115 farm vestn 2022; 73
NOVOSTI PRI
ZDRAVLJENJU Z
ZAVIRALCI SGLT2
IN AGONISTI
RECEPTORJEV
GLP-1 
NOVELTIES IN ThE
TREATMENT OF SGLT2
INhIBITORS AND GLP-1
RECEPTOR AGONISTS
AVTOR / AUThOR:
asist. dr. Boštjan Martinc, mag. farm., spec.
Javni Zavod Lekarna Ljubljana, 
Komenskega 11, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: bostjan.martinc@lekarna-lj.si
POVZETEK
Sladkorna bolezen tipa 2 je ena izmed najpogo-
stejših kroničnih nenalezljivih bolezni. Zaradi svoje
pogostosti, zahtevne in kompleksne obravnave ter
težkih posledic predstavlja velik zdravstveni, socialni
in ekonomski problem. Poglavitni vzrok obolevnosti
in visoke umrljivosti bolnikov s sladkorno boleznijo
tipa 2 predstavljajo srčno-žilne bolezni, na katere
poleg klasičnih dejavnikov tveganja, kot so arterijska
hipertenzija, debelost, dislipidemija, albuminurija in
kajenje, neodvisno vplivata tudi s sladkorno bolez-
nijo povezano srčno popuščanje in diabetična led-
vična bolezen. Z multifaktorskim pristopom zdra-
vljenja ter vpeljavo novih učinkovin iz razredov
receptorskih agonistov GLP-1 ter zaviralcev SGLT2
se je obravnava sladkorne bolezni pomembno iz-
boljšala. Posledično sta se znatno zmanjšali srčno-
žilna obolevnost in umrljivost, hkrati pa se je izbolj-
šala z zdravjem povezana kakovost življenja.
Uvedba receptorskih agonistov GLP-1 in zaviralcev
SGLT2 predstavlja nov mejnik, ne samo pri obvla-
dovanju sladkorne bolezni, temveč tudi v zmanjšanju
pojavnosti hospitalizacij zaradi poslabšanja srčnega
popuščanja ter preprečevanju razvoja in napredo-
vanja kronične ledvične bolezni. 
KLJUČNE BESEDE: 
agonisti receptorjev za GLP-1, ledvični izidi, slad-
korna bolezen tipa 2, srčno-žilni izidi, zaviralci SGLT2
ABSTRACT
Type 2 diabetes is one of the most common chronic
non-communicable diseases. Due to its frequency,
demanding and complex treatment and severe con-
sequences, it represents a major health, social and
economic problem. The main causes of morbidity
and mortality in type 2 diabetic patients are cardio-
vascular diseases, which, in addition to classic risk
factors such as hypertension, obesity, dyslipidemia,
albuminuria and smoking, are also independently
affected by diabetes related heart failure and dia-
betic kidney disease. With the multifactorial ap-
proach to treatment and the introduction of GLP-1
receptor agonists and SGLT2 inhibitors, the treat-
ment of diabetes has improved significantly. As a
result, cardiovascular morbidity and mortality have
been significantly reduced, thus also improving the
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
1UVOD
Pojavnost sladkorne bolezni (SB) je v porastu. Leta 2021
je bilo po ocenah Mednarodne zveze za sladkorno bolezen
(IDF, International Diabetes Federation) na svetu približno
537 milijonov bolnikov s SB v starostni skupini med 20 in
79 let. Ocena za leto 2045 znaša 783 milijonov. Stopnja
prevalence SB za leto 2021 je znašala 10,5 %. Po ocenah
IDF naj bi se število oseb s SB vsako leto povečalo za 1,9 %
(1). Poglavitni vzrok obolevnosti in visoke umrljivosti bolnikov
s SB predstavljajo predvsem makrovaskularni zapleti, pri če-
mer so v ospredju srčno-žilne bolezni, na katere poleg klasi-
čnih dejavnikov tveganja (SB, arterijska hipertenzija, debelost,
dislipidemija, albuminurija in kajenje) neodvisno vplivata tudi
s SB povezano srčno popuščanje in diabetična ledvična bo-
lezen (2, 3). 
2srčnO-Žilna ObOlEVnOst inUmrljiVOst OsEb sslaDkOrnO bOlEznijO tipa 2
Srčno-žilne bolezni prizadenejo > 32 % oseb s SB (3). Si-
stematični pregled raziskav kaže, da so srčno-žilni dogodki
neposredni razlog smrti kar v 50 % vseh primerov smrti
bolnikov s SB (3, 4). Osebe s SB imajo približno dvakrat
večje tveganje za smrt iz katerega koli razloga v primerjavi
z osebami, ki nimajo SB (3, 5). 
Dolgo ni bilo povsem jasnega stališča o ustreznosti zdra-
vljenja SB2 zgolj z ozko usmerjenostjo k striktni urejenosti
glikemije. Zadnjih 20 let vemo, da je za preprečevanje
srčno-žilnih dogodkov nujno sočasno multifaktorsko zdra-
vljene različnih dejavnikov tveganja za srčno-žilne dogodke
(hiperglikemija, arterijska hipertenzija, debelost, dislipide-
mija, albuminurija in kajenje). Z upoštevanjem multifaktor-
skega pristopa se je zdravljenje SB2 in obvladovanje njenih
zapletov pomembno izboljšalo (2, 6). Zgolj intenzivno zdra-
vljenje glikemije pri bolnikih s SB2 zmanjša tveganje za
pomembne srčno-žilne dogodke le za 9 % (7), medtem
ko multifaktorsko zdravljenje zmanjša tveganje za srčno-
žilne dogodke za 25 do 60 % (6, 8). 
Dodaten dejavnik tveganja, ki prispeva k visoki srčno-žilni
obolevnosti in umrljivosti bolnikov s SB2 je srčno popuš-
čanje (SP), na katerega zgolj z optimalno urejenostjo zgoraj
omenjenih dejavnikov tveganja za srčno-žilne dogodke ne
moremo vplivati. Podatki raziskav namreč kažejo, da je pri
bolnikih s SB2 kljub optimalni urejenosti dejavnikov tvega-
nja, tveganje za hospitalizacijo zaradi SP še vedno za 31
do 45 % večje (7).
Poleg SB na slabo prognozo srčno-žilne obolevnosti
neodvisno vpliva še kronična ledvična bolezen. Pri bolnikih
s SB2 je najpogostejša oblika kronične ledvične bolezni
diabetična ledvična bolezen (DLB). Prevalenca DLB je re-
gijsko pogojena in odvisna od vrste SB. Pri bolnikih s
SB2 se njena prevalenca giblje med 28 in 64 % (3, 9).
Temelj preprečevanja pojava DLB in upočasnitve njenega
napredovanja predstavlja strikten nadzor nad urejenostjo
krvnega tlaka z uporabo učinkovin, ki zavirajo renin-an-
giotenzin-aldosteronski sistem, in strikten nadzor nad
urejenostjo glikemije. Kljub optimalnem nadzoru omenje-
nih dveh dejavnikov tveganja še vedno veliko bolnikov s
SB2 razvije DLB (7). Vzrok oz. mehanizem za to ni poznan,
lahko pa je to posledica t. i. metabolnega spomina, do
katerega pride zaradi izpostavljenosti nekontrolirani glikemiji
v preteklosti (oksidativni stres, epigenetske spremembe,
celično staranje, kronično nizko intenzivno vnetje ...)
(5, 10). 
health-related quality of life of diabetic patients. The
introduction of GLP-1 receptor agonists and SGLT2
inhibitors represents a new milestone, not only in
the management of diabetes, but also in reducing
the incidence and hospitalization due to the worse-
ning of heart failure and preventing the development
and progression of chronic kidney disease.
KEy WORDS: 
GLP-1 receptor agonists, renal outcomes, type 2
diabetes, cardiovascular outcomes, SGLT2 inhibitors, 
116
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
ALI STE VEDELI?
• Za posledicami sladkorne bolezni je v lanskem letu
umrlo 6,7 milijona ljudi. To pomeni, da kar vsakih pet
sekund v svetu nekdo umre za posledicami sladkorne
bolezni.
• Empagliflozin je kot prvi zaviralec SGLT2 februarja letos
s strani ameriške Agencije za hrano in zdravila (FDA)
pridobil indikacijo tudi za zdravljenje srčnega popuš-
čanja z ohranjenim iztisnim deležem (EF > 40 %).
• Povod za izvajanje vrednotenja srčno-žilne varnosti pri
načrtovanju novih antihiperglikemičnih zdravil je bila
metaanaliza randomiziranih kontroliranih kliničnih razi-
skav rosiglitazona, ki je leta 2007, ob njegovem prihodu
na tržišče pokazala, da obstaja povečano tveganje za
miokardni infarkt in smrt pri posameznikih, ki so preje-
mali rosiglitazon.
• Dapa- in empagliflozin sta registrirana tudi za zdravljenje
srčnega popuščanja z zmanjšanim iztisnim deležem
(hFrEF) v odsotnosti sladkorne bolezni in sta od lan-
skega leta umeščena kot dodatno zdravilo k standardni
terapiji zdravljenja hFrEF.
117 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Zaradi potrebe po zmanjšanju visoke srčno-žilne obolev-
nosti in umrljivosti pri bolnikih s SB2, povezane tudi z
visoko prevalenco SP in DLB, je bila nujna vpeljava sprem-
ljanja srčno-žilnih izidov ter kasneje še vpliva na SP in DLB
pri načrtovanju novih učinkovin za zdravljenje SB2 (5, 11).
Pri spremljanju srčno-žilnih izidov so odkrili številne ugodne
učinke predvsem posameznih predstavnikov dveh novejših
skupin učinkovin, in sicer receptorskih agonistov glukagonu
podobnega peptida 1 (GLP-1, glucagone like peptid 1) in
zaviralcev natrij-glukoznega koprenašalca 2 (SGLT2, so-
dium glucose cotransporter 2). Njihovi opaženi ugodni
učinki na srčno-žilne izide v t. i. raziskavah srčno-žilnih izi-
dov (CVOT, cardiovascular outcome trials) daleč presegajo
učinke, ki so posledica le zniževanja glikemije. Omenjene
učinkovine izkazujejo ugodne učinke ne samo na srčno-
žilne izide, temveč tudi na zmanjšanje pojavnosti SP in ho-
spitalizacije zaradi poslabšanja SP in nenazadnje tudi
zmanjšanje pojavnosti in napredovanja DLB (2, 3, 10–12).  
3UčinkOVinE zazDraVljEnjE slaDkOrnEbOlEzni tipa 2 z UgODnim
VpliVOm na srčnO-ŽilnE
iziDE
3.1 ZAVIRALCI SGLT2 
Zaviralci SGLT2 delujejo v prvem delu proksimalnih ledvičnih
tubulov, kjer so najmočneje izraženi natrij-glukozni kopre-
Slika 1: Predpostavljeni mehanizmi delovanja zaviralcev SGLT-2; prirejeno po (13).
Figure 1: Presumed mechanisms of action of SGLT-2 inhibitors; adapted from (13).
118
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
našalci 2. Le-ti so normalno odgovorni za približno 90 %
reabsorpcije glukoze. Pri bolnikih s SB2 se reabsorpcijska
sposobnost za glukozo še poveča. Zaviralci SGLT2 preko
zaviranja reabsorpcije glukoze znižajo prag za izločanje
glukoze z urinom. Z glukozurijo se posledično zniža krvna
koncentracija glukoze in hbA1c (0,6–1,0 %) (12). Sočasno
z glukozo se z urinom izloča tudi natrij. Posledično se
zmanjšata telesna masa (1,5–3 kg) in krvni tlak (sistolični
za 3–4 mm hg, diastolični za 1–2 mm hg) (12). 
Kljub opisanim mehanizmom zaviralcev SGLT2 pa njihovi
ugodni učinki na srčno-žilne in ledvične izide ter SP prese-
gajo učinke le-teh, zato predvidevajo vpletenost dodatnih
mehanizmov delovanja. Omenjajo možen mehanizem
preko povečanja oksidacije maščobnih kislin, lipolize in ke-
togeneze, vpliv na tubuloglomerularno povratno zanko,
preko katere povzročajo konstrikcijo aferentne glomerulne
arteriole in nižajo intersticijski del zunajcelične tekočine ter
tako razbremenijo srčno mišico in znižujejo krvni tlak ter
ohranjajo ledvično funkcijo. Poleg tega omenjajo tudi mo-
žen mehanizem delovanja preko natrij-vodikovega izme-
njevalca 3 na membrani kardiomiocitov, kar ugodno deluje
na izboljšanje strukture in funkcije srca in tako izkazuje
ugodne učinke pri SP (slika 1) (12). 
Gre za relativno varno skupino učinkovin z malo neželenimi
učinki. Najpogostejši so glivične genitalne okužbe (dva- do
štirikrat pogostejše), še posebej pri starejših ženskah. Obi-
čajno se pojavljajo ob uvajanju terapije, vendar so v večini
primerov enostavno obvladljive z uporabo lokalnih antimiko-
tikov. Nekoliko se poveča tudi tveganje za bakterijske okužbe
sečil, zato se je zaviralcev SGLT2 potrebno izogibati pri bol-
nikih s ponavljajočimi se okužbami. Zaviralci SGLT2 lahko v
redkih primerih povzročajo evglikemično ketoacidozo. Bolnika
je zato ob uvedbi potrebno poučiti o znakih ketoacidoze, o
povečanem tveganju za ketoacidozo ob sočasnih akutnih
boleznih, ki lahko vodijo v dehidracijo (prehlad, slabost, bru-
hanje, driska ...), o potrebi po prekinitvi zdravljenja z zaviralci
SGLT2 pred operacijskimi posegi ter nujnosti izogibanja keto
dietam (14, 15). Prisotni so še nekateri drugi neželeni učinki,
njihova pogostost, resnost in potrebni ukrepi za njihovo pre-
prečitev/ublažitev so prikazani v preglednici 1. 
3.2 AGONISTI RECEPTORJEV GLP-1
Agonisti receptorjev GLP-1 so agonisti receptorjev za in-
kretin, glukagonu podoben peptid 1. Razdelimo jih na in-
kretinske mimetike (analogi eksendina-4 – eksenatid, liksi-
zenatid) in humane agoniste receptorjev GLP-1 (albiglutid,
liraglutid, dulaglutid, semaglutid). Eliminacija analogov ek-
sendina-4 je odvisna od glumerularne filtracije, zato se v
telesu začno kopičiti v primeru ledvične okvare. Analogi
eksendina-4 tudi niso pokazali ugodnih učinkov na srčno-
žilne izide v raziskavah CVOT, medtem ko so humani ago-
nisti receptorjev GLP-1 pokazali številne ugodne učinke
na srčno-žilne izide, poleg tega pa so varni za uporabo
tudi pri kronični ledvični bolezni. Raziskave CVOT so dol-
goročne randomizirane kontrolirane klinične raziskave (16). 
Agonisti receptorjev GLP-1 v odvisnosti od koncentracije
glukoze spodbujajo izločanje inzulina, zavirajo izločanje
glukagona, zavirajo jetrno glukoneogenezo, upočasnijo ga-
strointestinalno mobilnost in spodbujajo občutek sitosti
(17). Učinkovito vplivajo na znižanje tako bazalne kot po-
stprandialne glikemije in v povprečju znižajo hbA1c za 1–
2 % (16). V primeru hipoglikemije ne zavirajo izločanja glu-
kagona in ne delujejo negativno na ostale kompenzatorne
hormonske odzive in zato tako kot zaviralci SGLT2 ne pov-
zročajo hipoglikemije. Poleg tega ugodno delujejo tudi na
znižanje telesne mase, v povprečju za 1 do 5 kg, znižanje
krvnega tlaka (sistoličnega za 2–5 mm hg, diastoličnega
za 1–2 mm hg) (18) in izboljšanje lipidnega profila (16). 
Kljub opisanim mehanizmom pa njihovi ugodni učinki na
srčno-žilne in ledvične izide presegajo učinke le-teh, zato
tudi pri agonistih receptorjev GLP-1 predvidevajo vpletenost
dodatnih mehanizmov delovanja, shematsko prikazanih
na sliki 2. Agonisti rceptorjev GLP-1 naj bi tako dodatno
varovali srčno funkcijo, preprečevali ishemijo in fibrozo srca,
zmanjševali količino epikardialnega maščobnega tkiva in
delovali protivnetno. Agonisti receptorjev GLP-1 naj bi de-
lovali tudi na endotelnih celicah in kardiomiocitih, kjer naj
bi izboljšali učinkovitost porabe glukoze in preko povečanja
izločanja atrijskega natriuretičnega peptida vazodilatacijo
in posledično izboljšan koronarni pretok (16, 19). 
Najpogostejši neželeni učinki so gastrointestinalne težave
(slabost, bruhanje, driska), ki pa so običajno prehodne na-
rave. Redkeje se pojavljajo pri oblikah s podaljšanim sproš-
čanjem, ki se odmerjajo enkrat tedensko (15). Prisotni so
še nekateri drugi neželeni učinki, njihova pogostost, resnost
in potrebni ukrepi za njihovo preprečite/ublažitev so prika-
zani v preglednici 1.
4rEzUltati kliničnihraziskaV cVOt
Leta 2007 so v metaanalizi randomiziranih kontroliranih kli-
ničnih raziskav rosiglitazona ugotovili, da obstaja povečano
tveganje za miokardni infarkt (MI) in smrt pri posameznikih,
119 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Preglednica 1: Prikaz ukrepov za preprečitev/ublažitev neželenih učinkov zaviralcev SGLT2 in agonistov receptorje GLP-1 (14, 15).
Table 1: Demonstration of measures to prevent/mitigate SGLT2 and GLP-1 RA side effects (14, 15).
a – pogosto opaženo v številnih velikih kliničnih raziskavah
b – povečano tveganje opaženo v eni sami veliki klinični raziskavi
c – povečano tveganje opaženo v metaanalizi kliničnih raziskav
d – opaženo v majhnih kliničnih raziskavah oz. posameznih študijah primerov
DKA – diabetična ketoacidoza, GLP-1 – glukagonu podoben peptid 1, PTH – paratiroidni hormon, SGLT2 – natrij-glukozni koprenašalec 2
Neželeni učinek Pogostost Resnost Ukrepi
Zaviralci SGLT2
Genitalne glivične
okužbe
 volumen
telesnih tekočin
Bakterijske
okužbe sečil
Diabetična
ketoacidoza
Amputacije
spodnjih okončin
Zlom kosti
a
a
b
c
b
b
majhna
majhna
majhna
visoka
visoka
visoka
Skrbimo za redno higieno. Področje genitalij naj bo suho in čisto.
Profilaktično lokalno antimikotično zdravljenje pri bolnikih z visokim
tveganjem.
Zmanjšanje odmerka diuretikov pri bolnikih z euvolemijo. Prekiniti
z jemanjem zaviralcev SGLT2, če se pri bolniku pojavi slabost,
bruhanje ali driska. 
Previdna uporaba. Zaviralcem SGLT2 se izogibamo pri bolnikih z
velikim tveganjem za ponavljajoče se okužbe sečil.
Edukacija bolnikov o zgodnjem prepoznavanju DKA in ustreznem
ukrepanju (prenehanje jemanja zaviralcev SGLT2, spremljanje
koncentracije ketonov, vzdrževanje vnosa tekočine in ogljikovih
hidratov ter uporaba vzdrževalnega in dodatnega insulina).
Spodbujanje samopregledovanja nog. Pregled stopal s strani
zdravstvenega delavca ob obiskih pri zdravniku. Začasno prekiniti
z uporabo zaviralca SGLT2 v primeru prisotnosti odprte rane ali
okužbe stopala.
Previdnost pri bolnikih z večjim tveganjem za padce. Potrebno
spremljanje PTh in vitamina D.
Agonisti receptorjev GLP-1 
Slabost/bruhanje/
diareja
holelitiaza in
holecistitis
Akutni pankreatitis
a
b
d
majhna
visoka
visoka
Edukacija bolnikov o prepoznavanju simptomov. Svetuje se
pričetek z majhnim odmerkom, ki se nato postopoma titrira v 2 do
4 tednih.
Edukacija bolnikov o zgodnjem prepoznavanju simptomov.
Edukacija bolnikov o zgodnjem prepoznavanju simptomov.
Previdnost pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa.
120
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
Slika 2: Predpostavljeni mehanizmi delovanja agonistov receptorjev GLP-1 (16, 17).
Figure 2: Presumed mechanisms of action of GLP-1 RA (16, 17).
ki so prejemali rosiglitazon (20). To je sprožilo vrsto razprav
o potrebi po oceni srčno-žilne varnosti novih antihiperglike-
mičnih zdravil. Decembra 2008 je FDA tako izdala smernice
za industrijo, v katerih je navedla pomembnost vrednotenja
srčno-žilne varnosti pri načrtovanju novih antihiperglikemičnih
zdravil (21). Posledično so opravili veliko število raziskav
CVOT, kjer so kot primarno opazovani dogodek spremljali
tveganje za t. i. tritočkovni MACE (major adverse cardiovas-
cular events), pomembne neželene srčno-žilne dogodke:
smrt zaradi srčno-žilnega dogodka, MI in možganska kap.
Kot sekundarne opazovane dogodke so raziskave vključe-
vale še vpliv na celokupno umrljivost, hospitalizacijo zaradi
srčnega popuščanja in ledvične izide (22–41). 
4.1 ZAVIRALCI SGLT2
V preglednici 2 so prikazani rezultati kliničnih raziskav CVOT
za skupino zaviralcev SGLT2. Raziskave so pokazale stati-
stično značilno zmanjšanje tveganja za hospitalizacije zaradi
SP pri vseh učinkovinah iz skupine SGLT2, razen ertugliflo-
zinu (24), medtem ko so zmanjšanje pojavnosti smrti zaradi
bolezni srca in ožilja dokazali le pri empa- in dapagliflozinu
121 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Preglednica 2: Povzetek rezultatov raziskav, ki so proučevale srčno-žilne in ledvične izide zaviralcev SGLT2 ter njihov vpliv na srčno
popuščanje (22–24, 27, 33, 35, 36, 38, 40–42). 
Table 2: Summary of cardiovascular outocmes, heart failure and renal trials published on SGLT2i drugs (22–24, 27, 33, 35, 36, 38, 40–42).
– Izid v raziskavi ni bil vrednoten/proučevan
a – Tritočkovni MACE (sestavljen iz smrti zaradi srčno-žilnega dogodka, MI in možganske kapi).
b – Hospitalizacija zaradi SP ali nujni obisk zdravnika zaradi zdravljenja SP.
c – DAPA-CKD vključene osebe s kronično ledvično boleznijo, z ali brez SB.
d – Predčasno zaključena raziskava zaradi pomanjkanja financiranja (SCORED, SOLOIST-WHF). Upoštevani izidi do zaključka raziskave. 
HR – razmerje ogroženosti (hazard ratio) v primerjavi s placebom; hSP – hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja, IZ – interval zaupanja,
KLO – končna ledvična odpoved, MACE – pomembni neželeni srčno-žilni dogodki; MI – miokardni infarkt; SGLT2 – natrij-glukozni
koprenašalec 2, SP – srčno popuščanje, SŽ smrt – smrt zaradi srčno-žilnega dogodka.
Zaviralci SGLT2
(CVOT študije) (št.
bolnikov; leto objave)
MACEa
(hR, 
95 % IZ)
SŽ smrt ali
hSP
(hR, 
95 % IZ)
SŽ smrt
(hR, 
95 % IZ)
MI
(hR, 
95 % IZ)
Možganska
kap
(hR, 95 % IZ)
hSP
(hR, 
95 % IZ)
Celok.
umrljivost
(hR 95 % IZ)
Celokupni
ledvični izid
(hR, 95 % IZ)
Napred. 
v KLO (hR,
95 % IZ)
Empagliflozin
(EMPA-REG
OUTCOME (41))
(n = 7020; 2015)
 0,86
(0,74–0,99)
 0,66
(0,55–0,79)
 0,62
(0,49–0,77)
 0,87
(0,70–1,09)
 1,18
(0,89–1,56)
 0,65
(0,50–0,85)
 0,68
(0,57–0,82)
 0,54
(0,40–0,75)
 0,45
(0,21–0,97)
Kanagliflozin
(CANVAS (35))
(n = 10142; 2017)
 0,86
(0,75–0,97)
 0,78
(0,67–0,91)
 0,87
(0,72–1,06)
 0,89
(0,73–1,09)
 0,87
(0,69–1,09)
 0,67
(0,52–0,87)
 0,87
(0,74–1,01)
 0,60
(0,47–0,77) –
Dapagliflozin
(DECLARE-  
TIMI 58 (40))
(n = 17160; 2018)
 0,93
(0,84–1,03)
 0,83
(0,73–0,95)
 0,98
(0,82–1,17)
 0,89
(0,77–1,01)
 1,01
(0,84–1,17)
 0,73
(0,61–0,88)
 0,93
(0,82–1,04)
 0,53
(0,43–0,66) –
Kanagliflozin
(CREDENCE (36))
(n = 4401; 2019)
 0,80
(0,67–0,95)
 0,69
(0,57–0,83)
 0,78
(0,61–1,00) – –
 0,61
(0,47–0,80)
 0,83
(0,68–1,02)
 0,70 
(0,59–0,82)
 0,68
(0,54–0,86)
Dapagliflozin
(DAPA-hF (33))
(n = 4744; 2019)
–  0,74(0,65–0,85)b
 0,82
(0,69–0,98) – –
 0,70
(0,59–0,83)
 0,83
(0,71–0,97)
 0,71
(0,44–1,16) –
Dapagliflozin
(DAPA-CKDc (27))
(n = 4304; 2020)
–  0,71(0,55–0,92) – – – –
 0,69
(0,53–0,88)
 0,61 
(0,51–0,72)
 0,64
(0,50–0,82)
Empagliflozin
(EMPEROR-
Reduced (42))
(n = 3730; 2020)
–  0,75(0,65–0,86)
 0,92
(0,75–1,12) – –
 0,69
(0,59–0,81)
 0,92
(0,77–1,10)
 0,50
(0,32–0,77) –
Ertugliflozin
(VERTIS CV (24))
(n = 8246; 2020)
 0,97
(0,85–1,11)
 0,88
(0,75–1,03)
 0,92
(0,77–1,11)
 1,04
(0,86–1,26)
 1,06
(0,82–1,37)
0,70 
(0,54–0,90)
 0,93
(0,80–1,08)
 0,81
(0,63–1,04) –
Sotagliflozin
(SCOREDd (38))
(n = 10584; 2020)
 0,86
(0,75–0,97)
 0,74
(0,63–0,88)b
 0,90
(0,73–1,12)
 0,68
(0,52–0,89)
 0,66
(0,48–0,91)
 0,67
(0,55–0,82)b
 0,99
(0,83–1,18)
 0,71
(0,46–1,08) –
Sotagliflozin
(SOLOIST-WhFd
(23))
(n = 1222; 2020)
–  0,67(0,52–0,85)b
 0,84
(0,58–1,22) – –
 0,64
(0,49–0,83)b
 0,82
(0,59–1,14) – –
Empagliflozin
(EMPEROR-
Preserved (22)
(n = 5988; 2021)
 0,79
(0,69–0,90) –
 0,91
(0,76–1,09) – –
 0,71
(0,60–0,83)
 1,00
(0,87–1,15)
1,36
(1,06–1,66) –
122
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
(33, 41). Empa-, dapa- in kanagliflozin ugodno vplivajo tudi
na izboljšanje ledvičnih izidov (27, 35, 36, 41, 42).
Študiji CVOT EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) (41)
in CANVAS (kanagliflozin) (35) sta pokazali ugoden učinek
na zmanjšanje pojavnosti pomembnih srčno-žilnih nežele-
nih dogodkov (tritočkovni MACE: smrt zaradi srčno-žilnega
dogodka, MI in možganska kap) ter v primeru EMPA-REG
OUTCOME tudi zmanjšanje celokupne umrljivosti (tj. umr-
ljivost zaradi katerega koli vzroka) (41). Raziskave CVOT
so potrdile ugodne srčno-žilne učinke vseh učinkovin iz
skupine SGLT2, razen ertugliflozina (24) (preglednica 2).
Z nadaljnjimi analizami podskupin bolnikov v raziskavah
CVOT so opazili, da so bili ugodni učinki zaviralcev SGLT2
še bolj očitni pri bolnikih z anamnezo SP. Vse raziskave
CVOT, z izjemo VERTIS CV, so pokazale statistično značilno
zmanjšanje tveganja za hospitalizacijo zaradi SP. Predpo-
stavljajo, da zaviralci SGLT2, za razliko od klasičnih diure-
tikov, inducirajo selektivno zmanjšanje volumna intersticijske
tekočine ter tako dolgoročno zmanjšajo intravaskularni vo-
lumen in preprečujejo zadrževanje tekočine s strani sistema
renin-angiotenzin–aldosteron (RAAS). Zaviralci SGLT2 za-
virajo tudi miokardni Na+/h+ izmenjevalec 1, za katerega
domnevajo, da povzroča hipertrofijo srca in razvoj SP.
Poleg tega zmanjšajo venski priliv v srce in periferni upor
(»preload« in »afterload« srca). Venski priliv se zmanjša
preko natriureze ter dodatno preko zaviranja Na+/h+ izme-
njevalca 3 v proksimalnih ledvičnih tubulih. Periferni upor
pa se zmanjša preko zmanjšanja simpatičnega tonusa in
posledično krvnega tlaka. Zaviralci SGLT2 so zato še po-
sebej koristni pri bolnikih s SB in SP. V literaturi omenjajo
tudi druge pozitivne učinke zaviralcev SGLT2, med drugim
naj bi zmanjšali oksidativni stres in posledično izboljšali en-
dotelijsko funkcijo ter zmanjšali togost arterij. Poleg vpliva
na krvni tlak zaviralci SGLT2 povzročijo izgubo telesne
mase in zvišanje ravni hDL. Prav tako povečajo lipolizo in
zmanjšajo vnetje v maščobnem tkivu. Preklop z uporabe
glukoze kot vira energije na ketone naj bi bil koristen pred-
vsem za metabolizem srca. Vsi ti mehanizmi so prikazani
na ssliki 1 in lahko pomagajo razložiti opažene koristi zavi-
ralcev SGLT2 na srčno-žilni sistem (13).
Raziskavi DAPA-hF (33) in EMPEROR-Reduced (42) sta
pokazali statistično značilen vpliv dapa- in empagliflozina
na zmanjšanje tveganja za hospitalizacijo zaradi SP, ne
glede na to, ali je bolnik imel SB v anamnezi. Kardiopro -
tektivni mehanizmi, ki niso odvisni od zniževanje glukoze,
še vedno niso popolnoma poznani. Rezultati raziskav, ki
so še vedno v teku, EMPA-KIDNEy, DELIVER, SMARTEST,
pa tudi nedavno zaključenih SCORED in SOLOIST-WhF
bodo nadalje razjasnili kardioprotektivne učinke in identifi-
cirali bolnike, ki imajo največ koristi od zdravljenja z zaviralci
SGLT2.
V študijah EMPA-REG OUTCOME (41), CREDENCE (36)
in DAPA-CKD (27) so zaviralci SGLT2 pokazali jasne koristi
na delovanje ledvic. Natriureza, ki jo povzročajo zaviralci
SGLT2, stimulira tubuloglomerularno povratno informacijo
in vazokonstrikcijo v aferentnih arteriolah, s čimer se zmanj-
šata glomerularna hiperfiltracija in albuminurija. Poročajo,
da ima sočasna uporaba zaviralcev RAAS sinergistične
učinke na ledvične tubule, kar upočasnjuje napredovanje
kronične ledvične bolezni. Preklop z uporabe glukoze kot
vira energije na ketone naj bi, kot smo že omenili, zaviral
oksidativni stres in ishemične poškodbe, in sicer ne samo
v miokardu, temveč tudi v ledvičnih tubulih. Znižanje
krvnega tlaka in telesne mase ter povečanje izločanja sečne
kisline dodatno pripomore k renoprotektivnem delovanju
(13).
4.2 AGONISTI RECEPTORJEV GLP-1
Rezultati raziskav CVOT kažejo na ugodne srčno-žilne var-
nostne profile agonistov receptorjev GLP-1, zlasti pri do-
godkih MACE in neusodni možganski kapi (25, 26, 28,
31, 32). Raziskave potrjujejo tudi ugodno delovanje agoni-
stov receptorjev GLP-1 na ledvične izide (25, 26, 31, 32).
Poleg uravnavanja glikemije agonisti receptorjev GLP-1
delujejo protivnetno in upočasnijo proces ateroskleroze.
Predvidevajo, da delovanje agonistov receptorjev GLP-1
na srčne receptorje izboljša ishemijo miokarda in zaščiti
srčne matične celice (43). Agonisti receptorjev GLP-1 iz-
ražajo tudi protektivne učinke, ki niso posredovani preko
receptorjev GLP-1. Raziskave z liraglutidom so npr. poka-
zale, da le-ta inducira endotelijsko sintezo dušikovega ok-
sida. Dušikov oksid izboljša pretok koronarnih arterij in en-
dotelijsko funkcijo. Poleg tega agonisti receptorjev GLP-1
zavirajo mitohondrijske oksidativne poškodbe in zmanjšajo
proizvodnjo reaktivnih kisikovih spojin. Pokazalo se je tudi,
da liraglutid zavira ekspresijo adhezijske molekule-1 žilnih
celic v endoteliju. Prav tako zmanjša togost arterij in izboljša
funkcijo levega ventrikla, hkrati pa zmanjša raven NT-
proBNP, biomarkerja za disfunkcijo levega ventrikla. Vazo-
dilatacijsko in antioksidativno delovanje bi lahko bilo od-
govorno za antiaterogene učinke agonistov receptorjev
GLP-1 (43). Ugodno delovanje na zmanjšanje tveganja za
neusodno možgansko kap naj bilo posledica antioksida-
tivnega delovanja agonistov receptorjev GLP-1 in njihove
sposobnosti prehajanja hematoencefalne bariere. Agonisti
receptorjev GLP-1 zmanjšujejo oksidativni stres in proiz-
vodnjo reaktivnih kisikovih spojin (2, 3, 16, 19, 43). 
123 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Preglednica 3: Povzetek rezultatov raziskav, ki so proučevale srčno-žilne in ledvične izide agonistov receptorjev GLP-1 ter njihov vpliv na
srčno popuščanje (25, 26, 28–32, 37).
Table 3: Summary of cardiovascular outcomes, heart failure and renal trials published on GLP-1 RA (25, 26, 28–32, 37).
– Izid v raziskavi ni bil vrednoten/proučevan
a – Tritočkovni MACE (smrt zaradi srčno-žilnega dogodka, MI ali možganska kap), razen za študijo ELIXA (liksizenatid), ki je uporabila 4-
točkovni MACE (smrt zaradi srčno-žilnega dogodka, MI, možganska kap, hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris.
b – Razmerja ogroženosti in 95 % intervali zaupanja za ELIXA, SUSTAIN-6, PIONEER 6 in AMPLITUDE-O so za neusodni MI (izključitev
usodnega MI) ali neusodno možgansko kap (izključitev usodne možganske kapi).
c – Celokupni ledvični izid, vključno z makroalbuminurijo (sestavljen iz razvoja makroalbuminurije, podvojitve serumske koncentracije
kreatinina ali ≥ 40 % zmanjšanje oGFR, razvoja končne ledvične odpovedi ali smrti zaradi bolezni ledvic; za EXSCEL so podatki samo za
novonastalo makroalbuminurijo.
d – Nujni obisk ali sprejem v bolnišnico zaradi SP.
IZ – interval zaupanja; GLP-1 RA – agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1; HR – razmerje ogroženosti (hazard ratio) v primerjavi
s placebom; hSP – hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja; MACE – pomembni neželeni srčno-žilni dogodki; MI – miokardni infarkt;
oGFR – ocenjena stopnja glomerularne filtracije; SP – srčno popuščanje; SŽ – srčno-žilni.
GLP-1 RA
(CVOT študija)
(št. bolnikov; leto
objave)
MACEa
(hR, 95 % IZ)
SŽ smrt 
(hR, 95 % IZ)
MIb
(hR, 95 % IZ)
Možganska kapb
(hR, 95 % IZ)
hSP
(hR, 95 % IZ)
Celokupni ledvični
izidc
(hR, 95 % IZ)
Liksizenatid
(ELIxA (37)) 
(n = 6068; 2015)
 1,02
(0,89–1,17)
 0,98
(0,78–1,22)
 1,03
(0,87–1,22)
 1,12
(0,79–1,58)
 0,96
(0,75–1,23)
 0,84
(0,68–1,02)
Liraglutid
(LEADER (32))
(n = 9340; 2016)
 0,87
(0,78–0,97)
 0,78
(0,66–0,93)
 0,86
(0,73–1,00)
 0,86
(0,71–1,06)
 0,87
(0,73–1,05)
 0,78
(0,67–0,92)
Semaglutid
subkutano
(SUSTAIN-6 (31))
(n = 3297; 2016)
 0,74
(0,58–0,95)
 0,98
(0,65–1,48)
 0,74
(0,51–1,08)
 0,61
(0,38–0,99)
 1,11
(0,77–1,61)
 0,64
(0,46–0,88)
Eksenatid
(ExSCEL (29)) 
(n = 14752; 2017)
 0,91
(0,83–1,00)
 0,88
(0,76–1,02)
 0,97
(0,85–1,10)
 0,85
(0,70–1,03)
 0,94
(0,78–1,13)
 0,88
(0,76–1,01)
Albiglutid
(hARMONy (28)) 
(n = 9463; 2018)
 0,78
(0,68–0,90)
 0,93
(0,73–1,19)
 0,75
(0,61–0,90)
 0,86
(0,66–1,14) –
 0,87 
(0,75–1,02)
Dulaglutid
(REWIND (25)) 
(n = 9901; 2019)
 0,88
(0,79–0,99)
 0,91
(0,78–1,06)
 0,96
(0,79–1,15)
 0,76
(0,62–0,94)
 0,93
(0,77–1,12)d
 0,85
(0,77–0,93)
Semaglutid per-os
(PIONEER-6 (30))
(n = 3183; 2019)
 0,79
(0,57–1,11)
 0,49
(0,27–0,92)
 1,18
(0,73–1,90)
 0,74
(0,35–1,57)
 0,86
(0,48–1,55) –
Epfeglenatide
(AMPLITUDE-O)
(n = 4076; 2021 (26))
 0,73
(0,58–0,92)
 0,73
(0,59–0,91)
 0,78            
(0,55–1,10)
 0,80   
(0,48–1,31)
 0,61      
(0,38–0,98)
 0,68 
(0,57–0,79)
124
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
5primErjaVa agOnistOVrEcEptOrjEV glp-1 inzaViralcEV sglt2
Zaviralci SGLT2 pomembno zmanjšajo srčno-žilno obo-
levnost in umrljivost bolnnikov s SB2. Prednostno jih upo-
rabljamo pri bolnikih s SB2 ter sočasnim SP in/ali kronično
ledvično boleznijo (5, 7, 12, 13, 35, 42). Zelo so učinkoviti
pri preprečevanju hospitalizacije zaradi SP z zmanjšanim
iztisnim deležem (hFrEF; iztisni delež (EF) ≤ 40 %), in sicer
ne glede na urejenost glikemije oziroma prisotnost SB (33,
34). Dapa- in empagliflozin sta tako registrirana tudi za
zdravljenje hFrEF v odsotnosti SB in sta od lanskega leta
umeščena kot dodatno zdravilo k standardni terapiji zdra-
vljenja hFrEF (44). 
Nedavno zaključena raziskava EMPEROR-Preserved je po-
kazala tudi učinkovitost empagliflozina pri bolnikih s SP z
ohranjenim iztisnim deležem (hFpEF), kjer je EF > 40 %
(22). Od februarja 2022 ima tako empagliflozin s strani FDA
odobreno novo indikacijo, in sicer kot podporna terapija pri
zdravljenju hFpEF (46). Tveganje za hospitalizacijo zaradi
SP se je v primeru jemanja empagliflozina pri bolnikih s
hFpEF, zmanjšalo za 29 % (22). Raziskava DELIVER, ki
proučuje vpliv dapagliflozina na hFpEF, je v teku, rezultati
bodo znani v kratkem (39). Empagliflozin je tako trenutno
edina učinkovina z dokazanim ugodnim delovanjem pri
hFpEF.  
* – GLP-1 RA dodamo v primeru neustrezno obvladovanih metabolnih dejavnikov, ** – GLP-1 RA se uporablja prednostno v primeru
sočasno prisotnega metabolnega tveganja, *** – kot alternativa v primeru, da so zaviralci SGLT2 kontraindicirani oziroma kot dodatek v
primeru prisotnosti metabolnih dejavnikov tveganja.
ASSŽO – aterosklerotično srčno-žilno obolenje, GLP-1 RA – receptorski agonisti glukagonu podobnega peptida 1, oGF – ocenjena
glomerularna filtracija, SGLT2 – natrij glukozni koprenašalec 2, SP – srčno popuščanje, UACR – razmerje med albuminom in kreatininom v
urinu (urine albumin-creatinine ratio).
Slika 3: Algoritem predpisovanja zaviralcev SGLT2 in GLP-1 RA z namenom optimizacije zaščite srca in ledvic pri bolnikih z diabetično
ledvično boleznijo; prirejeno po (45).
Figure 3: Decision algorithm for prescribing SGLT2i and GLP-1 RA optimizes heart and kidney protection in patients with diabetic kidney
disease; adapted from (45). 
125 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Prednostno zaviralce SGLT2 uporabljamo tudi v primeru
prisotnosti kronične ledvične bolezni, in sicer ponovno neod-
visno od urejenosti glikemije in/ali prisotnosti SB (10). V pri-
meru kontraindikacije za uporabo zaviralcev SGLT2 seveda
v obeh primerih kot alternativo uporabljamo agoniste re-
ceptorjev GLP-1 (3, 10). Kronična ledvična bolezen, ne glede
na etiologijo, je opredeljena kot zmanjšanje delovanja ledvic
in/ali prisotnost poškodb ledvic. Na splošno je zmanjšanje
delovanja ledvic definirano z oceno glomerulne filtracije (oGF)
< 60 ml/min/1,73 m2. Poškodbe ledvic, zlasti pri glomeru-
larnih boleznih, kot je DLB, pa se odražajo v povečanem iz-
ločanju albumina z urinom. Za oceno stopnje ledvičnih po-
škodb uporabljamo parameter, ki predstavlja razmerje med
albuminom in kreatininom v urinu (UACR, urine albumin-
creatinine ratio). 30 mg izločenega albumina/g kreatinina je
zgornja meja normalno izločene količine albumina v urinu.
Pri izločanja albumina > 30 mg in < 300 mg/g kreatinina gre
za mikroalbuminurijo. V primeru izločanja > 300 mg albu-
mina/g kreatinina pa le-to opredeljuje makroalbuminurijo.
Algoritem predpisovanja zaviralcev SGLT2 in GLP-1 z na-
menom optimizacije zaščite srca in ledvic pri bolnikih z dia-
betično ledvično boleznijo je prikazan na sliki 3 (45). 
Agoniste receptorjev GLP-1 prednostno uporabljamo, ka-
dar je prisotno povečano metabolno oz. srčno-žilno tve-
ganje (tveganje za pomembne srčno-žilne neželene do-
godke) (16, 19, 45). Za agoniste receptorjev GLP-1 je
značilno, da v primerjavi z zaviralci SGLT2 dosežejo po-
membno večje znižanje telesne mase in boljšo urejenost
glikemije. Vpliv obeh skupin učinkovin na krvni tlak pa je
primerljiv (3). 
Za skupino zaviralcev SGLT2 je več dokazov za celokupno
zmanjšanje umrljivosti bolnikov s SB2 ne glede vzrok smrti,
kot pri agonistih receptorjev GLP-1 (47), med posameznimi
učinkovinami pa je največ dokazov za zmanjšanje celo-
kupne umrljivosti med zaviralci SGLT2 pri empagliflozinu
(41) in agonistih receptorjev GLP-1 pri liraglutidu (32).
Za agoniste receptorjev GLP-1 so poleg ugodnih učinkov
na metabolne dejavnike tveganje dokazali tudi ugodno de-
lovanje na zmanjšanje povišanih vrednosti jetrnih encimov
pri nealkoholni zamaščenosti jeter (nealkoholna jetrna stea-
toza) (48). 
6sklEp 
Zaviralci SGLT2 in agonisti receptorjev GLP-1 predstavljajo
novi skupini učinkovin za zdravljenje SB2, ki se zaradi nju-
nega izjemno ugodnega srčno-žilnega profila pomikata v
ospredje zdravljenja SB2. Vse več je podatkov o smiselnosti
uporabe kombinacije učinkovin iz obeh skupin, saj na ta
način dosežemo dodatno izboljšanje srčno-žilnih in ledvi-
čnih izidov pri zdravljenju bolnikov s SB2. Ker predstavniki
obeh skupin poleg samega delovanja na urejenost glikemije
izkazujejo številne druge ugodne učinke, se njihova upo-
raba vse bolj širi tudi na nova indikacijska področja, izven
SB. Trenutno je v teku še vedno ogromno raziskav, ki prou-
čujejo učinke in mehanizem delovanja obeh skupin zdravil,
saj le-tega še ne poznamo dobro. Kljub številnim pozitivnim
učinkom obeh skupin učinkovin pa ne smemo pozabiti na
njihove poznane neželene učinke in posledične omejitve
oziroma previdnosti pri predpisovanja. Rezultati odvijajočih
raziskav nam bodo nedvomno postregli z novimi spoznanji
in s tem upamo, da tudi predvsem olajšali nabor indikacij-
skih področij oziroma bolnikov, ki bodo imeli največ koristi
od njihove uporabe. 
7litEratUra
1. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K,
Duncan BB, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and
country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and
projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract.
2022;183:109119.
2. Rojano Toimil A, Ciudin A. GLP-1 Receptor Agonists in Diabetic
Kidney Disease: From Physiology to Clinical Outcomes. J Clin
Med. 2021;10(17).
3. Giugliano D, Scappaticcio L, Longo M, Bellastella G, Esposito
K. GLP-1 receptor agonists vs. SGLT-2 inhibitors: the gap
seems to be leveling off. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):205.
4. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of
cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic
literature review of scientific evidence from across the world in
2007-2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):83.
5. Joseph JJ, Deedwania P, Acharya T, Aguilar D, Bhatt DL,
Chyun DA, et al. Comprehensive Management of
Cardiovascular Risk Factors for Adults With Type 2 Diabetes: A
Scientific Statement From the American Heart Association.
Circulation. 2022;145(9):e722-e59.
6. Gaede P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen
H, Parving HH, et al. Years of life gained by multifactorial
intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and
microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2
randomised trial. Diabetologia. 2016;59(11):2298-307.
7. Giugliano D, Longo M, Caruso P, Maiorino MI, Bellastella G,
Esposito K. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the
prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An
updated meta-analysis. Diabetes Obes Metab.
2021;23(7):1672-6.
8. Fan W, Song Y, Inzucchi SE, Sperling L, Cannon CP, Arnold SV,
et al. Composite cardiovascular risk factor target achievement
126
N
O
V
O
S
TI
 P
R
I Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JU
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I S
G
LT
2 
IN
 A
G
O
N
IS
TI
 R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 
farm vestn 2022; 73
and its predictors in US adults with diabetes: The Diabetes
Collaborative Registry. Diabetes Obes Metab. 2019;21(5):1121-
7.
9. Griffin PT, O'Shea MP, Smyth A, Islam NM, Wall D, Ferguson J,
et al. Burden of chronic kidney disease and rapid decline in
renal function among adults attending a hospital-based
diabetes center in Northern Europe. BMJ Open Diab Res Care.
2021;9:1-13.
10. Prattichizzo F, de Candia P, Ceriello A. Diabetes and kidney
disease: emphasis on treatment with SGLT-2 inhibitors and
GLP-1 receptor agonists. Metabolism. 2021;120:154799.
11. Vijay K, Neuen BL, Lerma EV. Heart Failure in Patients with
Diabetes and Chronic Kidney Disease: Challenges and
Opportunities. Cardiorenal Med. 2022;12(1):1-10.
12. Xiang B, Zhao X, Zhou X. Cardiovascular benefits of sodium-
glucose cotransporter 2 inhibitors in diabetic and nondiabetic
patients. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):78.
13. Dalama B, Mesa J. New Oral Hypoglycemic Agents and
Cardiovascular Risk. Crossing the Metabolic Border. Rev Esp
Cardiol (Engl Ed). 2016;69(11):1088-97.
14. Tsoutsouki J, Chowdhury TA. A year in diabetic nephropathy.
The British Journal of Diabetes. 2021;21(1):100-9.
15. Roder ME. Major adverse cardiovascular event reduction with
GLP-1 and SGLT2 agents: evidence and clinical potential. Ther
Adv Chronic Dis. 2018;9(1):33-50.
16. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor
agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art.
Mol Metab. 2021;46:101102.
17. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ.
Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-
Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4
Inhibitors. Circulation. 2017;136(9):849-70.
18. Sun F, Wu S, Guo S, Yu K, Yang Z, Li L, et al. Impact of GLP-1
receptor agonists on blood pressure, heart rate and
hypertension among patients with type 2 diabetes: A
systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res
Clin Pract. 2015;110(1):26-37.
19. Caruso I, Cignarelli A, Sorice GP, Natalicchio A, Perrini S,
Laviola L, et al. Cardiovascular and Renal Effectiveness of GLP-
1 Receptor Agonists vs. Other Glucose-Lowering Drugs in Type
2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-
World Studies. Metabolites. 2022;12(2).
20. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of
myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N
Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.
21. McGuire DK, Marx N, Johansen OE, Inzucchi SE, Rosenstock
J, George JT. FDA guidance on antihyperglyacemic therapies
for type 2 diabetes: One decade later. Diabetes Obes Metab.
2019;21(5):1073-8.
22. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm
M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection
Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-61.
23. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire
DK, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent
Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021;384(2):117-28.
24. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S,
Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with
Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2020;383(15):1425-35.
25. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan
M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in
type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised
placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-30.
26. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, Ramasundarahettige C,
Pratley R, Lopes RD, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes
with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2021;385(10):896-907.
27. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM,
Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic
Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.
28. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB, Sr.,
Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular
disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised
placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-29.
29. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina
Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on
Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2017;377(13):1228-39.
30. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz
FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2019;381(9):841-51.
31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter
LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in
Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2016;375(19):1834-44.
32. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann
JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes
in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
33. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod
MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart
Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med.
2019;381(21):1995-2008.
34. McMurray JJV, Wheeler DC, Stefansson BV, Jongs N, Postmus
D, Correa-Rotter R, et al. Effect of Dapagliflozin on Clinical
Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease, With and
Without Cardiovascular Disease. Circulation. 2021;143(5):438-
48.
35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and
Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J
Med. 2017;377(21):2099.
36. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL,
Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2
Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-
306.
37. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober
LV, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute
Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57.
38. Powell DR, Zambrowicz B, Morrow L, Beysen C, Hompesch M,
Turner S, et al. Sotagliflozin Decreases Postprandial Glucose
and Insulin Concentrations by Delaying Intestinal Glucose
Absorption. J Clin Endocrinol Metab. 2019;105:1235-49.
39. Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi
SE, Kosiborod MN, et al. Dapagliflozin in heart failure with
preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and
design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-
25.
40. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A,
et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2
Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57.
41. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel
S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality
in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
42. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson
P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin
in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24.
127 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
43. Tommerdahl KL, Nadeau KJ, Bjornstad P. Mechanisms of
Cardiorenal Protection of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor
Agonists. Adv Chronic Kidney Dis. 2021;28(4):337-46.
44. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A,
Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J.
2021;42(36):3599-726.
45. Li J, Albajrami O, Zhuo M, Hawley CE, Paik JM. Decision
Algorithm for Prescribing SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor
Agonists for Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol.
2020;15(11):1678-88.
46. https://www.tctmd.com/news/fda-approves-empagliflozin-
treatment-hfpef, dostopano: 2.4.2022.
47. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, Vandvik PO, Li S, Hao Q, et
al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors
and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type
2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of
randomised controlled trials. BMJ. 2021;372:m4573.
48. Dai Y, He H, Li S, Yang L, Wang X, Liu Z, et al. Comparison of
the Efficacy of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in
Patients With Metabolic Associated Fatty Liver Disease:
Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Front
Endocrinol (Lausanne). 2020;11:622589.