Dentova bolezen 131 Klinični primer 1 Klinični oddelek za nefrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2 Zdravstveni dom Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: rina r. r us, e: rina.rus@ guest.arnes.si Ključne besede: Dentova bolezen; proteinurija; hiperkalciurija; nefrokalcinoza Key words: Dent disease; proteinuria; hypercalciuria; nephrocalcinosis Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2017; 86: 131–7. prispelo: 4. 12. 2016 Sprejeto: 17. 2. 2017 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | l etnik 86 Klinični primer metabolne in hormonske motnje 2467 Dentova bolezen Dent disease Kristina Vogrin, 2 rina r. r us 1 Izvleček Dentova bolezen je dedna, na kromosom X vezana motnja v delovanju proksimalnih tubulov led- vic, prisotna skoraj izključno pri moških. Klinično se kaže z bolezensko proteinurijo, ki je pretežno tubulna, hiperkalciurijo, nefrokalcinozo, nefrolitiazo in kronično ledvično boleznijo. Znaki in simp- tomi bolezni se pojavijo že zgodaj v otroštvu in z leti napredujejo. Poznamo dve obliki bolezni, ki se razlikujeta glede na vzročno mutacijo v genih ter klinično sliko (tip 1 in tip 2). Pri tipu 2 Dentove bolezni so poleg že opisane klinične slike značilni še zunajledvični pojavi, kot so duševna manjrazvi- tost, hipotonija in katarakta. Nekateri raziskovalci menijo, da je Dentova bolezen tip 2 blaga varianta Lowejevega sindroma. V članku predstavljamo klinični primer dečka, pri katerem smo ugotovili bolezensko proteinurijo v nefrotskem območju in hiperkalciurijo. Z genetsko analizo smo potrdili Dentovo bolezen tip 1. Abstract Dent disease is an x-linked disorder of proximal renal tubular dysfunction that occurs almost ex- clusively in males. It is characterized by significant, mostly low molecular weight proteinuria, hy- percalciuria, nephrocalcinosis, nephrolithiasis, and chronic kidney disease. Signs and symptoms of this condition appear in early childhood and worsen over time. There are two forms of Dent disease, which are distinguished by their genetic cause and pattern of signs and symptoms (type 1 and type 2). Dent disease 2 is characterized by the features described above and also associated with extrarenal abnormalities (they include mild intellectual disability, hypotonia, and cataract). Some researchers consider Dent disease 2 to be a mild variant of a similar disorder called Lowe syndrome. W e represent a case of a 3-year old boy with significant proteinuria in the nephrotic range and hyper - calciuria. We confirmed Dent disease type 1 by genetic analysis. Uvod Dentova bolezen je dedna, na kro- mosom X vezana motnja v delovanju proksimalnih tubulov ledvic. Klinično se kaže z bolezensko proteinurijo, pri kateri se s sečem v večji meri izločajo beljakovine z majhno molekulsko maso. Pri glomerulni okvari so to albumini, pri okvari tubulov pa so to beljakovine alfa-1-mikroglobulin, beta-2-mikroglo- bulin, retinol vezujoči protein in N-ace- til glukozaminidaza. Poleg tega pa so za Dentovo bolezen značilni še hiperkalci- urija, nefrokalcinoza in nefrolitiaza. Gre za kronično ledvično bolezen, ki lahko napreduje do končne ledvične odpo- vedi  (1-3). Je zelo redka dedna bolezen. Pogostnost te bolezni v doslej objavljeni literaturi ni natančno določena. Do sedaj je znanih 250 družin z Dentovo bolezni- jo tipa 1 in 25 posameznikov z Dentovo boleznijo tipa 2. Bolezen je polno izra- žena le pri moških, saj se deduje vezano 132 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | l etnik 86 metabolne in hormonSKe motnje na kromosom X recesivno. Pri ženskah se bolezen klinično kaže v blagi obliki. Ženske so prenašalke bolezni, v 50 % jo prenesejo na sinove in v 50 % na hčere. V 10 % je bolezen posledica na novo nastale mutacije. Tudi v tem primeru se bolezen deduje vezano na kromosom X recesiv- no na naslednje rodove  (2). Pri dečkih, starejših od 10 let, se običajno kaže z bo- lezensko tubulno proteinurijo in/ali hi- perkalciurijo brez simptomov. 30–80 % prizadetih moških razvije končno ledvič- no odpoved v starostnem obdobju 30–50 let. Pri nekaterih se razvije šele v starosti okrog 60 let  (1). Pogosto so pridruženi tudi rahitis, osteomalacija in nizka rast. Ločimo dve obliki dedovanja te bolezni. Prva in pogostejša je Dentova bolezen 1, pri kateri gre za mutacijo v genu CLCN5, druga je Dentova bolezen 2, pri kateri gre za mutacijo v genu za OCRL in se dodatno kaže tudi z zunajledvičnimi po- javi (duševno manjrazvitostjo, katarakto in hipotonijo) (1-5). V prispevku predstavljamo primer dečka, ki smo ga pri 3 letih pričeli obrav- navati zaradi bolezenske proteinurije, ki je bila v nefrotskem območju. Z določa- njem vrste proteinurije smo ugotovili, da gre za mešano, glomerulno protei- nurijo v kombinaciji z obilno tubulno proteinurijo. Bolezenska proteinurija v nefrotskem območju je bila pri dečku predvsem posledica pridružene albumi- nurije, kajti tubulna proteinurija običaj- no ne presega nefrotskega praga. Poleg opisanega je imel deček tudi izrazito normokalcemično hiperkalciurijo. Z ge- netskimi preiskavami smo potrdili Den- tovo bolezen tipa 1. Prikaz primera 3-letni deček je bil napoten na KO za nefrologijo Pediatrične klinike iz regio- nalne bolnišnice leta 2008 zaradi protei- nurije v nefrotskem območju. V družini ima dedek kronično led- vično bolezen. V starosti 18 let so mu zaradi hude bolezenske proteinurije opravili ledvično biopsijo, ki je prikazala segmentno sklerozirajočo glomerulopa- tijo. V starosti 44 let je pri dedku prišlo do končne ledvične odpovedi. Trenu- tno ima dedek presajeno ledvico. Tudi dedkova mati je bila bolna na ledvicah. Deček je bil rojen po materini drugi, normalno potekajoči nosečnosti, kot drugi otrok v družini, z normalnimi po- rodnimi merami. Poporodni potek je bil brez posebnosti. Od vključitve v vrtec je pogosto preboleval okužbe dihal, zaradi katerih je večkrat prejemal betalaktam- ske antibiotike. Do hospitalizacije na KO za nefrologijo je prebolel infekcijsko mononukleozo, bil je operiran zaradi fi- moze in zastoja spusta testisov. Prebolel je angino, 2-krat vnetji srednjega ušesa, gastroenteritis s paralitičnim ileusom ter atipično pljučnico. Alergij nima, cepljen je po programu, od otroških bolezni pa je prebolel norice. Dečku so na sistematskem pregle- du pri treh letih ugotovili proteinurijo. Starši so sicer že nekaj časa opažali, da je jutranji urin mlečne barve, krvav pa ni bil. Ob tem je bil deček ves čas nepriza- det, nikoli ni otekal. V regionalni bolni- šnici so bili proteini v 24-urnem urinu v nefrotskem območju (0,64 g/dan = 40 mg/m2/h). Sediment urina in kreatinin (44 µmol/L) sta bila v normalnih mejah. Ob prvem pregledu na naši kliniki je izstopal tih sistolni šum 2/6. V ostalem kliničnem pregledu ni bilo odstopov od normale. Rast je ustrezala starosti, krvni tlak je bil normalen. Laboratorij- ske preiskave so pokazale nekoliko višje vrednosti sedimentacije (30 mm/h) in blago trombocitozo (trombociti 425). V acidobaznem statusu ob sprejemu je bila prisotna blaga kompenzirana metabolna acidoza. Vrednosti serumskega kreatini- na (47 µmol/L) in sečnine (3,5 mmol/L) Dentova bolezen 133 Klinični primer so bile normalne, vključno z očistkom kreatinina (116,8 ml/min/1,73 m2) in s serumskimi elektroliti. V izvidu nativ- nega urina je bila prisotna proteinurija (2+) in mikroskopska hematurija (32 eri- trocitov), pH urina je bil 7. V 24-urnem zbirku urina je bila proteinurija v nefrot- skem območju (1,7 g =107 mg/m2/h). Z določanjem vrste proteinurije v urinu smo dokazali, da gre za mešano, selektiv- no glomerulno proteinurijo s povečanim izločanjem albuminov (albumin/krea- tinin 104,38; normalno do 2,26 g/mol) in IgG (IgG/kreatinin 20,0; normalno do 1,13 g/mol) in pridruženo obilno tu- bulno proteinurijo z večjim izločanjem alfa-1-mikroglobulina (alfa1 mikroglo- bulin/kreatinin 72,19; normalno do 1,58 g/mol). Razmerje med IgG in albumini (IgG/alb) je bilo 0,19. Serumska vrednost beta-2-mikroglobulina je bila normalna, v urinu pa pomembno povišana (94,6; normalno do 0,3 mg/l). Normalni so bili tudi CRP , hemogram, hepatogram, elek- troforeza proteinov v serumu in lipido- gram. V urinu smo določili frakcijsko izlo- čanje posameznih elektrolitov in ugoto- vili večji delež izločanja kalija preko led- vičnih tubulov ter hiperkalciurijo (11 mg/ kg/dan; zgornja meja 4 mg/kg/dan). Frakcijska izločanja ostalih elektrolitov so bila normalna. Vrednosti komplementa, antinevtro- filnih citoplazmatskih protiteles, proti- teles proti jedrnim in citoplazemskim antigenom, anti-DNA in antikardioli- pinskih protiteles so bile negativne. Ultrazvočni pregled trebuha in sečil ob prvem pregledu je bil normalen, brez znakov za nefrokalcinozo ali ledvične kamne (Slika 3; A). Ledvična biopsija v začetku leta 2009 je pokazala, da gre pri dečku za dedno nefropatijo s prevladovanjem kroničnih pasastih tubulo-intersticijskih histopa- toloških sprememb z neopredeljivim kroničnim pasastim malo aktivnim fi- brozirajočim (50–60 %) tubulo-intersti- cijskim nefritisom z obsežnimi sekun- darnimi spremembami ledvičnih telesc s perikapsularno fibrozo ob intersticij- skem dogajanju. Glomerulne spremem- be so bile blage, kolapsne ob spremljajo- čih hipertrofičnih podocitih, spominjale so na kolapsno različico fokalne segmen- tne glomeruloskleroze (FSGS). Opisa- ne spremembe so najverjetneje nastale sekundarno. Primarni vzrok njihovemu nastanku je bilo tubulo-intersticijsko dogajanje. Znakov za mikroskopsko nefrokalcinozo ob ledvični biopsiji leta 2009 ni bilo. Glede na klinično sliko in laboratorij- ske izvide smo posumili na Dentovo bo- lezen, ki pa jo lahko potrdimo le z genet- sko-molekularno diagnostiko. Zato smo jo pri dečku tudi opravili. Ugotovili smo mutacijo gena CLCN5, ki je pri dečku prisotna v hemizigotni obliki, saj je na- čin dedovanja bolezni recesiven in vezan na kromosom x. Zaradi izrazite hiperkalciurije je de- ček opravil tudi merjenje kostne gostote, s katero smo potrdili osteopenijo ter po navodilu endokrinologa uvedli vitamin D3 in kalcijev citrat. Svetovali smo večji vnos tekočine (nad dva litra tekočine na dan), omejen vnos soli ter dodatno uve- dli zdravljenje s kombinacijo tiazida in amilorida ter kalijev citrat z namenom zmanjševati izločanja kalcija z urinom ter hkratno preprečevanje možne hipo- kaliemije. Ker je bila proteinurija me- šana, smo predvsem za zniževanje glo- merulne proteinurije uvedli zaviralec encima angiotenzinske konvertaze (za- viralec ACE). Dečka redno spremljamo v nefrolo- ški ambulanti. Enkrat letno ima kontrol- no denzitometrijo, spremlja se tudi pri endokrinologih zaradi dinamike rasti. Kostna gostota se je ob ustreznem zdra- vljenju normalizirala. Acidobazni status 134 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | l etnik 86 metabolne in hormonSKe motnje Slika 1: prikaz rasti in teže v obdobju 2008– 2016. je normalen. Ledvična funkcija je bila normalna, le konec leta 2016 smo zaznali porast kreatinina, ki pa je še v normalnih mejah. Bolezenska proteinurija vztraja in je prešla v neselektivno glomerulno pro- teinurijo z obilno tubulno proteinurijo (razmerje IgG/albumini nad 0,2). Kal- ciurija se je postopno zniževala, le v za- dnjem obdobju nekaj mesecev je ponov- no porasla, kar pa pripisujemo prehodni prekinitvi jemanja tiazida in amilorida. Zadnjih nekaj let je v urinu prisotna bla- ga mikroskopska hematurija. Slika 1 in 2 prikazujeta rast, ledvično funkcijo, pro- teinurijo in kalciurijo pri otroku od pri- četka obravnave leta 2008 do 2016. Na novo so se leta 2016 pri ultrazvoč- ni preiskavi pojavili začetni znaki nefro- kalcinoze (Slika 3; B). Razpravljanje Dentova bolezen je dedna, na kromo- som X vezana recesivna bolezen ledvič- nih tubulov, imenovana tudi na kromo- som X vezani recesivni hiperkalciurični hipofosfatemični rahitis, za katerega je značilna bolezenska proteinurija, pri ka- teri se s sečem v povečani meri izločajo beljakovine z majhno molekulsko maso, hiperkalciurija in nefrokalcinoza  (1- 3). Bolezen je prisotna skoraj izključno pri moških. Patološka varianta v genu CLCN5 prispeva k 60 % obolelih za to boleznijo (Dentova bolezen 1); druga patološka varianta je v OCRL genu in prispeva k 15 % obolelih za to boleznijo (Dentova bolezen 2)  (1-5). Zaradi inakti- vacije kromosoma x, se pri ženskah, ki so nosilke te bolezni, redko razvije kronič- na ledvična bolezen; največkrat se bole- zen kaže le s hiperkalciurijo (1,2). Na bolezen posumimo na osnovi treh meril (1-3,6): 1. Bolezenska tubulna proteinurija majhne molekulske mase: značilne so 5- do 10-krat višje vrednosti od nor - malnih; beljakovine alfa-1-mikroglo- bulin (določajo v laboratoriju UKC Ljubljana), beta-2-mikroglobulin, re- tinol vezujoči protein in N-acetil glu- kozaminidaza. 2. Hiperkalciurija (pri otrocih >2 let in odrasli): >4,0 mg/kg kalcija v 24 urah ali >0,25 Ca/kreat mg/mg (0,57 mmol/mmol) v enkratnem zbirku urina (pri starih >18 let, za mlajše je potrebno gledati referenčne tabele glede na starost). 3. Prisotnost najmanj enega od nasle- dnjih meril: hipofosfatemija, kronična ledvična bolezen, družinska anamne- za na kromosom X vezanega dedo- vanja bolezni, nefrolitiaza (ledvični kamni: Ca oksalat in/ali Ca fosfat), hematurija (mikroskopska ali makro- skopska) in nefrokalcinoza (nalaga- nje kalcijevih soli v ledvično sredico ali redkeje v ledvično skorjo) (6). Ka- dar pri ultrazvočni preiskavi najdemo nefrokalcinozo, so potrebne nadaljnje priskave, s katerimi je potrebno opre- deliti vzrok bolezni. V serumu je po- trebno določiti elektrolite, vključno s kalcijem in fosfatom, kislost urina in vrednosti sečnine in kreatinina. Če 20 40 60 80 100 120 140 0 10 20 30 40 50 60 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 T elesna višina TV (cm) T elesna teža TT (cm) TV TT Dentova bolezen 135 Klinični primer Slika 2: prikaz ledvične funkcije, proteinurije in kalciurije v časovnem obdobju 2008–2016. so te preiskave normalne in ni zna- kov za hiperkalciemijo (izključitev primarnega hiperparatireoidizma, sarkoidoze, zdravljenje z vitaminom D3,...) in distalno tubularno acidozo, naj bolnik zbere 24-urni urin, v kate- rem se izmeri izočanje kalcija, fosfata (dedne tubulopatije, vključno z Den- tovo boleznijo, pri kateri je prisotna tudi bolezenska proteinurija), oksa- lata (primarna hiperoksalurija), citra- ta (nefrokalcinoza in hipocitraturija lahko kažeta na medularno gobasto ledvico) in kreatinina z oceno ledvič- ne funkcije (7). Laboratorijsko smo pri dečku ugo- tavljali zmerno do hudo proteinurijo, ki je bila opredeljena kot mešana, sprva selektivna, nato pa neselektivna glome- rulna proteinurija s tubulno proteinu- rijo. Bolezenska tubulna proteinurija kaže na motnjo v delovanju proksimal- nega tubula, kajti v tem delu tubula se pri zdravem beljakovine z majhno mo- lekulsko maso skoraj v celoti absorbira- jo. Tudi hiperkalciurija kaže na motnjo v delovanju proksimalnega tubula, ki je značilna za bolnike z Dentovo bolezni- jo  (1-3). Glomerulna proteinurija je pri dečku najverjetneje posledica sekundar- no spremenjenjenih ledvičnih telesc z znaki kolapsne FSGS in s perikapsulno fibrozo. Omenjene spremembe so zelo verjetno nastale kot posledica primarnih tubulo-intersticijskih histopatoloških sprememb. Tudi v literaturi je opisano, da v ledvičnih biopsijah bolnikov z Den- tovo boleznijo lahko najdemo spremem- be, kot so intersticijska fibroza, FSGS in/ ali fokalna globalna glomeruloskleroza (FGGS), pa tudi znake nefrokalcinoze, ki pa pri našem bolniku ob pričetku niso bili opisani. Spremembe na ledvični bi- opsiji pri bolnikih z Dentovo boleznijo so sicer nespecifične (1,8-10). Diagnozo potrdimo z molekular- no-genetskimi preiskavami, z metodo sekvenčne analize, s katero dokaže- mo mutacijo v vzročnem genu CLCN5 (Dentova bolezen 1) ali OCRL (Dentova bolezen 2). V nekaterih primerih je po- trebna tudi analiza delecije/duplikacije gena ali uporaba panela »multiple-ge- ne«, ki poleg teh dveh vključuje še druge vrste genov (1,2). V našem primeru smo pri dečku v Genetskem laboratoriju na Vrazovem trgu v Ljubljani potrdili diagnozo z molekularno-genetskimi preiskavami. Ugotovili smo vzročni gen, CLCN5 v he- mizigotni obliki. Prisotno ima patološko substitucijo c.1909>T(NM_000084.4), ki povzroči spremembo aminokisline arginin v stop kodonu na aminokislin- skem mestu 637 (NP_000075.1:p.Arg637 ter NP_001121370.1:p.Arg707Ter). Spre- memba je v literaturi že opisana (11). Do sedaj sta poznani dve obliki Den- tove bolezni. DENT 1 (mutacija CLCN5). Gen, ki je odgovoren za motnjo kloridnega ka- nalčka Cl-/H+ transporterja (CLC-5), se nahaja na kromosomu Xp11.22 in kodira lizosomski transportni protein CLC-5. 0 40 80 120 160 200 0 3 6 9 12 15 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Očistek kr. (ml/min/1,73²) Proteinurija (gr/dan) Kalciurija (mg/kg/dan) Očistek kr. Proteinurija Kalciurija 136 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | l etnik 86 metabolne in hormonSKe motnje Slika 3: normalen UZ sečil leta 2008. UZ znaki nefrokalcinoze leta 2016. Lociran je skupaj z ATP-protonsko črpal- ko na endosomu proksimalnih tubulnih celic (2,4,12). Klinično se v večini prime- rov kaže kot zelo težka ali blaga oblika s hiperkalciurijo, bolezensko proteinu- rijo (prevladovanje beljakovin z majhno molekulsko maso), nefrokalcinozo in kronično ledvično boleznijo (1,5). Zaen- krat še ni znanih podatkov o tem, koli- ko obolelih ima le blago varianto bole- zni z asimptomatsko hiperkalciurijo in/ ali proteinurijo brez simptomov in brez napredovanja do kronične ledvične bo- lezni. Nekateri ljudje razvijejo kronično ledvično bolezen s proteinurijo brez pri- sotnih drugih tipičnih značilnosti, kot so ledvični kamni, nefrokalcinoza in kostna bolezen. Ledvična biopsija pokaže FSGS in FGGS (1,8,9). DENT 2 (mutacija OCRL). Pri tej obliki, ki je veliko redkejša od prve in predstavlja le 15 % teh bolnikov, se klinič- na slika nekoliko razlikuje od »klasične« Lowe-jeve bolezni (okulocerebrorenal- ni sindrom), in sicer: tubulna acidoza je redka (sicer glavni znak pri Lowejevem sindromu), znaki Fanconijevega sindro- ma (aminocidurija, glukozurija, renalna tubularna acidoza) so bolj značilni za Lowejev sindrom kot Dentovo bolezen tipa 2; hiperkalciurija, nefrokalcinoza in nefrolitiaza so značilni za Dentovo bo- lezen in so redki pri Lowejevem sindro- mu. Značilni so zunajledvični pojavi, kot so duševna manjrazvitost, hipotonija in katarakta  (13). Gen, ki je odgovoren za to vrsto bolezni, ima lokus na x-kromo- somu Xq25 in kodira fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat 5-fosfatazo, ki je udeležena pri polimerizaciji aktina in se nahaja v trans-Golgijevem sistemu (2,3,14). Primarni cilj zdravljenja je znižati hi- perkalciurijo z večjim vnosom tekočine, dodatkom tiazidnega diuretika in kalije- vega citrata ter s tem preprečiti nastanek ledvičnih kamnov in nefrokalcinoze ter upočasniti napredovanje kronične led- vične bolezni  (1-3). Zaenkrat še ni bilo narejenih randomiziranih kontroliranih študij glede učinkovitosti diuretikov pri otrocih. Tiazidni diuretiki, v odmerkih več kot 0,4 mg/kg/dan, znižujejo izlo- čanje kalcija pri dečkih z Dentovo bole- znijo za 40 %, vendar je zaradi stranskih učinkov, kot npr. hipokaliemija, hipovo- lemija in krči, njihova uporaba omejena. Pri zdravljenju bolezenske proteinurije pri Dentovi bolezni je opisana uporaba zaviralcev ACE, vendar pa njihova učin- kovitost pri preprečevanju nadaljnjega upada ledvične funkcije pri otrocih z Dentovo boleznijo ni dokazana  (1,10). Glede na to, da je imel naš bolnik obilno albuminurijo s patohistološkimi spre- Dentova bolezen 137 Klinični primer membami na ledvičnih telescih v smislu kolapsne FSGS, smo se odločili za uved- bo zaviralca ACE. Dokazali so namreč nefroprotektivni učinek zaviralcev ACE pri otrocih z žariščno segmentno glome- rulosklerozo (FSGS) (1). Pri otrocih s končno ledvično odpo- vedjo je nujno nadomestno zdravljenje s hemodializo, peritonealno dializo in pre- saditvijo ledvic. Ob sočasni prizadetosti kosti je potrebno nadomestno zdravlje- nje z D vitaminom in fosfatom. V prime- ru nizke rasti pa je opisano zdravljenje z rastnim hormonom. Dietna omejitev vnosa kalcija se ne priporoča (1-3). V našem primeru smo v terapijo uve- dli zaviralec ACE, kalijev citrat in kom- binacijo tiazidnega diuretika in amilo- rida. Zadnja meritev kostne gostote je bila ob ustreznem zdravljenju normalna. Rast spremljamo in je trenutno na spo- dnji meji normale. Zaključek V prispevku smo predstavili primer 3-letnega dečka, pri katerem smo kli- nično posumili na Dentovo bolezen. Dentova bolezen je zelo redka, dedna, na kromosom X vezana motnja v delo- vanju proksimalnih tubulov ledvic, pri- sotna skoraj izključno pri moških. Zelo pomembno je, da pri bolezenski protei- nuriji, hiperkalciuriji, nefrokalcinozi in/ ali nefrolitiazi, pomislimo tudi nanjo. Diagnozo potrdimo z dokazom genetske mutacije. Pri manjšini bolnikov ne do- kažemo mutacije enega ali drugega gena, kar kaže na možnost vključitve še drugih obstoječih genov. Zdravljenje temelji na simptomatskem lajšanju in preprečeva- nju zapletov. Literatura 1. Lieske JC, Milliner DS, Beara-Lasic L, Harris P, Hopp K, Cogal A, et al. Dent disease. Gene Revi- ews. In: Pagon RA, Adam MP , Ardinger HH, Wal- lace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al, eds. Gene- Reviews®. Seattle (W A): University of Washington, Seattle; 1993–2017. p. 1–22. [2012 Aug 9, updated 2014 Sep 25]. Available from: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK1116/. 2. Devuyst O, Thakker RV . Dent’s disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 14;5:28. 3. Solano A, Lew SQ, Ing TS. Dent-Wrong disease and other rare causes of the Fanconi syndrome. Clin Kidney J. 2014;7(4):344–7. 4. Devuyst O. Dent’s disease: Chloride-proton exchange controls proximal tubule endocytosis. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(12):3832–5. 5. Okamoto T, Tajima T, Hirayama T, Sasaki S. A patient with Dent disease and features of Bartter syndrome caused by a novel mutation of CLCN5. Eur J Pediatr. 2012;171(2):401–4. 6. Wrong O. Nephrocalcinosis. In: Davison AM, Cameron JS, Grünfeld J, Ponticelli C, Ritz E, Wi- nearls CG, et al, eds. Oxford Textbook of Clini- cal nephrology. Oxford: Oxford University Press; 2005. p.1257–1280. 7. Kobrin SM. Nephrocalcinosis [cited 2016 dec 1]. Available from: Uptodate. 8. Santo Y, Hirai H, Shima M, Y amagata M, Michiga- mi T, Nakajima S, et al. Examination of megalin in renal tubular epithelium from patients with Dent disease. Pediatr Nephrol. 2004;19(6):612–5. 9. Hodgin JB, Corey HE, Kaplan BS, D’Agati VD. Dent disease presenting as partial Fanconi syndrome and hypercalciuria. Kidney Int. 2008;73(11):1320–3. 10. Copelovitz L, Nash MA, Kaplan BS. Hypothesis: Dent disease is an underrecognised cause od fo- cal glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(5):914–8. 11. Zhu BZ, Li P, Uhang JP. Clinical and genetic analysis of Dent’ s disease in 6 Chinese children with low molecular weight proteinuria. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2010;48(5):329–33. 12. Gorvin CM, Wilmer MJ, Piret SE, Harding B, van den Heuvel LP, Wrong O, et al. Receptor-media- ted endocytosis and endosomal acidification is impaired in proximal tubule epithelial cells of Dent disease patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(17):7014–9. 13. Bothwell SP, Chan E, Bernardini IM, Kuo YM, Gahl WA, Nussbaum RL. Mouse model for Lowe syndrome/Dent Disease 2 renal tubulopathy. J Am Soc Nephrol. 2011;22(3):443–8. 14. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P , Hoppe B, Matyus J, et al. Dent Disease with mutati- ons in OCRL1. Am J Hum Genet. 2005;76(2):260– 7.