Strokovni prispevek/Professional article
HORMONSKO NADOMESTNO ZDRAVLJENJE IN RAK
HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND CANCER
Marjetka Uršič-Vrščaj
Onkološki inštitut, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
Prispelo 2003-05-14, sprejeto 2003-06-19; ZDRAV VESTN 2003; 72: Supl. II: 15-8
Ključne besede: estrogeni; receptorji; onkogeniproteini; obnovitev raka; menopavza; selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev
Izvleček - Izhodišča. Podatkov, ki bi govorili za to, da spolni steroidni hormoni neposredno povzročajo okvare DNA, ni. Mogoče je, da delujejo bodisi spodbujevalno ali zaviralno in tako posredno vplivajo tudi na nastanek ali napredovanje raka.
Rezultati. Maligni tumorji, kijih povezujemo s spolnimi stero-idnimi hormoni, so rak dojke in endometrijski karcinom. Kot domnevno povezane pa štejemo karcinom jajčnikov in širokega črevesa. Relativno tveganje za raka dojke pri ženskah, ki imajo HNZ ali so ga imele pred manj kot 4 leti, je majhno, 1,023, in sicer za vsako leto HNZ. Ustrezno estrogenski-proge-stagensko HNZ ne povečuje tveganja za karcinom endome-trija, ampak ga zelo verjetno celo znižuje. Izsledki raziskav o HNZ in raku jajčnikov so neenotni glede tveganja. Glede na večino objavljenih izsledkov pa večjega tveganja ni. Pomembno je, da HNZ znižuje tveganje za benigni adenom širokega črevesa in karcinom širokega črevesa za 30-40%.
Zaključki. HNZ pri bolnicah po raku dojke, endometrijskem karcinomu, melanomu ali raku jajčnikov ni absolutno kon-traindicirano. Nizko malignistromalni endometrijskisarkom je kontraindikacija za HNZ.
Key words: estrogens; receptors; oncogene proteins; cancer recurrence; menopause; selective estrogen receptors modulators
Abstract - Background. Sex steroids are not known to damage DNA directly. They can stimulate or inhibit cell proliferation, and thus can modulate tumor developmental progression.
Results. Sex steroids-related tumors in women are represented by breast cancer and endometrial cancer, and a possible relationship exists between sex steroids and both ovarian and colon cancer. Among current ERTusers or those who stopped use 1-4 years previously, the relative risk of having breast cancer diagnosed is low, increases by factor of1.023for each year of hormone use. An appropriate combination of estrogen and progestin does not appear to increase, and may even decrease, the risk of endometrial cancer. Studies on HRT and risk of epithelial ovarian cancer have produced conflicting results but most data seem to exclude a strong assotiation. It is important that available data suggest a reduced risk of benign colorectal adenoma and colon cancer for 30-40%.
Conclusions. After breast cancer, endometrial cancer, melanoma or epithelial ovarian cancer HRT is not absolute contraindication. Low-grade endometrial stromal sarcoma should be considered to be a contraindication to HRT.
Uvod
Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) je velikega kliničnega pomena, saj učinkovito zmanjšuje menopavzne simptome in izboljšuje kakovost življenja, preprečuje nastanek osteoporoze, urogenitalnih sprememb zaradi pomankanja estrogenov in morda srčno-žilnih bolezni. Posamezni biološki dogodki pri karcinogenezi so ključni za razumevanje domnevnega delovanja spolnih steroidnih hormonov v tem procesu. Estrogeni bi lahko vplivali na nastanek in razvoj raka s povečevanjem delitve celic, povečevanjem estrogenskih in proge-steronskih receptorjev in vaskularizacije. Vendar pa estrogeni ne povzoračajo neposredno mutacij DNA, pač pa stimulirajo celično proliferacijo in tako posredno vplivajo na možnost nepopravljivih okvar v celici (1).
Karcinogeneza
Človeški organizem vsebuje številne regulacijske mehanizme, ki sodelujejo pri procesih delitve in diferenciacije v celicah.
Normalna delitev celice poteka pod vplivom medsebojnega delovanja beljakovin, ki delitev pospešujejo ali zavirajo (1). Onkogeni proteini, kot so rastni faktorji in njihovi receptorji, citoplazmatske kinaze in DNA-vezujoče beljakovine, ključno vplivajo na pravilno zaporedje posameznih korakov celične delitve. Na drugi strani pa t. i. supresorski geni v primeru večjih napak pri celični delitvi delitev celice zaustavijo in omogočijo popravilo napake. V primeru prevelike napake pa lahko aktivirajo programirano smrt celice ali apoptozo. Najbolj raziskan je gotovo supresorski gen p53. Aktivacija onkoge-nih genov in na drugi strani inaktivacija supresorskih genov je pri nastanku rakave celice bistvena. V eksperimentalnih pogojih estrogeni in progesteron delujejo stimulativno na nekatere procese, ki so pomembni tudi pri karcinogenezi (2). V karcinomskih celicah dojke in endometrija estrogeni in progesteron povečujejo encim telomerazno transkriptazo, ki povečuje rast karcinomskih celic. Po daljšem času progesteron zmanšuje telomerazno transkriptazo, povzročeno z delovanjem estrogenov. V endometrijskih karcinomskih celicah estrogen preko rastnih faktorjev povečuje angiogenezo in vasku-larizacijo tumorja, medtem ko jo progesteron zmanjšuje (3).
Rak dojke
Starostno standardizirana incidenca raka dojk v svetu je 35,6/ 100 000 žensk. V Sloveniji je groba incidenca raka dojk za leto 2000 91,2/100 000 (1, 4). Veliko število eksperimentalnih in epidemioloških podatkov govori o povezavi med spolnimi steroidnimi hormoni in karcinogenezo v dojki. Menopavza zmanjšuje tveganje za nastanek raka dojke. Povezava med ravnijo estrogenov in progesterona v krvi in proliferacijo kar-cinomskih celic dojke pri premenstrualnih bolnicah je dokazana (1). Poleg obremenilne družinske anamneze in alkohola so nekateri najpomembnejši dejavniki tveganja za nastanek raka dojk povezani s spolnimi hormoni: zgodnja menarha, pozna menopavza, nerodnost, prvi porod po 30. letu in čezmerna telesna teža po menopavzi (5). Zmanjševanje tveganja za napredovanje raka dojk s selektivnimi estrogenskimi modulatorji, kot so tamoksifen, ovarijska ablacija, aromata-zni inhibitorji in analogi gonadotropin sproščujočega hormona, katerih skupni imenovalec je znižanje ravni estrogenov, je znana (6). Koncentracija estrogenov v dojki je večja kot v plazmi, zahvaljujoč delovanju dveh najpomembnejših encimov, kot so sulfataze in aromataze. Aromatazni inhibitorji, ki preprečujejo tvorbo estrogenov, v dojki in na obrobju, postajajo vse bolj pomembna oblika zdravljenja raka dojk. Izsledki nekaterih eksperimentalnih raziskav kažejo na povezavo med NHZ in inzulinu podobnim rastnim faktorjem, pomembnim dejavnikom, ki povzroča mutacije v celicah dojke. NHZ naj bi moduliral delovanje tega rastnega faktorja, odvisno od vrste HNZ in načina uporabe (oralno, trandermalno, transna-zalno). Zdi se, da progesteron deluje antiestrogensko na več načinov: zmanjšuje estrogenske receptorje, povečuje pretvorbo estradiola v biološko šibkejši estriol in povzroča apoptozo karcinomskih celic (1). Čeprav večja gostota dojk, ugotovljena mamografsko, ni povezana z večjim tveganjem za nastanek raka dojk, pa E-HNZ povečuje gostoto dojk. Prav tako progestageni, predvsem pri kontinuirni kombinirani uporabi. In nenazadnje, preventivno delovanje nekaterih selektivnih estrogenskih modulatorjev kot sta tamoksifen in raloksi-fen na nastanek hormonsko občutljivih rakov dojk, prav tako kaže na povezavo med rakom dojk in spolnimi steroidnimi hormoni (7).
Čeprav je povezava med HNZ in povečanim tveganjem za raka dojk biološko verjetna, pa se v mnogih raziskavah kaže le zmerno ali malo večje tveganje (8). Izsledki eksperimentalnih raziskav so različni. Čeprav se v večini raziskav kaže le malo večje tveganje, enotnosti, ki bi bila potrebna v primeru resnične povezave, ni. Podatkov, ki bi odgovorili na vprašanje o različnem tveganju glede na vrsto ali način HNZ, ni. Tveganje za nastanek raka dojk ob HNZ je 2,3% na leto uporabe hormonskih nadomestnih zdravil, in še to predvsem pri suhih ženskah. Ženske s čezmerno telesno težo zelo vejetno dosežejo zgornji vrh tveganja zaradi estrogenov že s svojimi lastnimi, endogenimi estrogeni (8). Pomembno je tudi, da so tumorji dojke pri ženskah z HNZ večinoma hormonsko občutljivi, manj agresivnega poteka in povezani z manjšo umrljivostjo bolnic (9). Nekatere raziskave kažejo na večje tveganje v primeru kombiniranega HNZ, čeprav razlike glede kon-tinuirnega ali sekvencijskega niso rešene (10, 11). In nenazadnje, HNZ pri bolnicah po raku dojke ne povzroča hitrejšega napredovanje bolezni ali obnovitve, kot kažejo maloštevilne raziskave, pač pa morda celo zmanjšuje umrljivost (12-14).
Karcinom endometrija
Starostno standardizirana incidenca endometrijskega karci-noma v svetu je 6,4/ 100 000, v Sloveniji je letna incidenca za leto 2000 - 24,6/100.000 (1, 4). Patohistološko endometrijski karcinom delimo v dve veliki skupini: tip I ali endometrioidni endometrijski karcinom, ki obsega 80% vseh karcinomov en-
dometrija. Najpogosteje ga ugotovimo pri perimenopavznih in zgodnje pomenopavznih ženskah. Endometrioidni endo-metrijski karcinom je povezan z učinkovanjem estrogenov in najpogosteje vznikne iz hiperplazije. Pogosto so ti tumorji dobro diferencirani, redko invazivno rastejo v miometrij in imajo dobro prognozo. Ta tip karcinoma je povezan s številnimi znanimi dejavniki tveganja, kot so nezaščiteno delovanje estrogenov, policistični ovariji, debelost in nerodnost (1). Tip II ali neendometrioidni endometrijski karcinom (velikokrat serozni ali svetlocelični) večkrat ugotovimo pozno po menopavzi. Ni povezan z učinkovanjem estrogenov, ne vzni-kne iz hiperplastično spremenjenega endometrija, je nemalokrat slabo diferenciran z globokim prodorom v miometrij in ima slabo napoved izida zdravljenja (1). Estrogeni in progesteron so najpomembnejši endokrini regulatorji rasti in delovanja endometrija (15). Preko lokalno delujočih rastnih faktorjev, predvsem inzulinu podobnega rastnega faktorja, vsaj v določeni meri lahko vplivajo pospešujoče ali zaviralno na rast endometrijskih celic. Nekateri hormonski dejavniki, kot so progestageni in oralni kontraceptivi, so pomemben del kemoprevencije karcinoma endometrija. In na drugi strani uporaba eksogenih estrogenov (E-HNZ), brez progestagenske zaščite, pomembno povečuje tveganje za nastanek karcinoma endometrija. Tveganje je povečano ne glede na ciklično ali kontinuirno uporabo estrogenov in se po prekinitvi uporabe postopno in enakomerno zmanjšuje, vendar je večje tudi 10 let po prekinitvi estrogenske stimulacije. E-HNZ povečuje relativno tveganje za karcinom endometrija za 1,0 vsako leto uporabe tako, da je po 10 letih tveganje večje za 10-krat. Dodajanje progestagenov je zato nujno pri vseh ženskah s HNZ, pri katerih maternica pred tem ni bila odstranjena. Primeren odmerek progestagena v primernem obdobju je zato abeceda vsakega HNZ. Pri cikličnem dodajanju pro-gestagena je trajanje progestagenskega nadomeščanja glede na ciklus vsaj tako pomembno kot odmerek izbranega pro-gestagena, odvisno od progestagena, ki ga za nadomeščanje uporabimo. Na splošno lahko povzamemo, da pri 28-dnev-nem ciklusu dodajanje progestagena za manj kot 10 dni še vedno povečuje tveganje za nastanek endometrijskega kar-cinoma za 2- do 3-krat v primerjavi z neuporabnicami. Konti-nuirno kombinirano HNZ najbolj zmanjšuje tveganje za kar-cinom, v primerjavi tako z E-HNZ kot tudi cikličnim HNZ, najverjetneje zaradi antimitotičnega delovanja progestagena ob podaljšani uporabi. Domneva se, da je zaščitni učinek, tako po delovanju kot tudi po intenzivnosti, podoben delovanju oralnih kontraceptivov, ki prav tako zmanjšujejo tveganje za karcinom endometrija in ostaja, tako kot pri kontra-ceptivih, tudi po prenehanju uporabe. Različni selektivni mo-dulatorji delujejo na endometrij različno. Tamoksifen povzroča večje tveganje za endometrijski karcinom, vendar ne povzroča proliferacije endometrijskih celic, prav tako ne tibolon, upoštevajoč doslej znane podatke. Podobno ugodno delovanje se kaže tudi pri raloksifenu, ki poleg tega ne povečuje tveganja za nastanek endometrijskega karcinoma (7). HNZ tako kot pri bolnicah po raku dojke tudi pri bolnicah po endometrijskem karcinomu, glede na nerandomizirane izsledke raziskav, ne povečuje tveganja za napredovanje bolezni. Pri nekaterih bolnicah naj bi, podobno kot po raku dojke, HNZ vplivalo celo na zmanjševanje tveganja. Vendar pa pri obeh skupinah bolnic veljajo ugotovitve kot nezanesljive, vse dotlej, ko bodo znani izsledki randomiziranih raziskav (1).
Nizko maligni stromalni endometrijski sarkom
Letna incidenca endometrijskega stromalnega sarkoma je nizka, manj kot 0,2/100 0000. Več kot polovica bolnic je preme-nopavznih. Nizko maligni endometrijski stromalni sarkom je
hormonsko občutljiv tumor. Opisani so primeri hiperestro-genizma pri teh bolnicah, povzročenaga z endogenimi ali eksogenimi estrogeni. Pri ženskah s I stadijem bolezni so opisani primeri pogostejše obnovitve bolezni v primeru neod-stranjenih ovarijev kot pri bolnicah po obojetsranski adneks-ektomiji. Pri bolnicah z metastatskimi tumorji se le-ti lahko pomembno zmanjšajo ali celo izginejo po zdravljenju s pro-gestageni ali analogi GnRH. Poleg tega se omenjeno zdravljenje uspešno uporablja pri bolnicah z lokalno napredovalo boleznijo. Nizko maligni endometrijski sarkom je kontraindikacija za HNZ (1).
Karcinom širokega črevesa
V nekaterih zahodnih deželah je rak širokega črevesa tretji vzrok smrti pri moških in ženskah. Starostno standardizirana incidenca v svetu je 14,4/100 000, v Sloveniji je letna inciden-ca za leto 2000 - 26,2/100.000 (1, 4). Telesna dejavnost zmanjšuje tveganje, medtem ko z maščobami bogata hrana, alkohol in kajenje tveganje za raka širokega črevesa povečujejo. Raziskovanje o domnevnem zaščitnem učinku estrogenov na karcinogenezo širokega črevesa še poteka. Estrogenski recep-torji, alfa in beta, so bili ugotovljeni v sluznici širokega črevesa. V eksperimentalnih pogojih je bilo ugotovljeno, da estro-geni delujejo zaviralno na metilacijo receptorskih genov in proliferacijo celic širokega črevesa ter povečujejo receptorje za vitamin D. Eksogeni estrogeni in progestageni zmanjšujejo tvorbo žolčne kisline in tako preprečujejo dodatno draženje črevesne sluznice. Prve raziskave, ki so pokazale na razliko v zbolevanju pri moških in ženskah, so se pojavile po letu 1950 (1). Manjše zbolevanje in umrljivost je značilna za ženske, ki zbolijo zaradi karcinoma širokega črevesa, v primerjavi z moškimi. Čeprav v nerandomiziranih raziskavah ni bila nikoli ugotovljena povezava med nekaterimi spolnimi dejavniki, kot so menarha, število porodov, starost pri menopavzi ali vrsta menopavze, in rakom širokega črevesa, pa večina raziskav kaže na približno 30-odstotno znižanje tveganja pri ženskah, ki v času ugotovitve bolezni uporabljajo HNZ (16, 17). Po prekinitvi HNZ se zaščitni učinek postopno zmanjšuje. Prav tako je bilo ugotovljeno statistično značilno zmanjšanje tveganja za nastanek benignih kolorektalnih polipov. Zaščitni učinek HNZ je povezan s trajanjem HNZ in je večji, čim dolgotrajnejše je HNZ. Podatkov, ki bi govorili za dodatni zaščitni učinek ob dodajanju progestagenov HNZ, ni. Prav tako ni znanih podatkov o razlikah glede vrste HNZ ali načina uporabe. Čeprav bodo podatki randomiziranih raziskav zanesljivejši, pa dosedanji podatki govorijo v prid manjšemu tveganju benignih adenomov kot tudi karcinoma širokega črevesa pri ženskah, ki uporabljajo HNZ. Kontraindikacij za HNZ pri bolnicah po raku širokega črevesa ni (1).
Melanom
Letna incidenca melanoma je v svetu zelo različna, v Španiji 2/100 000, v Avstraliji 20/100 000, v Sloveniji 11,1/100 000 (1, 4). Incidenca melanoma in umrljivost rasteta v večini držav po svetu. Najpomembnejša dejavnika tveganja sta genetski in vpliv UV žarkov. Podatki o pomenu hormonskih in repro-duktivnih dejavnikov pri ženskah so si nasprotujoči (18). Z imunocitokemičnimi ali imunihistokemičnimi preiskavami estrogenski receptorji v melanomu niso bili odkriti. Prav tako v večini raziskav ni bil ugotovljen stimulacijski učinek estrogenov na proliferacijo ali invazivnost melanomskih celic. Nosečnost pred, med ali po ugotovitvi melanoma, ne vpliva na 5-letno preživetje. Oralni kontraceptivi ne povečujejo tveganja za melanom in niso več kontraindicirani pri bolnicah z melanomom. Androgeni, progestageni, aromatazni inhibitorji ali tamoskifen niso učinkoviti pri bolnicah z napredovalim
melanom. HNZ po menopavzi ne povečuje tveganja za me-lanom in je lahko zdravljenje izbire pri bolnicah po zdravljenju melanoma (1).
Karcinom jajčnikov
Standardizirana starostna incidenca raka jajčnikov v svetu je 6,5/100 000, v Sloveniji je letna incidenca 19,4/100 000 (1, 4). Epitelijski karcinom jajčnikov je najpogostejši, saj vključuje več kot 80% vseh malignomov jajčnikov. Rak jajčnikov je bolezen z najslabšo prognozo med ginekološkimi raki, približno 70% bolnic je sprejetih na zdravljenje z razširjeno boleznijo. Dejavniki tveganja sta nerodnost in družinska obremenjenost. Čeprav izsledki nekaterih raziskav kažejo na povečano tveganje za raka jajčnikov pri ženskah, zdravljenih zaradi sterilnosti s hormonskimi zdravili, pa je ocena še vedno nezanesljiva predvsem zaradi majhnega števila v raziskave vključenih žensk, kratkega opazovalnega obdobja in majhnega števila žensk s hormonskim zdravljenjem.
Številni onkogeni in supresorski geni so vključeni v regulacijske mehanizme rasti epitelnih celic jajčnikov. Izsledki raziskav o vplivu HNZ na večjo verjetnost nastanka raka jajčnikov so manj enotne kot pri endomtrijskem karcinomu ali raku dojk (1). Večina raziskav govori proti kakršni koli večji povezanosti med HNZ in rakom jajčnikov, čeprav nekateri podatki objavljenih raziskav v bližnji preteklosti kažejo neenotne izsledke (19). Glede na te podatke HNZ ni kontraindicirano pri bolnicah po raku jajčnikov. Tamoksifen zaustavi napredovanje bolezni pri 30% bolnic z napredovalim rakom jajčnikov in zmanjšanje oz. nazadovanje bolezni pri 10% bolnic. Raziskave, opravljene doslej pri bolnicah s HNZ po raku jajčnikov, so maloštevilne in zato ne moremo z gotovostjo izključiti morebitnega spodbujevalnega delovanja HNZ pri bolnicah s pozitivnimi estrogenskimi receptorji (1, 20).
Zaključki
Pomembno dejstvo je, da HNZ vključuje tako estrogene kot tudi progestagene, ki niso vedno uporabljeni v enakih odmerkih in na enak način (v obliki tablet, injekcij, obližev ali razpršila), poleg tega pa različni estrogeni kažejo v različnih tkivih različno biološko delovanje. Podatki, ki so na voljo, ne omogočajo razslojitev po posameznih kategorijah, zato govoriti le o enem HNZ ni primerno. Raziskave v prihodnosti se bodo morale usmerjati v osvetlitev predvsem teh problemov in neznank.
Zahvala
Iskreno se zahvaljujem vsem, ki so mi na področju hormonskega nadomestnega zdravljenja v dolgih letih kakor koli pomagali - bodisi pri zbiranju podatkov ali znanja, bodisi s spodbudno besedo, dobrohotno kritiko ali prijaznim povabilom k sodelovanju.
Literatura
1.	Genazzani AR, Gaducci A, Gambacciani M. Hormone replacement therapy and cancer. Climacteric 2001; 4: 181-93.
2.	Kenemans P. Tissue specifity of sex hormones and so-called modulation of receptors and anzymes. Maturitas 2001; 37: 145-6.
3.	Marconcini L, Marchio S, Morbidelli L et al. C-fos-induced growth factor/ vascular endothelial factor D induces angiogenesis in vivo and in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 9671-6.
4.	Incidenca raka v Sloveniji 2000. Ljubljana: Onkološki inštitut - Register raka za Slovenijo, 2003.
5 . Marsden J. Hormone replacement therapy and breast cancer. Maturitas 2000; 34: S11-S24.
6. Chetrite GS, Pasqualini JR. The selective estrogen enzyme modulator (SEEM) in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76: 95-104.
7.	Schneider HPG. HRT ans cancer risks. Maturitas 2002; 43: S35-S52.
8.	Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet. 1997; 350.
9.	Bilimoria MM, Winchester DJ, Sener SF, Motykie G, Sehgal UL, Winchester DP. Estrogen replacement therapy and breast cancer: analysis of age of onset and tumour characteristics. Ann Surg Oncol 1999; 6: 200-7.
10. Schairer C, Gail M, Byrne C, Rosenberg PS, Sturgeon SR, Brinton LA, Hoover RN. Estrogen replacement therapy and breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 264-70.
1 1 . Mortimer JE. Hormone replacement therapy end beyond. The clinical challange of menopausal symptoms in breast cancer survivals. Geriatrics 2002; 57: 25-31.
12.	Cuzick J. Is hormone replacement therapy safe for breast cancer patients? J Natl Cancer Inst 2001; 93: 733-4.
13.	Pritchard KI, Khan H, Levine M. Clinical practice guidelines for the care and tretment of breast cancer: CMAJ 2002; 166: 1017-22.
14.	Ursic-Vrscaj M, Bebar S. A case-control study of hormone replacement therapy after primary surgical breast cancer treatment. Eur J Surg Oncol 1999: 25; 146-51.
15.	Pike MC et al. Estrogen-progestin raplacement therapy and endometrial cancer. J Nat Ca Inst. 1997; 89: 1110-6.
16.	Creasman WT. HRT in women who have had breast or endometrial cancer. J Epidemiol Biostat 1999; 4: 217-20.
17.	Grodstein F, Martinez ME, Platz EA, Giovannucci E, Colditz GA, Kautzky M, Fuchs C, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med 1998; 128: 705-12.
1 8. Grun CM, Driscoll MS, Grant-Kels JM. The relationship of pregnancy, hormones, and melanoma. Semin Cutan Med Surg 1998; 17: 167-71.
19.	Negri E, Tzonou A, Beral V et al. Hormonal therapy for menopause and ovarian cancer in a collaborative re-analysis of European studies. Int J Cancer 1999; 80: 848-1.
20.	Ursic-Vrscaj M, Bebar S, Primic-Zakelj M. Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystadenocarcinoma treatment: the effect on survival. Menopause 2001; 8: 70-5.