferenciranega raka ščitnice. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2017. Pridobljeno s spletne strani https://www.onko-i.si/ priporocila/arhiv-smernic. 49. Bešić N, Hočevar M, Bergant D, Vidergar-Kralj, Blatnik O, Kloboves-Prevodnik V, et al. Povzetek smernic diagnostike in zdravljenja diferenciranega raka ščitnice. Onkologija. 2017;21(1):36-51. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/