FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 233 Farmacevtski vestnik STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA S T OKTOBER 2006 LETNIK 57 Odgovorni urednik Borut Štrukelj Gostujoči urednik Aleš Mrhar Častni glavni urednik Aleš Krbavčič Glavna urednica Andrijana Tivadar Uredniški odbor Tajda Gala Miharija Stanko Gobec Katja Gombač Aver Iztok Grabnar Janja Marc Franc Vrečer Izdajateljski svet Stane Srčič Mojca Kerec Tatjana Kogovšek Vidmar Mateja Malešič Zofija Vitkovič Anamarija Zega Magda Zimic Naslov uredništva/Adress of the Editorial Office Slovensko farmacevtsko društvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana, Telefon (01)569 26 01 Transakcijski račun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja šestkrat letno Letna naročnina je 15.000 SIT, za člane SFD je vključena v članarino. Za tuje naročnike 100 US$. Avtor fotografije na naslovnici, Samo Kreft Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 3.100 izvodov Tisk 4. številke Farmacevtskega vestnika je sofinancirala KEMOFARMACIJA. Letnik 2006 sofinancira Javna agencija RS za raziskovalno dejavnost. Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published quarterly by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 15.000 SIT other countries US$100. Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica UVODNIK Četrta številka Farmacevtskega vestnika je tematsko obarvana, namenjena prikazu sodobnih pristopov k prepoznavanju in zdravljenju depresivnih motenj. Znani psihiater Heinrich je v letošnji številki ugledne mednarodne znanstvene revije Clinical Psychology Review zapisal sledeče: depresija je ena izmed najkompleksnejših bolezenskih stanj, saj zajame tako telo, kot voljo, misli, dejanja in obnašanje posameznika. Strokovna javnost, pa tudi socialni partnerji in vladne službe v razvitem svetu s strahom spremljajo porast depresivnih stanj, ki preraščajo v pandemijo. Blagi znaki depresije zajamejo vsakega šestega posameznika, resna depresivna stanja pa izkazuje vsak 20 posameznik, pri čemer ženske obolevajo približno dvakrat pogosteje od moških. Najhuje pa je, da depresija lahko prizadane kogarkoli v kateremkoli času. Poleg zdravstvenih in etičnih težav, ki pri tej bolezni prizadanejo bolnika in njegove najbližje, je tu še izjemno velika ekonomska škoda, saj naj bi v Združenih Državah Amerike stroški zdravljenja in izpada produktivnosti šli v desetine milijard dolarjev letno. Tako Blanka Kores Plesničarjeva v uvodnem preglednem članku opisuje etiologijo, patofiziologijo, diagnostiko in epidemiologijo depresivnih motenj, temu sledi pregled sodobne farmakoterapije avtorjev Cvetke Bačar in Silva Kodra ter prikaz mehanizmov in kliničnega pomena interakcij med antidepresivi in ostalimi zdravili, ki ga je pripravil Robert Roškar. Bolj in bolj se zavedamo genotipskih in fenotipskih različnosti posameznikov, kar je vsebovano v članku Jureta Koprivška na temo depresij in posebnih populacijskih skupin. Ugotavljamo namreč, da so genotipske razlike posameznih populacijskih skupin osnova za potencialni razvoj bolezenskih stanj, ki pa jih »pridelamo« zaradi specifičnih fenotipskih situacij. Tematski sklop skleneta dva originalna znanstvena članka, v katerih prikazujeta Mitja Kos in Frederico Calado farmakoepidemiološke in farmakoekonomske vidike zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi. Ali lahko le okolje krivimo za tako znatno povečanje antidepresivnih motenj? Depresivnost je brez dvoma povezana z načinom življenja posameznika in skupine, a osnova je vendarle organska motnja. Od tega, ali se izrazi ali ne, pa je odvisna nadaljna pot razvoja tega bolezenskega stanja. Z vsakim novim bazičnim odkritjem o nastanku, razvoju in napredovanju depresivnih stanj smo bliže razumevanju in zdravljenju, zato verjameva, da bo tudi ta tematski sklop doprinesel kamenček v mozaiku strokovnih znanj iz področja zdravljenja depresivnih motenj. Še več, ponovno želimo pokazati, da so tudi tako zahtevna zdravstvena stanja obvladljiva le ob dobrem sodelovanju med medicinsko in farmacevtsko stroko in da bodo morali lekarniški farmacevti pri obravnavi bolnikov z depresijami prevzeti aktivnejšo vlogo, ne samo s svetovanjem ampak tudi z razvojem projektov farmacevtske skrbi za duševne bolnike. prof. dr. Aleš Mrhar Gostujoči urednik prof. dr. Borut Štrukelj Odgovorni urednik farm vestn 2006; 57 233 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 234 Vsebina Pregledni članki - Review articles Mateja Novak Štagoj Kvasovke - tovarne rekombinantnih proteinov Yeasts - factories for recombinant proteins 235 Blanka Kores Plesničar Epidemiologija, etiologija, patofiziologija in diagnostika depresivnih motenj Epidemiology, etiology, clinical aspecsts and diagnosis of depression disorder 241 Cvetka Bačar, Silvo Koder Farmakoterapija depresivnih motenj Drug treatment options in depression Robert Roškar Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Interactions between drugs for treatment of depressive disorders and other drugs 251 Jure Koprivšek Depresije in posebne populacijske skupine Depression and distinct population groups Originalni znanstveni članki - Scietific articles Mitja Kos Farmakoepidemiološki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Pharmacoepidemiologic perspective on treatment with antidepressants between 1999 and 2005 Mitja Kos, Frederico Calado Pharmacoeconomic perspective on depressive disorder treatment with antidepressants Farmakoekonomski vidiki zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi 268 Petra Slane, Sanja Brus, Borut Štrukelj Kvalitativna analiza rastlinskih vrst v zdravilnih čajnih mešanicah na osnovi restrikcijske analize ITS regij Qualitative analysis of individual herbal drugs in tea mixtures using restriction analysis of ITS regions Novice iz sveta farmacije V ZDA nujna kontracepcija na voljo tudi brez recepta Obetavni učinki manj znanih predstavnikov vitamina E Iz društvenega življenja Saša Baumgartner Poročilo z 18. posvetovanja Tehnološke sekcije »Nove pomožne snovi in novosti pri njhovi uporabi« 281 234 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 235 Kvasovke - tovarne rekombinantnih proteinov Yeasts - factories for recombinant proteins Mateja Novak Štagoj, Marjetka Podobnik Povzetek Kvasovka Saccharomyces cerevisiae, bolj poznana kot pekovska ali pivska kvasovka, že tisočetja igra pomembno vlogo pri pripravi hrane. Najbolje proučeni evkariontski mikroorganizem pa je zaradi svojih lastnosti tudi pomembno orodje za pridobivanje rekombinantnih proteinov. S. cerevisiae je primeren gostiteljski organizem za visoko produkcijo številnih proteinov: protiteles, hormonov, rastnih dejavnikov ter drugih farmacevtsko pomembnih makromolekul. Dobro poznavanje njene genetike in fiziologije omogoča uspešno načrtovanje vektorjev, post-translacijskih modifikacij in visoko-produkcijskih gostiteljskih sevov. Ključne besede: ekspresijski sistemi, rekombinantni proteini, kvasovka Saccharomyces cerevisiae, promotorji GAL, glikoinženiring. Abstract Yeast Saccharomyces cerevisiae, also known as a baker's or brewer's yeast, has played a considerable role in food production for several thousand years. The best characterized eukaryotic microorganism has several properties which have also established it as an important tool in expression of recombinant proteins. It is a suitable host organism for high level production of numerous proteins including hormones, growth factors, antibodies and other pharmaceutically important macromolecules. The well known genetics and physiology of yeast S. cerevisiae enable effective design of vectors, post-translational modifications and development of highly-productive host strains. Key words: expression system, recombinant protein, yeast Saccharomyces cerevisiae, GAL promoters, glycoengineering 1 Uvod Rekombinantna tehnologija DNA je v 70-letih postavila prelomnico v razvoju moderne biotehnologije. Naše poznavanje zgradbe in delovanja DNA je v zadnjih 100 letih napredovalo nekako po stopnjah, vendar pa so nekatera odkritja imela prav poseben vpliv na razvoj sodobne biotehnologije. Odkritje, da DNA prenaša genske informacije ter razvoj genskih metod za manipulacije in vitro so omogočili izolacijo tarčnega gena iz določenega genetskega vira, vstavitev v ustrezen ekspresijski vektor ter njegovo izražanje v primernem ekspresijskem sistemu, to je gostitelju, ki je namenjen biosintezi tarčnega proteina. Prvi rekombinantni protein, ki se je pred 25 leti pojavil na ameriškem tržišču, je bil inzulin, pridobljen v bakteriji Escherichia co//(1). Sledil je strm vzpon tovrstnih učinkovin v medicinski uporabi. Pripravki z rekombinantnimi učinkovinami so v pretekih letih tako predstavljali kar 10 % celotne svetovne prodaje farma-cevtikov. Na tržišču je trenutno okrog 200 terapevtskih proteinov, v Evropski skupnosti jih je odobrenih okoli 90, dodatnih 500 pa jih je v fazi kliničnega preizkušanja (2). 2 Ekspresijski sistemi Ekspresijski sistem oz. gostitelj heterologne DNA mora v kratkem času, s stabilnim produkcijskim procesom, ponovljivo proizvajati čim večje količine pravilno zvitega in aktivnega tarčnega proteina. Izbira ekspresijskega sistema je največkrat pogojena z značilnostmi in namenom uporabe rekombinantnega proteina (Preglednica 1). Pri biosintezi farmacevtskih proteinov sta predvsem pomembna dejavnika, ki določata izbor ekspresijskega sistema, avtentičnost in varnost produkta, nasprotno pa je pri produkciji npr. industrijskih encimov pomembno, da rekombinantna tehnologija DNA omogoči hitro in ekonomično pridobivanje večjih količin želenega produkta (3). Produkcija farmacevtsko pomembnih rekombinantnih proteinov je zaenkrat omejena na bakterijo E. coli, navadno kvasovko S. cerevisiae, in na sesalske celice, medtem ko tehnične encime biosintetizirajo v bakterijah, kvasovkah in filamentoznih glivah. Za produkcijo velikih količin proteinov v industrijskem merilu večinoma uporabljamo mikroorganizme, zaradi njihove lažje manipulacije in vitro, enostavnega gojenja in ekonomičnosti proizvodnje. Pomanjkljivosti in omejitve opisanih organizmov (odsotnost posttranslacijske mašinerije, nezmožnost tvorbe disulfidnih vezi nepravilna in prekomerna glikozilacija), so zahtevali razvoj še drugih ekspresijskih sistemov, primernejših za izražanje kompleksnejših proteinov humanega izvora, kot so: rastlinske celice, celice insektov in sesalske celice. Kot alternativa celičnim ekspresijskim sistemom se v zadnjem času uveljavljajo tudi brezcelični ekspresijski sistemi Transkripcija in translacija matrične DNA poteka in vitro največkrat avtomatizirano, v reakcijski mešanici, ki vsebuje potrebne substrate (tRNA, aminokisline, ATP...) in bakterijski ekstraktz RNA polimerazo in ribosomi. Prednosti se kažejo predvsem pri biosintezi proteinov, ki se v celicah izražajo v netopni obliki, so občutljivi za razgradnjo z intracelularnimi proteazami, ali pa je njihova sinteza za celice toksična (5). Mateja Novak Štagoj, mag. farm., Kemijski inštitut Ljubljana, Laboratorij za biosintezo in biotransformacijo, Hajdrihova 19, 1000 Ljubljana, Slovenija dr. Marjetka Podobnik, univ. dipl. kem., Kemijski inštitut Ljubljana, Laboratorij za biosintezo in biotransformacijo, Hajdrihova 19, 1000 Ljubljana, Slovenija farm vestn 2006; 57 235 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 236 Pregledni članki - Review Articles Preglednica 1. Primerjava značilnosti različnih ekspresijskih sistemov (4). Table 1. Characteristics comparision of different expression system (4). Značilnosti Bakterije (E. coli) Kvasovke (S. cerevisiae) Insektne celice Sesalske celice Hitrost rasti Hitra (30 min) Hitra (90 min) Počasna (18-24 h) Počasna (24 h) Rastno gojišče Enostavno Enostavno Kompleksno Kompleksno Cena rastnega gojišča * * t t Prisotnost retrovirusov X X X Možni Prisotnost pirogenov Možni Ne Ne Ne Stopnja izražanja proteina t t i> do t * Molekulska masa proteina * t t t Zunajcelično izražanje Izločanje v periplazmo Izločanje v gojišče Izločanje v gojišče Izločanje v gojišče Zvitje proteina Pogosto neustrezno Večinoma pravilno Pravilno Pravilno Tvorba S-S mostičkov Omejena Ni omejitev Ni omejitev Ni omejitev Agregacija N-glikozilacija Tvorba inkluzijskih teles X Posamezen protein nativna oblika Visoko manozna Posamezen protein nativna oblika Preprosta, brez sialične kisline Posamezen protein, nativna oblika Kompleksna, večinoma ustrezna O-glikozilacija X • • • Fosforilacija X • • • Acetilacija X • • • Acilacija X • • • y-karboksilacija X X X • Legenda: •Je X Ni ^Visoka 4 NI UČINKA NI UČINKA upoštevati smernice upoštevati smernice za zdravljenje za zdravljenje rezistentne depresije rezistentne depresije ^ J UČINEK nadaljevalno in UČINEK nadaljevalno in vzdrževalno vzdrževalno zdravljenje zdravljenje J >¦ Časovni potek zdravljenja depresivnih razdelimo v tri faze zdravljenja: (I) akutna faza, (II) nadaljevalna faza, (III) vzdrževalna faza. motenj z antidepresivi Slika 1: Potek zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi Akutna faza zdravljenja depresivnih moteni traja od trenutka, ko pričnemo zdravljenje z antidepresivi, do takrat, ko dosežemo remisijo (popolni umik depresivne simptomatike, predbolezenska raven funkcioniranja). V tej fazi pričakujemo odgovor (izboljšanje bolezni za 50% ali več) na antidepresivno terapijo. Odgovor na antidepresivno terapijo naj bi nastopil po 2 tednih ali več. Akutna faza običajno traja 6 do 12 tednov. Nadaljevalna faza zdravljenja ie obdobje zdravljenja, ki traja 4 do 9 mesecev. Če ostane v tem času bolnik v remisiji, pravimo, da je okreval. Če pride do ponovitve bolezni v času remisije, govorimo o relapsu Ko bolnik okreva, nastopi vzdrževalna faza zdravljenja. Ta faza traja 12 mesecev in več. Primerno dolgo vzdrževalno zdravljenje z antidepresivi zmanjša verjetnost ponovitve bolezni za 70% (8). Najpogostejši vzroki neučinkovitega zdravljenja z antidepresivi so: (I) neustrezen odmerek, (II) prekratek čas jemanja, 246 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 247 (III) organske bolezni (IV) komorbidnost, (V) neprepoznana psihoza (9). Pozorni pa moramo biti tudi na morebitno nesodelovanje bolnika, kjer je lahko vzrok neučinkovitega zdravljenja neredno ali pa sploh nikakršno jemanje zdravil. 3 Vloga nevrotransmiteriev: serotonina, noradrenaline! in dopamina pri nastanku depresivnih motenj Danes lahko z gotovostjo trdimo, da so za nastanek depresivnih motenj odgovorni nevrotransmiterji: serotonin, noradrenalin in dopamin oz. njihova znižana aktivnost. Medtem ko je bil noradrenalin že leta 1965 omenjen v razvoju depresivnih motenj in serotonin v osemdesetih letih, so dopaminu šele v zadnjem času priznali (na osnovi klinične slike in izkušenj z uporabo antidepresivov, ki delujejo tudi na dopaminski sistem) njegovo enakovredno vlogo pri razvoju depresivnih motenj. Serotonin vpliva na številne funkcije; uravnava ciklus spanje -budnost (v možganskem deblu), vpliva na občutke zadovoljstva (hipotalamus), uravnava apetit (hipotalamus), vpliva na spolne funkcije (hipotalamus), preprečuje nastanek opsesivno -kompulzivnih simptomov (limbični sistem). Med serotoninskim in noradrenalinskim sistemom prihaja do prepletanja nitja in njunega součinkovanja; anksioznost (hipokampus, limbični sistem), inhibicija somatskih, predvsem bolečinskih impulzov v CŽS (hrbtenjača). Osnovni simptomi znižane aktivnosti serotoninskega sistema so: • motnje spanja, • motnje apetita, • anksioznost, • nemir, • opsesivno - kompulzivna simptomatika, • razdražljivost in nervoznost, • avtoagresivne misli in poskusi samomora, • impulzivnost in heteroagresivnost, • nezadovoljstvo, • znižan libido in druge motnje spolnih funkcij • telesne bolečine, • nespecifična nevrotska simptomatika brez organske podlage (6). Noradrenalin uravnava procese pozornosti in koncentracije, fino motoriko, vpliva na energijo, učinkuje na krvni pritisk in pulz, na prenos bolečinskih impulzov v CŽS, prenos somatskih zaznav s periferije telesa, delno vpliva na občutke zadovoljstva in z nagrado pogojeno vedenje (iskanje in vzdrževanje socialnih stikov). Osnovni simptomi znižane aktivnosti noradrenalinskega sistema so: • utrujenost, • pasivnost, • upočasnjenost, • brezvoljnost, • motnje pozornosti in koncentracije, • motnje spomina, Farmakoterapija depresivnih motenj • motnje krvnega pritiska in pulza, • anksioznost, • somatske (predvsem bolečinske) zaznave, • žalost in nerazpoloženost, • neiniciativnost, • motnje nagonskih funkcij (6). Dopamin ima pomembno vlogo pri usmerjanju pozornosti (vpliva na procese učenja in spominske funkcije), vpliva na z nagrado pogojeno vedenje, na motivacijo in občutke zadovoljstva, pomemben je za reševanje problemov in iniciativnost. Znižana aktivnost dopaminskega sistema (mezokortikalni traktus) je odgovorna za nastanek negativne simptomatike pri shizofreniji - apatija, brezvoljnost, čustvena otopelost. Osnovni simptomi znižane aktivnost dopaminskega sistema so: • anhedonija, • pasivnost, • nemotiviranost, • socialni umik, • nezainteresiranost, • anergija, • motnje pozornosti in spomina, • upočasnjenost, • težave pri učenju in reševanju problemov, • motorične motnje (6). 4 Delitev antidepresivov glede na način učinkovanja Glede na način učinkovanja delimo antidepresive v deset skupin: 1. Heterociklični antidepresivi - HCA 2. Selektivni zaviralci privzema serotonina v presinaptične nevrone -SSRI 3. Selektivni zaviralci privzema noradrenalina v presinaptične nevrone - NAR 4. Noradrenergični in selektivni serotonergični antidepresivi -NASSA 5. Serotonergični antidepresivi in inhibitorji privzema- SAR 6. Zaviralci privzema serotonina in noradrenalina v presinaptične nevrone - SNR 7. Zaviralci privzema noradrenalina in dopamina v presinaptične nevrone - NDR 8. Pospeševalci privzema serotonina v presinaptične nevrone 9. Inhibitorji encima monoaminooksidaze - IMAO 10. Druga zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju depresivnih motenj V kratkem pa pričakujemo začetek uporabe antidepresivov iz štirih novih skupin (I) antagonisti receptorjev CRF1, glukokortikoidnih in mineralo-kortikoidnih receptorjev, (II) antagonisti vazopresinskih receptorjev, (III) antagonisti nevrokininskih NK1 receptorjev, (IV) agonisti melatoninskih receptorjev (agomelatin že v klinični uporabi) (6) farm vestn 2006; 57 247 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 248 Pregledni članki - Review Articles 1. Heterociklični anlidepresivi - HCA V to skupino sodijo triciklični in tetraciklični antidepresivi. Zavirajo privzem noradrenalina in serotonina v presinaptične nevrone ter tako zvišajo aktivnost teh nevrotransmiterjev. Poleg tega delujejo tudi na druge receptorske sisteme in hitre Na-kanale, zaradi česar povzročajo neugodne (pogosto tudi nevarne) neželena učinke (10). HCA se uporabljajo za zdravljenje vseh vrst depresivnih motenj; nekateri med njimi pa tudi za zdravljenje anksioznih motenj opsesivno-kompulzivnih motenj in kroničnega bolečinskega sindroma. Njihove osnovne značilnosti so: (I) ozek terapevtski indeks; (II) številni, tudi nevarni neželeni učinki (III) veliko interakcij z drugimi zdravili (IV) slaba prenosljivost pri bolnikih (V) zelo dobra učinkovitost (11). Najpogostejši neželeni učinki HCA: (I) antiholinergični: suha usta, meglen vid, zaprtje, motnje spomina, retenca urina, (II) srčno - žilni: ortostatska hipotenzija, pospešen utrip, aritmija, palpitacija, podaljšanje QTc-intervala, (III) nevrološki: vrtoglavica, omotica, epileptični napadi, mioklonije, (IV) dermatološki: dermatitisi, akne, alergije, fotosenzibilnost, (V) drugi: povečan apetit, spremembe krvne slike. Delimo jih v dve podskupini (I) terciarni amini (amitriptilin, imipramin, doksepin, klomipramin) - zavirajo predvsem privzem serotonina v presinaptične nevrone, (II) sekundarni amini (dezimipramin, nortriptilin, protriptilin) - zavirajo predvsem privzem noradrenalina v presinaptične nevrone, so aktivni presnovki terciarnih aminov. 2. Selektivni zaviralci privzema serotonina v presinaptične nevrone -SSRI Zdravila iz te skupine so postala po uvedbi v klinično prakso najpogosteje predpisovanj antidepresivi. V uporabi je šest zdravil: fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, citalopram in escitalopram, medtem ko je bil zimelidin zaradi nevarnih neželenih učinkov umaknjen iz klinične uporabe. SSRI se poleg osnovne indikacije (zdravljenje vseh vrst depresivnih motenj) uporabljajo tudi pri farmakoterapiji opsesivno-kompulzivnih motenj, anksioznih motenj, bulemije, posttravmatske stresne motnje, itn. Osnovne značilnosti SSRI so: (I) enostavno odmerjanje, (II) varnost (tudi pri prekomernem odmerjanju), (III) dobra prenosljivost. Najpogostejši neželeni učinki SSRI so: (I) gastrointestinalni: siljenje na bruhanje, bruhanje, diareja, zaprtje, nespecifične bolečine, (II) nevrološki: nespečnost, nervoznost,nemir, vrtoglavica, glavoboli, anksioznost, včasih epileptični napadi (III) avtonomni: potenje, suha usta, meglen vid, (IV) spolne motnje, (V) alergične reakcije. 3. Selektivni zaviralci privzema noradrenalina v presinaptične nevrone - NARI V to skupino sodita viloksazin (pri nas ni registriran) in reboksetin Ker NARI zvišajo aktivnost noradrenalina, vplivajo na izboljšanje koncentracije, pozornosti, povečanje zanimanja za dogodke v okolju energijo in voljo, odpravljajo občutek nemoči in brezupa. Ti antidepresivi so učinkoviti pri brezvoljnih, utrujenih in upočasnjenih bolnikih, saj izboljšajo njihovo socialno funkcioniranje, predvsem družabnost. Uporabljajo se za zdravljenje depresivnih motenj, zlasti tistih z izrazitejšo utrujenostjo, apatijo, motnjo koncentracije, pozornosti, upočasnjenostjo in socialno izolacijo. Osnovne značilnosti NARI so: (I) dokaj ugodni neželeni učinki (II) večja varnost kot pri HCA, (III) varni tudi v primerih prevelikega odmerjanja. Najpogostejši neželeni učinki NARI so: (I) gastrointestinalni: dispepsija, siljenje na bruhanje, (II) nevrološki: glavoboli, vrtoglavica, nemir, nespečnost, nervoznost, razdražljivost, tremor, epileptični napadi (III) avtonomni: potenje, suha usta, (IV) alergični. 4. Noradrenergics! in selektivni serotonergics! antidepresivi - NASSA NASSA delujejo tako, da blokirajo a2-receptorje. Na ta način povečajo sproščanje noradrenalina in serotonina ter s tem aktivnost omenjenih transmiterjev. Predstavnika NASSA sta mianserin, prvi antidepresiv iz te skupine, in novejši mirtazapin, ki ima močan antidepresivni učinek. Mianserin z blokado a^receptorjev zniža krvni pritisk, medtem ko mirtazapin na krvni pritisk ne vpliva. Oba delujeta sedativno. NASSA se uporabljajo za zdravljenje vseh vrst depresivnih motenj zlasti pa agitiranih oblik z nespečnostjo in zmanjšanim apetitom, pri zdravljenju anksioznih motenj, pogojno lahko tudi pri opsesivno-kompulzivnih motnjah, posttravmatskem stresnem sindromu in kroničnemu bolečinskemu sindromu. Sodijo med varne antidepresive. Neželeni učinki NASSA so: (I) nevrološki: zaspanost, povečan apetit, vrtoglavica, (II) avtonomni: suha usta, meglen vid, potenje. 5. Serotonergics! antidepresivi in inhibitorji privzema - SARI SARI blokirajo serotoninske 2A (5-HT2A) receptorje in inhibirajo privzem serotonina v presinaptične nevrone. Prvi antidepresiv iz te skupine je bil trazodon, novejši predstavnik pa je nefazodon, ki je v 248 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 249 redkih primerih hepatotoksičen in je zaradi tega v nekaterih državah umaknjen iz uporabe. Terapevtske indikacije za antidepresive iz te skupine so vse depresivne motnje, zlasti tiste, pri katerih je bolj izražena anksioznost, motnje spanja in spolne disfunkcije, ter depresivne motnje, ki ne reagirajo več na SSRI Neželeni učinki SARI so: (I) trazodon: sedacija, omotica, hipotenzija, siljenje na bruhanje, glavobol, (II) nefazodon: zaspanost, zmanjšan apetit, astenija, vrtoglavica, omotica, nespečnost, navzea, bruhanje, agitacija. 6. Zaviralci privzema serolonina in noradrenalina v presinaptične nevrone - SNRI Prvi antidepresiv iz te skupine je bil venlafaksin (1994 leta), kasneje pa so sintetizirali še dva: milnacipran in duloksetin. Ta zdravila so učinkovitejša od SSRI in hitreje učinkujejo (7, 12). Inhibirajo privzem serotonina in noradrenalina, v manjši meri pa tudi dopamina v presinaptične nevrone. S tem zvišajo aktivnost omenjenih nevrotransmiterjev. Z višanjem odmerkov je inhibicija privzema dopamina klinično opaznejša. SNRI se uporabljajo pri vseh vrstah depresivnih motenj, generalizirani anksiozni motnji, socialni anksiozni motnji, panični motnji prilagoditveni motnji in pri kroničnem bolečinskem sindromu. Osnovne značilnost SNRI so: (I) učinkovitost, (II) varnost, tudi pri prevelikem odmerjanju (III) preprosto odmerjanje, (IV) ugoden profil neželenih učinkov, (V) dobra prenosljivost. Neželeni učinki so odvisni od tudi od odmerjanja. Najpogostejši so: (I) običajni odmerki: siljenje na bruhanje, nespečnost, bruhanje, agitacija, spolne motnje, (II) višji odmerki: vrtoglavica, glavobol, potenje, nemir, nervoznost, tahikardije, zmanjšan apetit, blago zvišan krvni pritisk. 7. Zaviralci privzema noradrenalina in dopamina v presinaptične nevrone - NDRI Edini predstavnik te skupine je bupropion (1966 leta), ki z inhibicijo privzema noradrenalina in dopamina zviša njuno aktivnost. Izboljša pozornost, koncentracijo, poveča energijo, občutke zadovoljstva in motivacijo. Uporablja se pri zdravljenju vseh oblik depresivnih motenj nikotinomanije, debelosti, odvisnosti od nikotina in marihuane. Pomembne značilnosti bupropiona so: (I) dobra prenosljivost pri bolnikih vseh starostnih skupin (II) nima pomembnejšega vpliva na spolne funkcije, (III) ne povzroča sedacije, (IV) ne vpliva na telesno težo, (V) učinkovit pri zdravljenju nikotinomanije. Farmakoterapija depresivnih motenj Najpogostejši neželeni učinki so: (I) gastrointestinalni: siljenje na bruhanje, zaprtje, (II) nevrološki: glavobol, nespečnost, nervoznost, tremor, nemir, (III) avtonomni: potenje, suha usta. 8. Pospeševalci privzema serolonina v presinaptične nevrone S pospeševanjem privzema serotonina v presinaptične nevrone, se zmanjša aktivnost serotonina v sinaptični špranji. Edini predstavnik te skupine je tianeptin. Terapevtske indikacije tianeptina so vse vrste depresivnih motenj in potencialno anksiozne motnje, kot so posttravmatska stresna motnja, socialna anksiozna motnja in generalizirana anksiozna motnja. Ker tianeptin ne vpliva na postsinaptični serotoninski sistem, ar, H1 in na muskarinske receptorje, ima ugoden profil neželenih učinkov. 9. Inhibitorji encima monoaminooksidaze - IMAO Poznamo: (I) ireverzibilne IMAO, ki se umikajo iz klinične prakse, in (II) reverzibilne IMAO. Ireverzibilni IMAO se delijo v dve skupini (I) hidrazinski IMAO: izokarboksazid, fenelzin, (II) nehidrazinski IMAO: tranilcipramin. So neselektivni Danes se zelo redko uporabljajo (rezistentne oblike depresivnih motenj, atipične depresivne motnje, v primerih, ko drugi antidepresivi ne učinkujejo). Reverzibilni IMAO (RIMA) delno in kratkotrajno inhibirajo encim MAO-A, tako preprečijo presnovo serotonina, noradrenalina, adrenalina in delno dopamina. Posledica je povišana aktivnost omenjenih nevrotransmiterjev. Predstavnika sta moklobemid in brofaromin. RIMA se uporabljajo pri farmakoterapiji vseh oblik depresivnih motenj, generalizirani anksiozni motnji, socialni anksiozni motnji in posttravmatski stresni motnji Značilnosti RIMA so: (I) ugoden profil neželenih učinkov, (II) varnost, tudi pri prevelikem odmerjanju, (III) dolgoročno ugoden vpliv na kognitivne funkcije. Najpogostejši neželeni učinki RIMA so: (I) gastrointestinalni: diareja, siljenje na bruhanje, (II) nevrološki: nespečnost, nemir, agitacija, vrtoglavica, nervoznost, anksioznost, (III) avtonomni: potenje, (IV) alergične reakcije: srbečica 10. Druga zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju depresivnih motenj V to skupino sodijo zdravila z antidepresivnim učinkom, ki pa v prvi vrsti niso antidepresivi. Ne uporabljajo se v monoterapiji depresivnih farm vestn 2006; 57 249 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 250 Pregledni članki - Review Articles motenj, ampak kot dodatna terapija v kombinaciji z antidepresivi. Iz klinične prakse je ugotovljena njihova učinkovitost zlasti pri bolnikih, ki se le delno odzivajo na antidepresive, ali pa so rezistentni na uporabljeno antidepresivno farmakoterapijo. Sem sodijo: (I) litijev karbonat, (II) antiepileptiki: lamotrigin, karbamazepin, gabapentin, topiramat, (III) blokatorji Ca-kanalov: nimodipin (IV) P-blokatorji: pindolol, (V) inhibitorji acetilholinesteraze (IAcHE), (VI) atipični antipsihotiki: aripiprazol, risperidon, kvetiapin, olanzapin (VII) prekurzorji serotonina: triptofan, (VIII) ščitnični hormoni: tiroksin, trijodtironin, (IX) anksiolitiki: buspiron, (X) kortikosteroidi: deksametazon (XI) estrogeni hormoni, (XII) ketokonazol, (XIII) šentjanževka, (XIV) dopaminergiki: pramipeksol, ropinirol. 5 Zaključek Kljub tehnološkemu razvoju in višjemu materialnemu standardu je današnji človek vse bolj utrujeno, tesnobno in depresivno bitje. Nova spoznanja na področju biologije depresivnih motenj, farma-kogenomike in neuroplastičnosti sicer obljubljajo nove antidepresive, učinkovitejše in varnejše, vendar se je potrebno zavedati, da je zdravljenje bolnika z depresivno motnjo znanje in umetnost hkrati. Znanje nam omogoča prepoznati klinične simptome, izbrati bolniku primerno zdravilo in ustrezno terapevtsko metodo. Umetnost pa je prisluhniti takemu bolniku, vzpostaviti empatijo, izluščiti in ločiti pomembno od manj pomembnega. 6 Literatura 1. Bazire S. Psychotropic drug directory 2001/02. Bath; The Bath Press. 2001; 1: 40-58. 2. Andreasen NC, Black DW. Mood disorders. V: Andreasen NC, Black DW, eds. Introductory textbook of psychiatry. 3rd ed Washington - London: American Psychiatry Publishing, inc: 2001. 269-315. 3. Stein JD. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders. London - New York: Martin Dunitz; 2003. 1-12. 4. Rebolj K. Psihiatrični vademekum. Begunje; Psihiatrična bolnišnica. 2002. 121-215. 5. Folnegovič-Šmalc V, Folnegovič-Grošič P, Henigsberg N and al Farmakoterapija depresija. Zagreb: Medicus; 2004. 31-39. 6. Terzič D. Antidepresivi in zdravljenje depresij z antidepresivi Ljubljana; Psihiatrična klinika Polje. 2006. 7-14. 7. Rossenbaum JF, Covino J. Long-term treatment of depression Medscape psychiatry Jul 2005. Dosegljivo na: www. Psychiatry. Medscape.com. 8. Geddes JR, Corney SM, Davies C and al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361: 653-61 9. Poirier MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment resistant depression. Brit J Psychiatry 1999; 175: 12-16. 10. Potter WZ, Manji KH, Rudorfer MV. Tricyclics and tetracyclics. Shatzberg AF, Nemeroff CB, eds. Textbook of psychopharmacology. 1st ed. Washington - London: American Psychiatric Press; 1995. 151-55. 11. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonine reuptake inhibitors. 1st ed. Coddo: Professional communications, inc. 1996: 20-25. 12. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatmment with venlafaxine or selective serotonine reuptake inhibitors. Brit J Psych 2001; 178: 234-41. 250 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 251 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Interactions between drugs for treatment of depressive disorders and other drugs Robert Roškar Povzetek: V prispevku so opisane neželene interakcije med antidepresivi in drugimi zdravili. V interakcije z resnimi kliničnimi posledicami pogosto vstopata dve skupini: selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in triciklični antidepresivi. Pri selektivnih zaviralcih ponovnega privzema serotonina (zlasti fluoksetin in fluvoksamin) prevladujejo farmakokinetične interakcije na osnovi metabolizma. Zavirajo namreč aktivnost citokromnih P450 encimov, ki so pomembna pot metabolizma številnih drugih učinkovin. Do resnih neželenih učinkov vključno s serotoninskim sindromom lahko pride tudi ob souporabi zdravil, ki imajo agonističen učinek na serotoninski sistem. Pri tricikličnih antidepresivih so zaradi neselektivnega delovanja pogoste farmakodinamske interakcije. Pomembne so tudi interakcije na nivoju metabolizma, rezultat pa je ponavadi višja plazemska koncentracija tricikličnih antidepresivov. Tudi rastlinski pripravek šentjanževka {Hypericum perforatum), ki ima dokazan antidepresiven učinek, pogosto vstopa v interakcije z drugimi zdravili. Ključne besede: antidepresivna zdravila, interakcije med zdravili, citokromi, serotoninski sindrom Abstract: Adverse interaction between antidepressants and other drugs are described in this article. Tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI) are frequently involved in serious drug interactions. Pharmacokinetic interactions based on drug metabolism occur most often for SSRI. Especially fluvoxamine and fluoxetine are highly potent inhibitors of multiple cytochrome P450 enzymes, which are also important metabolic pathways for many other drugs. Serious adverse effects (serotonin syndrome) based on pharmacodynamic interacions may also occur if a serotonin agonist is coadministrated with SSRI. For tricyclic antidepressants are characteristic pharmacodynamic interactions, but also pharmacokinetic interactions with other drugs are clinically important. The herb St John's wort (Hypericum perforatum). which has also an antidepressive effect, interacts with many other drugs. Key words: antidepressant drugs, drug-drug interactions, cytochromes, serotonin syndrome I Uvod Interakcija med zdravili je opredeljena kot merljiva sprememba narave, jakosti ali trajanja farmakološkega učinka določenega zdravila ob souporabi drugega zdravila. Nekatere interakcije so želene in jih izkoriščamo v terapevtske namene, nekatere se klinično ne izražajo, nekatere se izražajo kot neželeni učinki zdravil. Posledice klinično pomembnih interakcij se lahko kažejo kot resni neželeni učinki, poslabšanje osnovne ali nastanek nove bolezni, slabše prenašanje zdravila, zmanjšanje učinkovitosti zdravila ali kot pojav abstinenčnih znakov (1). Sodobna farmakoterapija je zaradi premika iz akutnega v kronično zdravljenje usmerjena v smer politerapije. Z uporabo večjega števila zdravil se zelo poveča tudi verjetnost za nastanek medsebojnih interakcij. Ker se z leti povečuje tudi tveganje za razvoj novih bolezni, je še posebej izpostavljena populacija starostnikov (1,2). Tudi bolniki z depresivno motnjo so izpostavljena skupina, saj je verjetnost nastanka depresije večja pri bolnikih z drugimi kroničnimi boleznimi parkinsonova bolezen (prevalenca je 51%), rak (42%), sladkorna bolezen (27%), krvnožilni zapleti (23%), miokardni infarkt (16%). Uporaba politerapije pri bolnikih je tudi posledica večjega obiska zdravstvenih ustanov in bolj doslednega simptomatskega zdravljenja. Navsezadnje so bolniki z depresivno motnjo tudi bolj dovzetni za ostale psihiatrične motnje (1). 2 Mehanizem interakcij in zdravili Interakcije med zdravili razdelimo na farmakodinamske (FD) in farmakokinetične (FK). Lahko so tudi mešane etologije, ki vključujejo dr. Robert Roškar, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2006; 57 251 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 252 Pregledni članki - Review Articles tako ene kakor tudi druge. Učinek interakcije med zdravili je lahko sinergističen (1+1 >2), antagonističen (1+1 <2), aditiven (1+1=2) ali nepričakovan glede na znane učinke obeh zdravil (idiosinkratska reakcija) (3-5). FD interakcije nastopijo takrat, ko je na mestu delovanja učinek ene učinkovine spremenjen zaradi prisotnosti druge. Pojavijo se lahko na nivoju receptorja, kjer gre za tekmovanje za vezavna mesta in je nastali učinek aditiven ali antagonističen (npr. sedativen učinek TCA). Do FD interakcij prihaja tudi, ko delujeta učinkovini po različnih mehanizmih na isti sistem (npr. SSRI in zaviralci MAO na serotoninski sistem). Pogosto pa je mehanizem interakcij bolj posreden in je posledica spremenjenih fizioloških pogojev (npr. digoksin in učinkovina, ki povzroča hipokaliemijo). To vrsto interakcij je težje napovedati (1,4,6). Farmakokinetične interakcije nastopijo kadar ena učinkovina spremeni farmakokinetični profil druge učinkovine, posledica tega pa je spremenjena koncentracija učinkovine na mestu delovanja. FK interakcije potekajo na nivoju absorpcije, distribucije, metabolizma in eliminacije. Na nivoju absorpcije so klinično pomembne interakcije najpogosteje posledica tvorbe netopnega kompleksa s keliranjem ali adsorpcijo učinkovine. Tudi učinkovine, ki spremenijo želodčni pH čas praznjenja in motiliteto prebavnega trakta, lahko vplivajo na adsorpcijo drugih učinkovin. Pomembno vlogo ima tudi ekskretorn prenašalec P-glikoprotein, katerega indukcija ali inhibicija lahko spremeni obseg absorpcije (2,4,6). Interakcije na osnovi distribucije so zelo redke. Pojavijo se lahko, če je učinkovina vezana na plazemske proteine v visokih odstotkih in ima ozek terapevtski indeks (npr. fenitoin) (2) Spremembe v metabolizmu učinkovin so najpogostejši vzrok klinično pomembnih interakcij. Metabolizem učinkovin poteka v dveh fazah pri čemer se v prvi učinkovina metabolizira do manj toksične in hidrofilnejše oblike. V drugi fazi pa poteka konjugacija do dobrotopnih metabolitov, ki se izločajo iz telesa. V prvi fazi metabolizma ima pomembno vlogo sistem encimov citokrom P450 (CYP), ki je tud odgovoren za večino FK interakcij med zdravili. CYP je naddružina encimov, sestavljena iz približno 30 izoencimov. Najpomembnejši za metabolizem učinkovin so CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 in CYP2C19. Do interakcij prihaja, ko dve učinkovini tekmujeta za isti izoencim oziroma je ena zaviralec tega encima. V tem primeru se učinkovina-substrat počasneje metabolizira. Po drugi strani pa Preglednica 1: Mehanizem delovanja in CYP metabolizem antidepresivov (4,5,7-12). Table 1: Mechanism of action and CYP metabolism of antidepressants (4,5,7-12). Mehanizem delovanja neselektivni zaviralci ponovnega privzema monoaminov (TCA) selektivni zaviralci ponovnega privzema 5-HT (SSRI) zaviralci ponovnega privzema NA in 5-HT zaviralci ponovnega privzema NA povečanje ponovnega privzema 5-HT blokada a2, 5-HT2 in 5-HTg receptorjev selektivni zaviralci monoaminooksidaz A_______ šibki zaviralci privzema NA in 5-HT, blokada receptorjev Učinkovine amitriptilin doksepin klomipramin maprotilin citalopram escitalopram fluoksetin fluvoksamin paroksetin sertralin duloksetin venlafaksin reboksetin tianeptin* mirtazapin moklobemid 2 šentjanževka (hiperforin) Metabolizem z encimi CYP 1A2 II II 2C9 2C19 2D6 3A4 I I II I - - II I - II II 1 I - - II - - II I II - II - II II I 1 II 2 I 1 - - 2 II - 1 - - II 2 - I II 1 II 1 I - - II 1 - I I II II " " " I I " II II " II II " je selektivni zaviralec noradrenalina, a ima podoben profil neželenih učinkov kot TCA: " zdravilo rastlinskega izvora; NA - noradrenaline 5-HT - serotonin; a2 - adrenergics receptor: se ne metabolizira kot ostali; + indukcija encima; v osenčenem stolpcu je označena sposobnost inhibicije (1-zmerna, 2-močna), v ne-osenčenem so substrati za posamezen encim (I - klinično nepomembna, II - interakcija je verjetno klinično pomembna). 252 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 253 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili induktorji encimov pospešijo metabolizem in posledično znižajo plazemsko koncentracijo učinkovin. Ker gre pri encimski indukciji za stimulacijo biosinteze encima, je časovno zamaknjen nastanek, podaljšano pa tudi trajanje interakcije. Indukcija je v klinični praksi manj pogosta kot inhibicija (2,4,6). Interakcije med učinkovinami lahko potekajo tudi na nivoju eliminacije, zlasti preko tubulne reabsorpcije (sprememba pH urina) ali sekrecije (vpliv na P-glikoprotein), kar lahko prav tako vpliva na plazemske koncentracije učinkovin (2). 3 Zdravila za zdravljenje depresivne motnje Antidepresivi so heterogena skupina zdravil z različnimi mehanizmi delovanja, skupno pa jim je ugodno delovanje na simptome depresije. Etologijo nastanka depresije je dokaj nejasna, obstajajo pa različne hipoteze. Monoaminska teorija, ki se povezuje s pomanjkanjem monoaminskih nevrotransmitorjev v centralnem živčnem sistemu, je še vedno najbolj uspešna za terapevtski pristop zdravljenja depresije (7). Večina zdravil namreč deluje po tem mehanizmu (preglednica 1). Edina izjema je tianeptin, ki za razliko od ostalih antidepresivov deluje v smeri zmanjšanja koncentracije serotonina v sinapsi Na osnovi mehanizma delovanja učinkovin je mogoče tudi napovedovati potencialne FD interakcije. Ker v FD interakcije pogosto vstopajo učinkovine z enakim mehanizmom delovanje, je večje tveganje za pojav interakcij v primeru, ko učinkovine v terapevtskih koncentracijah delujejo tudi na druge sisteme (npr. TCA). Predvidljiva in pogosto dokumentirana je interakcija ob sočasni uporabi različnih učinkovin, ki vse delujejo na serotoninski sistem. Gre za aditivno interakcijo, ki preko kopičenja serotonina v osrednjem in perifernem živčevju vodi v neželene učinke, od blagih pa vse do resnih, ki se lahko končajo tudi s smrtjo bolnika. Ta izid je prej posledica interakcij med učinkovinami kot pa le neželeni učinek zdravila. Ker se le pri manjšem deležu bolnikov pojavijo neželeni učinki, sklepamo da ne gre samo za enostavno aditivno interakcijo, ampak so vključeni tudi drugi dejavniki (13). Znaki serotoninske toksičnosti se kažejo na treh nivojih: v spremenjenem mentalnem statusu (agitacija, zmedenost, manija), v hiperaktivnosti avtonomnega živčnega sistema (znojenje, diareja, vročina, drgetanje) in v živčno-mišičnih spremembah (hiperrefleksija, mioklonus, tremor). Če so prisotni vsaj trije znaki govorimo o serotoninskem sindromu. Ponavadi se pojavijo resni znaki, če kombiniramo zdravila z različnimi mehanizmi delovanja na serotoninski sistem (npr. SSRI in zaviralci MAO). Serotoninski sindrom nastane zelo hitro po aplikaciji (nekaj minut - 24 ur) in potrebno je takojšne ukrepanje. V prvi vrsti prenehanje jemanja zdravil, potrebna je tudi dodatna zdravniška pomoč, ki je odvisna od intenzitete znakov. Pri pojavu agitacije se dajejo benzodiazepini, pri zmernih oblikah je koristen tudi antagonist serotonina ciproheptadin. Zelo nevarna hipertermija (>41°C) in mišična rigidnost pa zahtevata agresivnejšo intervencijo s sedacijo, mišično paralizo in orotrahealno intubacijo (13,14). Večina najpomembnejših interakcij antidepresivov poteka na nivoju metabolizma. V preglednici 1 so zbrani substrati za najpomembnejše CYP, podani pa so tudi zaviralci, ki lahko vstopajo v klinično pomembne interakcije med učinkovinami. Verjetnost za nastanek interakcij je manjša v primeru ko poteka metabolizem po različnih poteh (preglednica 1, SSRI), saj so takrat možne alternativne poti metabolizma, če je en CYP inhibiran. Pri medsebojnih interakcijah je potrebno upoštevati ne le kako druge učinkovine vplivajo na izbrano učinkovino (npr. antidepresiv), ampak tudi kako antidepresiv vpliva na metabolizem ostalih učinkovin. Ker sta fluvoksamin in fluoksetin tudi močna zaviralca CYP encimov, predstavlja njuna uporaba velik potencial za nastanek interakcij z drugimi učinkovinami (8) 4 Precjled interakcij med antidepresivi in ostalimi zdravili V nadaljevanju je podan pregled najpomembnejših interakcij znotraj skupine antidepresivov. Iskanje klinično pomembnih interakcij je potekalo zlasti preko nekaterih preglednih zbirk interakcij med zdravil (3,4,6,15-17). Antidepresivi so razporejeni glede na ATC klasifikacijo v štiri skupine (12). 4.1 Triciklični antidepresivi Veliko interakcij z ostalimi učinkovinami je farmakodinamske narave. TCA namreč poleg zaviranja ponovnega prevzema noradrenaline, dopamina in serotonina delujejo tudi na muskarinske holinergične receptorje (M1), histaminske (H1) in adrenergične (oc1) receptorje v centralnem in perifernem živčevju. Blokada teh receptorjev povzroča številne neželene učinke in interakcije z učinkovinami, ki delujejo na iste sisteme. TCA se večinoma metabolizirajo preko encima CYP2D6, kar je tudi vzrok nekaterih FK interakcij (preglednica 2). 4.2 Selektivni zaviralci privzema serotonina Zaradi primerljive učinkovitosti in boljšega profila neželenih učinkov v primerjavi s TCA je postala ta skupina zdravil najbolj upoštevana v sodobni terapiji depresivne motnje. SSRI delujejo selektivno na serotoninski sistem, a kljub temu pogosto stopajo v interakcije z drugimi zdravili, predvsem na nivoju metabolizma. Najbolj pogost vzrok resne in potencialno smrtne interakcije je kombinacija SSRI in zaviralcev MAO (FD interakcija, poglavje 3). Zaradi nevarnosti aditivnega delovanja se je potrebno izogibati tudi sočasni uporab drugih antidepresivov, ki delujejo na serotoninski sistem, pa čeprav so se v nekaterih kliničnih študijah pojavili koristni učinki takega zdravljenja. Pri souporabi drugih učinkovin s serotoninergično aktivnostjo je tveganje za nastanek serotoninskega sindroma manjše, vendar njihova uporaba kljub temu ni priporočljiva (preglednica 3). Ker so SSRI substrati za več različnih CYP encimov in se torej metabolizirajo po različnih poteh (preglednica 1), le v redkih primerih druge učinkovine vplivajo plazemske koncentracije SSRI in posledično na rezultat zdravljenja. Po drugi strani pa so SSRI močn zaviralci CYP in tako vstopajo v interakcije s številnimi učinkovinami Klinično pomembne interakcije so predvsem z učinkovinami z ozkim terapevtskim oknom in s tistimi, ki se v večjem obsegu metabolizirajo po istih metabolnih poteh (preglednica 4). V največ tovrstnih interakcij vstopata fluvoksamin in fluoksetin, v najmanj pa escitalopram in citalopram. farm vestn 2006; 57 253 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 254 Pregledni članki - Review Articles Preglednica 2: Interakcije tricikličnih antidepresivov z drugimi učinkovinami Table 2: Interactions of tricyclic antidepressants with other drugs Učinkovina Mehanizem Posledica Ukrepanje SSRI, duloksetin Inhibicija mtb TCA, aditiven t" toksični učinek Spremljanje kliničnih znakov ter učinek na serotoninski sistem. (motnje ritma, tud prilagoditev odmerka. serotoninski sindrom). Pri uporabi fluksetina zmanjšati odmerek do 75%. flukonazol, olanzapin, ritonavir, Inhibicija mtb. t" neželeni učinki TCA. Spremljanje plazemske valprojska kislina, sok grenivke* koncentracije TCA in po potrebi prilagoditi odmerek. karbamazepin Tekmovanje za iste metabolne Toksični učinki karbamazepina Spremljanje koncentracij obeh encime. Indukcija mtb TCA. in 4< terapevtskega učinka TCA. učinkovin. Prilagoditi odmerek. rifampicin Indukcija mtb TCA. 4< terapevtski učinek TCA Spremljanje plazemske koncentracije TCA in po potrebi prilagoditi odmerek. šentjanževka Indukcija mtb TCA, aditivno 4< terapevtski učinek, teoretična Izogibati se uporabi. (Hypericum perforatum) serotoninergično delovanje. možnost nastanka ser. sindroma. fenitoin Neznan, poviša se Toksični učinki fenitoina. Spremljanje plazemske koncentracija fenitoina. Dodatno se t" verjetnost koncentracije fenitoina. Po potrebi konvulzij. prilagoditi odmerek. zaviralci MAO (tudi moklobemid) Mehanizem ni razjasnjen. Hipertenzivna kriza, konvulzije, tudi smrt. Souporaba je kontraindicirana. klonidin Antagonistično delovanje na Ogrožujoč porast krvnega tlaka. Izogibati se kombinaciji. Izbira receptorskem mestu drugega antihipertenziva al antidepresiva. adrenalin, nordrenalin in drugi Zaviranje privzema noradrenalina Močno t" kardiovaskularni Izogibati se sočasni uporabi. direktni simpatomimetiki v adrenergični nevron. učinek po I.V. aplikacij Spremljati kardiovaskularni status bolnika ter hkrati značilno zmanjšati odmerek učinkovine. kinoloni (gati-, moksi-, levo-, Podaljšan QT interval. Zivljensko ogrožujoče Izogibati se uporabi. spar-floksacin), tudi antimalariki ventrikularne aritmije Sparfloksacin je kontraindiciran antipsihotiki, antiaritmiki (torsade de pointes) antiholinergiki: antiemetiki, Aditiven antiholinergičen t" antiholinergičnih učinkov. Izogibati se uporabi.Toksičnost je antihistaminiki, antiparkinsoniki učinek na receptorjih. izrazita pri starejših bolnikih. antipsihotiki zaviralci OZS: narkotiki, Aditiven sedativen učinek. t" sedacija in prizadetost Previdnost pri uporabi, zmanjšana antipsihotiki, antihistaminiki, psihomotormih funkcij sposobnost upravljanja vozil benzodiazepini alkohol* Sinergističen sedativen učinek, t" sedacija in prizadetost Zelo omejiti pitje alkohola. tudi indukcija mtb. psihomotormih funkcij 4< teparevtskega učinka TCA. tramadol Potenciran nevroekscitatorni t" tveganje za konvulzije. Pri souporabi zdravi se je učinek. potrebno zavedati možnosti konvulzij. sulfonamidni antidiabetiki, TCA potencira hipoglikemični Hipoglikemija. Merjenje krvnega sladkorja in derivati sečnine učinek. prilagoditev odmerka. mtb-metabolizem; * ni učinkovina; OŽS-osrednji živčni sistem: 4.3. Zaviralci monoaminooksidaz lipa A Moklobemid je reverzibilni zaviralec monoaminske oksidaze A. Zaradi selektivnega delovanja ne vstopa v tako številne in resne interakcije kot klasični neselektivni zaviralci MAO. Kontraindiciran je ob sočasni uporabi s selegilinom, (selektiven zaviralec MAO tipa B) in antidepresivi, ki lahko povzročijo serotoninski sindrom. Izogibati se je potrebno tudi souporabi drugih učinkovin, ki lahko vodijo v to stanje (agonisti serotonina, preglednica 3). Bolniki morajo biti previdni pri hkratni uporabi simpatomimetikov (npr. efedrin, psevdoefedrin), ker lahko povzročajo potenciran hipertenzivni učinek. Metoprolol in nifedipin pa po drugi strani dodatno znižujeta krvni tlak v kombinacij z moklobemidom. Zdravljenje z moklobemidom ne zahteva posebnih omejitev glede vnosa hrane. Hipertenzivna kriza zaradi vnosa tiramina, je manj verjetna, saj ga razgrajuje prosta MAO tipa B. Kljub 254 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 255 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Preglednica 3: Interakcije SSRI z drugimi učinkovinami: spremenjen klinični učinek SSRI Table 3: Interactions of SSRI with other drugs: altered clinical effects of SSRI Učinkovina Mehanizem Posledica Ukrepanje ostali antidepresivi (TCA, duloksetin, venlafaksin šentjanževka) Aditiven učinek na serotoninski sistem. Možnost nastanka ser. sindoma. Skrbno spremljanje bolnika. Takojšne ukrepanje v primeru znakov ser. sindroma. zaviralci MAO (vključno z moklobemidom in linezolidom) Zavirajo razgradnjo monoaminov (hitra akumulacija serotonina). Možnost nastanka ser. sindoma. Kontraindicirani; po prekinitvi terapije počakati vsaj 14 (1) dni preden uporabimo SSRI selektivni 5-HT1 agonisti (npr. sumatriptan) Agonisti serotonina. f tveganje za ser. sindoma. Izogibati se sočasni uporabi. metoklopramid, sibutramin Agonističen serotoninski učinek. f tveganje za ser. sindoma. Skrbno spremljanje bolnika. Takojšne ukrepanje v primeru znakov ser. sindoma. dektrometorfan Serotoninergični učinek; lahko dodatno potenciran saj SSRI inhibira mtb dekstrometorfana. Toksični znaki, npr. halucinacije. Zamenjava dekstromorfana z drugim zdravilom proti kašlju. narkotični analgetiki (petidin, pentazocin, tramadol) Neznan, najverjetneje aditiven serotoninski učinek. f tveganje za nastanek ser. sindroma, pri tramadolu tudi verjetnost konvulzij. Spremljanje bolnika na morebitne znake serotoninske toksičnosti. triptofan* Triptofan je prekurzor nastanka serotonina; mogoče deluje tudi na serotoninske receptorje Znaki centralne in periferne toksičnost. Prekinitev uporabe triptofana v primeru pojava neželenih učinkov. litij Neznan; litij lahko poveča učinek SSRI, tudi vpliv SSRI na toksičnost litija. f nevrotoksičnosti, tudi f verjetnost ser. sindroma. Spremljanje bolnika na morebitne znake nevrotoksičnosti/ser. sindroma. cikloheptadin Antagonist serotonina. 4< je lahko učinek SSRI. Spremljanje učinkovitosti zdravljenja. simpatomimetiki (dekstro-, met-amfetamin fentermin) Neznan. Potenciranje simpatomimetičnih učinkov in f tveganje za ser. sindrom. Izogibati se kombinaciji. V primeru uporabe pa skrbno spremljati bolnika in po potrebi prilagoditi odmerek. eritromicin, klaritromicin in ritonavir Verjetno inhibicija mtb SSRI. 4< očistek SSRI in večja verjetnost neželenih učinkov. Izogibati se sočasni uporabi. Prilagoditi odmerek SSR in skrbno spremljati bolnika. mtb - metabolizem; * ni učinkovina: temu je potrebno omejiti vnos hrane, bogate s tiraminom in/ali zaužiti zdravilo po obroku hrane. 4.4 Drugi antidepresivi Duloksetin in venlafaksin sta zaviralca privzema noradrenalina in serotonina. FD interakcije venlafaksina so podobne kot pri SSRI Zaviralci MAO so kontraindicirani, uporabi učinkovin s serotoninergično aktivnostjo pa se je potrebno izogibati (agonisti serotonina, preglednica 3). Pri souporabi TCA so poleg večjega tveganja za nastanek serotoninskega sindroma izraženi tudi antiholinergični učinki. Zaradi aditivnega delovanje na nivoju noradrenalinskega sistem je potrebna tudi previdnost pri uporabi amoksitina. Ker venlafaksin okrepi učinek varfarina, je potrebno pri bolnikih na antikoagulantni terapiji spremljati protrombinski čas. Venlafaksin zviša plazemski nivo nekaterih antipsihotikov, klinično se farm vestn 2006; 57 255 ta interakcija izraža pri haloperidolu in včasih pri klozapina. Ostale interakcije na nivoju metabolizma niso klinično pomembne. Duloksetin je nova učinkovina, zato tudi ni večjega števila dokumentiranih interakcij. Duloksetin je kontraindiciran ob sočasn uporabi zaviralcev MAO. Zaradi tveganja za nastanek serotoninskega sindroma se priporoča previdnost pri souporabi zdravil s serotoninergično aktivnostjo (serotoninski agonisti, preglednica 3). Izogibati se je potrebno uporabi zdravil, ki so zaviralci encimov CYP1A2 in CYP2D6. Fuvoksamin (zaviralec CYP1A2) po enkratnem odmerku zniža očistek duloksetina za 77%. Zato se ne sme dajati duloksetina skupaj z močnimi zaviralci tega encima, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin in enoksacin. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi zdravil, ki so močni zaviralci encima CYP2D6. Po drug strani pa lahko duloksetin kot zaviralec CYP2D6 vpliva na druge učinkovine. Posebna pozornost je potrebna pri souporabi učinkovin z ozkim terapevtskim indeksom (npr. tioridazin). Študije so tudi FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 256 Pregledni članki - Review Articles Preglednica 4: Interakcije SSRI z drugimi učinkovinami: spremenjeni klinični učinki drugih učinkovin Table 4: Interactions of SSRI with other drugs: altered clinical effects of other drugs Učinkovina Posledica Ukrepanje ciklosporin, fenitoin, karbamazepin, valprojska kislina; varfarin, TCA Zaradi inhibicije mtb je 4< očistek učinkovin ter nastanek neželenih učinkov. Nastanejo lahko resni zapleti. 1. Spremljanje plazemskih koncentracij učinkovin in/ali kliničnih znakov bolnika. 2. Po potrebi prilagoditi odmerek. antipsihotiki (klozapin, haloperidol, risperidon, tioridazin); benzodiazepini (alprazolam, midazepam, diazepam) Nastanejo lahko resni zapleti: ser. sindrom (risperidon), ventrikularne aritmije in nenadna smrt (tioridazin). f sedacijaob souporabi benzodiazepinov in fluoksetina beta blokatorji (metoprolol, propafenon, propranolol) kalcijevi antagonisti (nifedipin, verapamil) Neželeni učinki na krvni tlak in srčno funkcijo. 3. Izbira drugega SSR (citalopram) ali zamenjava učinkovine. kinidin, metadon, olanzapin, takrin, teofilin, tizanidin, tolbutamid Klinično pomembne interakcije samo s fluvoksaminom. pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50% nižje plazemske koncentracije duloksetina (posledica indukcije CYP1A2). Reboksetin je novejše zdravilo z malo interakcijam. Klinično pomembne interakcije so bile ugotovljene v kombinaciji z močnimi zaviralci metabolizma CYP3A4 encimov (višja plazemska koncentracija reboksetina). Zato se je potrebno tudi izogibati sočasni uporabi azolnih antimikotikov (ketokonazol), makrolidnih antibiotikov (eritromicin), HlV-proteaznih inhibitorjev (ritonavir, indinavir) in SSR (fluvoksamin). Zaradi potencialnega tveganja nastanka neželenih učinkov, podobnim tiraminski reakciji, se je potrebno izogibati uporabi zaviralcev MAO. Aditiven farmakološki učinek (povišan krvni tlak) lahko pričakujemo ob uporabi ergot alkaloidov. V kliničnih študijah še ni bilo ocenjenih interakcij reboksetina z drugimi antidepresivi. Mirtazapin je noradrenalnsko-serotoninski modulator, ki deluje tudi na histaminske receptorje. Izogibati se je potrebno souporabi učinkovin, ki delujejo na serotoninski sistem, ker zaradi potenciranja učinkov povečajo tveganje za serotoninski sindrom (preglednica 3). Ob souporabi učinkovin, ki delujejo sedativno (benzodiazepini antipsihotiki, narkotični analgetiki, TCA, nekateri antihistaminiki), potencirajo sedacijo in povečajo prizadetost psihomotornih funkcij. Tudi alkohol potencira te učinke. Izogibati se je potrebno tudi antihipertenzivom, ki delujejo kot agonisti a-2 adrenergičnih receptorjev (npr. klonidin). Antagonizem mirtazapina na receptorskem mestu lahko vodi do nekontroliranega povečanja krvnega tlaka. FK interakcije z drugimi zdravili potekajo predvsem preko CYP3A4 metabolizma. Tako induktorji (karbamazepin, fenitoin, rifampicin) kot tudi močni zaviralci (glej reboksetin) encimskega sistema spremenijo plazemski nivo mirtazapina. Ob sočasni uporabi teh učinkovin je potrebno prilagoditi odmerek mirtazapina. Tianeptin se v farmakološkem delovanju razlikuje od ostalih antidepresivov, saj namreč pospešuje privzem serotonina. Učinek, ki stoji za antidepresivnim delovanjem pa še vedno ni pojasnjen. Narejenih je bilo zelo malo študij o interakcijah z drugimi zdravili. V povzetku glavnih značilnosti zdravila je navedeno, da je kombinacija tiapentina z neselektivnimi zaviralci MAO absolutno kontraindicirana. Potrebna je večja previdnost pri sočasni uporabi drugih zaviralcev centralnega živčnega sistema. Prepovedano je tudi uživanje alkohola med zdravljenjem s tianeptinom. Tianeptin ne vstopa v interakcije z drugimi učinkovinami na nivoju metabolizma (18). Šentjanževka (Hypericum perforatum) je zdravilo rastlinskega izvora in vstopa v interakcije s številnimi učinkovinami. Ker ima serotoninergične lastnosti (aktivni komponenti hiperforin in hipericin) se zlasti v kombinaciji s SSRI poveča tveganje za nastanek serotoninskega sindroma. Primarno pa prihaja do FK interakcij šentjanževke z drugimi učinkovinami na nivo indukcije metabolizma CYP3A4, inducira lahko tudi P-glikoprotein (19). Nižja koncentracija učinkovin na mestu delovanja je lahko rezultat tovrstnih interakcij Klinično so najpomembnejše interakcije šentjanževke z: imunosupresivi, proteaznimi inhibitorji, peroralnimi kontraceptivi varfarinom, digoksinom, teofilinom, TCA, verapamilom ter nekaterimi benzodiazepini in statini. Izogibati se je potrebno sočasnemu jemanju teh učinkovin in šentjanževke. V primeru uporabe pa prilagoditi odmerek in spremljati terapevtsko učinkovitost zdravila. 5 Zaključek TCA in SSRI med antidepresivi najpogosteje vstopajo v interakcije z drugimi zdravili. Za TCA so značilne predvsem farmakodinamske interakcije, saj delujejo neselektivno na različne nevrotransmitorske sisteme. Pri SSRI prevladujejo farmakokinetične interakcije na osnovi metabolizma. Največkrat sta v medsebojnih interakcijah z drugimi učinkovinami udeležena fluvoksamin in fluoksetin, najmanjkrat pa escitalopram in citalopram. Sočasna uporaba različnih antidepresivov ali drugih učinkovin s serotoninsko aktivnostjo lahko zaradi aditivnega farmakodinamičnega učinka povzroči resne neželene učinke (serotoninski sindrom) ali celo smrti bolnikov. Tudi rastlinski pripravek šentjanževka (Hypericum perforatum), ki ima dokazan antidepresiven učinek, pogosto vstopa v interakcije z drugimi učinkovinami. Spremenjena terapevtska učinkovitost ali pojav neželenih učinkov zaradi medsebojnih interakcij se izraža različno intenzivno pri različnih bolnikih. Pojavnost je odvisna od individualnih lastnosti (stopnja bolezni, starost, genetski polimorfizem), navad bolnika (alkohol, kajenje, hrana) ter od števila zdravil, ki jih jemlje (1,3). Zavedati se je treba, da je nadzor nad možnimi interakcijami 256 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 257 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili zmanjšan tudi zaradi souporabe OTC in zeliščnih pripravkov (npr. šentjanževka). Zato je pri posameznem bolniku potrebno izbrati individualiziran pristop s spremljanjem kliničnih učinkov zdravljenja; ter po potrebi prilagoditi odmerek ali zamenjati posamezno zdravilo. 6. Literatura 1. Preskorn S.H., Flockhart D. 2006 Guide to psychiatric drug interaction. Primary Psychiatry 2006; 13(4):35-64. 2. Manzi S.F., Shannon M. Drug interaction - a review. Clin. Pediatr. Emerg. Med. 2005; 6(2): 93-102. 3. Tatro D.S. Drug interaction facts 2006, Wolters Kluwer Health, ZDA, 2006. 4. Bachmann K.A., Lewis J.D., Fuller M.A. et al. Drug interaction handbook, 2 ed., Lexi-Comp, Hudson, Ohio, 2004. 5. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodmann & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11 ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006: 121-124, 429-459. 6. Stockley I.H. Stockley's drug interactions, 7 ed., Pharmaceutical Press, London, 2006. 7. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. et al. Pharmacology, 5* ed. Churchill Livingston, 2003: 535-549. 8. Ereshefsky L, Jhee S., Grothe D. Antidepressant drug-drug interaction profile update. Drugs RD 2005; 6(6): 323-336. 9. Hiemke C, Hartter S. Pharmacokinetics of selective serotonine reuptake inhibitors. Pharmacol. Ther. 2000; 85:11-28. 10. Caccia S. Metabolism of the newer antidepressant. Clin Pharmacokinet. 1998; 34(4):281-302. 11. http://medicine.iupui.edu/flockhart/ (dostopano september 2006). 12. Register zdravil Republike Slovenije. Ministrstvo za zdravje, Ljubljana, 2005. 13. Boyer E.W., Shannon M. The serotonin syndrome. N. Engl. J. Med. 2005; 352:1112-1120. 14. Robinson D.S. Serotonin syndrome. Primary Psychiatry 2006; 13(8):36-38. 15. Baza podatkov o zdravilih, Agencija RS za zdravila. Povzetki glavnih značilnosti zdravil: www.zdravila.net, (dostopano september 2006). 16. www.holisticonline.com (dostopano september 2006). 17. www.RxList.com (dostopano september 2006). 18. www.tianeptine.com (dostopano september 2006). 19. Williamson E.M. Drug interaction between herbal and presciption medicines. Drug Safety 2003; 26(15):1075-1092. farm vestn 2006; 57 257 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page25E Pregledni članki - Review Articles Depresija in posebne populacijske skupine Depression and distinct populatioi Jure Koprivšek population groups Povzetek: Depresija je v vrhu med najpogostejšimi kroničnimi obolenji obravnavanimi v splošni medicini. Pri pacientih se lahko pojavlja kot samostojno obolenje ali hkrati z drugimi obolenji. Govorimo o sopojavnosti oz. o komorbidnosti, kar dodatno otežuje in zapleta njeno prepoznavanje, posledično ni vedno zdravljena ali pa je zdravljenje neustrezno. Namen prispevka je pregled posameznih populacijskih skupin ljudi, in sicer bolnikov z različnimi kroničnimi obolenji v povezavi z depresijo in opis verjetnih mehanizmov teh povezav. Klučne besede: depresija, sopojavnost, telesne bolezni, prepoznavanje, diagnostika. Abstract: Depression is one of the most prevalent chronic medical conditions treated in general practice. It could be present as an autonomous or comorbid condition. In latter case depression is not always recognised, thus not or unproprietly treated. Purpose of this article is overwiew of distinct population groups - patients with chronic medical conditions in relation with depression, and plausible underlaying mechanisms of this relations. Keywords: depression, comorbidity, chronic medical conditions, recognition, diagnostics. l.Uvod Kljub pogostejšemu informiranju strokovne in laične javnosti o depresiji v zadnjih letih (desetletjih), je depresija še vedno velikokrat neprepoznana in posledično nezdravljena. Na nivoju primarnega zdravstva je po ocenah neprepoznanih polovica bolnikov z depresijo, od prepoznanih pa jih je največ desetina zdravljena v skladu s smernicami (1,2,3), obdobje med pričetkom prvih simptomov do ustreznega zdravljenja je več let (4). Rezultati nemške raziskave Depression 2000 (5) (vključenih 412 zdravnikov splošne medicine in več kot 15 000 njihovih pacientov) so pokazali, daje bila depresija (po diagnostičnih kriterijih Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV ed., DSM-IV) prisotna pri 11% bolnikov, zdravniki so pri dveh tretjinah le teh prepoznali klinično pomembno »duševno« motnjo, le 39% bolnikov je dobilo diagnozo depresije, 16% pa sum na »mogočo« depresijo. Prepoznavanje je bilo boljše pri bolnikih z anamnezo predhodne epizode ali zdravljenja, pri izrečenih samomorilnih mislih ter pri depresivnem razpoloženju kot prvi pritožbi, slabše pa pri bolnikih moškega spola in mlajših od 40 let. Ob ocenah, da pojavnost depresije postopoma narašča in da je do leta 2020 pričakovati, da bo med kroničnimi obolenji po pogostnosti na drugem mestu za boleznimi srca in ožilja (6), sta pomembna naslednja podatka. Sedem od desetih obiskov bolnikov v splošni ambulanti je povezano s kroničnimi boleznimi, podatki pa kaže na njihovo sopojavljanje z depresijo. V tej populaciji je delež depresivnih bolnikov višji kot med neprizadetimi s kroničnimi obolenji (7). To zapleta nadaljnji potek obeh obolenj, nezdravljena depresija napreduje, se slabša in še dodatno bremeni bolnika in njegovo okolje. Povezava depresije z »telesnim« obolenjem ni omejena samo na depresijo kot posledico tega obolenja. Vpliva lahko na vedenje, ki pripomore k nastanku obolenja ali ga, ko je že prisotno, stopnjuje (zloraba psihoaktivnih snovi, opustitev telesne dejavnosti prekomerno in neustrezno prehranjevanje ipd.) (8). Lahko vpliva na dojemanje samega obolenja (9), na nivo oviranosti zaradi bolezni (10) in na sodelovanje bolnika pri zdravljenju (11), s posledično podaljšanim obdobjem do vzpostavitve izboljšanja (12). Seveda ne smemo prezreti zdravil, za katera vemo, da lahko povzročajo al poslabšajo depresijo, njihova uporaba pa je pogosta pri kroničnih obolenjih (13) (tabela 1). Enaka pozornost mora veljati tudi interakcijam med zdravili, ki jih takšni bolniki prejemajo. Tabela 1. Zdravila (skupine zdravil), ki lahko povzročajo depresijo (13). Amantadin P-blokatorji Klorokin Antiholinergiki Digoksin Kinoloni Amfetamini Disulfiram Metoklopramid Anabolni steroidi lnterferon-a Opioidni analgetiki Antihistaminiki Levodopa Oralni kontraceptivi Antiholinergiki Lidokain Prokainamid Antipsihotiki (klasični) Kortikosteroidi Tiazidni diuretiki Barbiturati Meflokin Tuberkulostatiki Baklofen Metildopa Asist. Jure Koprivšek, dr. med., spec, psih., Oddelek za psihiatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ob železnici 30, 2000 Maribor 258 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page25S Depresija in posebne populacijske skupine Opisana povezava sopojavljanja ima osnove na nivoju samih (pato)fizioloških povezav v samem telesu. Ob tem dejstvu dihotomija delitve bolezni na »duševne« in »telesne« izgubi svojo ostrino, saj so možgani kot organ z drugimi organi na kompleksen način povezani, v to povezavo pa je vključenih ogromno število dejavnikov. 2. Mehanizmi interakcij med možgani in telesom Povezava in komunikacija med možgani in telesom je vedno dvosmerna, zadolžena je za vzdrževanje homeostaze in prilagajanje na zunanje ali notranje stresne vplive. Stres, akuten ali kroničen, sproži aktivacijo hipotalamično-hipofizno-nadledvične (HHN) osi in simpatikorenalnega sistema. Posledica je lahko povečano izločanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in nivoja kortizola, kar poveča produkcijo monoaminov in protivnetnih citokinov v možganih, to prispeva k razvoju bolezni kot so hipertenzija, ateroskleroza, funkcionalne motnje gastrointestinalnega sistema, imunoloških obolenj, do razpoloženjskih simptomov in anksioznosti (14). Po drugi strani v raziskavah zadnjih let ugotavljajo, da je paradoksalno, pri določenih boleznih povezanih s stresom (posttravmatska stresna motnja, sindrom kronične utrujenosti, fibromialgija in revmatoidni artritis), najti znižan nivo kortizola zaradi preko negativne povratne zveze spremenjene občutljivosti glukokortikoidnih receptorjev v ledvicah, kar lahko vsaj delno razloži povečano občutljivost oseb za razvoj s stresom povezanih telesnih bolezni (15) Vloga monoaminskega nevrotransmiterskega sistema (serotonin, noradrenalin in dopamin), je v hipotezah nastanka duševnih motenj ključna. Našteti nevrotransmiterji igrajo ključno vlogo pri uravnavanju razpoloženja, spanja, apetita, spoznavnih (kognitivnih) funkcij motorične aktivnosti, vigilance, poteh »nagrajevanja« in kardiovaskularnih funkcijah. Aksonske povezave sistema segajo po hrbtenjači navzdol in imajo vlogo homeostatske regulacije vegetativnih funkcij ali senzacij, ki izhajajo iz notranjih organov in okolja. Noradrenalin je hkrati glavni nevrotransmiter post- ganglionarnega simpatičnega nitja, kjer je pri kardiomiopatijah, srčn odpovedi, ishemiji ali hipertenziji motena njegova funkcija (16). Produkti aktiviranega imunskega sistema (npr. citokini) lahko vplivajo na endokrine in centralne nevrotransmiterske sisteme in obratno (17). Izločajo jih celice mikroglije, astrociti, oligodendrociti in nevroni kot odgovor na vnetne bolezni centralnega živčevja. Hkrati imunski sistem deluje kot senzorni »organ« in sporoča možganom o perifernem antigenskem dogajanju, povečana proizvodnja citokinov (interleukin-1a) in tumorskega nekrotskega faktorja a (TNF-a) pa poveča aktivnost NNH osi in presnovo monoaminov, kar vpliva na kompleksne vedenjske procese. Nenazadnje se dodatno ob naštetih interakcijah izkaže, da so pomembni tudi dedni dejavniki in variacije genov, ki kodirajo udeležene proteine, in je tudi ta, genetski, dejavnik velikega pomena pri povečani občutljivosti za razvoj tako »telesnih« kot »duševnih« bolezni (17). 3. Prepoznavanje in diagnostika depresije pri telesnih obolenjih V tabeli 2 so našteti psihološki, vedenjski in telesni simptomi depresivnosti. Slednji so velikokrat »vstopnica« za obisk bolnika z depresijo pri zdravniku. Posvečanje pozornosti le temu vidiku bolnikovih pritožb je stranpot od postavitve diagnoze, podaljša se čas obolevnosti in čas do ustreznega zdravljenja, množijo se preiskave, ki jih bolnik opravi, da bi odkrili »telesno« bolezen in s tem vzrok njegovih težav. Diagnostiko dodatno otežuje dejstvo, da se omenjen simptomi v resnici lahko prekrivajo s simptomi neke kronične telesne bolezni (18). Tako je nujno, da v okviru diagnostičnega procesa poznamo bolezni, pri katerih se depresija pogosteje pojavlja, za postavitev diagnoze pa velja, da se ta postavi, ko odkrijemo, po diagnostičnih kriterijih določene simptome za depresijo, ne glede na spremljajoče simptome telesne bolezni (19) Tabela 2. Pogosti psihološki, vedenjski in telesni simptomi unipolarne depresije (prevedeno in prirejeno prirejeno po Cassano in Fava (7)) Psihološki simptomi depresivno razpoloženje razdražljivost tesnobnost omahljivost črnogledost/obupanost kognitivne distorzije nizka samopodoba prekomerni občutki krivde samomorilne misli Vedenjski simptomi jokavost medosebni konflikti izbruhi jeze umik v delo zloraba psihoaktivnih snovi samopoškodbeno vedenje poskus samomora nasilno vedenje Telesni simptomi utrujenost občutek »svinčenih« okončin nespečnost pomanjkanje interesa/motivacije izogibanje stresnim okoliščinam prekomerno spanje motnje koncentracije zmanjšana produktivnost znižan apetit an/hipo/hedonija socialni umik izguba tel. teže preobčutljivost na kritiko izogibanje intimnim stikom povečan apetit perfekcionizem/obsesivnost pojav ritualov/kompulzij dvig tel. teže znižan libido erektilna disfunkcija glavobol mišična napetost gastrointestinalni krči palpitacije občutki šumenja v ušesih občutki vročine po telesu farm vestn 2006; 57 259 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 260 Pregledni članki - Review Articles 4. Depresija in sonojavnost telesnih oboleni 4.1. Srčnožilna obolenja Stanja, ki so pogosto povezana z depresijo so: ishemične bolezni srca z miokardnim infarktom in angino pektoris, prevodne motnje z atrioventrikularnimi in kračnimi bloki, tahikardijo, atrijsko fibrilacijo in aritmije s posledičnim srčnim zastojem ali odpovedjo (20). Bolniki s kronično depresijo imajo 1,6x večje tveganje za koronarno obolenje, kar je več kot pri pasivnem kajenju. Višji kot je nivo simptomov oz. globja kot je depresivnost, večje je tveganje (21). Depresija je neodvisni dejavnik tveganja za srčnožilne dogodke in je povezana z višjo mortaliteto. Prevalenca depresije pri bolnikih po miokardnem infarktu je 15-30%, 2x toliko pa jih ima nekatere depresivne simptome. Oboji slabše sodelujejo v zdravljenju in upoštevajo priporočila za spremembo življenskega stila, kar je pomembno še toliko bolj, saj lahko uspešna rehabilitacija vpliva na ugodnejši izid depresije same (22). Depresija je tudi dejavnik tveganja za možgansko kap, bolniki z depresijo nosijo 2x večje tveganje zanjo v desetih letih, ter tudi večjo umrljivost. Po možganski kapi je depresija pogosta, posebej če ta prizadene levo hemisfero. Več kot 50% bolnikov po prebolel možganski kapi v roku 18-tih mesecev od dogodka kaže depresivno simptomatiko, glede rehabilitacije velja podobno kot po miokardnem infarktu (23). 4.2. Endokrina obolenja Depresija je pri bolnikih s sladkorno boleznijo 2x pogostejša kot pri osebah brez nje. Depresija je dejavnik tveganja za razvoj sladkorne bolezni in tveganje raste z resnostjo depresivne simptomatike, najočitneje pri ljudeh z nizko stopnjo izobrazbe (24). Bolniki z depresijo imajo pogosteje hipotiroidizem (tudi subklinične oblike), psihični simptomi so tudi najpogostejše pritožbe bolnikov s hipotiroidizmom (19). Cushingov sindrom je povezan z visoko prevalenco depresivnih simptomov, tudi do 80 %, prevladuje pa depresivna simptomatika, v manjšem deležu pa so izpolnjeni vsi diagnostični kriteriji za depresijo. V ospredju simptomatike ob depresivnem razpoloženju so bolniki razdražljivi, čustveno labilni, anksiozni, simptomi nastopijo zgodaj v času bolezni. Depresija je redkeje povezana z zdravljenjem s kortikosteroidi (25). Več raziskav govori o povezavi psihiatrične simptomatike, vključno depresije in zvišanega indeksa telesne teže (ITM) ali debelosti. Razlika nastopa med spoloma, ženske z ITM večjim od 30 imajo za 50% zvišano življenjsko prevalenco depresije nasproti tistim z normalno telesno težo oz. ITM (26) 4.3. Obolenja prebavnega sistema S psihiatričnimi simptomi so najpogosteje povezane funkcionalne motnje, kot so sindrom iritabilnega črevesa, ezofagealni spazem in proktalgija. Pri teh motnjah so simptomi pogosteje telesni del prikrite psihiatrične motnje. Pri vnetnih črevesnih boleznih ugotavljajo pri nekaterih skupinah bolnikov z značilnimi osebnostnimi lastnostmi (pri katerih lahko depresija nastopa v večjem deležu), da je ta dodatno lahko tudi sprožilec ponovnega zagona bolezni (9). 4.5. Nevrološka obolenja Pri glavobolu je najbolj jasna povezava med depresijo in migrenskimi glavoboli, vendar tudi med migreno in anksioznostjo ter osebnostnimi potezami. Depresija je pri migreni 3x pogostejša kot pri splošn populaciji, tukaj je v največ raziskavah potrjena dvosmerna povezava med obema obolenjema (27). Pri Parkinsonovi bolezni je depresija prisotna v treh kliničnih oblikah in sicer kot distimija, atipična (s telesnimi simptomi) depresija z anksioznostjo ter običajna depresija, čeprav tudi pri tej opazujemo več disforije, anksioznosti, pesimizma, razdražljivosti, samomorilnih misli, manj pa je občutkov krivde. Bolezni dokazano v nekem delu delita skupno etiologijo, pri Parkinsonovi bolezni gre enako za očitne spremembe v metabolizmu serotonina v možganih (28). Pri multipli sklerozi je med pridruženimi razpoloženjskimi motnjami depresija najpogostejša, predvsem pri tistih s pogostejšimi relapsi in hujšo simptomatiko osnovne bolezni. 4.6. Obolenja dihal Bronhialna astma in kronična obstruktivna pljučna bolezen sta obe povezani s pogostejšim pojavljanjem depresije, najpogosteje pri bolnikih, kjer je več nočnega prebujanja in dispnee, pri bronhialn astmi je anksioznost ob depresiji pogostejša, bolniki pa se izogibajo čustvenim stanjem, ki bi lahko poslabšala njihovo dihanje (29). Ocenjujejo, da je delež bolnikov z navedenima boleznima in depresijo do 50%, čeprav vsi ne izpolnjujejo vseh kriterijev za depresijo (29). 4.7. Mišičnoskeletna obolenja Depresivno razpoloženje in anksioznost sta med najpogostejšimi pritožbami s strani bolnikov z artritisom, predvsem pri revmatskih obolenjih (revmatoidni artritis). Presejanje je pri teh bolnikih pokazalo, da je depresija povezana z omejeno sposobnostjo gibanja, posebej pri tistih z več zagoni bolezni in posledično večjo telesno oškodovanostjo (30). 4.8. Onkološka obolenja Ocene prevalence depresije pri onkoloških bolnikih nihajo, odvisno od tipa in stadija obolenja, gre pa za delež okoli 20%, pri bolnikih z rakom na intenzivnih oddelkih pa je ta delež višji, do 40% (31). Tabela 3. Obolenja povezana z večjo pojavnostjo depresije (prevedeno in povzeto po Cassano in Fava (7)) Alzheimerjeva demenca HI V/Al DS Onkološka obolenja Hiperprolaktinemija Sindrom kronične utrujenosti Hipertenzija Bolezni srca in ožilja Hipertiroidizem KOPB Hipoadrenalizem Kronična bolečina Hipotiroidizem Cushingova bolezen Multipla skleroza Pomanjkanje B12 folata, železa ali mineralov Nevrološka obolenja Sladkorna bolezen Parkinsonova bolezen Ledvična odpoved Revmatoidni artritis Fibromialgija Gastrointestinalna obolenja 260 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 261 5.Zaključek Zgodnje prepoznavanje depresije, za katero vemo, da se pri določenih telesnih boleznih, predvsem kroničnih, pojavlja pogosteje kot pri splošni populaciji in postavitev diagnoze ter ustrezno zdravljenja lahko bistveno vplivata na potek obeh sopojavnih obolenj. Nezdravljena depresija lahko povzame kroničen potek in dodatno veča že prisotno breme zaradi telesne bolezni, ker je lahko povezana tudi z etiološkimi faktorji telesnih obolenj, pa lahko zapleta potek le teh. 6. Literatura: 1. Goldberg DP, Lecrubier Y. Form and frequency of mental disorders access centres. In: Ustun TB, Sartorius N. Mental llness in general health care. London: Wiley; 1995:323-34 2. Goldman LS, Nielsen NH, Champion HC. Awareness, diagnosis, and treatment of depression. J Gen Intern Med 1999; 14: 569-80. 3. Sculberg HC, Block MR, Madonia MJ. Treating major depression in primary care practice. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 913-19. 4. Olfson M, Kessler RC, Berglund PA, Lin E. Psychiatric disorder onset and first treatment contact in the US and Ontario. Am J Psychiatry 1998; 155: 1415-22. 5. Wittchen HU, Pittrow D. Prevalence, recognition and management of depression in primary case in Germany: the Depression 2000 Study. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2002; 17: 1-11. 6. Katon JW. Clinical and health services relationships between major depression, depressive symptoms, and general medical illness. Biol Psychiatry 2003; 1(3):216-26. 7. Cassano P, Fava M. Depression and public health. J Psychosom Res 2002; 53:849-857. 8. Anda RF, Williamson DF, Escobedo LG, Mast EE, et al. Depression and the dynamics of smoking. A national perspective. JAMA 1990; 264: 1541-5. 9. Walker EA, Gelfand MD, Gelfand AN, Creed F, et al. The relationship of current psychiatric disorder to functional disability and distress in patients with inflammatory bowel disease. Gen Hosp Psychiatry 1996; 18: 220-9. 10. Borson S, McDonald GJ, Gayle T, Deffebach M, et al. Improvement in mood, physical symptoms, and function with nortriptyline for depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Psychosomatics 1992; 33: 190-201 11. Carney RM, Freedland KE, Eisen SA, Rich MW, et al. Major depression and medication adherence in elderly patients with coronary artery disease. Health Psychol,1995; 14: 88-90. 12. Macleod RJ, McNamee JE, Boyle MH, Offord DR, et al. Long-term medical conditions and major depression in the Canadian population. Can J Psychiatry 1999; 44: 155-57. 13. Tango RC. Psychiatric side effects of medication prescribed in internal medicine. Dialogues in clinical neuroscience 2003; 5: 155-65. Depresija in posebne populacijske skupine 14. Vanitallie TB. Stress: a risk factor for serious illness. Metabolism 2002; 51: 40-45. 15. Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroendocrinology 2000; 25: 1-35. 16. Hahn MK, Blakely RD. Monoamine transporter gene strukture and polymorphism in relation to psychiatric and other complex disorders. Pharmacogenomycs J 2002; 2: 217-235. 17. Maes M. Evidence for an immune rsponse in major depression a review and hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol Bio Psychiatry 1995: 19: 11-38. 18. Fava M. Prevalence and burden of depression in the medically ill. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7: 282-85 19. Mendlewicz J. The broad spectrum of comorbid depression implication for treatment. Eur Psychiatry 1998; 13: 1-8. 20. Nemeroff CB, Musselmann DL, Evans DL. Depression and cardiac disease. Depress Anx 1998; 8: 71-79. 21. Wulsin LR, Singal BM. Do depressive symptoms increase risk the risk for the onset of coronary disease? Psychosom Med 2003; 65: 201-10. 22. Milani RV, Lavie CJ. Prevalence and effect of cardiac rehabilitation on depression in the elderly with coronary heart disease. Am J Cardiol 1998; 81: 1233-6. 23. Ramasubbu R, Patten SB. Efect of depression on stroke morbidity and mortality. Can J Psychiatry 2003; 48: 250-7. 24. Anderson RJ, Freeland KE, Clouse RE, Lustman PJ. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001; 24: 1069-78. 25. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB, et al. Physical symptoms in primary care: predictors of psychiatric disorders and functional inpairment. Arch Fam Med 1994; 3: 774-9. 26. Becker ES, Margraf J, Turke V, et al. Obesity and mental illness in a representative sample of young women. Ind J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 5-9. 27. Bondy B. Common genetic risk factors for psychiatric and somatic disorders. Dialogues in clinical neuroscience 2003; 5: 129-38. 28. Mayeoux R, Stern Y, Williams JB, Cote L, et al. Clinical and biochemical features of depression in Parkinson disease. Am J Psychiatry 1986; 143: 756-9. 29. Goldney RD, Ruffin R, Fisher LJ, Wilson DH. Asthma symptoms associated with depression and lower quality of life: a population survey. Med J Australia 2003; 178: 437-41. 30. Chapman DP, Perry GS, Strine TW. The vital link between chronic disease and depressive disorders. In: Preventing chronic disease 2005; 2: 1-10. Dosegljivo na: www.cdc.gov/pcd/issues/2005/jan/04_0066.htm 31. BreithbartW, Rosenfeld B, Pessin H. Depression, hopelessness, and desire for hastenet death in terminaly ill patients with cancer. JAMA 2000; 284: 2907-11. farm vestn 2006; 57 261 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 2 62 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Farmakoepidemiološki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Pharmacoepidemiologic perspective on treatment with antidepressants "between 1999 and 2005 Mitja Kos Abstract Aims: The present study aims to review the utilization of antidepressants between 1999 and 2005. Methods: The utilization patterns of antidepressants in Slovenia were analysed based on data obtained from wholesalers (PharMIS database) for the years 1999-2005. Results: Among all the groups of antidepressants »Selective serotonin reuptake inhibitors« were the most often used and accounted 2.411 in 1999 and 8.600 DDDs/1000 inhabitants in 2005. Utilization of »Non-selective monoamine reuptake inhibitors« was slowly declining, while »Monoamine oxidase A inhibitors« remained unchanged, despite the general rise in the use of antidepressants. Antidepressants that are classified as »Other antidepressants« had a 6,3 times higher utilization in 2005 than in year 1999. The hospital share in the use of antidepressants accounted 4,4% in 2000 and 2,8% in 2005. The result for the year 1999, in regards to the trend in the following years, illogically accounts 2,7%. The sales data mostly follow the utilisation patterns. Keywords: pharmacoepidemiology, antidepressants, market, utilization, defined daily dose Povzetek: Namen: Namen raziskave je pregled uporabe antidepresivov med leti 1999 in 2005. Metode: Porabo antidepresivov v Sloveniji smo analizirali s pomočjo podatkov o prodaji zdravil na ravni veledrogerij, ki smo jih pridobili iz sistema PharMIS za leta 1999-2005. Rezultati: Med vsemi skupinami antidepresivov so se največ uporabljali »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, katerih uporaba je iz 2.411 DDD na 1000 prebivalcev v letu 1999 zrasla na 8.600 DDD v letu 2005. Uporaba »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« je počasi padala, uporaba »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa je ostala nespremenjena, kljub splošni rasti uporabe antidepresivov. Antidepresivi ki spadajo v skupino »drugi antidepresivi« so imeli v letu 2005 6,3- krat večjo uporabo kot v letu 1999. Delež uporabe v bolnišnicah je v letu 2000 znašal 4,4%, leta 2005 pa 2,8%. Podatek za leto 1999 nelogično odstopa od osnovnega trenda in znaša 2,7%. Podatki o prodaj antidepresivov večinoma sledijo podatkom o njihovi uporabi. Ključne besede: farmakoepidemiologija, antidepresivi, trg, uporaba, dnevno definirani odmerek 1 Uvod Slovenski medicinski slovar definira antidepresive kot zdravila, ki izboljšujejo razpoloženje depresivnih bolnikov (1). Kljub takšn definiciji in njihovemu imenu pa antidepresivi ponujajo možnost učinkovite terapije za številne duševne motnje, med katerimi je depresivna motnja oz. t.i. depresija le ena izmed njih. V preglednici 1 so predstavljeni antidepresivi, ki so se uporabljali med leti 1999 in 2005 (2). V Sloveniji so trenutno na razpolago zdravila s 14 različnimi antidepresivi, ki imajo urejeno dovoljenje za promet z zdravilom. Antidepresive uvrščamo po anatomsko-terapevtsko-kemičn klasifikaciji (ATC) zdravil v skupino »Zdravila z delovanjem na živčevje« (ATC: N) ter podskupino »Psihoanaleptiki« (ATC: N06) (3). 2 Namen raziskave Namen raziskave je pregled prodaje in uporabe antidepresivov v Sloveniji med leti 1999 in 2005. dr. Mitja Kos, mag. farm., Katedra za socialno farmacijo, Univerza v Ljubljani- Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana 262 farm vestn 2006; 57 F armako epidemiološki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Preglednica 1: Antidepresivi, ki so bili uporabljeni med leti 1999 In 2005 (3,4). Table 1: Antidepressants used between 1999 and 2005 (3,4). Učinkovina ATC Lastniško ime zdravila Proizvajalec Neselektivni zaviralci prevzema monoaminov (ATC= N06AA) amitriptilin N06AA09 AMYZOL LEK farmacevtska družba dibenzipin N06AA08 NOVERIL" Novartis doksepin N06AA12 SINEQUAN Alkaloid / Pfizer imipramin N06AA02 TOFRANIL" Novartis klomipramin N06AA04 ANAFRANIL Pliva Zagreb maprotilin N06AA21 LADIOMIL* Pliva Zagreb Selektivni zaviralci prevzema serotonina (ATC=N06AB) escitalopram N06AB10 CIPRALEX H. Lundbeck A/S, Danska fluoksetin N06AB03 FLUVAL KRKA FODISS Generics (UK) Ltd PROZAC Eli Lily, Velika Britanija SAL I PAX Mepha Ltd., Švica fluvoksamin N06AB08 AVOXIN * KRKA citalopram N06AB04 CITALON Sandoz GmbH, Austrija CITALOPRAM PLIVA Pliva Zagreb CITALOPRAM TORREX Torrex Avstrija CIPRAMIL H. Lundbeck A/S, Danska paroksetin N06AB05 PAROGEN McDermott Lab.t/a Gerard Laboratories PAROXAT SKB VB PLISIL Pliva Hrvaška d.o.o. SEROXAT SKB VB sertralin N06AB06 ASENTRA KRKA MAPRON Pliva Hrvaška d.o.o. SERTIVA Sandoz GmbH, Austrija SERTRALIN HEXAL HEXALAG, Nemčija SERTRALIN MERCK Generics in McDerm.,Merck Far. ZOLOFT Pfizer Luxemburg SARL Zaviralci monoaminooksidaz tipa A (ATC=N06AG) moklobemid N06AG02 AURORIX F. Hoffmann La Roche MOCLOBEMID TORREX Torrex Avstrija Drugi antidepresivi (ATC= N06AX) duloksetin N06AX21 AR I CLAIM Boehringer Ingelheim int. CYMBALTA Eli Lilly Nederland B.V. YENTREVE Eli Lilly Nederland B.V. mianserin N06AX03 TOLVON Organon, Nizozemska mirtazapin N06AX11 MIRTADEPI Keri Pharma Ltd., Madžarska MIRZATEN KRKA REMERON Organon, Nizozemska reboksetin N06AX18 EDRONAX Pha.Upjohn l/L tianeptin N06AX14 COAXIL Les Laboratories, Francija trazodon N06AX05 DEVIDON * LEK farmacevtska družba venlafaksin N06AX16 EFECTIN Wyeth Europa Ltd., VB viloksazin N0AX09 VIVALAN * Zeneca GB * V letu 2006 nima dovoljenja za promet z zdravilom. " Zdravila ni v Centralni bazi zdravil (2) ali v Bazi podatkov o zdravilih (5). FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 2 63 3 Metode Prodajo in uporabo antidepresivov v Sloveniji smo analizirali s pomočjo podatkov o prodaji zdravil na ravni veledrogerij, ki smo jih pridobili iz sistema PharMIS za leta 1999-2005 (4). Demografske podatke smo pridobili iz publikacije Urada za statistiko Republike Slovenije »Pomembnejši statistični podatki o Sloveniji, letnik I, št. 6/2006« (6). V analizi smo uporabili podatek o številu prebivalcev v Sloveniji iz zadnjega četrtletja leta 2005, ki znaša 2.003.358. farm vestn 2006; 57 263 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 264 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Podatke o prodaji na ravni veledrogerije smo podali v SIT. Uporabo antidepresivov pa smo podali v dnevno definiranih odmerkih na 1000 prebivalcev v izbranem letu (DDD/1000 preb./leto). V ta namen smo uporabili dnevno definirane odmerke za posamezne antidepresive, ki smo jih pridobili s spletnih strani Centra »WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology« (7). Dnevno definirani odmerki za posamezne antidepresive so predstavljeni v preglednici 2. Ker podatek za DDD za učinkovino tianeptin ni bil na razpolago, smo informacijo pridobili iz Centralne baze zdravil, ki jo urejata Inštitut za varovanje zdravja in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije (2). Zdravila s suhim ekstraktom šentjanževke (ATC: N06AX) smo izločili iz analize, ker nimajo definiranega DDD Preglednica 2: Dnevno definirani odmerki (DDD, podani v mg) za antidepresive (7). Table 2: Defined daily dose (DDD, in mg) for antidepressants (7). Učinkovina ATC DDD (mg) Amitriptilin N06AA09 75 Citalopram N06AB04 20 Dibenzipin N06AA08 300 Doksepin N06AA12 100 Duloksetin N06AX21 60 Escitalopram N06AB10 10 Fluoksetin N06AB03 20 fluvoksamin N06AB08 100 imipramin N06AA02 100 klomipramin N06AA04 100 maprotilin N06AA21 100 mianserin N06AX03 60 mirtazapin N06AX11 30 moklobemid N06AG02 300 paroksetin N06AB05 20 reboksetin N06AX18 8 sertralin N06AB06 50 tianeptin* N06AX14 30 trazodon N06AX05 300 venlafaksin N06AX16 100 viloksazin N06AX09 200 * Podatek za tianeptin je pridobljen iz Centralne baze zdravil (2). 4 Rezultati z razpravo 4.1 Trg antidepresivov v Sloveniji Prodaja antidepresivov je med leti 1999 in 2005 skoraj linearno naraščala in sicer za približno 400 milijonov SIT vsako leto. Prodajo antidepresivov po veleprodajni ceni med leti 1999 in 2005 prikazuje slika 1. Antidepresivi predstavljajo tudi vedno večji delež celotnega trga zdravil. V letu 1999 je tržni delež prodaje antidepresivov znašal 1,52%, v letu 2005 pa 3,02%. Največjo prodajo imajo »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, ki je v letu 1999 znašala 694,6 milijona SIT, v letu 2005 pa 2.374,3 milijona SIT. Prodaja »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« z leti počasi pada, prodaja »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa je do leta 2003 naraščala, zatem pa 3.500 2.967 3.201 2.500 2.514 2.017 1.644 1.245 941 500 0 Slika 1: Prodaja antidepresivov (ATC: N06) po veleprodajni ceni v milijonih SIT med leti 1999 in 2005. Figure 1: Sale of antidepressants (ATC: N06) based on wholesalers' prizes in millions of SIT between 1999 and 2005. padala. Posebno veliko rast so imeli antidepresivi, ki spadajo v skupino »drugi antidepresivi« in sicer je ta narasla z 78,7 milijona SIT v letu 1999 na 669,8 milijona SIT, kar predstavlja 8,9 krat večjo vrednost. Med posameznimi učinkovinami so imeli v letu 2005 največjo prodajo: sertralin (750.663.775 SIT), escitalopram (673.284.574 SIT), paroksetin (408.213.970 SIT), citalopram (366.342.825 SIT), venlafaksin (358.526.998 SIT) in fluoksetin (174.488.099 SIT). Navedenih šest učinkovin skupaj predstavlja 85,3% celotne prodaje antidepresivov v letu 2005, medtem ko je njihov tržni delež v letu 1999 znašal 72,2%. Prodajo antidepresivov po veleprodajni ceni med leti 1999 in 2005 natančneje predstavlja preglednica 3. Pri naslednjih antidepresivih ni bilo zaznati prodaje: trazodon (od leta 2003 naprej), viloksazin (v letu 2002, 2003 in 2005) in dibenzipin (v letu 2005). 4.2 Vstop novih antidepresivov na trg Med leti 1999 in 2005 so na slovenski trg zdravil vstopili naslednj antidepresivi: reboksetin (v letu 2000), paroksetin (v letu 2001), venlafaksin (v letu 2002), mirtazapin (v letu 2002), escitalopram (v letu 2003) in duloksetin (v letu 2005). V letu 2005 skupaj predstavljajo 50,2% celotne prodaje antidepresivov. 4.3 Ocena uporabe antidepresivov Ravno tako kot pri rezultatih prodaje antidepresivov je tudi pri ocen uporabe razvidna skoraj linearna rast med leti 1999 in 2005. Ta je v letu 1999 znašala 3.651 DDD na 1000 prebivalcev, v letu 2005 pa že 10.990 DDD na 1000 prebivalcev. Uporabo antidepresivov med leti 1999 in 2005 prikazuje slika 2. Ključno skupina antidepresivov glede na njihovo uporabo predstavljajo »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, katerih uporaba je s 2.411 DDD na 1000 prebivalcev v letu 1999 zrasla na 8.600 v letu 2005. Uporaba »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« počasi pada, uporaba »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa ostaja nespremenjena, kljub splošni rasti uporabe antidepresivov. Posebno poglavje so antidepresivi, ki spadajo v 264 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 265 Farmakoepidemiološki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Preglednica 3: Prodaja antidepresivov (ATC: N06A) po veleprodajni ceni (v 1000 SIT) med leti 1999 in 2005. Table 3: Sale of antidepressants (ATC: N06A) based on wholesalers' prizes (in 1000 SIT) between 1999 and 2005. Učinkovina oz. skupina Nesel, zavir. prevzema monoaminov imipramin klomipramin dibenzipin amitriptilin doksepin maprotilin Sel. zavir. prevzema serotonina fluoksetin citalopram paroksetin sertralin fluvoksamin escitalopram Zavir. monoaminooksidaz tipa A moklobemid Drugi antidepresivi mianserin trazodon viloksazin mirtazapin tianeptin venlafaksin reboksetin duloksetin Vsota ATC N06AA N06AA02 N06AA04 N06AA08 N06AA09 N06AA12 N06AA21 N06AB N06AB03 N06AB04 N06AB05 N06AB06 N06AB08 N06AB10 N06AG N06AG02 N06AX N06AX03 N06AX05 N06AX09 N06AX11 N06AX14 N06AX16 N06AX18 N06AX21 N06A 1999 88.976 606 12.226 1.328 14.183 7.460 53.173 694.595 263.901 157.490 0 257.617 15.586 0 78.602 78.602 78.706 19.783 6.746 4.454 0 47.723 0 0 0 940.879 2000 76.179 359 11.365 585 15.569 8.231 40.070 1.001.197 302.689 343.010 0 341.170 14.328 0 75.371 75.371 92.077 16.521 9.316 2.405 0 63.484 0 350 0 1.244.824 2001 82.922 2.097 10.825 2.449 18.864 8.531 40.157 1.317.764 325.690 530.288 1.204 448.247 12.335 0 93.238 93.238 150.013 14.388 12.726 1.426 0 82.252 0 39.221 0 1.643.937 2002 74.662 1.961 9.205 2.858 19.048 4.735 36.856 1.629.452 323.394 642.200 94.313 559.345 10.201 0 126.113 126.113 186.971 18.097 1 0 292 95.070 26.150 47.361 0 2.017.199 2003 68.742 1.382 8.187 3.279 17.604 4.681 33.608 1.951.324 287.849 670.561 238.118 654.129 4.038 96.629 133.699 133.699 360.043 19.211 0 -1 132 101.210 201.402 38.090 0 2.513.808 2004 64.493 1550 7.841 662 17.968 5.354 32.118 2.297.541 262.411 528.872 364.541 699.425 1.912 440.380 127.842 127.842 476.954 13.323 0 1 49.142 115.677 269.262 29.549 0 2.966.830 2005 59.260 228 7.056 0 16.795 5.563 29.618 2.374.317 174.488 366.343 408.214 750.664 1.324 673.285 97.791 97.791 669.755 13.212 0 0 144.359 129.656 358.527 23.142 858 3.201.123 Opomba: Vrednosti so podane v 1000 SIT 9.806 0.99 ) 1397 1 5.938 7.08C O O 4.000 2.000 3.651 4.72E Slika 2: Uporaba antidepresivov (ATC: N06A) od leta 1999 do leta 2005. Uporaba je prikazana s številom DDD na 1000 prebivalcev. Figure 2: Utilization of antidepressants (ATC: N06A) between 1999 and 2005. Utilization is based on the number of DDDs per 1000 inhiabitants. skupino »drugi antidepresivi«, ki imajo v letu 2005 6,3 krat večjo uporabo kot v letu 1999. Natančnejši pregled uporabe antidepresivov med leti 1999 in 2005 je predstavljen v preglednici 4. V letih 1999, 2000, 2004 in 2005 se je največ uporabljal sertralin, medtem ko se je v letih 2001, 2002 in 2003 največ uporabljal citalopram. Uporaba sertralina strmo narašča od leta 1999 do 2005, uporaba citaloprama pa po letu 2003 pada. Vrednost 500 DDD na 1000 prebivalcev v vsaj enem izmed let med 1999 in 2005 presegajo poleg sertralina in citaloprama še escitalopram, fluoksetin, paroksetin in venlafaksin. Uporaba teh šestih antidepresivov pomeni v letu 1999 64% celotne uporabe antidepresiov, v letu 2005 pa že 84%. Razlog za to je predvsem skokovit porast uporabe venlafaksina, paroksetina in escitaloprama po njihovem prihodu na trg. Uporaba fluoksetina je glede na ostale relativno stabilna, beleži pa počasen padec uporabe povrhu, ki gaje dosegel v letu 2002. farm vestn 2006; 57 265 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 266 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Preglednica 4: Uporaba antidepresivov (ATC: N06A) med leti 1999 in 2005. Uporaba je prikazana s številom DDD na 1000 prebivalcev Table 4: Utilization of antidepressants (ATC: N06A) between 1999 and 2005. Utilization is based on the number of DDDs per 1000 inhiabitants. Učinkovina oz. skupina ATC 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Nesel, zavir. prevzema monoaminov N06AA 764 721 718 652 596 571 529 imipramin N06AA02 5 2 6 4 6 2 1 klomipramin N06AA04 68 61 57 51 43 41 37 dibenzipin N06AA08 4 1 5 5 5 1 0 amitriptilin N06AA09 274 279 296 291 279 277 258 doksepin N06AA12 50 52 51 28 27 31 32 maprotilin N06AA21 364 326 303 272 235 220 202 Sel. zavir. prevzema serotonina N06AB 2.411 3.423 4.421 5.484 6.576 7.774 8.600 fluoksetin N06AB03 895 965 1.024 1.065 968 894 786 citalopram N06AB04 513 1.181 1.813 2.166 2.242 1.763 1.459 paroksetin N06AB05 0 0 4 332 796 1.217 1.389 sertralin N06AB06 934 1.214 1.529 1.881 2.230 2.420 2.709 fluvoksamin N06AB08 70 63 51 40 16 8 6 escitalopram N06AB10 0 0 0 0 323 1.472 2.251 Zavir. monoaminooksidaz tipa A N06AG 227 223 292 376 357 333 294 moklobemid N06AG02 227 223 292 376 357 333 294 Drugi antidepresivi N06AX 248 359 508 573 869 1.128 1.567 mianserin N06AX03 54 48 50 65 71 56 56 trazodon N06AX05 27 34 43 0 0 0 0 viloksazin N06AX09 21 15 8 0 0 0 0 mirtazapin N06AX11 0 0 0 0 0 T26 367 tianeptin N06AX14 146 261 323 367 382 433 486 venlafaksin N06AX16 0 0 0 48 346 458 615 reboksetin N06AX18 0 1 83 92 69 53 42 duloksetin N06AX21 0 0 0 0 0 0 1 Vsota N06A 3.651 4.726 5.938 7.086 8.397 9.806 10.990 4.4. Prodaja in uporaba antidepresivov glede na mesto izdaje zdravila Delež prodaje antidepresivov glede na mesto njihove izdaje znaša v letu 2005 za lekarne 97,0%, za bolnišnice pa 3,0. Delež prodaje za bolnišnice od leta 1999, ko je znašal 4,2%, neprestano pada. Ravno tako kot delež prodaje pada tudi delež uporabe antidepresivov glede na mesto izdaje in sicer od leta 2000 naprej. Delež uporabe v bolnišnicah je v letu 2000 znašal 4,4%, leta 2005 pa 2,8%. Podatek za leto 1999 nelogično odstopa od osnovnega trenda saj znaša delež uporabe v bolnišnicah 2,7%. Kljub temu, da se glede na delež uporabe v bolnišnicah podatka za leti 1999 in 2000 bistveno razlikujeta (2,7% in 4,4%), se deleža prodaje v bolnišnicah za obe leti bistveno ne razlikujeta (4,2% in 4,4%). 4.5 Komentar na analizo Podatki na katerih je osnovana raziskava so zajeti na podlagi informacije o prodaji zdravil veledrogerij lekarnam in bolnišnicam. Zaradi tega bi lahko prihajalo do morebitnih neskladij z nekaterimi drugimi načini vrednotenja uporabe zdravil, ki zajemajo podatke npr. na ravni izdaje zdravil v lekarnah oz. drugače. V analizi smo ločevali izraza prodaja zdravil ter uporaba zdravil. Prodaja zdravil pomeni vrednotenje finančnih podatkov o prodaji zdravil po veleprodajni ceni. Ker dejanskih podatkov o številu bolnikov, ki so antidepresive uporabljali ne poznamo, smo uporabo ocenili z uporabo splošno priznane in uporabljene metodologije dnevno definiranega odmerka (DDD). DDD je definiran kot predviden povprečen vzdrževalni odmerek zdravila na dan, ki je namenjen glavni indikaciji zdravila pri odraslih. Dejanska uporaba antidepresivov se lahko razlikuje od dobljenih rezultatov. Kljub temu pa nam metodologija DDD omogoča osnovno primerjavo v uporab med posameznimi antidepresivi in njihovimi kategorijami. Naveden podatki so potencialno primerljivi tudi s podobnimi podatki iz drugih držav 5 Zahvala V imenu Fakultete za farmacijo se iskreno zahvaljujem Roche farmacevtski družbi d.o.o., ki je omogočila dostop do podatkov PharMIS. 6 Literatura 1. Kališnik M (urednik). Slovenski medicinski e-slovar. Medicinska fakulteta: Lek. Ljubljana 2004. 2. Centralna baza zdravil. Inštitut za varovanje zdravja in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. URL: http://www.zzzs.si/ oz. URL (za dostop je potrebno uporabniško ime in geslo) http://www.zzzs.si/zzzs/pao/cbz.nsf (Dostop 9.9.2006) 266 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 267 Farmakoepidemiološki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Anatomsko-terapevtsko-kemična (ATC) klasifikacija zdravil. 6. Pomembnejši statistični podatki o Sloveniji. Statistični urad RS; Zavod za farmacijo in preizkušanje zdravil- Ljubljana in Inštitut za 2006: letnik I, št. 6: 5. http://www.stat.si/doc/pub/PSP/00-PS-912- slovenski jezik Frana Ramovša, Znanstvenoraziskovalni center 0606.pdf (Dostop 9.9.2006) SAZU, Ljubljana 2003. 7. The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. PharMIS database, MIS Consulting d.o.o., Dunajska 156, URL: http://www.whocc.no/atcddd/ (Dostop 9.9.2006) Ljubljana Baza podatkov o zdravilih. Agencija RS za zdravila. URL: http://www.zdravila.net/ (Dostop 9.9.2006) farm vestn 2006; 57 267 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 268 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Pharmacoeconomic perspective on depressive disorder treatment with antidepressants Farmakoekonomski vidiki zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi Mitja Kos, Federico Calado Povzetek: Namen: Namen članka je pregled farmakoekonomskih raziskav zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi Metode: Farmakoekonomske raziskave za antidepresive registrirane v Sloveniji smo poiskali s sistematičnim pregledom bibliografske zbirke PubMed ter dodali članke, ki smo jih dobili s pregledom njihovih literaturnih virov. Zadetke smo omejili na pregledne članke ter članke z opisi meta-analiz. Rezultati: Iskalnim kriterijem je ustrezalo 28 člankov, ki smo jih vključili v analizo, in so bili objavljeni med leti 1994 in 2006. Omejeno število izsledkov ugotavlja, da sta venlafaksin in escitalopram stroškovno učinkoviti strategiji zdravljenja depresivne motnje. Za potrditev teh rezultatov so potrebne dodatne, metodološko ustrezne raziskave. Ključne besede: depresivna motnja, depresija, antidepresivi, farmakoekonomika, stroškovna učinkovitost Abstract: Aim: The aim of the present study is to review the results of pharmacoeconomic studies for the treatment of depressive disorder with antidepressants. Methods: Pharmacoeconomic studies related to the antidepressants registered in Slovenia were obtained through a systematic search of PubMed, as well as manually. All the records were then limited to review articles and articles describing meta-analysis studies. Results: A set of 28 articles published between 1994 and 2006 was eligible for inclusion in the analysis. A limited amount of evidence supports venlafaxine and escitalopram to be the most cost-effective treatment options for depressive disorder. Further studies based on robust methodologies are expected in the near future to confirm these findings. Keywords: depressive disorder, depression, antidepressants, pharmacoeconomics, cost-effectiveness 1 Introduction Depressive disorder is a common condition often unrecognized, misdiagnosed, undertreated and usually accompanied by a high level of medical morbidity (1). Since depressive disorder is associated with substantial direct and indirect costs, its managed-care systems have long become a target of special interest for decision-makers, susceptible to be frequently affected by cost-containment policies. Pharmacoeconomic studies are becoming an essential part of drug registration process, drug pricing and reimbursement policy. Pharmacoeconomic studies analyze the various treatment alternatives and thus highlight their pros and cons, presenting decision-makers and providers with robust data concerning the "best" (i.e., the most cost-effective, the most cost-beneficial) treatment alternatives for a given condition (2). More than 150 million persons suffer from depressive disorder at any point in time (3). The prevalence of depressive disorder and the high costs associated with its treatment are increasing the interest in pharmacoeconomic evaluations of antidepressants, as well as metaanalysis and review studies comprising scattered published data. 2 Aim The aim of the present study is to review the results of pharmacoeconomic studies for the treatment of depressive disorder with antidepressants. Dr. Mitja Kos, Ph. D., M.Pharm. and Frederico Calado, M. Pharm., Chair of Social Pharmacy, University of Ljubljana, Faculty of Pharmacy, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana 268 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 269 Pharmacoeconomic perspective on depressive disorder treatment with antidepressants 3 Methods Pharmacoeconomic studies related to the antidepressants registered in Slovenia were obtained through a systematic search of PubMed (4), a bibliographic database maintained by the US National Library of Medicine. The following search profile was used: ((amitriptyline) OR (citalopram) OR (doxepin) OR (duloxetine) OR (escitalopram) OR (fluoxetine) OR (clomipramine) OR (maprotiline) OR (mianserin) OR (mirtazapine) OR (moclobemide) OR (paroxetine) OR (reboxetine) OR (sertraline) OR (tianeptine) OR (trazodone) OR (venlafaxine)) AND (((cost) OR (economic) OR (economics) OR (econom) OR (econom*)) OR ((pharmacoeconomic) OR (pharmacoeconomic*) OR (pharmacoeconomics)) OR ((cost-minimisation) OR (cost-minimization) OR (cost-effective) OR (cost-effectiveness) OR (cost-efficacy) OR (cost-efficiency) OR (cost-utility) OR (cost-benefit))). The search was performed on 25 August 2006. Articles were also included by reviewing the reference list of the records obtained through the systematic search All the records were then limited to review articles and articles describing meta-analysis studies. Studies with no abstract or articles available in English were not eligible for inclusion for a subsequent analysis. Moreover, studies that were outside the scope of depression disorder treatment, articles that did not include comparison between at least two of the above mentioned antidepressants or that did not specifically state economic outcomes, were excluded from the analysis. 4 Results A final set of 28 articles published between 1994 and 2006 was included in the analysis. Five articles were classified by PubMed as meta-analyses studies and 24 as review articles. One record was simultaneously classified as a review and meta-analysis article by PubMed. Articles that were included in the analysis are summarized in Table 1 4.1 Comparison within ATC groups of antidepressants Among selected studies, the only possible comparison between antidepressants of the same Anatomical Therapeutical Chemical Classification (ATC) group is for the group of "Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs, ATC code: N06AB). Despite long term and frequent use of tricyclic antidepressants (TCAs), none of the selected articles included a comparison between different "Non-selective monoamine reuptake inhibitors" (ATC code: N06AA). The same is valid for the rest of the ATC groups, with the exception of SSRIs. 4.1.1 Selective serotonin reuptake inhibitors The evidence of possible differences in treatment outcomes between SSRIs is controversial. Firstly, the results of effectiveness studies of different agents within the SSRI class published to date have conflicting findings (24). Secondly, four of eight studies included in the present analysis report no evidence of economic advantage of any particular antidepressant agent. Furthermore, the ones that do suggest the existence of pharmacoeconomic differences are contradictory: Goldstein et al. (13) and Davis et al. (7) reported sertraline to be more cost-effective than fluoxetine. On the contrary, Mitchell et al. (11) and Wilde et al. (15) reported a greater cost-effectiveness for fluoxetine than sertraline. Paroxetine was reported to be less cost-effective than both sertraline and fluoxetine by Davis et al. and Wilde et al. (7, 15). It is important to note that neither citalopram nor escitalopram were considered in the above-referred analysis. 4.1.2 Escitalopram vs other Selective serotonin reuptake inhibitors Escitalopram was included in four studies, all of which concluded that it holds a cost-effectiveness and cost-utility advantage over the other SSRIs including: citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline (25, 26, 27, 30). Cost-effectiveness ratios (i.e., direct cost per successfully treated patient) were consistently lower for escitalopram (€ 497-1403) than the rest of the SSRIs for the treatment of major depressive disorder (ranging € 525-1526) (30). The following European countries were included in the studies: Austria, Belgium, Norway and Sweden. From a cost-utility perspective, escitalopram was consistently associated with lower expected direct (€ 952-2597) and indirect costs (€ 7552) per QALY gained than its comparators (€ 1372-3300 and€ 8088-9787, respectively) in Finland and in the US (30). 4.2 Comparison between groups of antidepressants 4.2.1 Selective serotonin reuptake inhibitors vs Non-selective monoamine reuptake inhibitors The great majority of studies described evidence of a greater cost-effectiveness of SSRIs over "Non-selective monoamine reuptake inhibitors" for the treatment of depressive disorder (coincidently, all of the comparators were tricyclic antidepressants), concluding that SSR agents at least offset or more than offset their acquisition costs (5-7, 10-15, 17, 19, 20, 21, 24). In most cases, SSRI agents (fluoxetine, paroxetine, sertraline) were found to hold an economic advantage over their TCA comparators (amitriptyline, doxepin), frequently presenting dominance (I.e., being simultaneously associated with greater effectiveness and lower costs). Many of these reviews have, however, pointed out serious methodological bias in the reviewed original papers, which can account for an unknown extension of this economic advantage (8, 11 17). Moreover, two of the reviewed studies found no evidence suggesting a real cost-effectiveness of SSRIs over TCAs (8, 22). 4.2.2 Selective serotonin reuptake inhibitors vs Other antidepressants (venlafaxine) A number of six pharmacoeconomic studies addressing the use of serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) venlafaxine for farm vestn 2006; 57 269 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 270 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Table 1: Summary of the review and meta-analysis pharmacoeconomic studies for the treatment of depressive disorder with antidepressants. Preglednica 1: Povzetek preglednih člankov in člankov, ki opisujejo meta-analize farmakoekonomskih raziskav zdravljenja depresivnih motenj z antidepresivi. Authors Le Pen, et al. (5) Year 1994 Publication Type Meta-Analysis Comparators Fluoxetine vs TCAs Resume of Results and Conclusions Fluoxetine could be beneficial to society provided society values a year of human lifeabove a determined threshold. Fluoxetine may induce short-term financial savings for society. Wilde, etal. (6) 1995 Review Davis, et al. (7) 1996 Review Paroxetine vs SSRIs/TCAs Despite higher acquisition costs paroxetine and other SSRIs are no more costly than TCAs when total costs per successfully treated patient or expected costs per patient are considered. Paroxetine should be considered as an effective alternative to TCAs as a first-line treatment of depression. Sertraline vs SSRIs/TCAs Reviewed studies generally showed that overall treatment costs with sertraline and other SSRIs are no greater than those for TCAs; this is despite the lower acquisition costs of the latter agents. Two studies stated that sertraline was more cost-effective than TCAs. Sertraline can be considered as a first-line alternative to TCAs and other SSRIs for the treatment of depression on both clinical and pharmacoeconomic grounds. Hotopf, etal. (8) 1996 Meta-Analysis Priest, et al. (9) 1996 Review SSRIs vsTCAs Venlafaxine vs SSRIs/ TCAs/HCAs Insufficient evidence to support use of SSRIs as a cost-effective first-line treatment of depression. There is no evidence to suggest that SSRIs are more cost-effective than TCAs._______________________________________ Venlafaxine suggests a reduction in the overall costs associated with treating depression in hospitalized patients. Venlafaxine was found more cost-effective than SSRIs and TCAs (but not more than HCAs). Hughes, etal. (10) 1997 Review SSRIs vsTCAs Available evidence across all groups of patients suggests that SSRIs may be more cost-effective than TCAs. Mitchell, et al. (11) 1997 Review Stokes, et al. (12) 1997 Review Goldstein, et al. (13) 1998 Review SSRIs vs TCAs/SSRIs SSRIs have its costs offset by lower medical utilization costs, when compared to TCAs. Fluoxetine seems to be more favourable economically than sertraline. Fluoxetine vs TCAs/SSRIs Total healthcosts lower or similar for fluoxetine (vs TCAs). No economic diferences observed between fluoxetine and other SSRIs.______________________________________ SSRIs, despite higher prescription costs, have been demonstrated to be a more cost-effective option than the TCAs. There is evidence that the emerging clinical differences between SSRIs may translate into significantly different economic outcomes within the group. SSRIs vs TCAs/SSRIs Montgomery, etal. (14) 1998 Wilde, et al. (15) 1998 Review Review SSRIs vsTCAs Fluoxetine vs TCAs/ SSRIs/Nefazodone Pharmacoeconomic studies show that an apparently cheaper antidepressants TCAs may turn out to be more expensive than the better tolerated antidepressants (SSRIs). Nefazodone was associated with slightly lower lifetime direct medical costs and slightly more QALYs per patient.Total healthcare costs for patients who start with fluoxetine are similar to, or lower than, those for patients who start therapy with TCAs or other SSRIs. The evidence that fluoxetine has cost advantages over other SSRIs requires confirmation Casciano, et al. (16) 1999 Meta-Analysis Venlafaxine vs SSRIs/ TCAs Venlafaxine XR is generally a cost-effective treatment of MDD. The results suggest that increased utilization of venlafaxine XR will favorably impact the Servizio Sanitario Nazionale (SSN). 270 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 271 Pharmacoeconomic perspective on depressive disorder treatment with antidepressants Authors Year Conner, efa/. (17) 1999 Publication Type Comparators Review SSRIs vsTCAs/SSRIs Review Mirtazapine vs amitriptyline/fluoxetine Review SSRIs vsTCAs Review Venlafaxine/SSRIs vs TCAs Resume of Results and Conclusions SSRIs maybe more cost-effective than TCAs in the treatment of acute depression. There is no clear evidence of greater cost-effectiveness of any agent within the SSRIs class. Holm, efa/. (18) 2000 Skaer, efa/. (19) 2000 Woods, ef a/. (20) 2000 Available data suggest that mirtazapine is a cost-effective alternative to amitriptyline and fluoxetine for the treatment of depression. First-line use of SSRIs in the treatment of depression is clinically warranted and represents value for money. Venlafaxine is more cost effective for inpatient treatment and as second-line therapy than TCAs. SSRIs at least offset or more than offset their higher aquisitions costs, compared to TCAs. Frank, efa/. (21) 2001 Review SSRIs vsTCAs/SSRIs Compared to TCAs, SSRIs offset or more than offset their higher aquisitions costs. Studies from mid-1990s on show general equivalence in terms of cost within the SSRIs class. Laux, efa/. (22) 2001 Review Morrow, ef a/. (23) 2001 Review Panzarino, efa/. (24) 2001 Review SSRIs/SNRIs vsTCAs Venlafaxine vs SSRIs/TCAs SSRIs vsTCAs/SSRIs The available data do not allow the conclusion that SSRIs should be preferred over TCAs with the argument that the treatment as a whole is more cost effective in spite of the higher costs. In both inpatient and outpatient settings both immediate release and venlafaxine XR have a lower expected cost than comparable treatment. SSRIs more cost-effective than TCAs when overall healthcare utilization and expenses are considered. Further research is needed to examine the cost-effectiveness within the SSRIs class. Croom, efa/. (25) 2003 Review Waugh, ef a/. (26) 2003 Review Croom, efa/. (27) 2004 Review Escitalopram vs SSRIs/SNRI (venlafaxine XR) Escitalopram vs SSRIs/SNRI (venlafaxine XR) Escitalopram vs SSRIs/SNRI (venlafaxine XR) Escitalopram holds a cost-effectiveness and cost-utility advantage over the other SSRIs (citalopram, fluoxetine, sertraline) and venlafaxine XR (SNRI). Pharmacoeconomic data supports the use of escitalopram as first-line therapy in patients with MDD. Escitalopram holds a cost-effectiveness and cost-utility advantage over the other SSRIs (citalopram, fluoxetine) and venlafaxine XR (SNRI).__________________________ Escitalopram holds a cost-effectiveness and cost-utility advantage over the other SSRIs (citalopram, fluoxetine, sertraline) and venlafaxine XR (SNRI). Pharmacoeconomic data supports the use of escitalopram as first-line therapy in patients with MDD. Barrett, efa/. (28) 2005 Han, efa/. (29) 2005 Review + Meta-analysis Review SSRIs vsTCAs Venlafaxine/ /Mirtazepine/ Nefazodone Venlafaxine vs SSRIs It is not possible to identify the most cost-effective strategy for alleviating the symptoms of depression, although the SSRIs and newer antidepressants consistently appear more cost-effective than TCAs in many patient groups. Better quality economic evidence is needed. Venlafaxine has a lower average cost per patient achieving remission or per symptom-free day compared with SSRIs. Venlafaxine is a cost-effective strategy for the treatment of depression Murdoch, ef a/. (30) 2005 Review van Baardewijk, 2005 efa/. (31)________________ Baca Baldomero, 2006 ef a/. (32) Meta-Analysis Review Escitalopram vs SSRIs/SNRI (venlafaxine XR) Venlafaxine XR vs duloxetine Venlafaxine vs SSRIs/TCAs Escitalopram holds a cost-effectiveness and cost-utility advantage over the other SSRIs (citalopram, fluoxetine, sertraline) and venlafaxine XR (SNRI). Pharmacoeconomic data supports the use of escitalopram as first-line therapy in patients with MDD. Modest differences in pharmacoeconomic outcomes favour venlafaxine-XR over duloxetine. Venlafaxine generates lower total costs (due to the reduction of treatment failure costs) than SSRI and TCA for the treatment of MDD. farm vestn 2006; 57 271 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 272 Originalni znanstveni članki - Scientific articles treatment of depressive disorder suggested an economical advantage of this pharmacological agent over the SSRI class (the study included: fluoxetine, paroxetine and sertraline; escitalopram was excluded), with both the immediate release and extended release formulation (9, 16, 23, 29, 31, 32). A study published early in 1996 estimated a combination of a 20% effectiveness increase and potential 10% savings in total costs associated with the substitution of venlafaxine for fluoxetine in hospitalized depressed patients in the UK (9). In a cost-effectiveness analysis performed under the perspective of the Italian Health Service (Servizio Sanitario Nazionale), Casciano and his collaborators estimated a lower expected inpatient and outpatient costs for the treatment of major depressive disorder with extended release venlafaxine (venlafaxine XR), while exhibiting simultaneously better effectiveness than its comparators (16). In a 6-month Canadian decision model, venlafaxine was found to produce lower costs per successfully treated outpatient ($Can 6044) and inpatient ($Can 17235) than SSRIs ($Can 6633 and $Can 20479, respectively) (20). A US model estimated incremental cost-effectiveness ratios of $US 14.20 per depression-free day gained and $US 586.08 per patient in remission for venlafaxine versus the SSR class, concluding a greater economic advantage of the first agent (29). In a direct comparison with duloxetine, venlafaxine XR also beneficiated from modest differences in pharmacoeconomic outcomes (31). 4.2.3 Escitalopram vs venlafaxine Reference to cost-effectiveness and cost-utility advantage of escitalopram over venlafaxine XR was found in four articles (25, 26, 27, 30). Results from a prospective study described that direct costs for an average patient were 40% lower for escitalopram than venlafaxine XR (30), while a Markov-model estimated for escitalopram a better cost-effectiveness ratio than for venlafaxine XR in Germany (ICER of €6800-7400, for primary and specialist care, respectively) (30). From a cost-utility perspective, escitalopram was associated with lower expected direct costs than venlafaxine (including venlafaxine XR) in Finland (€2597 vs€2738, respectively) (30). 4.2.4 Selective serotonin reuptake inhibitors vs Non-selective monoamine reuptake inhibitors vs mirtazapine Regarding mirtazapine, available data reviewed in 2000 suggested the existence of cost-effectiveness of this agent over amitriptyline and fluoxetine for the treatment of depressive disorder (18). Mirtazapine treatment dominated amitriptyline therapy and presented lower total (direct and indirect) healthcare costs per successfully treated patients in four European countries. The direct cost per successfully treated patient with mirtazapine was consistently lower than that with fluoxetine. The incremental cost effectiveness (i.e. additional cost of mirtazapine for each additional successfully treated patient) valued in S 11732, SEK 17229, L 750 and FF 3342 in the Austrian, Swedish, UK and French analysis, respectively (18). 4.2.5 Venlafaxine vs Non-selective monoamine reuptake inhibitors A number of five pharmacoeconomic studies addressing the use of venlafaxine for treatment of depression suggested an economical advantage of this pharmacological agent over the TCA class, with both the immediate release and extended release formulation (19, 16, 20, 23, 32). Casciano's study estimated a lower expected inpatient and outpatient costs for venlafaxine XR, while exhibiting simultaneously better effectiveness than the TCA comparators (16). In the 6-month Canadian decision model, venlafaxine was found to produce lower costs per successfully treated out ($Can 6044) and inpatient ($Can 17235) than TCAs ($Can 9035 and $Can 20479, respectively) (20). 5 Discussion In the present review we have addressed the available pharmacoeconomic literature concerning the treatment of depressive disorder, specifically meta-analysis and review studies. Since we did not intend to accomplish a broad and comprehensive review of all the literature available, it is possible further relevant literature was left outside the present review, which was not included in the review and meta-analysis studies published at the date of the analysis. 6 Conclusions A limited amount of evidence supports venlafaxine and escitalopram to be the most cost-effective treatment options for depressive disorder. Further studies based on robust methodologies are needed and expected in the near future. 7 Literature 1. Panzarino PJ Jr. The costs of depression: direct and indirect; treatment versus nontreatment. J Clin Psychiatry. 1998; 59: 11-14. 2. Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF. Introduction to pharmacoeconomics. In: Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, eds. Principles of pharmacoeconomics. Cincinnati, OH Harvey Whitney Books, 1991:3-17. 3. World Health Organization (2003). Investing in Mental Heatlth, Geneva. Available at. Accessed: 10th September 2006 4. PubMed. URL: . Accessed: 25th August 2006. 5. Le Pen C, Levy E, Ravily V, Beuzen JN, Meurgey F. The cost of treatment dropout in depression. A cost-benefit analysis of fluoxetine vs. tricyclics. J Affect Disord. 1994 May;31(1):1-18. 6. Wilde Ml, Whittington R. Paroxetine. A pharmacoeconomic evaluation of its use in depression. Pharmacoeconomics. 1995 Jul;8(1):62-81. 7. Davis R, Wilde Ml. Sertraline. A pharmacoeconomic evaluation of its use in depression. Pharmacoeconomics. 1996 Oct;10(4):409-31. 8. Hotopf M, Lewis G, Normand C Are SSRIs a cost-effective alternative to tricyclics? Br J Psychiatry. 1996 Apr; 168(4):404-9. 9. Priest RG. Cost-effectiveness of venlafaxine for the treatment of major depression in hospitalized patients. Clin Ther. 1996 Mar-Apr; 18(2):347-58; discussion 302. 10. Hughes D, Morris S, McGuire A. The cost of depression in the elderly. Effects of drug therapy. Drugs Aging. 1997 Jan;10(1):59-68. 11. Mitchell J, Greenberg J, Finch K, Kovach J, Kipp L, Shainline M Jordan N, Anderson C Effectiveness and economic impact of 272 farm vestn 2006; 57 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 273 Pharmacoeconomic perspective on depressive disorder treatment with antidepressants antidepressant medications: a review. Am J Manag Care. 1997 Feb;3(2):323-30; quiz 331. 12. Stokes PE, Holtz A. Fluoxetine tenth anniversary update: the progress continues. Clin Ther. 1997 Sep-Oct;19(5):1135-250. 13. Goldstein BJ, Goodnick PJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders-Ill. Tolerability safety and pharmacoeconomics. J Psychopharmacol. 1998; 12(3 Suppl B):S55-87. 14. Montgomery SA, Kasper S. Side effects, dropouts from treatment and cost consequences. Int Clin Psychopharmacol. 1998 Feb;13 Suppl 2:S1-5. 15. Wilde Ml, Benfield P. Fluoxetine. A pharmacoeconomic review of its use in depression. Pharmacoeconomics. 1998 May;13(5):543-61. 16. Casciano J, Arikian S, Tarride JE, Doyle JJ, Casciano R. A pharmacoeconomic evaluation of major depressive disorder (Italy). Epidemiol Psichiatr Soc. 1999 Jul-Sep;8(3):220-31 17. Conner TM, Crismon ML, Still DJ. A critical review of selected pharmacoeconomic analyses of antidepressant therapy. Ann Pharmacother. 1999 Mar;33(3):364-72. 18. Holm KJ, Jarvis B, Foster RH. Mirtazapine. A pharmacoeconomic review of its use in depression. Pharmacoeconomics. 2000 May; 17(5):515-34. 19. Skaer TL, Sclar DA, Robison LM, Galin RS. The need for an iterative process for assessing economic outcomes associated with SSRIs. Pharmacoeconomics. 2000 Sep;18(3):205-14. 20. Woods SW. Pharmacoeconomic studies of antidepressants: focus on venlafaxine. Depress Anxiety. 2000;12 Suppl 1:102-9. 21. Frank L, Revicki DA, Sorensen SV, Shih YC. The economics of selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a critical review. CNS Drugs. 2001 Jan;15(1):59-83. 22. Laux G. Cost-benefit analysis of newer versus older antidepressants-pharmacoeconomic studies comparing SSRIs/SNRIs with tricyclic antidepressants. Pharmacopsychiatry. 2001 Jan;34(1):1-5. 23. Morrow TJ. The pharmacoeconomics of venlafaxine in depression. Am J Manag Care. 2001 Sep;7(11 Suppl):S386-92. 24. Panzarino PJ Jr, Nash DB. Cost-effective treatment of depression with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Manag Care. 2001 Feb;7(2):173-84. 25. Croom KF, Plosker GL. Escitalopram: a pharmacoeconomic review of its use in depression. Pharmacoeconomics. 2003;21 (16): 1185-209. 26. Waugh J, Goa KL. Escitalopram : a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders. CNS Drugs. 2003;17(5):343-62. 27. Croom KF, Plosker GL. Spotlight on the pharmacoeconomics of escitalopram in depression. CNS Drugs. 2004;18(7):469-73. 28. Barrett B, Byford S, Knapp M. Evidence of cost-effective treatments for depression: a systematic review. J Affect Disord. 2005 Jan;84(1):1-13. 29. Han D, Wang EC. Remission from depression: a review of venlafaxine clinical and economic evidence. Pharmacoeconomics. 2005;23(6):567-81 30. Murdoch D, Keam SJ. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive disorder. Drugs. 2005;65(16):2379-404. 31. van Baardewijk M, Vis PM, Einarson TR. Cost effectiveness of duloxetine compared with venlafaxine-XR in the treatment of major depressive disorder. Curr Med Res Opin. 2005 Aug;21(8):1271-9. 32. Baca Baldomero E, Rubio-Terres C. Cost-effectiveness of venlafaxine for the treatment of depression and anxiety. Bibliographic review. Adas Esp Psiquiatr. 2006 May-Jun;34(3): 193-201. farm vestn 2006; 57 273 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 274 Originalni znanstveni članki - Scientific articles Kvalitativna analiza rastlinskih vrst v zdravilnih čajnih mešanicah na osnovi restrikcijske analize ITS regij Qualitative analysis of individual herbal drucjs in tea mixtures using restriction analysis of ITS regions Petra Slane, Sanja Brus, Borut Štrukelj Povzetek Zdravilne čaje uvrščamo med najstarejše farmacevtske pripravke. Proučevali smo grenki čaj, ki je sestavljen iz zeli tavžentrože (Centauri herba), zeli rmana (Millefolii herba), korenine rumenega svišča (Gentianae radix), listov navadnega mrzličnika (Menyanthidis trifoliatae folium) in listov poprove mete (Menthae piperitae folium) ter čaj s pegastim badljem, ki je sestavljen iz plodu pegastega badlja (Cardui mariae fructus), korenine regrata (Taraxaci radix), plodu navadne kumine (Carvi fructus) in listov poprove mete (Menthae piperitae folium). Razvili smo metodo, s pomočjo katere je mogoče identificirati posamezne droge v čajni mešanici. Metoda je osnovana na pomnožitvi odseka jedrne ribosomalne DNA regije imenovane internal transcribed spacers (ITS) in njene restrikcijske analize. Pomnožili smo ITS regiji posamezne droge, jima določil nukleotidno zaporedje ter na podlagi zaporedij izbrali kombinacijo restrikcijskih endonukleaz, s pomočjo katerih smo določili značilen profi posamezne čajne mešanice. Ključne besede: zdravilni čaji, nrDNA ITS, restrikcijska analiza Abstract Herbal teas are one of the oldest and most used traditional preparations. We had studied bitter tea made of Centaurii herba, Millefolii herba, Gentianae radix, Menyanthidis trifoliatae folium, Menthae piperitae folium, and tea with milk thistle made of Cardui mariae fructus, Taraxaci radix, Carvi fructus and Menthae piperitae folium. In order to identify the constituent drugs, a method was established involving amplification of the internal transcribed spacers (ITS) region of nuclear ribosomal DNA on the basis of restriction analysis. ITS regions of individual drugs were amplified and sequenced. Restriction analysis was performed with selected restriction endonucleases to obtain specific profile for each tea. Key words: herbal tea, nrDNA ITS, restriction analysis I Uvod Uporaba zdravilnih čajev je ena glavnih komponent tradicionalne medicine. Njihova uporaba sega tisočletja v zgodovino, lahko bi celo trdili, da je stara kot človeštvo. V zadnjih desetletjih njihova uporaba narašča, kar pa je najverjetneje posledica vse večjega nagibanja prebivalstva razvitega sveta h komplementarnim metodam zdravljenja. Relativna priljubljenost se sicer razlikuje med državami, vendar pa je ocenjeno, da naj bi komplementarna zdravljenja uporabljalo od 20 % pa tja do 50 % populacije (1). Zdravilni čaji so eni najstarejših galenskih pripravkov. Zanje je značilno, da jih sestavlja posamezna droga ali pa mešanica drog (2). Mešanice so pripravljene in situ v lekarnah ali pa industrijsko. Mešanico zdravilnih čajev sestavljajo različne droge, ki pa navadno pripadajo isti indikacijski skupini. K tem t. i. glavnim drogam so navadno dodane tudi dopolnilne ter pomožne droge, ki dopolnjujejo delovanje glavnih drog, izboljšujejo organoleptične lastnosti, kot sta vonj in okus, pa tudi izgled same mešanice (2). Že dodobra uveljavljeno farmacevtsko pravilo je, da naj bi bili zdravilni čaj sestavljeni iz ne več kot sedmih drog. Predvsem v Nemčiji so za zdravilne čaje določena tudi pravila, ki zahtevajo, da naj čaj vsebuje vsaj 70 % sestavin, ki spadajo v skupino aktivnih komponent, kljub temu, da razmerja znotraj tega lahko variirajo (2). Poleg učinkov zdravilnih čajev, njihovih želenih in neželenih učinkov, pa je eden od pomembnejših kriterijev tudi njihova kakovost. Kakovost posameznih drog se je in se še vedno preverja na podlagi njihovega videza. Zelo pomemben prvi korak pri zagotavljanju kakovosti je preverjanje ustreznosti droge v smislu pravilne vrste, saj ne gre zanemariti dr. Petra Slane, mag. farm., Katedra za farmacevtsko biologijo, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, SI-1000 Ljubljana, Slovenija Sanja Brus, Katedra za farmacevtsko biologijo, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, SI—1000 Ljubljana, Slovenija prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm., Katedra za farmacevtsko biologijo, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, SI-1000 Ljubljana, Slovenija in Odsek za biokemijo in molekularno biologijo, Inštitut Jožef Stefan, Jamova 39, SI-1000 Ljubljana, Slovenija 274 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 275 Kvalitativna analiza rastlinskih vrst v zdravilnih čajnih mešanicah dejstva, da se lahko učinkovitost med vrstami tudi znotraj istega rodu; kot tudi drogami iste vrste bistveno razlikuje. Droge tako določamo na makroskopskem, mikroskopskem in fitokemijskem nivoju, kakor to določa Evropska farmakopeja (2). Določanje rastlinskih vrst v novejših izdelkih, kjer je navadno nativna struktura rastline uničena, je tako z vidika vizualizacije droge nemogoča. Med takšne izdelke spadajo izdelki, ki vsebujejo zmlete droge, tekoče ali suhe izvlečke, pa tudi izdelki, ki vsebujejo mešanico fino zmletih drog (3). V teh primerih je določanje vrste droge in njihovih potvorb z uporabo makroskopskih, kot tudi organoleptičnih metod nemogoče (3). V takšnih primerih je edini način identifikacije vrste uporaba molekulskih profilov, ki so značilni za posamezno vrsto. TLC predstavlja zelo pogosto, hitro in relativno cenovno ugodno metodo, s pomočjo katere lahko do neke mere določimo vrsto rastline. Na razpolago so tudi druge metode, kot so HPLC, MS in GC, vendar pa je pri teh metodah nepogrešljiva uporaba posameznih standardov. Kljub uporabi standardov pa se v določenih primerih izkaže, da tudi to ni zadosti za razlikovanje med posameznimi vrstami, saj so si kemijski profili med vrstami istega rodu ali podvrstami lahko na las podobni. Na molekulskem nivoju je vrste možno razlikovati tudi s pomočjo DNA profilov in sicer segmentov znotraj zapisa genov za ribosomalne RNA (rRNA) imenovanih interna) transcribed spacers (ITS), vendar pa se teh tehnik do danes v širšem še ne uporablja (3). ITS regiji znotraj zapisa za 18S in 28S jedrne ribosomalne DNA (rDNA) se uporabljata pri filogenetskih študijah (slika 1) (4). Regiji sta vrstno specifični. Zaporedja rDNA so zelo ohranjena in se med evkarionti ne razlikujejo dosti. Geni, ki kodirajo posamezne podenote rRNA (18S. 5,8S in 28S) se navadno nahajajo v tandemu, te pa se lahko ponovijo od sto do tisočkrat v genomu in predstavljajo približno 10% celotnega genoma (navadni repnjakovec - Arabidopsis thaliana 8%). Ker so rRNA visoko ohranjene jih lahko uporabimo kot sonde za in situ hibridizacijo tudi pri drugih vrstah. Z začetniki, ki so sidrani na ohranjenih zapisih 18S in 28S rRNA genov tako relativno lahko pomnožimo odsek, ki nosi zapis obeh ITS regiji kot tudi 5,8S rRNA. ribosomalna DNA ponavljajoča se enota 12 3 4 5 6 ribosomalna DNAtranskripcijska enota LSS rRNA s.ss rRNA 28S rRNA NTS pre-rRNA Slika 1: ETS ITS1 ITS2 ETS Shematski prikaz genskega zapisa za rDNA. Zapis sestavlja NTS regija (nontranseribed spacer), dve ETS regiji (external transcribed spacer), dve ITS regiji (internal transcribed spacer) in geni za 18S rRNA, 5,8S rRNA in 28S rRNA. Figure 1: Genetic region for rDNA. The region is built of NTS region (nontranseribed spacer), two ETS regions (external transcribed spacer), two ITS regions (internal transcribed spacer) and genes for 18S rRNA, 5,8S rRNA and 28S rRNA. 10000 bp 2000 bp 250 bp Slika 2: Genomska DNA izolirana iz posameznih vrst grenkega čaja. Žepek 1 C. erythraea (C. tenuiflorum); 2 A. millefolium; 3 M. trifoliata; 4 G. lutea; 5 M. piperita; 6 označevalec velikosti. Figure 2: Genomic DNA isolated from individual herbal drugs in bitter tea. Lane 1 C. erythraea (C. tenuiflorum); 2 A. millefolium; 3 M. trifoliata; 4 G. lutea; 5 M. piperita; 6 molecular weight marker. Odseke je možno pomnožiti tudi iz herbarijskih primerkov, v primerih ko je DNA še v zadostni meri ohranjena. Poleg tega sta zapisa ITS regiji tudi nekodirajoča in sta se tekom evolucije spreminjala v takšn smeri, da je z določevanjem njihovega nukleotidnega zaporedja možno ločiti posamezno vrsto (4, 5). V pričujočem članku smo ugotavljali možnosti uporabe restrikcijske analize za kvalitativno analizo sestave rastlinskih pripravkov. Analizirali smo sestavo dveh različnih čajnih mešanic, ki vsebujeta naslednje droge: Centaurii herba, Gentianae radix, Menthae piperitae folium, Millefolii herba, Menyanthidis trifoliatae folium ter Cardu mariae fructus, Taraxaci radix, Menthae piperitae folium in Carvi fructus. Z verižno reakcijo s polimerazo smo pomnožili izbrani odsek rDNA, mu določili nukleotidno zaporedje in ga nato razrezali z uporabo kombinacije restrikcijskih endonukleaz (BsmBI, Mcs\, Hae\\. Xho\ in Bsm\, Nae\, HincW). Fragmente smo z uporabo gelske elektroforeze, ločili po velikosti in dobili profil, značilen za posamezno čajno mešanico. Ugotovili smo, da z dano metodo lahko potrdimo istovetnost rastlinskih vrst, prav tako pa tudi ločimo vrste v kompleksnih rastlinskih pripravkih, kot so čajne mešanice. 2 Materiali in metode 2.1 Čaji in posamezne droge Grenki čaj sestavljen iz zeli tavžentrože (Centaurii herba), zeli rmana (Millefolii herba), korenine rumenega svišča (Gentianae radix), listov navadnega mrzličnika (Menyanthidis trifoliatae folium) in listov poprove mete (Menthae piperitae folium) ter čaj s pegastim badljem, ki je sestavljen iz plodu pegastega badlja (Cardui mariae fructus), korenine regrata (Taraxaci radix), plodu navadne kumine (Carvi fructus) in listov poprove mete (Menthae piperitae folium), kot tud farm vestn 2006; 57 275 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 276 Originalni znanstveni članki - Scientific articles posamezne droge iz rastlinskih vrst navadne tavžentrože {Centaurium erythraea L), navadnega rmana (Achillea millefolium L), rumenega svišča (Gentiana lutea L), navadnega mrzličnika (Menyanthes trifoliata L), poprove mete (Mentha x piperita L), pegastega badlja (Silybum marianum L), navadnega regrata (Taraxacum officinale Weber) in navadne kumine (Carum carviL.) smo pridobili na prostem trgu. Evidenčni vzorci so shranjeni na Univerzi v Ljubljani, Fakulteti za farmacijo, Katedri za farmacevtsko biologijo. 2.2 Izolacija DNA 50-100 mg čaja ali posamezne droge smo zmleli v fin prah in izolirali DNA s pomočjo DNeasy Plant Mini Kit (Qiagen, Nemčija) po proizvajalčevem protokolu. Kvaliteto in integriteto DNA smo potrdili z 0,8 % agarozno gelsko elektroforezo, 1 h na 70 V in jo detektirali z etidijevim bromidom pod UV-lučjo (294 nm). 2.3 Pomnožilev ITS regij in določitev nukleolidnega zaporedja ITS regije smo pomnožili v 25 uL reakcijskih raztopinah, ki so vsebovale 20 - 50 ng matrične DNA, 10 pmol posameznega začetnika in 12,5 uL PCR-Master Mix (Promega, USA). Začetnika ITS_F (5' AGAAAGTCGTAACAAGGTTTCCGTAG 3') in ITS_R (5' TTTTCCTCCGCTCATTGATATGCTT 3') smo osnovali na podlagi nukleotidnih zaporedij 18S oziroma 28S genov rRNA navadnega repnjakovca. Pomnoževanje smo izvedli v Primus 96 Plus Cycler (MWG Biotech, Germany), po programu: predenaturacija 1 min na 96°C; 35 ciklov 0,5 min na 96 °C, 0,5 min na 55 °C in 0,5 min na 72 °C; sledil je cikel 1 min elongacije na 72 °C. Fragmente smo subklonirali v pGEM T Easy Vector in jim določili nukleotidno zaporedje s pomočjo univerzalnih začetnikov prilegajočih na SP6 oziroma T7 promotor. Uporaba obeh začetnikov je omogočila potrditev zaporedja iz obeh smeri. Dobljena zaporedja smo potrdili z 250 bp Slika 3: Genomska DNA izolirana iz posameznih vrst čaja s pegastim badljem. Žepek 1 S. marianum; 2 T. officinale; 3 C. carvi; 4 M. piperita, 5 označevalec velikosti Figure 3: Genomic DNA isolated from individual herbal drugs in tea with milk thistle. Land S. marianum; 2 T. officinale; 3 C. carvi; 4 M. piperita, 5 molecular weight marker. uporabo BLAST protokola na National Centre for Biotechnology Information (NCBI) database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/). 2.4 Reslrikcijska analiza Ustrezne restrikcijske endonukleaze smo izbrali s pomočjo določenih nukleotidnih zaporedij z uporabo WebCutter programa (WebCutter 2.0, http://www.firstmarket.com/cutter/cut2.html). Glede na restrikcijske karte smo izbrali BsmBI, Mcs\, HaeW, in Xho\ (New England BioLabs, England) za grenki čaj ter Bsm\, HincU in A/ael (New England BioLabs, England) za čaj s pegastim badljem. Ustreznost kandidatnih restrikcijskih endonukleaz smo preverili z restrikcijo posameznih drog (slika 4, 6). Restrikcijo smo izvedli v NebBuffer IV pufru za grenki čaj in NebBuffer II pufru za čaj s pegastim badljem. Za restrikcijo 100 do 1000 ng DNA smo uporabil 3 enote posamezne restrikcijske endonukleaze ter temperaturo po proizvajalčevem protokolu. Restrikcijo smo izvajali eno uro. V primeru restrikcijske analize DNA izolirane in pomnožene iz čajne mešanice pa smo restrikcijo najprej izvajali dve uri z endonukleazami z nižjim temperaturnim optimumom, nato pa še dve uri z endonukleazami, ki so zahtevale višjo temperaturo. Restrikcijske fragmente smo ločili s pomočjo 2 % agarozne gelske elektroforeze 1h na 100 V in jih detektirali z uporabo etidijevega bromida pod UV lučjo (294 nm). 3 Rezultati in razprava DNA smo izolirali iz obeh čajnih mešanic kot tudi posameznih drog Kljub temu, da smo DNA izolirali, pa je bila ta relativno zelo razgrajena (slika 2, 3). Vzroke razgrajenosti lahko iščemo predvsem zarad procesiranja drog. Visoke temperature v procesu sušenja in različn 1031 bp 500 bp 200 bp 80 bp Slika 4: Restrikcijska analiza posameznih drog v čajni mešanici grenkega čaja. Žepek 1 označevalec velikosti; 2 M. trifoliata (Xhol); 3 M. piperita (BsmBI); 4 A. millefolium (Mscl); 5 G. lutea (Haell); 6 C. erythraea (C. tenuiflorum) (Haell in Xhol); 7 označevalec velikosti. Figure 4: Restriction analysis of individual herbal drug in bitter tea. Lane 1 molecular weight marker; 2 M. trifoliata (Xhol); 3 M. piperita (BsmBI); 4 A. millefolium (Mscl); 5 G. lutea (Haell); 6 C. erythraea (C. tenuiflorum) (Haell and Xhol); 7 molecular weight marker. 276 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 277 Kvalitativna analiza rastlinskih vrst v zdravilnih čajnih mešanicah 1 2 3 1 2 3 200 bp -80 bp- ITS regija M. trifoliata (654 bp) - M. piperita (600 bp) -A. millefolium (536 bp) C. tenuiflorum (466 bp) G. Lutea (463 bp) C. tenuiflorum (322 bp) G. lutea (268 bp) A. millefolium (196 bp) C. tenuiflorum (183 bp) C. tenuiflorum (144 bp) začetniki in manjši fragmenti Slika 5: Restrikcijska analiza grenkega čaja. Žepek 1 označevalec velikosti; 2 grenki čaj (BsmBI, Mscl, Haell in Xhol); 3 označevalec velikosti. Figure 5: Restriction analysis of bitter tea. Lane 1 molecular weight marker; 2 bitter tea (BsmBI, Mscl, Haell and Xhol); 3 molecular weight marker. 1 2 3 4 5 6 Slika 6: Restrikcijska analiza posameznih drog v čajni mešanici čaja s pegastim badljem. Žepek 1 označevalec velikosti; 2 S. marianum (Hindi); 3 C. carvi (Bsml); 4 T. officinale (Bsml); 5 M. piperita (Bsml in Nael); 6 označevalec velikosti. Figure 6: Restriction analysis of individual herbal drug in tea with milk thistle. Lane 1 molecular weight marker; 2 S. marianum (Hindi); 3 C. carvi (Bsml); 4 T. officinale (Bsml); 5 M. piperita (Bsml and Nael); 6 molecular weight marker. pogoji shranjevanja imajo za posledico razpad in razgradnjo celic; jeder in genomske DNA. Prav tako smo pri pomnoževanju morali znižati koncentracijo matrične DNA na 1,5 ng/^L ali manj (6) in na ta način zmanjšati zaviralne učinke polifenolov, polisaharidov in drugih sekundarnih metabolitov, ki so v drogah prisotni v zelo visokih koncentracijah. Glede na podatke drugih študij se po lizi celic 1031 bp 500 bp 200 bp 80 bp - S. marianum (602 bp) C. carvi (519 bp) T.officinale (474 bp) - M. piperita (328 bp) - T. officinale (278 bp) M. piperita (213 bp) C. carvi (194 bp) —-—____ začetniki in manjši fragmenti Slika 7: Restrikcijska analiza čaja s pegastim badljem. Žepek 1 označevalec velikosti; 2 čaj s pegastim badljem (Bsml, Nael in Hindi); 3 označevalec velikosti. Figure 7: Restriction analysis of tea with milk thistle. Lane 1 molecular weight marker; 2 tea with milk thistle (Bsml, Nael and Hindi); 3 molecular weight marker. polifenoli in polisaharidi zelo močno vežejo na DNA in poleg njene razgradnje (7) povzročijo tudi zaviranje polimeraze, s čemer je moteno pomnoževanje DNA oziroma druge encimske reakcije, nadaljnje analize izolirane DNA (8). Nukleotidna zaporedja ITS regij rumenega svišča, navadnega rmana, pegastega badlja, navadnega regrata, navadne kumine in poprove mete so se visoko ujemala z zaporedij iz GeneBank podatkovne zbirke. Nukleotidno zaporedje tavžentrože pa se je ujemalo z drugo vrsto in sicer ozkolistno tavžentrožo (Centaurium tenuiflorum), kar je potrdil tudi podrobnejši pregled morfoloških značilnosti droge. Glede na literaturne podatke so potvorbe tavžentrože sicer zelo redke, navadno z Centaurium pulchellum ali z nekaterimi podvrstami Centaurium erythraea subsp. majus Zeltner (2). Možna pa je tudi njihova zamenjava, še posebno, če so rastline mlade ali nizke rasti Langertako predlaga, da naj bi bilezafarmakopejsko drogo Centauri herba primerne vse vrste rodu Centaurium, ki imajo zadostno stopnjo grenkobe (ne manj kot 2000), saj do sedaj še ni bilo zabeležen nobenih neželenih učinkov, ki bi bili posledica zamenjave drog (2). Podatkovno zbirko GeneBank smo tudi dopolnili s celotnim ITS zaporedjem za navadni mrzličnik (GeneBank accession number DQ276850). Pred restrikcijskim kartiranjem smo dobljena zaporedja tudi primerjal z zaporedji pridobljenimi za posamezno vrsto iz podatkovne zbirke GeneBank, kajti v določenih primerih se lahko zgodi, da pride do določenih odstopanj znotraj vrste (9, 10). Variacije smo označili in izbrali restrikcijske endonukleaze na mestih, ki so se ujemala. Glede na izbrane endonukleaze smo izbrali tudi restrikcijski pufer in pogoje restrikcije. Pri uporabi večjega števila restrikcijskih endonukleaz le redko lahko zadostimo optimalno delovanje vseh encimov. V primeru grenkega čaja smo izbrali NebBuffer IV, kjer imajo vsi encimi 100 % aktivnost, vendar ne pri enaki temperaturi inkubacije, saj BsmB\ zahteva, kar 18 °C višjo temperaturo kot ostali encimi. V primeru čaja farm vestn 2006; 57 277 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page27E Originalni znanstveni članki - Scientific articles s pegastim badljem pa NebBuffer II, kjer imata Bsm\ in HincU 100 % aktivnost, A/ael pa 75 %, poleg tega zahteva Bsm\ 28 °C višjo temperaturo. Kljub številnim poskusom, nam tako v popolnosti vseh ITS regij v grenkem čaju ni uspelo povsem razrezati, vendar pa samo dejstvo ne vpliva na končni rezultat analize. Restrikcijska analiza posameznih drog grenkega čaja je potrdila vse pričakovane fragmente (slika 4). Pri restrikciji navadnega mrzličnika je opazen fragment, ki ustreza celotni ITS regiji z velikostjo 758 bp, fragment z velikostjo 645 bp in fragment z velikostjo 104 bp; fragmenta poprove mete sta po svoji velikosti enaka 600 bp in 132 bp; fragmenta navadnega rmana 536 bp in 196 bp, na sliki pa je moč opaziti tudi liso, ki ustreza celotni ITS regiji 742 bp; na sliki sta vidna fragmenta rumenega svišča 268 in 463 bp; fragment tavžentrože 466 bp je prisoten zaradi nepopolne cepitve na področju ITS2 regije med fragmentom 322 bp in 144 bp, poleg omenjene lise pa so opazni tudi fragmenti 322 bp, 183 bp, 144 bp, ostali pričakovani fragmenti z velikostjo 49 bp, 19 bp in 15 bp se najverjetneje nahajajo skupaj s preostanki začetnikov in morebitnimi dimeri začetnikov. Preostanki začetnikov so vidni tudi pri vseh ostalih vrstah, kot lise z najmanjšo velikostjo. Omenjeni fragmenti so dobro vidni tudi na sliki restrikcijske analize čajne mešanice grenkega čaja z izjemo fragmentov 132 bp, ki pripada poprovi meti in fragmentu 104 bp, ki pripada navadnemu mrzličniku, zaradi preintenzivne lise nanašalnega barvila (slika 5). Prav tako je tudi restrikcijska analiza posameznih drog čaja s pegastim badljem potrdila vse pričakovane fragmente (slika 6). Pri restrikciji pegastega badlja sta vidna fragmenta z velikostjo 602 bp in 142 bp; fragmenta navadne kumine 519 bp in 194 bp; fragmenta navadnega regrata 474 bp in 278 bp; fragmenti poprove mete 328 bp, 213 bp in 137 bp, podobno kot pri tavžentroži pa se fragment 54 bp najverjetneje nahaja skupaj z presežnimi začetniki, ki jih je moč opaziti tudi pri navadni kumini. Tudi pri restrikcijski analizi čajne mešanice čaja s pegastim badljem smo potrdili vse zgoraj omenjene lise (slika 7). Enako kot pri grenkem čaju, pa zaradi preintenzivne lise nanašalnega barvila ni moč opaziti dveh fragmentov in sicer, 142 bp velikega fragmenta pegastega badlja in 137 bp velikega fragmenta poprove mete. 4 Sklep Na osnovi naše študije lahko sklepamo, da je restrikcijska analiza relativno hitra, kvalitativna metoda, vendar pa smo ugotovili, da je za izdelavo profila potrebno zagotoviti precejšno količino DNA, da je s tem omogočena vizualizacija vseh fragmentov ter predhodnje določanje nukleotidnega zaporedja posamezne komponente v mešanici, še posebej v primerih, ko je možna lahka potvorba ali pa zamenjava drog. Kljub temu pa je vseeno potrebno izpostaviti dejstvo, da smo razvili metodo, ki omogoča identifikacijo posamezne vrste na nivoju njihovih molekulskih lastnostih v dveh kompleksnih mešanicah zdravilnih čajev in še enkrat potrdili uporabnost ITS regij kot molekulskega orodja za potrjevanje istovetnosti vrst. 5 Literatura 1. Fisher P in Ward A. Complementary medicine in Europe. BMJ 1994; 309:107-111. 2. Bisset NG, Wichtl M. General part. In: Bisset NG, Wichtl M (eds); 2nd Edition. Herbal Dugs and Phytopharmaceuticals, a Handbook for Practice on a Scientific Basis with References to German Commision E Monographs, Medpharm Stuttgart, (2001): 11-40. 3. Wills RBH, Bone K, Morgan M. Herbal products: active constituents, modes of action and quality control. Nutr Res Rev 2000; 13: 47-77. 4. Baldwin BG, Sanderson MJ, Porter JM, Wojciechowski MF; Campbell CS, Donoghue MJ. The ITS Region of Nuclear Ribosomal DNA - a Valuable Source of Evidence On Angiosperm Phylogeny. Ann Mo Bot Gard 1995; 82: 247-277. 5. Jackson RB, Moore LA, Hoffmann WA, Pockman WT, Under CR. Ecosystem rooting depth determined with caves and DNA. Proč Natl Acad Sci USA 1999; 96: 11387-11392. 6. Slane P, Ravnikar M, Štrukelj B. Identification of individual herbal drugs in tea mixtures using restriction analysis of ITS DNA and real-time PCR. Pharmazie in press. 7. John ME. An efficient method for isolation of RNA and DNA from plants containing polyphenols. Nuc Acids Res 1992; 20: 2381 8. Pirttila AM, Hirsikorpi M, Kamarainen T, Jaakola L, Hohtola A. DAN isolation methods for medicinal and aromatic plants. Plant Mol Biol Reporter 2001; 19: 273a-f. 9. Campbell CS, Wojciechowski MF, Baldwin BG, Alice LA; Donoghue MJ Persistent nuclear ribosomal DNA sequence polymorphism in the Amelanchier agamic complex (Rosaceae). Mol Biol Evol 1997; 14: 81-90. 10. Kita Y, Ito M. Nuclear ribosomal ITS sequences and phylogeny in East Asian Aconitum subgenus Aconitum (Ranunculaceae), with special reference to extensive polymorphism in individual plants. Plant System Evol 2000; 225: 1-13. 278 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page27S Novice iz sveta farmacije Novice iz sveta farmacije Urejajo: dr. Andrijana Tivadar, Petra Slane, Marjetka Smolej, dr. Bojan Doljak, prof. dr. Borut Štrukelj V ZDA nujna kontracepcija na voljo tudi brez recepta Bojan Doljak FDA je 24. avgusta letos, po večletnem pravnem in moralnem sporu glede tabletke z registriranim imenom Plan B za preprečitev nosečnosti v prvih 72 urah po spolnem odnosu, odobrila izdajo le-te tudi brez recepta. Kontraceptiv je bil do sedaj na voljo le na recept. Plan B je dobila tudi vzdevek "tabletka za naslednje jutro". Indicirana je za t. i. nujno kontracepcijo po spolnem odnosu brez ustrezne zaščite ali kadar uporabljena kontracepcijska sredstva odpovejo. Odločanje o tem, ali naj Plan B, ki je dovoljenje za promet dobil že leta 1999, postane OTC-pripravek, je trajalo od leta 2003. Ameriška družba Barr Pharmaceuticals, ki preko svoje podružnice Duramed proizvaja Plan B, je v svoji vlogi zahtevala OTC-status brez starostne omejitve. Mimogrede, Barr Pharmaceuticals se poleg islandske družbe Actavis poteguje za nakup 18 % deleža hrvaške Plive. Škatlica Plan B vsebuje 2 tableti z visokim odmerkom hormona levonorgestrela (0,75 mg), medtem ko drugi hormonski sistemski kontraceptivi vsebujejo po 0,15 mg oz. 0,25 mg levonorgestrela. Prav tako je režim jemanja drugačen kot pri običajnih kontraceptivih. Levonorgestrel, ki spada med progestine steroidne hormone z učinkom progesterona je levosučna oblika norgestrela (zato tudi predpona levo) in se že 35 let uporablja v kombinaciji z estrogeni kot peroralni kontraceptiv, kot samostojna učinkovina pa za nujno kontracepcijo ter zdravljenje menstrualnih težav in endometrioze. V Sloveniji imajo dovoljenje za promet naslednji peroralni kontraceptivi z levonorgestrelom v kombinaciji z etinilestradiolom, ki so na voljo samo na zdravniški recept: Microgynon, Rigevidon, in Stediril. Samo levonorgestrel vsebujejo še intrauterini vložki Mirena (52 mg) in nujni kontraceptiv Norlevo, ki prav tako kot Plan B vsebuje 2 x 0,75 mg levonorgestrela. Levonorgestrel v glavnem deluje tako, da prepreči sprostitev jajčeca iz jajčnika. Poleg tega, je tudi mogoče, da preprečiti oploditev sproščenega jajčeca oziroma pritrditev oplojenega jajčeca na steno maternice, kar se običajno zgodi 7 dni po sprostitvi jajčeca. Na že oplojeno in pritrjeno zigoto pa levonorgestrel ne vpliva, tako da se v takšnem primeru nosečnost nadaljuje. Ravno morebitna preprečitev pritrditve oplojenega jajčeca na steno maternice je za nekatere moralno sporna, saj nasprotniki trdijo, da gre v tem primeru za splav. V kliničnih študijah, kjer so uporabili Plan B, so se pri nekaterih ženskah pojavili neogrožujoči neželeni učinki, kot so slabost, bolečine v trebuhu, glavobol, vrtoglavica in otrdelost dojk. Omenjeni neželeni učinki so primerljivi z neželenimi učinki drugih peroralnih kontraceptivov. Eno tableto nujnega kontraceptiva je potrebno vzeti čimprej, najkasneje pa v 72 urah po spolnem odnosu, drugo tableto pa čez 12 ur oziroma največ 24 ur po prvi tableti. Prej kot se kontraceptiv vzame, učinkovitejši je. Tabletka ni za rutinsko uporabo. V Ameriki bodo kljub OTC-statusu, Plan B lahko izročali le diplomiran farmacevti. Potrebna bo identifikacija z dokumentom, ki bo dokazoval polnoletnost (18 let ali več). Kontraceptiv bodo še naprej lahko dobile tudi ženske stare 17 ali manj let, vendar tako kot do sedaj, le z zdravniškim receptom. Plan B v Ameriki ne bo dosegljiv na bencinskih črpalkah ali drugih specializiranih trgovinah, kjer je mogoče kupiti zdravila brez recepta. FDA je družbi Duramed naložila, da mora biti Plan B opremljen z rigoroznim navodilom za uporabo in pakiran v primerno označeni primarni ovojnini. Prav tako bo moral Duramed v okviru CARE programa (Convenient Access, Responsible Education) zagotoviti uporabnikom in zdravstvenim delavcem obširno informiranje in izobraževanje glede pravilne uporabe, dostopnost do informacij na brezplačni telefonski številki in zagotoviti distribucijo samo do pooblaščenih zdravstvenih institucij in lekarn. Ponovno postaja tudi aktualno vprašanje sočasnega marketinga pripravka, ki je dostopen tako na recept kot brez recepta v eni sami obliki in je namenjen pravzaprav dvema različnima populacijama. Vir: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01436.html Vitamin E so prvič odkrili v listih zelene solate leta 1922. Njegovo Obetavni učinki manj znanih predstavnikov vitamina E Bojan Doljak kemijsko ime tokoferol je sestavljeno iz grških besed tokos (rojstvo) in phero (prinesti), saj je bilo znano, da vitamin E spodbuja plodnost. Zaradi OH-skupin v molekuli so mu dodali končnico -ol. Vitamin E tvorijo zelene rastline v procesu fotosinteze in predstavlja enega izmed esencialnih hranil za človeka. Kemijsko strukturo tokoferola so razjasnili leta 1938 in ga istega leta tudi prvič sintetizirali. Ena prvih terapevtski uporab a-tokoferola za zdravljenje omrzlin sega v leto 1950. Vitamina E inhibira biološke oksidacijske procese, njegovo pomanjkanje pa vodi v povečano oksidativno poškodbo membran in hemolizo eritrocitov, pri čemer postanejo membrane prepustnejše in mehansko bolj občutljive. Poleg tega, vpliva tokoferol, podobno kot holesterol, tudi na fluidnost membran. V telesu se lahko regenerira s pomočjo askorbata. Vitamin E je v resnici skupno ime za 8 kemijsko podobnih snovi prisotnih v naravi, in sicer so nosilci aktivnosti vitamina E štirje tokoferoli (a, P,y,8) in štirje tokotrienoli (a, P,y,8). Prehranska dopolnila farm vestn 2006; 57 279 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 280 Novice iz sveta farmacije Slika: Kemijski strukturi tokoferolov (A) in tokotrienolov (B). Spojine se med seboj razlikujejo še po prisotnosti metilnih substituent na mestih R1, R2 in R3. in vitaminski pripravki ponavadi vsebujejo le sintezno najlažje dosegljivo obliko- oc-tokoferol, zato se več kot 99 % znanih literaturnih podatkov iz poskusov in študij pravzaprav nanaša le na oc-tokoferol. V bazi podatkov PubMed je več kot 24.000 člankov, ki omenjajo vitamin E, od tega pa jih je le okrog 200 takšnih, ki navajajo učinke npr. tokotrienolov. Velika večina zaključkov o antioksidantni jakosti zaščitnih učinkih ter neželenih učinkih vitamina E se tako nanaša na oc-tokoferol, čeprav v literaturi to ni vedno eksplicitno omenjeno. S tem so zanemarjeni drugi učinki, ki jih imajo ostali predstavniki skupine vitamina E, zlasti y-tokoferol in tokotrienoli. V zadnjih nekaj letih se vrstijo publikacije, iz katerih je razvidno, da se predstavniki družine vitamina E med seboj razlikujejo tako po jakosti, kot po vrsti delovanja. 400 i.e. a-tokoferola dnevno neodvisno od svojega delovanja zmanjša zlepljanje trombocitov z drugimi proteini za več kot 75 %. Tokotrienol imajo močno izražene nevroprotektivne in protirakave učinke ter znižujejo raven holesterola v krvi. Že v nanomolarnih koncentracijah oc-tokotrienol preprečuje poškodbo nevronov zaradi oksidativnega stresa, kar je najmočnejši učinek vseh osmih predstavnikov vitamina E. Tokotrienoli so v več poskusih tudi zmanjšali oksidativno poškodbo proteinov pri Caenorhabditis elegans in upočasnili rast človeških rakavih celic dojke. Nobenenega od teh učinkov ne zasledimo pri oc-tokoferolu. Najnovejši epidemiološki podatki še nakazujejo, da je y-tokoferol povezan z znižanim tveganjem za nekatere vrste raka in miokardni infarkt in to v veliko večji meri kot oc-tokoferol. oc-tokoferol sicer res reagira s prostimi radikali hitreje kot drugi tokoferoli, vendar inaktivacija prostih radikalov ni edini mehanizem delovanja 280 farm vestn 2006; 57 predstavnikov vitamina E. Učinki desmetil tokoferolov (brez ene ali več metilnih skupin) niso neposredno povezani z njihovim antioksidativnim delovanjem, ampak najverjetneje delujejo protivnetno, antineoplastično in natriuretično preko drugačnih specifičnih interakcij Oksidativni stres igra pomembno vlogo tudi pri nastanku Alzheimerjeve bolezni (AB), pri čemer imajo lahko antioksidanti preventivno vlogo. Leta 2002 so v dveh neodvisnih študijah, ki sta zajemali 815 in 5395 zdravih prostovoljcev ugotovili, da vitamin E zmanjšuje verjetnost nastanka AB, vendar pa ni vseeno ali je vir tega vitamina hrana ali prehranska dopolnila. V študiji CHAP (Chicago Health and Aging Project), ki so jo od 1993 do 2002 izvajali v Chicagu na 3718 prebivalcih, starejših od 65 let, so potrdili, da tudi druge oblike vitamina E, ne samo oc-tokoferol zmanjšujejo pogostnost in upočasnijo potek AB. Vir celotne palete tokoferolov in tokotrienolov so predvsem rastlinska olja, zelena zelenjava in razni oreški. Prav zaradi povečane uporabe koruznega in sojinega olja je postal y- tokoferol v Severni Ameriki, za razliko od evropskih držav, glavna s hrano pridobljena oblika vitamina E. Na tržišču so se že pojavila tudi iz naravnih virov pridobljena prehranska dopolnila, ki vsebujejo vseh osem naravnih tokoferolov in tokotrienolov. Znano je tudi, da pri sočasnem jemanju sinteznega a-tokoferola in vitamina E pridobljenega iz naravnih virov, a-tokoferol izpodriva druge oblike vitamina E. Pri prebiranju rezultatov kliničnih študij moramo biti pozorni na podatek, kateri predstavnik je bil v študiji dejansko porabljen, ter paziti, da njegove učinke ne posplošimo na vse ostale predstavnike vitamina E. Na osnovi najnovejših literaturnih podatkov pa lahko sklepamo, da se bo zgodba o vitaminu E, zlasti o manj znanih tokoferolih in tokotrienolih, v prihodnjih letih zagotovo še dopolnjevala. Vir: 1. Sen CK, Khanna S, Roy S; Tocotrienols: Vitamin E beyond tocopherols. Life Sci. 2006; 78:2088-2098. 2. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS; Aggarwal NT, Scherr PA; Relation of the tocopherol forms to incident Alzheimer disease and to cognitive change. Am J Clin Nutr. 2005; 81:508-514. FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 281 Iz društvenega življenja Iz društvenega življenja Nove pomožne snovi in novosti pri njihovi uporabi Poročilo z 18. posvetovanja Tehnološke sekcije Saša Baumgartner 8. junija 2006 smo izpeljali že tradicionalno 18. posvetovanje Sekcije farmacevtskih tehnologov pri SFD. Tudi tokrat je bilo prizorišče dogodka v PIC Lek, d.d.. Letošnje posvetovanje smo naslovili: Nove pomožne snovi in novosti pri njihovi uporabi. Vsi, ki že leta spremljate in se udeležujete posvetovanj Tehnološke sekcije, se boste gotovo spomnili, da smo v preteklosti obravnavali problematiko najrazličnejših pomožnih snovi, od polimerov do amfifilnih snovi. Vendar, tako kot povsod v farmaciji, je tudi na področju pomožnih snovi razvoj izjemno hiter. Zato smo bili v izvršnem odboru Tehnološke sekcije prepričani, da se je v vseh teh letih nabralo že toliko novosti, da jih lahko ponovno predstavimo kot celovito posvetovanje. In nismo se ušteli. Strokovno-organizacijski odbor v sestavi: izr. prof. dr. Franc Vrečer, doc. dr. Janez Kerč, magistra Jelka Dolinar in jaz, je k sodelovanju pritegnil strokovnjake iz farmacevtske in kemijske stroke, ki zagotovo najbolje poznajo dogajanja na tem področju. Pridružili so se nam tudi trije tuji predavatelji, kar je posvetovanje še dodatno obogatilo. Pri sestavljanju programa simpozija nas je vodila želja, da področje ekscipientov zajamemo kar se da široko, in zdaj lahko zaključim, da nam je to v večji meri uspelo. V pričujočem poročilu bi rada povzela ključne poudarke posameznih predavateljev: V uvodnem predavanju o peletiranju se je prof. dr. Stane Srčič vprašal, ali je morda na vidiku ekscipient, ki bi lahko nadomestil vse dobre lastnoti, ki jih izkazuje mikrokristalna celuloza. Za zdaj moramo žal odgovoriti, da tovrstnega materiala še ni, vendar se mu po nekaterih lastnostih približujejo uprašena celuloza, HPMC, K-karagenan, pa tudi hitosan. Kolega Adnan Bešo nas je v svojem izčrpnem predavanju seznanil s posebnostmi ekscipientov, ki jih narekuje specifična tehnologija izdelave oropdisperzibilnih tablet. Lete so v današnjih časih zelo priljubljena in tako rekoč popularna farmacevtska oblika. Vendar je izdelava takšnih tablet vseprej kot enostavna. Tablete morajo v ustih razpasti praktično takoj, imeti morajo prijeten okus in teksturo, še vedno pa morajo biti ustrezno mehansko stabilne. Vse te lastnosti zagotavlja ustrezen izbor razgrajeval (super razgrajevala), sladil in seveda tehnologij izdelave. Tako kot je mikrokristalna celuloza izjemen material za peletiranje, so celulozni etri že dolgo nepogrešljiva pomožna snov za doseganje podaljšanega sproščanja učinkovin iz tablet. Danes jih skušajo med drugim nadomestiti tudi z različnimi vrstami karagenanov, ki jih živilska tehnologija že dolga leta uspešno uporablja v različnih prehranjevalnih izdelkih. Karagenani so naravni polimeri, ki jih pridobivajo iz rjavih in rdečih alg. Odvisno od stopnje sulfatiranosti stranskih skupin, jih ločijo na k-, X- in i-karagenan. Za doseganje podaljšanega sproščanja (0. reda) učinkovin iz ogrodnih tablet, je predvsem uporaben A,-karagenan sam, ali v kombinaciji z drugima dvema. O uporabnosti vseh karagenanov nas je v svojem predavanju seznanil gospod Bruno Leclercq iz družbe FMC-BioPolymer. Povsem sintezne polimere, vendar biokompatibilne in biorazgradljive, namenjene za doseganje različnih načinov prirejenega sproščanja, nam je predstavila izr. prof. dr. Majda Žigon s Kemijskega inštituta. Osredotočila se je zlasti na sintezo in možno uporabo različnih dendrimerov in visoko razvejanih polimerov. Predstavnik družbe Degussa, gospod Hans-UIrich Peterit, pa je na zanimiv način predstavil uporabo nekaterih sinteznih polimerov za filmsko oblaganje farmacvetskih oblik, s katerimi lahko zagotavljamo takojšnje sproščanje, podaljšano sproščanje ali dostavo učinkovin v kolon. Kot tretji predavatelj iz tujine je dr. Dirk Schmalz iz Syntapharme predaval o ohranjanju amorfne strukture nakaterih učinkovin z izdelavo trdnih disperzij z uporabo HPMC acetata sukcinata. Že v naslovu smo poudarili, da bodo na posvetovanju predstavljene tudi že dolgo poznane pomožne snovi, vendar z vidika njihove nove uporabe. Dr. Odon Planinšek nas je tako na visoko znanstvenem in strokovnem nivoju vpeljal v novosti pri uporabi Si02. Le-ta se danes ne uporablja zgolj kot drsilo pri tabletiranju, pač pa za stabilizacijo amorfnih učinkovin v trdnih disperzijah, kot adsorbent za zdravilne učinkovine in tako za povečevanje njihove topnosti, za izdelavo sistemov s temperaturno nadzorovanim sproščanjem in nenazadnje za izdelavo nanodelcev in nanosfer. Tudi ciklodekstrini sodijo med že dolgo poznane pomožne snovi, vendar njihova uporaba v farmacevtski tehnologiji še ni povsem izkoriščena, kot nam je to povedal dr. Jernej Zadnik. Veliko si obetajo zlasti s pripravo različnih derivatov ciklodekstrinov, s katerimi želijo ob ohranitvi velikosti votline v ciklodekstrinih povečati njihovo topnost in zmanjšati citotoksičnost. Nanotehnologija je danes pojem, ki ga srečujemo na najrazčnejših nivojih in v različnih strokah. Njen intenziven razvoj v zadnjih 15-ih letih je prinesel veliko novosti tudi na področju pomožnih snovi. Dr. Mateja Cegnar je skupaj s kolegico Petro Kocbek pripravila zanimivo predavanje o materialih in tehnologijah izdelave polimernih koloidnih dostavnih sistemov in sicer od nanodelcev, polimernih micelov, nanogelov ter o možnostih ciljane dostave učinkovin. Kot novost sta predstavili tudi polimerne terapevtike, kjer je meja med novo kemijsko entiteto in novim dostavnim sistemom praktično zabrisana, saj je učinkovina kemijsko vezana na nosilni polimer, le-ta pa je urejen v različne konjugate, dendrimere, dendrisome. K sodelovanju smo pritegnili tudi tehnologe iz galenskih laboratorijev, kjer med drugim farm vestn 2006; 57 281 6 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 282 Iz društvenega življenja razvijajo tudi deramatike in različne negovalne kozmetične izdelke. Magistra Liljana Koblar je predstavila nekatere trende na tem področju in v zaključku poudarila, da se tako kot ljudje tudi kozmetika vrača k svojim koreninam, torej nazaj k naravi. Predavatelji se v svojih predavanjih večinoma niso ukvarjali z regulatornim vidikom uporabe novih pomožnih snovi, ki pa vsekakor ni zanemraljiv. Zavedati se namreč moramo, da med ekscipiente sodijo vse vhodne snovi, ki jih uporabljamo pri izdelavi zdravil in niso zdravilna učinkovina. Ekscipienti so vključeni v splošno monografijo Substanc za farmacevtsko uporabo v Ph. Eur. 5 Ed. in s tem sta kakovost ekscipientov in zdravilnih učinkovin izenačeni. Ker mora biti danes vsaka nova pomožna snov preizkušena in izdelana pod enakimi standardi kakovosti kot zdravilna učinkovina, ima to med drugim za posledico višje stroške izdelave in daljši razvojni čas. S stališča varnosti bolnikov pa je to edina prava pot in tega se morajo zavedati tudi proizvajalci novih pomožnih snovi Cilj simpozija je bil, da bi udeleženci s predstavljenimi vsebinami poglobili in razširili poznavanje področja ekscipientov ter da bodo tako pridobljeno znanje uspešno izkoriščali v svojih delovnih okoljih. Glede na predstavljeno, bi si upala trditi, daje bil namen dosežen Uspeh vsakega simpozija seveda ni odvisen le od predavateljev, pač pa tudi od udeležencev. Vsako leto si jih želimo več in to ne samo kot poslušalcev, pač pa kot kritičnih, soustvarjalcev dogajanja, ki z aktivno diskusijo širijo in mnogokrat tudi razjasnjujejo določeno problematiko. Tudi takšnih udeležencev imamo na srečo vsako leto več. Če ne drugače, nas pohvalijo ali pograjajo na oddanih anketnih lističih. Ocene letošnjega simpozija so bile visoke, tako v smislu organizacije kot tudi v smislu predstavljenih vsebin. Izjemnih pohval pa so bil deležni zlasti predavatelji. Takšne ocene simpozija nam v odboru Tehnološke sekcije seveda dajejo motiv za delo tudi v prihodnje. Vendar je danes, ob hudi konkurenci številnih izobraževanj seminarjev, tečajev tako farmacevtskih kot tudi nekaterih drugih t.i mehkih znanosti, le težko izpeljati simpozij, ki bi se ga udeležila velika množica slušateljev. Zato se poraja vprašanje o smiselnosti vsakoletnih simpozijev oziroma, ali bi tudi s finančnega stališča ne bilo bolj smiselno prirejati bienalna posvetovanja?! Pozivam Vas, da izrazite svoje stališče in ga posredujete preko elektronske pošte na SFD ali meni osebno. Ob tej priložnosti bi se v imenu Strokovno-organizacijskega odbora zahvalila tudi obema generalnima pokroviteljema posvetovanja; Lek-u farmacevtski družbi d.d., Ljubljana in Krki, d.d., Novo mesto. V prihodnjem letu bosta Tehnološka sekcija in Sekcija farmacevtskih znanosti v septembru v Ljubljani organizirali že 7. Centralnoevropski kongres iz farmacevtske tehnologije in biotehnologije. Dogodek bo združil priznane strokovnjake iz širšega evropskega in tud svetovnega prostora. Pozivam Vas, da si v svoje koledarje zabeležite datum od 21. do 22. 9. 2007, hotel Mons, Ljubljana in da se srečanja zgotovo udeležite. 282 farm vestn 2006; 57 FV 4 2006 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 2 83 Oskrbujemo lekarne, bolnišnice, zdravstvene domove in veterinarske I ustanove po Sloveniji z zdravili, zdravstvenim materialom in dentalnimi izdelki In umi IIII FARMADENT FARMADENT d.. Minafikova ulica 6, 2000 Maribor Telefon: »386 2 450 28 11 Fax: +386 2 462 20 52 E-mail: info@farmadent.si farm vestn 2006; 57 283 prelom.xp 02:10:2006 09:31 Page 284 Navodila avtorjem Strokovne članke in druge prispevke objavljamo v slovenskem, po dogovoru z uredništvom pa tudi v angleškem jeziku Vsi poslani rokopisi morajo biti jezikovno in slogovno neoporečni. Uporabljena terminologija mora biti ustrezna, s posluhom za uveljavljanje ustreznih strokovnih izrazov v slovenskem jeziku Navajanje zaščitenih imen zdravil in drugih izdelkov ali imen proizvajalcev je nedopustno. Dovoljeno je le v poglavju Materiali in metode, izjemoma pa še v primeru, če se objavi popoln seznam vseh na tržišču dostopnih izdelkov. Strokovni članki so recenzirani, kar pomeni, da bodo avtorji oddali najmanj dve verziji besedila: • prvo verzijo, ki jo uredništvo pošlje najmanj dvema recenzentoma v strokovno oceno in • končno verzijo. Med postopkom ugotavljanja primernosti prispevka za objavo v Farmacevtskem vestniku je zagotovljena tajnost. Prva verzija Predstavljajo jo: • trije, na papir natisnjeni izvodi prispevka, na katerih avtorji niso imenovani, slike in preglednice pa so vključene v besedilo, ter • prispevek v elektronski obliki Avtorji strokovnih člankov priložijo lastnoročno podpisan spremni dopis z naslednjimi podatki: • naslov prispevka, • imena in priimki avtorjev z vsemi nazivi • imena in naslovi institucij, v katerih so zaposleni, • telefonska števila in elektronski naslov kontaktne osebe ter • izjavo, da prispevek še ni bil objavljen ali poslan v objavo v drugo revijo, ter da se z vsebino strinjajo vsi soavtorji V primeru ponatisa slik ali drugih elementov v prispevku mora avtor priložiti dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice. Rokopisi strokovnih člankov lahko obsegajo največ 20.000 znakov, vključno s presledki, obseg prispevkov za rubriko zanimivosti iz stroke in iz društvenega življenja je lahko največ 6.000 znakov (vključno s presledki). Prispevki za rubriko osebne vesti ne smejo presegati 3.000 znakov (vključno s presledki). Prispevke o osebnih vesteh objavlja uredništvo ob jubilejih, smrti ali za posebne dosežke v aktualnem obdobju. Uredništvo si pridržuje pravico, da po strokovni presoji objavi tudi daljše prispevke. Vsebina naj bo sistematično strukturno urejena in razdeljena na poglavja. Izvirni raziskovalni članki naj imajo najmanj naslednja poglavja: • Uvod, • Materiali in metode, • Rezultati in razprava, • Povzetek v slovenskem in angleškem jeziku (vsak po največ 150 besed) in največ 5 ključnih besed v slovenskem in angleškem jeziku • poglavje Sklep • poglavje Literatura • Kazalo vsebine, takoj za povzetkom in ključnimi besedami Besedilo (Times New Roman 12, razmik vrstice 1,5) naj bo obojestransko poravnano. Slike in preglednice morajo biti opremljene s pripadajočim besedilom v slovenskem in angleškem jeziku. Vsako trditev je potrebno potrditi z literaturnim virom, zaporedno številko literaturnega vira pa navesti na koncu trditve, v oklepaju pred piko. Če je referenc več, so številke ločene z vejicami in presledki, npr. (1, 3, 8). Na koncu prispevka naj bo navedenih največ 30 literaturnih virov, po vrstnem redu, kot se pojavljajo v besedilu Primer navajanja literature: 1. Obreza A. Vanadij v živem organizmu in farmaciji. Farm Vestn 2003; 54: 713-718. 2. Danesh A, Chen X, Davies MC et al. The discrimination of drug polymorphic forms from single crystals using atomic force microscopy. 3. Pharm Res 2000; 17 (7): 887-890. 4. Doekler E. Cellulose derivatives. In: Peppas NA, Langer RS. Advances in polymer science 107; Biopolymers I. Springer-Verlag, 1993: 200-262. Končna verzija Avtor stokovnega članka prejme po opravljenem recenzijskem postopku najmanj dve strokovni oceni in navodila glede sprejetja v objavo in potrebnih popravkov. Uredništvo pričakuje, da bo avtor pripombe recenzentov in uredništva upošteval in najkasneje dva tedna po prejetju recenzij poslal popravljen prispevek v elektronski obliki ter eno natisnjeno verzijo besedila na naslov glavne urednice. Slike morajo biti shranjene v ustreznem slikovnem formatu (zaželeno v jpg bmp), tudi v natisnjeni verziji je potrebno slikovni material priložiti ločeno od besedila, oštevilčeno in označeno s pripadajočim podnapisi. Fotografije morajo biti posnete z visoko ločljivostjo, najmanj 250 do 300 dpi, v enakih velikostih, kot jih avtor želi objaviti oz. prilagojene obliki revije. Naslov prispevka (v slovenskem in angleškem jeziku) in naslovi poglavij in podpoglavij naj bodo napisani krepko, vendar z malimi črkami (kakor v stavku). V končni verziji morajo biti pod naslovom prispevka v slovenskem in angleškem jeziku napisana polna imena vseh avtorjev brez nazivov. Imena in priimke vseh avtorjev z nazivi, skupaj z imeni in naslovi ustanov, v katerih so zaposleni, je potrebno navesti ločeno na prvi strani. Elektronska in natisnjena verzija morata biti identični. Pošiljanje strokovnih prispevkov Prispevke v pisni in elektronski obliki avtorji pošljejo na naslov: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm. glavna urednica Farmacevtskega vestnika Tacenska 133 A, 1000 Ljubljana e-pošta: andriiana.tivadar@siol.net Korekture Krtačne odtise prispevka je avtor dolžan natančno pregledati in označiti nujne popravke (tiskarske škrate), s katerimi ne sme posegati v vsebino prispevka. Korekture pošlje avtor v treh delovnih dneh na zgoraj navedi naslov. Prvi avtor prejme tri izvode Farmacevtskega vestnika brezplačno. Članki so objavljeni tudi na spletni strani: www.sfd.si v pdf obliki 284 farm vestn 2006; 57