424 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 425Jubilej • Pol stoletja Zelene knjige Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja v našem telesu in okoli nas – ob lanski Nobelovi nagradi za fiziologijo ali medicino Radovan Komel Lanskega četrtega oktobra so se člani No- belovega odbora na švedskem Karolinskem inštitutu odločili, da Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za leto 2021 pode- lijo dvema znanstvenikoma, Davidu Juliusu in Ardemu Patapoutianu, in sicer za njuni odkritji genskih in biokemijskih osnov ob- čutenja toplote in dotika. Odkritji sta po- membni za razumevanje, na kakšen način potekata naš odziv in prilagajanje na stalne spremembe v okolju. Med drugim je zna- nje o tem uporabno tudi za razvoj zdravil za različne bolezni, med njimi za kronično bolečino. Kako dojemamo svet Ena od velikih skrivnosti, s katerimi se sooča človeštvo, je, kako zaznavamo svoje okolje. Mehanizmi, na katerih temeljijo na- ša čutila, že tisočletja sprožajo našo rado- vednost. Sprašujemo se, kako oči zaznavajo svetlobo, kako zvočni valovi vplivajo na na- ša notranja ušesa in kako različne kemične spojine medsebojno delujejo z receptorji v nosu in ustih ter ustvarjajo vonj in okus. Imamo tudi druge načine za dojemanje sve- ta okoli sebe. Predstavljajte si, da na vroč poletni dan hodite bosi po travniku. Lah- ko čutite blagodejno toploto sonca, božanje David Julius je profesor in predstojnik Oddelka za fiziologijo in vodja Katedre Morrisa Herzsteina za molekularno biologijo in medicino na Kalifornijski univerzi v San Franciscu. Rojen je bil 4. novembra leta 1955 v New Yorku v Združenih državah Amerike. Diplomiral je leta 1977 na Tehnološkem inštitutu Massachusettsa in doktoriral leta 1984 na Univerzi Columbia v Berkeleyju v Kaliforniji. Ardem Patapoutian je profesor in raziskovalec na Scrippsovem raziskovalnem inštitutu na Medicinskem inštitutu Howarda Hughesa v La Yolli v Združenih državah Amerike. Rojen je bil 30. novembra leta 1966 v Bejrutu v Libanonu. Po pridobitvi ameriškega državljanstva je leta 1986 diplomiral in leta 1990 doktoriral na Kalifornijski univerzi v San Franciscu. Prikaz organizacije Tedna varstva narave 1967, kjer se že vidi zametek vsebine Zelene knjige (Proteus, 29: 9-10). 426 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 427Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... vetra in mehak dotik trave pod nogami. Ti vtisi temperature, dotika in gibanja so bi- stveni za naše prilagajanje nenehno spre- minjajočemu se okolju. V 17. stoletju si je f ilozof René Descartes zamislil niti, ki bi povezovale različne dele kože z možga- ni. Na ta način bi noga, ki bi se dotaknila odprtega ognja, poslala mehanski signal v možgane. Odkritja so pozneje razkrila ob- stoj specializiranih živčnih celic - čutilnih nevronov, ki zaznavajo spremembe v našem okolju. Joseph Erlanger in Herbert Gasser sta leta 1944 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za odkritje različnih vrst čutilnih živčnih vlaken, ki se odzivajo na različne dražljaje, na primer na boleči in neboleči dotik. Od takrat je bilo dokazano, da so živčne celice visoko specializirane za zaznavanje in pretvorbo različnih vrst dra- žljajev, kar omogoča niansirano zaznavanje naše okolice, na primer občutenje razlik v teksturi površin s konicami prstov ali raz- ločevanje tako prijetne toplote kot bole- če vročine. Pred odkritji Davida Juliusa in Ardema Patapoutiana je naše razumevanje, kako živčni sistem zaznava in razlaga naše okolje, še vsebovalo temeljno nerešeno vpra- šanje: kako se toplotni in mehanski dražljaji pretvorijo v električne impulze v živčnem sistemu? Od paprike čili preko gena do sprožilca sporočila V drugi polovici devetdesetih let prejšnjega stoletja je David Julius s Kalifornijske uni- verze v San Franciscu v Združenih državah Amerike videl možnost velikega napredka pri odgovoru na to vprašanje s sistematič- no preiskavo, kako kemična spojina kapsai- cin povzroča pekoči občutek, ki ga čutimo, ko pridemo v stik s čilijem. Že prej je bilo znano, da kapsaicin aktivira živčne celice, ki povzročajo občutek bolečine, toda kako je ta kemikalija dejansko opravljala to vlo- go, je bila nerešena uganka. Pravzaprav je bila izvirnost Juliusovega pristopa v izboru in uporabi kemične spojine, ki povzroča podoben občutek, kot ga čutimo ob stiku z nevzdržno toploto. Julius in njegovi sodelavci so iz celič- ne DNA ustvarili zbirko milijonov delcev DNA, ki so ustrezali nukleotidnim zapisom (mRNA), izraženim samo v čutilnih nevro- nih, ki lahko reagirajo na bolečino, vroči- no in dotik. Domnevali so, da bi ta zbirka lahko vključevala fragment DNA oziroma gen, ki kodira protein, ki je sposoben re- agirati na kapsaicin. Posamezne gene iz te zbirke so zato izrazili v vrsti gojenih celic, ki običajno ne reagirajo za kapsaicin. Po na- pornem iskanju so prepoznali en sam gen, ki je lahko te celice naredil občutljive na kapsaicin. Ugotovljeni gen je namreč kodi- ral nov protein ionskega kanalčka in ta na novo odkriti receptor za kapsaicin je bil ka- sneje imenovan TRPV1 (angleško Transient Receptor Potential cation channel subfamily V member 1), kar pomeni, da gre za protein, ki vsajen v ovojnico (membrano) celice delu- je kot kanalček za prehod pozitivno nabitih ionov. Kaj so ionski kanalčki in kakšen je njihov način delovanja? Ionski kanalčki so integralni membranski proteini, navadno sestavljeni iz več posame- znih podenot - enakih ali homolognih pro- teinov. Proteinske podenote tesno objemajo z vodo napolnjeno poro, ki prebada lipidni dvosloj celične membrane. Ionski kanalčki se nahajajo v membranah vseh vzdražljivih celic in številnih znotrajceličnih organelov. Pora posameznega kanalčka je na najož- jem mestu široka samo en ali dva atoma in je navadno prilagojena izbrani vrsti ionov (Na+, K+, Ca2+, Cl- … ), kar pomeni, da skozi poro prehajajo samo ioni določene ve- likosti in/ali naboja, vendar pa so nekateri kanalčki lahko prepustni tudi za več vrst ionov, ki pa si običajno delijo skupni na- boj: pozitivnega (kationi) ali negativnega (anioni). Prehod skozi pore urejajo »vrata« (iz celične membrane navzven štrleči del proteinskih podenot), ki se lahko odprejo ali zaprejo kot odgovor na posebno kemič- no spojino (kemično sporočilo), ki se veže nanje oziroma na njihov del (receptor), ali kot odgovor na električni signal, toploto ali mehansko silo. Zanima nas, zakaj in kako se proteinska »vrata« odpirajo in zapirajo in s tem urav- navajo pretok ionov v celico ali iz nje. Da bi lahko odgovorili na to vprašanje, moramo obnoviti znanje iz zgradbe proteinov in poi- skati razlago za pojem »alosterija«. Posamezen protein je sestavljen iz aminoki- slin. Te so med seboj povezane v zaporedje (niz), ki je prevod zaporedja sestavnih delov (nukleotidov) DNA oziroma njenega kodi- rajočega dela – specifičnega, temu proteinu Kemično sporočilo (kemična molekula) Receptor ION Zunanja površina Celična notranjost Membrana Kanalček je zaprt Kanalček je odprt Kromosom DNA Gen Tripleti nukleotidov specifičnega gena so zapisi (kodoni) za posamezne aminokisline v nizu ustrezajočega proteina. Začetek Konec 426 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 427Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... vetra in mehak dotik trave pod nogami. Ti vtisi temperature, dotika in gibanja so bi- stveni za naše prilagajanje nenehno spre- minjajočemu se okolju. V 17. stoletju si je f ilozof René Descartes zamislil niti, ki bi povezovale različne dele kože z možga- ni. Na ta način bi noga, ki bi se dotaknila odprtega ognja, poslala mehanski signal v možgane. Odkritja so pozneje razkrila ob- stoj specializiranih živčnih celic - čutilnih nevronov, ki zaznavajo spremembe v našem okolju. Joseph Erlanger in Herbert Gasser sta leta 1944 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za odkritje različnih vrst čutilnih živčnih vlaken, ki se odzivajo na različne dražljaje, na primer na boleči in neboleči dotik. Od takrat je bilo dokazano, da so živčne celice visoko specializirane za zaznavanje in pretvorbo različnih vrst dra- žljajev, kar omogoča niansirano zaznavanje naše okolice, na primer občutenje razlik v teksturi površin s konicami prstov ali raz- ločevanje tako prijetne toplote kot bole- če vročine. Pred odkritji Davida Juliusa in Ardema Patapoutiana je naše razumevanje, kako živčni sistem zaznava in razlaga naše okolje, še vsebovalo temeljno nerešeno vpra- šanje: kako se toplotni in mehanski dražljaji pretvorijo v električne impulze v živčnem sistemu? Od paprike čili preko gena do sprožilca sporočila V drugi polovici devetdesetih let prejšnjega stoletja je David Julius s Kalifornijske uni- verze v San Franciscu v Združenih državah Amerike videl možnost velikega napredka pri odgovoru na to vprašanje s sistematič- no preiskavo, kako kemična spojina kapsai- cin povzroča pekoči občutek, ki ga čutimo, ko pridemo v stik s čilijem. Že prej je bilo znano, da kapsaicin aktivira živčne celice, ki povzročajo občutek bolečine, toda kako je ta kemikalija dejansko opravljala to vlo- go, je bila nerešena uganka. Pravzaprav je bila izvirnost Juliusovega pristopa v izboru in uporabi kemične spojine, ki povzroča podoben občutek, kot ga čutimo ob stiku z nevzdržno toploto. Julius in njegovi sodelavci so iz celič- ne DNA ustvarili zbirko milijonov delcev DNA, ki so ustrezali nukleotidnim zapisom (mRNA), izraženim samo v čutilnih nevro- nih, ki lahko reagirajo na bolečino, vroči- no in dotik. Domnevali so, da bi ta zbirka lahko vključevala fragment DNA oziroma gen, ki kodira protein, ki je sposoben re- agirati na kapsaicin. Posamezne gene iz te zbirke so zato izrazili v vrsti gojenih celic, ki običajno ne reagirajo za kapsaicin. Po na- pornem iskanju so prepoznali en sam gen, ki je lahko te celice naredil občutljive na kapsaicin. Ugotovljeni gen je namreč kodi- ral nov protein ionskega kanalčka in ta na novo odkriti receptor za kapsaicin je bil ka- sneje imenovan TRPV1 (angleško Transient Receptor Potential cation channel subfamily V member 1), kar pomeni, da gre za protein, ki vsajen v ovojnico (membrano) celice delu- je kot kanalček za prehod pozitivno nabitih ionov. Kaj so ionski kanalčki in kakšen je njihov način delovanja? Ionski kanalčki so integralni membranski proteini, navadno sestavljeni iz več posame- znih podenot - enakih ali homolognih pro- teinov. Proteinske podenote tesno objemajo z vodo napolnjeno poro, ki prebada lipidni dvosloj celične membrane. Ionski kanalčki se nahajajo v membranah vseh vzdražljivih celic in številnih znotrajceličnih organelov. Pora posameznega kanalčka je na najož- jem mestu široka samo en ali dva atoma in je navadno prilagojena izbrani vrsti ionov (Na+, K+, Ca2+, Cl- … ), kar pomeni, da skozi poro prehajajo samo ioni določene ve- likosti in/ali naboja, vendar pa so nekateri kanalčki lahko prepustni tudi za več vrst ionov, ki pa si običajno delijo skupni na- boj: pozitivnega (kationi) ali negativnega (anioni). Prehod skozi pore urejajo »vrata« (iz celične membrane navzven štrleči del proteinskih podenot), ki se lahko odprejo ali zaprejo kot odgovor na posebno kemič- no spojino (kemično sporočilo), ki se veže nanje oziroma na njihov del (receptor), ali kot odgovor na električni signal, toploto ali mehansko silo. Zanima nas, zakaj in kako se proteinska »vrata« odpirajo in zapirajo in s tem urav- navajo pretok ionov v celico ali iz nje. Da bi lahko odgovorili na to vprašanje, moramo obnoviti znanje iz zgradbe proteinov in poi- skati razlago za pojem »alosterija«. Posamezen protein je sestavljen iz aminoki- slin. Te so med seboj povezane v zaporedje (niz), ki je prevod zaporedja sestavnih delov (nukleotidov) DNA oziroma njenega kodi- rajočega dela – specifičnega, temu proteinu Kemično sporočilo (kemična molekula) Receptor ION Zunanja površina Celična notranjost Membrana Kanalček je zaprt Kanalček je odprt Kromosom DNA Gen Tripleti nukleotidov specifičnega gena so zapisi (kodoni) za posamezne aminokisline v nizu ustrezajočega proteina. Začetek Konec 428 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 429Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 ustrezajočega gena. Med posameznimi ami- nokislinami v tem nizu zaradi njihove ke- mijske zgradbe vladajo privlačne in odbojne sile, zato se posamezni deli niza oblikujejo v značilne vijačne ali ploskovne zgradbe, te pa ponovno zaradi privlačnih in odbojnih sil izoblikujejo končno, na primer klobčičasto zgradbo proteina. Številne povezave med posameznimi deli proteina včasih niso zelo trdne oziroma sta- bilne, zato se ob manjšem ali večjem vplivu iz okolja (kot je na primer vezava molekule določene kemične spojine) lahko pretrgajo in vzpostavijo se nove, kar lahko spremeni obliko celotne proteinske molekule in s tem tudi njeno aktivnost oziroma sposobnost interakcije z okoljem. Pojav, ki se verižno prenaša od posameznega dela proteina do drugega in s tem vpliva na celotno zgradbo proteina, imenujemo alosterija. Kakšna pa je vloga ionskih kanalčkov pri prenosu živčnega signala? Posledica z ionskimi kanalčki nadzorova- nega pretoka posameznih ionov je razlika v koncentraciji nekaterih ionov na eni in dru- gi strani celične membrane, v primeru živč- nega vlakna med notranjostjo in zunanjostjo nevronskega aksona. S tem je vzpostavljena elektronapetostna razlika, tako imenovani membranski potencial. Ko na določenem delu celične membrane pride do hitre spremembe membranskega potenciala, se pojavi tako imenovani ak- cijski potencial oziroma živčni impulz. Do navedene hitre spremembe lahko pride, če se zaradi zunanjega vpliva (vezave kemič- ne spojine – kemijsko sporočilo, spremem- be temperature, mehanske sile) alosterično spremenijo nekateri določeni kanalčki, ki se zato odprejo za nekatere ione, in posle- dica je lokalna depolarizacija membrane. Lokalna sprememba ionske koncentracije ob membrani pa spodbudi obratno aktiva- cijo sosednjih ionskih kanalčkov. Konkre- tno: Na+-kanalčki se odprejo na začetku akcijskega potenciala, Na+ pa se premakne v akson in povzroči depolarizacijo. Repo- larizacija se zgodi, ko se pod vplivom na- rasle koncentracije Na+-ionov v notranjosti odprejo K+-kanalčki in K+ izstopi iz akso- na, kar povzroči spremembo električne po- Privlačne in odbojne sile med posameznimi aminokislinami v proteinskem nizu povzročijo povezave posameznih delov proteina v njegovo končno aktivno prostorsko zgradbo. Molekula kemične spojine (kemično sporočilo, na primer hormon) se veže na specifično aktivno receptorsko mesto proteina. S tem na mestu vezave povzroči pretrganje nekaterih aminokislinskih povezav in vzpostavitev novih, kar se verižno (od vezi do vezi) prenaša v globino proteinske molekule. Končna posledica je preoblikovanje celotne proteinske zgradbe v novo, biokemijsko aktivno zgradbo. Neaktivna zaprta oblika proteina Aktivna odprta oblika proteina Novo vzpostavljeno specifično aktivno mesto Ločitev nabojev povzroča membranski potencial. Sistem kot celota pa je elektronevtralen. Nekompenzirani pozitivni naboji zunaj celice (v tem primeru Na+) in nekompenzirani negativni naboji znotraj celice (=A) se fizično poravnajo po površini membrane in privlačijo drug drugega preko lipidnega dvosloja. Prirejeno po: https:// en.wikipedia.org/wiki/ Membrane_potential. Celična membrana Porazdelitev el. naboja vzdolž membrane. Razlike v koncentracijah posameznih ionov. 428 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 429Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 ustrezajočega gena. Med posameznimi ami- nokislinami v tem nizu zaradi njihove ke- mijske zgradbe vladajo privlačne in odbojne sile, zato se posamezni deli niza oblikujejo v značilne vijačne ali ploskovne zgradbe, te pa ponovno zaradi privlačnih in odbojnih sil izoblikujejo končno, na primer klobčičasto zgradbo proteina. Številne povezave med posameznimi deli proteina včasih niso zelo trdne oziroma sta- bilne, zato se ob manjšem ali večjem vplivu iz okolja (kot je na primer vezava molekule določene kemične spojine) lahko pretrgajo in vzpostavijo se nove, kar lahko spremeni obliko celotne proteinske molekule in s tem tudi njeno aktivnost oziroma sposobnost interakcije z okoljem. Pojav, ki se verižno prenaša od posameznega dela proteina do drugega in s tem vpliva na celotno zgradbo proteina, imenujemo alosterija. Kakšna pa je vloga ionskih kanalčkov pri prenosu živčnega signala? Posledica z ionskimi kanalčki nadzorova- nega pretoka posameznih ionov je razlika v koncentraciji nekaterih ionov na eni in dru- gi strani celične membrane, v primeru živč- nega vlakna med notranjostjo in zunanjostjo nevronskega aksona. S tem je vzpostavljena elektronapetostna razlika, tako imenovani membranski potencial. Ko na določenem delu celične membrane pride do hitre spremembe membranskega potenciala, se pojavi tako imenovani ak- cijski potencial oziroma živčni impulz. Do navedene hitre spremembe lahko pride, če se zaradi zunanjega vpliva (vezave kemič- ne spojine – kemijsko sporočilo, spremem- be temperature, mehanske sile) alosterično spremenijo nekateri določeni kanalčki, ki se zato odprejo za nekatere ione, in posle- dica je lokalna depolarizacija membrane. Lokalna sprememba ionske koncentracije ob membrani pa spodbudi obratno aktiva- cijo sosednjih ionskih kanalčkov. Konkre- tno: Na+-kanalčki se odprejo na začetku akcijskega potenciala, Na+ pa se premakne v akson in povzroči depolarizacijo. Repo- larizacija se zgodi, ko se pod vplivom na- rasle koncentracije Na+-ionov v notranjosti odprejo K+-kanalčki in K+ izstopi iz akso- na, kar povzroči spremembo električne po- Privlačne in odbojne sile med posameznimi aminokislinami v proteinskem nizu povzročijo povezave posameznih delov proteina v njegovo končno aktivno prostorsko zgradbo. Molekula kemične spojine (kemično sporočilo, na primer hormon) se veže na specifično aktivno receptorsko mesto proteina. S tem na mestu vezave povzroči pretrganje nekaterih aminokislinskih povezav in vzpostavitev novih, kar se verižno (od vezi do vezi) prenaša v globino proteinske molekule. Končna posledica je preoblikovanje celotne proteinske zgradbe v novo, biokemijsko aktivno zgradbo. Neaktivna zaprta oblika proteina Aktivna odprta oblika proteina Novo vzpostavljeno specifično aktivno mesto Ločitev nabojev povzroča membranski potencial. Sistem kot celota pa je elektronevtralen. Nekompenzirani pozitivni naboji zunaj celice (v tem primeru Na+) in nekompenzirani negativni naboji znotraj celice (=A) se fizično poravnajo po površini membrane in privlačijo drug drugega preko lipidnega dvosloja. Prirejeno po: https:// en.wikipedia.org/wiki/ Membrane_potential. Celična membrana Porazdelitev el. naboja vzdolž membrane. Razlike v koncentracijah posameznih ionov. 430 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 431Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 larnosti med zunanjim in notranjim delom celice. To se ponavlja vzdolž živčne celice in impulz potuje po aksonu do konca aksona, kjer signal preda drugim nevronom. Ionski kanalčki se razlikujejo glede na ion, ki ga prepuščajo (na primer Na+, K+, Cl−), načine, s katerimi je uravnavano njihovo delovanje, število podenot, iz katerih so sestavljeni, in glede na druge vidike njiho- ve zgradbe. TRPV1, ki ga je odkril David Julius, pripada veliki družini tako imenova- nih receptorskih kationskih kanalčkov pre- hodnega potenciala (TRP), ki uravnavajo prepuščanje kalcijevih (Ca2+) ionov. Ime »prehodni receptorski potencial« prihaja od TRP vinske mušice, ki je pokazal prehodno zvišanje membranskega potenciala kot od- ziv na svetlobne dražljaje, in se zdaj nanaša na družino proteinov s podobno zgradbo in funkcijo, ne pa tudi na mehanizem njihove aktivacije. Kasneje so bili kanalčki preho- dnega receptorskega potenciala odkriti pri vretenčarjih, kjer so vseprisotno izraženi v številnih tipih celic in tkiv. Gremo ven iz teoretskih osnov in poglejmo, kaj je sledilo papriki čili Vsakdo, ki je kdaj poskusil kakšno jed, za- činjeno s čilijem, se je soočil z bolj ali manj izrazitim pekočim občutkom v ustni votlini, ki spominja na neprijeten občutek bolečine ob stiku z vročim predmetom. David Juli- us je to izkoristil in uporabil čili za odkritje ionskega kanalčka, povezanega z bolečino, ter v nadaljevanju s prefinjeno raziskavo z elektronskim mikroskopom pokazal, da se čilijeva »pekoča spojina« kapsaicin poveže z receptorskim delom nevronskega ionskega kanalčka TRPV1 in povzroči komformacij- sko spremembo, kot je prikazano na sliki na strani 426. Posledica je sprememba oblike oziroma odprtje kanalčka za vdor kalcijevih ionov v nevronski akson, kar povzroči lokal- no depolarizacijo aksonske membrane in na- stanek akcijskega potenciala oziroma živčne- ga impulza. Kmalu zatem je Julius pokazal, da ta kanalček lahko neposredno aktivira tudi sama toplota, v odsotnosti kapsaicina in drugih podobnih dejavnikov, tako da ka- nalček deluje kot molekularni povezovalec bolečih toplotnih dražljajev in neprijetnih kemičnih dražljajev. Ob ugotovitvi, da ima TRPV1 ključno vlogo pri povečani občutljivosti za toploto, je postalo očitno, da morajo obstajati tudi drugi toplotno občutljivi receptorji, saj so poskusne živali, ki so jim odstranili gen za TRPV1 in so tako ostale brez proteina TRPV1, pokazale le manjšo izgubo občut- ka za akutno škodljivo toploto. To je utrlo pot do razkritja dodatnih TRP-receptorjev za zaznavanje temperature, ki skupaj kodi- rajo toplotni občutek. Leta 2011 je skupina Thomasa Voetsa iz belgijskega Luevena pre- poznala TRPM3 kot drugi senzor za ško- dljivo toploto pri miših brez gena Trpv1, ker pa je inaktivacija genov Trpv1 in Trpm3 pri poskusnih miših samo ublažila, ne pa tudi odpravila ref leksnih odzivov na škodljivo toploto, so pozornost usmerili še na tretji kanalček TRP, TRPA1, ki sta ga pred tem, leta 2004, neodvisno odkrila laboratorija Davida Juliusa in Ardema Patapoutiana kot receptorja za odziv na ostre kemične spoji- ne v gorčičnem olju, hrenu, cimetu, česnu, nageljnovih žbicah in ingverju ter na druge kemikalije. Spoznanju, da sam prvo odkri- ti ionski kanalček TRPA1 lahko aktivira- jo različne kemične snovi, pa tudi mraz in toplota, je sledila ugotovitev, da se način njegovega aktiviranja razlikuje med vrstami sesalcev. Vprašanje, kateri ionski kanalčki prispevajo k škodljivemu občutku toplote pri miših, je bilo razrešeno, ko je Voetso- va skupina pokazala, da je to odvisno od triade ionskih kanalčkov, in sicer TRPV1, TRPM3 in TRPA1. Odkritje TRPV1 je bil velik preboj, ki je pripeljal do razkritja dodatnih receptorjev za zaznavanje toplote. David Julius in Ar- dem Patapoutian sta neodvisno drug od drugega, s podobnim pristopom, kot je bila uporaba čilijeve spojine kapsaicin za odkritje TRPV1, uporabila kemično snov mentol za prepoznavanje TRPM8, receptorja, za ka- terega se je pokazalo, da ga aktivira mraz. Z nadaljnjimi raziskavami, pri katerih so uporabili gensko spremenjene poskusne mi- ši, ki so jim predhodno dodali ali odstranili domnevne kandidatne gene, so odkrili do- datne ionske kanalčke, povezane s TRPV1 in TRPM8, ki jih aktivira vrsta različnih temperatur. Juliusovo odkritje TRPV1 je bil velik korak naprej, ki nam je omogočil razu- meti, kako lahko razlike v temperaturi pov- zročijo električne signale v živčnem sistemu. Poleg občutka za toploto ali mraz imamo tudi občutek za dotik Medtem ko so razkrivali mehanizme za ob- čutenje razlik v temperaturi, je ostajalo od- prto vprašanje, kako se mehanski dražljaji pretvorijo v naše občutke za dotik in me- hanski stres. Mehanski senzorji v bakterijah so sicer že bili odkriti, vendar pa so meha- nizmi, na katerih temelji občutek za dotik pri vretenčarjih, ostajali neznani. Problema se je lotil Ardem Patapoutian s Scrippsove- ga raziskovalnega inštituta na Medicinskem inštitutu Howarda Hughesa v La Yolli v Kaliforniji v Združenih državah Amerike in želel razkriti nepoznane receptorje, ki jih aktivirajo mehanski dražljaji. Najprej so na- šli celično linijo, ki je oddajala merljivi ele- Prirejeno po: https://en.wikipedia.org/wiki/Action_potential. … in tako naprej, do konca aksona. Telo nevrona (soma) Nevron Akson Zbirka mRNA iz senzoričnega nevrona Fragmenti DNA: cDNA Kanalček je zaprt Kanalček je odprt Ioni Boleč občutek ob previsoki toploti Slika prikazuje odkritje proteina TRPV1 z uporabo presejalne raziskave vseh genov, ki se povečano, v obliki mRNA, izrazijo v čutilnih (senzoričnih) nevronih kot odziv na kapsaicin. Ko so prepise teh genov (mRNA) prepisali nazaj v njim ustrezajoče fragmente DNA (v tako imenovane komplementarne DNA, cDNA), in te vnesli v celice celične linije, ki se sicer ne odziva na kapsaicin, so na gojitveni podlagi našli kolonije celic, v katerih se je vzpostavila odzivnost na kapsaicin. To je utrlo pot do razkritja TRPV1 in dodatnih TRP-receptorjev za zaznavanje toplote, ki skupaj kodirajo toplotni občutek. Prirejeno po: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/advanced-information/. Kapsaicin 430 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 431Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 larnosti med zunanjim in notranjim delom celice. To se ponavlja vzdolž živčne celice in impulz potuje po aksonu do konca aksona, kjer signal preda drugim nevronom. Ionski kanalčki se razlikujejo glede na ion, ki ga prepuščajo (na primer Na+, K+, Cl−), načine, s katerimi je uravnavano njihovo delovanje, število podenot, iz katerih so sestavljeni, in glede na druge vidike njiho- ve zgradbe. TRPV1, ki ga je odkril David Julius, pripada veliki družini tako imenova- nih receptorskih kationskih kanalčkov pre- hodnega potenciala (TRP), ki uravnavajo prepuščanje kalcijevih (Ca2+) ionov. Ime »prehodni receptorski potencial« prihaja od TRP vinske mušice, ki je pokazal prehodno zvišanje membranskega potenciala kot od- ziv na svetlobne dražljaje, in se zdaj nanaša na družino proteinov s podobno zgradbo in funkcijo, ne pa tudi na mehanizem njihove aktivacije. Kasneje so bili kanalčki preho- dnega receptorskega potenciala odkriti pri vretenčarjih, kjer so vseprisotno izraženi v številnih tipih celic in tkiv. Gremo ven iz teoretskih osnov in poglejmo, kaj je sledilo papriki čili Vsakdo, ki je kdaj poskusil kakšno jed, za- činjeno s čilijem, se je soočil z bolj ali manj izrazitim pekočim občutkom v ustni votlini, ki spominja na neprijeten občutek bolečine ob stiku z vročim predmetom. David Juli- us je to izkoristil in uporabil čili za odkritje ionskega kanalčka, povezanega z bolečino, ter v nadaljevanju s prefinjeno raziskavo z elektronskim mikroskopom pokazal, da se čilijeva »pekoča spojina« kapsaicin poveže z receptorskim delom nevronskega ionskega kanalčka TRPV1 in povzroči komformacij- sko spremembo, kot je prikazano na sliki na strani 426. Posledica je sprememba oblike oziroma odprtje kanalčka za vdor kalcijevih ionov v nevronski akson, kar povzroči lokal- no depolarizacijo aksonske membrane in na- stanek akcijskega potenciala oziroma živčne- ga impulza. Kmalu zatem je Julius pokazal, da ta kanalček lahko neposredno aktivira tudi sama toplota, v odsotnosti kapsaicina in drugih podobnih dejavnikov, tako da ka- nalček deluje kot molekularni povezovalec bolečih toplotnih dražljajev in neprijetnih kemičnih dražljajev. Ob ugotovitvi, da ima TRPV1 ključno vlogo pri povečani občutljivosti za toploto, je postalo očitno, da morajo obstajati tudi drugi toplotno občutljivi receptorji, saj so poskusne živali, ki so jim odstranili gen za TRPV1 in so tako ostale brez proteina TRPV1, pokazale le manjšo izgubo občut- ka za akutno škodljivo toploto. To je utrlo pot do razkritja dodatnih TRP-receptorjev za zaznavanje temperature, ki skupaj kodi- rajo toplotni občutek. Leta 2011 je skupina Thomasa Voetsa iz belgijskega Luevena pre- poznala TRPM3 kot drugi senzor za ško- dljivo toploto pri miših brez gena Trpv1, ker pa je inaktivacija genov Trpv1 in Trpm3 pri poskusnih miših samo ublažila, ne pa tudi odpravila ref leksnih odzivov na škodljivo toploto, so pozornost usmerili še na tretji kanalček TRP, TRPA1, ki sta ga pred tem, leta 2004, neodvisno odkrila laboratorija Davida Juliusa in Ardema Patapoutiana kot receptorja za odziv na ostre kemične spoji- ne v gorčičnem olju, hrenu, cimetu, česnu, nageljnovih žbicah in ingverju ter na druge kemikalije. Spoznanju, da sam prvo odkri- ti ionski kanalček TRPA1 lahko aktivira- jo različne kemične snovi, pa tudi mraz in toplota, je sledila ugotovitev, da se način njegovega aktiviranja razlikuje med vrstami sesalcev. Vprašanje, kateri ionski kanalčki prispevajo k škodljivemu občutku toplote pri miših, je bilo razrešeno, ko je Voetso- va skupina pokazala, da je to odvisno od triade ionskih kanalčkov, in sicer TRPV1, TRPM3 in TRPA1. Odkritje TRPV1 je bil velik preboj, ki je pripeljal do razkritja dodatnih receptorjev za zaznavanje toplote. David Julius in Ar- dem Patapoutian sta neodvisno drug od drugega, s podobnim pristopom, kot je bila uporaba čilijeve spojine kapsaicin za odkritje TRPV1, uporabila kemično snov mentol za prepoznavanje TRPM8, receptorja, za ka- terega se je pokazalo, da ga aktivira mraz. Z nadaljnjimi raziskavami, pri katerih so uporabili gensko spremenjene poskusne mi- ši, ki so jim predhodno dodali ali odstranili domnevne kandidatne gene, so odkrili do- datne ionske kanalčke, povezane s TRPV1 in TRPM8, ki jih aktivira vrsta različnih temperatur. Juliusovo odkritje TRPV1 je bil velik korak naprej, ki nam je omogočil razu- meti, kako lahko razlike v temperaturi pov- zročijo električne signale v živčnem sistemu. Poleg občutka za toploto ali mraz imamo tudi občutek za dotik Medtem ko so razkrivali mehanizme za ob- čutenje razlik v temperaturi, je ostajalo od- prto vprašanje, kako se mehanski dražljaji pretvorijo v naše občutke za dotik in me- hanski stres. Mehanski senzorji v bakterijah so sicer že bili odkriti, vendar pa so meha- nizmi, na katerih temelji občutek za dotik pri vretenčarjih, ostajali neznani. Problema se je lotil Ardem Patapoutian s Scrippsove- ga raziskovalnega inštituta na Medicinskem inštitutu Howarda Hughesa v La Yolli v Kaliforniji v Združenih državah Amerike in želel razkriti nepoznane receptorje, ki jih aktivirajo mehanski dražljaji. Najprej so na- šli celično linijo, ki je oddajala merljivi ele- Prirejeno po: https://en.wikipedia.org/wiki/Action_potential. … in tako naprej, do konca aksona. Telo nevrona (soma) Nevron Akson Zbirka mRNA iz senzoričnega nevrona Fragmenti DNA: cDNA Kanalček je zaprt Kanalček je odprt Ioni Boleč občutek ob previsoki toploti Slika prikazuje odkritje proteina TRPV1 z uporabo presejalne raziskave vseh genov, ki se povečano, v obliki mRNA, izrazijo v čutilnih (senzoričnih) nevronih kot odziv na kapsaicin. Ko so prepise teh genov (mRNA) prepisali nazaj v njim ustrezajoče fragmente DNA (v tako imenovane komplementarne DNA, cDNA), in te vnesli v celice celične linije, ki se sicer ne odziva na kapsaicin, so na gojitveni podlagi našli kolonije celic, v katerih se je vzpostavila odzivnost na kapsaicin. To je utrlo pot do razkritja TRPV1 in dodatnih TRP-receptorjev za zaznavanje toplote, ki skupaj kodirajo toplotni občutek. Prirejeno po: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/advanced-information/. Kapsaicin 432 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 433Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 ktrični signal, ko so posamezne celice zba- dali z mikropipeto. Predpostavljali so, da je receptor, aktiviran z mehansko silo, ionski kanalček. V naslednjem koraku so s podob- nim pristopom, kot ga je uporabil David Ju- lius pri odkrivanju gena za toplotno odzivni TRPV1, prepoznali 72 kandidatnih genov, ki bi lahko kodirali možne mehanskoodziv- ne receptorje. Gene so drugega za drugim inaktivirali (utišali) in preučevali mehansko občutljivost celic. Po napornem iskanju je Patapoutianu in njegovim sodelavcem uspe- lo prepoznati en sam gen, zaradi utišanja katerega so celice postale neobčutljive za zbadanje z mikropipeto. Odkrili so nov in povsem neznan mehansko občutljiv ionski kanal, ki so ga po grški besedi za tlak (píe- si) poimenovali PIEZO1. Zaradi podobno- sti s PIEZO1 so nato odkrili še drug gen in ga imenovali PIEZO2. Nadalje so ugotovili, da čutilni nevroni izražajo visoke ravni PI- EZO2. Nadaljnje študije so potrdile, da sta PIEZO1 in PIEZO2 ionska kanalčka, ki se neposredno aktivirata s pritiskom na celične membrane. Proteini PIEZO so tudi senzorji mehanskih sprememb v notranjih telesnih organih Patapoutian in sodelavci so dokazali, da se tako imenovani arterijski baroref leks, ki ne- nehno spremlja in vzdržuje krvni tlak, opira na proteina PIEZO1 in PIEZO2, ki sta v čutilnih nevronskih ganglijih. Baroref leks ali baroreceptorski ref leks je eden od tele- snih homeostatskih mehanizmov, ki pomaga vzdrževati krvni tlak na skoraj stalni ravni. Miši, ki so jim z utišanjem genov za PIE- ZO1 in PIEZO2 odvzeli oba proteina, so pokazale nestabilno povišanje krvnega tlaka, podoben pojav, kot ga kažejo ljudje z odpo- vedjo baroref leksa. PIEZO2 je pomemben tudi v prebavnem traktu, kjer celice, občutljive za mehanski dražljaj, sproščajo hormone in druge si- gnalne molekule kot odgovor na mehansko spodbudo želodčne vsebine. Ta protein je tudi mehanski senzor v urotelijskih celicah in čutilnih nevronih sečnega mehurja. Lju- dje brez funkcionalnega proteina PIEZO2 imajo zato oslabljen nadzor sečnega mehur- ja. Kot senzor mehanskih sil v površinskih celicah ožilja, rdečih krvnih celicah in ve- činskih celicah okostja pa ima pomembno vlogo protein PIEZO1. Zaznavanje strižne- ga stresa v omenjenih celicah je namreč po- membno za tvorbo krvnih žil med razvojem, za rast in obnovo krvnih žil v tkivih odra- slih kot tudi za uravnavanje žilnega napona (tonusa), v rdečih krvničkah pa je protein vključen v vzdrževanje celične prostornine (volumna). Navzočnost proteina PIEZO1 je pomembna tudi v kostnih celicah, osteobla- stih, kjer je eden od dejavnikov tvorbe kosti, odvisne od mehanske obremenitve. Spremembe v genih za ionske kanalčke TRP in PIEZO se kažejo v številnih genetskih boleznih Študije na ljudeh z genetskimi mutacijami v ionskih kanalčkih TRP in PIEZO so omogočile vpogled v vlogo teh kanalčkov pri zaznavanju temperaturnih sprememb, bolečine, dotika in različnih fizičnih stresov kot tudi pri občutku gibanja, sile in položaja telesa ter prevajanju teh signalov v ustrezni telesni odgovor. Pri ljudeh obstaja več genetskih »TRP-ka- nalopatij« kot posledic genetskih sprememb ali različic genov za proteine TRPA1 in TRPV1. Kažejo se z epizodami izčrpavajoče bolečine v zgornjem delu telesa, ki jo spro- žijo mraz, post in fizični stres, v nekaterih primerih pa tudi s paradoksalnim občutkom toplote, pomanjkanjem občutljivosti za hlad in spremenjeno občutljivostjo za pekoče ke- mične spojine. Na zdravje ljudi lahko vplivajo tudi mutacije v genih za proteine PIEZO, ki v primeru spremenjenega proteina PIEZO2 močno vplivajo na občutek za dotik, tresljaje in ču- tno zaznavanje lastnega telesa (propriocep- cijo). Propriocepcija, imenovana tudi kine- stezija, je občutek gibanja, sile in položaja telesa in jo včasih opisujejo kot »šesti čut«. Mutacije gena za protein PIEZO2 se lah- ko kažejo z nepravilnim razvojem okostja, skupaj z oslabljenim čutnim zaznavanjem lastnega telesa in zmanjšanim občutkom za dotik. Posledica so lahko prirojene skr- čitve v sklepih prstov na rokah in stopalih, ukrivljenost hrbtenice, izpahnjenost kolkov, izguba nadzora položaja in gibanja telesa, težave pri hoji, izguba mišične mase in mi- šična oslabelost. Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavijo dihalna stiska in motnje pri uriniranju. Po drugi strani pa mutacije v ge- nu proteina PIEZO1 poslabšajo integriteto in fiziološke funkcije rdečih krvničk kot tu- di razvoj limfnega sistema. Prelomna odkr it ja kanalčkov TRPV1, TRPM8 in PIEZO lanskih Nobelovih na- grajencev so nam omogočila razumeti, ka- ko lahko toplota, mraz in mehanska sila sprožijo živčne impulze, ki nam omogoča- jo zaznavanje sveta okoli nas in prilagaja- nje nanj. Kanalčki TRP so osrednji za našo sposobnost zaznavanja toplote. Kanalček PIEZO2 nam omogoča občutek za dotik in Slika prikazuje odkrivanje kanalčkov PIEZO z utišanjem 72 kandidatnih genov v celicah mehansko občutljive celične linije in iskanjem izgube občutljivosti za fizični pritisk. Utišali so gen za genom in šele kolonija celic z utišanim dvainsedemdesetim genom je pokazala, da je izguba tega gena povzročila neodzivnost celice na mehanski stres. To je tlakovalo pot do razkritja ionskega kanalčka PIEZO2 kot mehanoreceptorja za dotik in posledične občutke v čutilih, ki jih uporabljamo na primer pri objemu. Prirejeno po: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/advanced- information/. Utišanje gena Utišanje gena Fizična sila Fizična silaMeritev Meritev Celice 1-71 Celica 72 Kandidatni gen 72Kandidatni geni 1-71 Občutek dotikaKanalček zaprt Kanalček odprt Ioni Fizična sila PIEZO 1 PIEZO 2 432 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 433Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Od čilija in laboratorijske konice do odkritij, kako se s čutili odzivamo na dogajanja ... • Nobelove nagrade za leto 2021 ktrični signal, ko so posamezne celice zba- dali z mikropipeto. Predpostavljali so, da je receptor, aktiviran z mehansko silo, ionski kanalček. V naslednjem koraku so s podob- nim pristopom, kot ga je uporabil David Ju- lius pri odkrivanju gena za toplotno odzivni TRPV1, prepoznali 72 kandidatnih genov, ki bi lahko kodirali možne mehanskoodziv- ne receptorje. Gene so drugega za drugim inaktivirali (utišali) in preučevali mehansko občutljivost celic. Po napornem iskanju je Patapoutianu in njegovim sodelavcem uspe- lo prepoznati en sam gen, zaradi utišanja katerega so celice postale neobčutljive za zbadanje z mikropipeto. Odkrili so nov in povsem neznan mehansko občutljiv ionski kanal, ki so ga po grški besedi za tlak (píe- si) poimenovali PIEZO1. Zaradi podobno- sti s PIEZO1 so nato odkrili še drug gen in ga imenovali PIEZO2. Nadalje so ugotovili, da čutilni nevroni izražajo visoke ravni PI- EZO2. Nadaljnje študije so potrdile, da sta PIEZO1 in PIEZO2 ionska kanalčka, ki se neposredno aktivirata s pritiskom na celične membrane. Proteini PIEZO so tudi senzorji mehanskih sprememb v notranjih telesnih organih Patapoutian in sodelavci so dokazali, da se tako imenovani arterijski baroref leks, ki ne- nehno spremlja in vzdržuje krvni tlak, opira na proteina PIEZO1 in PIEZO2, ki sta v čutilnih nevronskih ganglijih. Baroref leks ali baroreceptorski ref leks je eden od tele- snih homeostatskih mehanizmov, ki pomaga vzdrževati krvni tlak na skoraj stalni ravni. Miši, ki so jim z utišanjem genov za PIE- ZO1 in PIEZO2 odvzeli oba proteina, so pokazale nestabilno povišanje krvnega tlaka, podoben pojav, kot ga kažejo ljudje z odpo- vedjo baroref leksa. PIEZO2 je pomemben tudi v prebavnem traktu, kjer celice, občutljive za mehanski dražljaj, sproščajo hormone in druge si- gnalne molekule kot odgovor na mehansko spodbudo želodčne vsebine. Ta protein je tudi mehanski senzor v urotelijskih celicah in čutilnih nevronih sečnega mehurja. Lju- dje brez funkcionalnega proteina PIEZO2 imajo zato oslabljen nadzor sečnega mehur- ja. Kot senzor mehanskih sil v površinskih celicah ožilja, rdečih krvnih celicah in ve- činskih celicah okostja pa ima pomembno vlogo protein PIEZO1. Zaznavanje strižne- ga stresa v omenjenih celicah je namreč po- membno za tvorbo krvnih žil med razvojem, za rast in obnovo krvnih žil v tkivih odra- slih kot tudi za uravnavanje žilnega napona (tonusa), v rdečih krvničkah pa je protein vključen v vzdrževanje celične prostornine (volumna). Navzočnost proteina PIEZO1 je pomembna tudi v kostnih celicah, osteobla- stih, kjer je eden od dejavnikov tvorbe kosti, odvisne od mehanske obremenitve. Spremembe v genih za ionske kanalčke TRP in PIEZO se kažejo v številnih genetskih boleznih Študije na ljudeh z genetskimi mutacijami v ionskih kanalčkih TRP in PIEZO so omogočile vpogled v vlogo teh kanalčkov pri zaznavanju temperaturnih sprememb, bolečine, dotika in različnih fizičnih stresov kot tudi pri občutku gibanja, sile in položaja telesa ter prevajanju teh signalov v ustrezni telesni odgovor. Pri ljudeh obstaja več genetskih »TRP-ka- nalopatij« kot posledic genetskih sprememb ali različic genov za proteine TRPA1 in TRPV1. Kažejo se z epizodami izčrpavajoče bolečine v zgornjem delu telesa, ki jo spro- žijo mraz, post in fizični stres, v nekaterih primerih pa tudi s paradoksalnim občutkom toplote, pomanjkanjem občutljivosti za hlad in spremenjeno občutljivostjo za pekoče ke- mične spojine. Na zdravje ljudi lahko vplivajo tudi mutacije v genih za proteine PIEZO, ki v primeru spremenjenega proteina PIEZO2 močno vplivajo na občutek za dotik, tresljaje in ču- tno zaznavanje lastnega telesa (propriocep- cijo). Propriocepcija, imenovana tudi kine- stezija, je občutek gibanja, sile in položaja telesa in jo včasih opisujejo kot »šesti čut«. Mutacije gena za protein PIEZO2 se lah- ko kažejo z nepravilnim razvojem okostja, skupaj z oslabljenim čutnim zaznavanjem lastnega telesa in zmanjšanim občutkom za dotik. Posledica so lahko prirojene skr- čitve v sklepih prstov na rokah in stopalih, ukrivljenost hrbtenice, izpahnjenost kolkov, izguba nadzora položaja in gibanja telesa, težave pri hoji, izguba mišične mase in mi- šična oslabelost. Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavijo dihalna stiska in motnje pri uriniranju. Po drugi strani pa mutacije v ge- nu proteina PIEZO1 poslabšajo integriteto in fiziološke funkcije rdečih krvničk kot tu- di razvoj limfnega sistema. Prelomna odkr it ja kanalčkov TRPV1, TRPM8 in PIEZO lanskih Nobelovih na- grajencev so nam omogočila razumeti, ka- ko lahko toplota, mraz in mehanska sila sprožijo živčne impulze, ki nam omogoča- jo zaznavanje sveta okoli nas in prilagaja- nje nanj. Kanalčki TRP so osrednji za našo sposobnost zaznavanja toplote. Kanalček PIEZO2 nam omogoča občutek za dotik in Slika prikazuje odkrivanje kanalčkov PIEZO z utišanjem 72 kandidatnih genov v celicah mehansko občutljive celične linije in iskanjem izgube občutljivosti za fizični pritisk. Utišali so gen za genom in šele kolonija celic z utišanim dvainsedemdesetim genom je pokazala, da je izguba tega gena povzročila neodzivnost celice na mehanski stres. To je tlakovalo pot do razkritja ionskega kanalčka PIEZO2 kot mehanoreceptorja za dotik in posledične občutke v čutilih, ki jih uporabljamo na primer pri objemu. Prirejeno po: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/advanced- information/. Utišanje gena Utišanje gena Fizična sila Fizična silaMeritev Meritev Celice 1-71 Celica 72 Kandidatni gen 72Kandidatni geni 1-71 Občutek dotikaKanalček zaprt Kanalček odprt Ioni Fizična sila PIEZO 1 PIEZO 2 434 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 435Nobelove nagrade za leto 2021 • Od čilija in laboratorijske konice do odkritij ... Botanične novosti iz Govcev • Botanika sposobnost občutenja položaja in gibanja de- lov telesa. Kanalčki TRP in PIEZO pa lah- ko prispevajo k številnim dodatnim fiziolo- škim funkcijam, ki so povezane z zaznava- njem temperature ali mehanskih dražljajev. Intenzivne raziskave, ki izvirajo iz letošnjih Nobelovih nagrajenih odkritij, se osredoto- čajo na pojasnitev funkcij ugotovljenih re- ceptorjev v različnih fizioloških procesih. Pridobljeno znanje uporabljajo pri razvoju zdravljenja številnih bolezni, med njimi tudi zdravljenja kronične bolečine. Viri: Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021. Nobel Prize Outreach AB 2022; https://www. nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/. Advanced information - Scientific background: Discoveries of receptors for temperature and touch. Nobel Prize Outreach AB 2022; https://www.nobelprize.org/ prizes/medicine/2021/advanced-information/. Ion channel - From Wikipedia, the free encyclopedia; https://en.wikipedia.org/wiki/Ion_channel. Glavna ionska kanalčka TRPV1 in PIEZO2 nas obdarujeta z občutkom temperature, toplote, bolečine, dotika ter gibanja, sile in položaja telesa. Številne dodatne fiziološke funkcije so odvisne od kombinacije še drugih temperaturno in mehansko občutljivih kanalčkov TRP in PIEZO. Prirejeno po: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/ advanced-information/. Temperatura Vročinska bolečina Dotik Čutno zaznavanje lastnega telesa Osnovna telesna temperatura Vnetna bolečina Živčna bolečina Sistemska telesna bolečina Zaščitni refleksi Fizična bolečina Uriniranje Dihanje Krvni tlak Preoblikovanje okostja Botanične novosti iz Govcev. Pripoved o rastlinah in ljudeh, ki so me pripeljali do Hacquetove medvejke V spomin Dušanu Robiču, Vitomirju Mikuletiču in Iztoku Mlekužu Igor Dakskobler Čeprav (rovtarski) Tolminec, sem Govce prvič uzrl šele kot mlad gozdarski inženir. Moj profesor Dušan Robič (1933-2013), ki me je navdušil za fitocenologijo, me je po- vabil, da ga spremljam pri raziskavah goz- dnega rastja na Idrijskem. Po končanem de- lu me je želel zapeljati v Tolmin, zato sva se preko Mrzle Rupe spustila v dolino Trebu- še. Pogled na obsežna gozdnata in skalnata strma do prepadna pobočja in ostenja pod Zelenim robom, Poldanovcem, Stanovim robom, Stadorjem in Kobilico vse do pre- vala Drnulk me je prevzel. Pomislil sem, tu je pa tako kot v Alpah. Prizor je primerljiv s pogledom na Loško steno nad Logom pod Mangartom s predelske ceste, ki so ga že pred stoletji opisovali prvi turistični obisko- valci naših gora. Govci nad dolino Trebuše. Foto: Igor Dakskobler.