HPV okužbe in CIN 1
doc. dr. Borut Kobal, dr. med.
Ginekološka klinika, KO za ginekologijo, UKC Ljubljana
Uvod
CIN 1 predstavlja ležijo v bazalnem sloju celic, omejeno na spodnjo tretjino epitela in jo prepoznamo po arhitekturni dezorganizaciji in citoloških atipi-jah. V povrnjem sloju epitela pogosto najdemo koilocite. Tako prepletanje citoloških značilnosti HPV okužbe kot citološke značilnosti blage displazije (CIN 1) najbolje združimo v pojmu nizkorizičnih displazij (angl. Low Grade Squamous Intraepithelial Lesions — LGSIL); v nadaljevanju NRD. Ugotovljeno je, da znotraj citološko opredeljenih NRD (klasifikacija citoloških sprememb po Bethesdi), lahko histološko potrdimo CIN 1 v 40-70%, v primeru atipičnih ploščatih celic pa v 30-50%. V 7% najdemo CIN1 tudi pri citološko ocenjenih visoko rizičnih displazijah (VRD). Zaradi citološke diagnoze NRD v posameznih drŽavah, so njihova priporočila težko primerljiva s tistimi, pri katerih nadaljni postopki izhajajo iz histološko verificiranih CIN 1. Ne glede na to je variabilnost v postopkih v grobem razdeljena med ekspektativno in takojšnje zdravljenje. Zaradi visokega odstotka spontane re-gresije NRD in glede na populacijo žensk, ki je prizadeta, je potreba po agresivnem tretiranju sprememb relativno majhna, na drugem mestu pa ne smemo pozabiti na možnost spregledanja VRD. Namen tega prispevka je tako opredeliti postopke ob CIN 1 in predstaviti smernice, ki temeljijo na z znanostjo potrjenih ugotovitvah .
Diagnoza CIN 1
Smernice za postopke pri NRD temeljijo v tem prispevku na histološko verificiranih CIN 1 zato je nujno poudariti probleme povezane s postavitvijo diagnoze.
1. Kolposkopska ocena NRD in izbira mesta za biopsijo. Za zanesljivo diagnozo sta najpomembnejša elementa zadovoljiva kolposkopija in ustrezna izkušenost kolposkopista. Kadar ta pogoja nista izpolnjena
lahko pričakujemo VRD tudi med 23 in 55% v eksciziji TZ.
18	
2. Analize variabilnosti histopatološke diagnoze so pokazale, da obstaja visoko intra in interopazovalno neskladje pri oceni CIN 1. Ocenjuje se, da NRD pri ponovnem ekspertnem pregledu potrdimo le v slabi polovici primerov, v približno 10 odstotkih pa potrdimo VRD.
Pri kliničnih odločitvah o nadaljnih postopkih, je treba zato ustvariti sintezo citoloških, kolposkopskih in histopatoloških izvidov, upoštevati starost in sledljivost ženske.
Naravni razvoj displazije
1.	Visok delež spontane regresije sprememb potrjujejo danes številne raziskave. Delež regresije se giblje med 57 in 90 odstotki, odvisno od časa spremljanja (običajno eno do tri leta) in sovpada z analizami spontanega izkoreninjenja HPV okužbe(19.9 meseca). Pomembna elementa v regresiji sprememb predstavljata opustitev kajenja in uporaba bariernih zaščitnih sredstev.
2.	Ocenjuje se, da okrog 11 odstotkov CIN 1 napreduje v VRD, delež perzistence NRD pa se giblje okrog 15 odstotkov po dveh letih. Pri zadnji ugotovitvi ne gre povsem zanemariti možnosti ponovnih okužb s HPV.
3.	Trenutno nimamo na voljo klinično uporabnih bioloških kazalcev, ki bi napovedali napredovanje CIN 1 v VRD. Perzistentna okužba HPV zaenkrat ostaja najpomembmnejši dejavnik tveganja.
Problem spregledanja VRD ob postavitvi diagnoze CIN1
Je majhen v primeru zadovoljive kolposkopije in kakovostne kolposkopske ocene in z njo ustrezno odvzete biopsije (glej Diagnoza CINI),
Možnost diskordance med citološkim (PIL visoke stopnje) in histološkim izvidom (CINI) je med 5-7%. V primeru zadovoljive kolposkopije in ustrezne kolposkopske ocene, menimo da se prepusti nadaljne postopke referenčnim kolposkopskim centrom. Kiretaža cervikalnega kanala je v takih primerih nepotrebna, saj doprinese k diagnozi VRD le v 2-5%.
Pri nezadovoljivi kolposkopiji ali manj kakovostni kolposkopski oceni v diagnostiki vedno sledimo citološki oceni (PIL visoke stopnje), kiretaža cervikalnega kanala je smiselna.
iS
Smernice za postopke pri CIN 1 — nizkorizične displazije
Ob upoštevanju variabilnosti pri postavitvi histološke diagnoze in ob nejasnem biološkem potencialu sprememb, ki jih na podlagi histološke sli-
19	
ke uvrščamo med NRD, ter ob dejstvu, da najmanj dve tretjini sprememb spontano regredira, so klinične odločitve težke in se v posameznih zdravstvenih sistemih razlikujejo tudi znotraj sistema. Kljub temu danes prevladuje prepričanje, da C1N 1 lahko spremljamo brez agresivnih postopkov, v kolikor sta izpolnjena kriterija zadovoljive kolposkopije in ustrezne izkušenosti kolposkopista.
V prid konservativnemu pristopu z ustreznim sledenjem sprememb do dveh let, dodatno govorijo še naslednje ugotovitve:
•	C1N 1 je posledica sveže okužbe s HPV in so histološko težko ločljive od drugih oblik okužbe s HPV
•	Prevalenca C1N 1 je v funkciji prevalence akutne spolno prenesene s HPV in je visoko odvisna od starosti vzorca spolnega vedenja populacije, ki jo presejamo.
•	Praviloma so celične nepravilnosti kot funkcija SPB najpogostejše pri najstnicah in mladih ženskah
•	Obstaja relativna povezava med menjavo spolnega partnerja, kajenjem in ne uporabo bariernih zaščitnih sredstev
•	Dve tretjini sprememb pri mladih ženskah spontano regredira v enem letu, v treh letih spontano regredira do 90% sprememb
•	Tveganje za razvoj visoko rizične displazije (VRD) je enako kot pri
citološko definiranih atipičnih ploščatih celicah in znaša med 9 in 16 odstotki.
Smernice postopkov pri CIN 1
Komentar k smernicam
V državah, ki uporabljajo klasifikacijo po Bethesdi je diagnoza CIN I zajeta v terminu 'LGSIL', v katero so zajete tudi druge spremembe povezane s HPV okužbo; diagnoza je postavljena na podlagi citološke analize in ne bi-optičnega vzorca. Zato predstavlja prvi korak v tretiranju LGSIL kolposkop-
21	
ska ocena spremembe na porciji in se zato smernice za specifične skupine ženske populacije razlikujejo od predlaganih (npr. postopki pri mladostnicah ne vključujejo kolposkopije, ampak samo 6-mesečno citološko sledenje). Zgoraj navedene smernice tako veljajo samo za histološko verificirano NRD
ob zadovoljivi kolposkopiji.
Šest mesečno citološko sledenje je po novih smernicah nadomestil triažni test HPV po enem letu, saj predstavlja najbolj občutljiv test za progres v VRD, v primerjavi z dosedanjim citološkim sledenjem. Ker okrog 10% NRD napreduje v VRD skozi daljše časovno obdobje (povprečje 16,5 mesecev), predstavlja eno leto, po mnenju večine avtorjev, ustrezen interval za odkrivanje VRD. Napredovanje se pogosteje opaža pri kadilkah in tistih, ki ne uporabljajo bariernih zaščitnih sredstev. Določanje prisotnosti visoko rizič-nih HPV po enem letu sledenja, naj bi izluščilo tiste s perzistentno HPV okužbo, ki so v zato v povečanem tveganju za razvoj VRD. Potrditev prisotnosti HPV po enem letu sledenja zahteva ponovno kolposkopijo za oceno in histološko verifikacijo sprememb na MV.
Periodična kolposkopija ob odvzemu triažnega HPV testa ne dvigne občutljivosti za detekcijo VRD.
Perzistenco NRD lahko pričakujemo po develetnem opazovanju pri približno 15 odstotkih. Kljub možnosti, da gre lahko za novo nastalo NRD, praviloma ponudimo zdravljenje- prednost imajo destruktivne metode (crio; laser ipd) ob izpolnjenem pogoju zadovoljive kolposkopije.
Koga in kako zdraviti ob postavljeni diagnozi CIN 1?
Ob pogojih zadovoljive kolposkopije zdravimo ženske, ki si zdravljenje, ob polnem razumevanju vseh postopkov želijo; ter ženske, pri katerih, ne glede na vzrok, ne moremo zagotoviti kvalitetnega sledenja. Optimalno zdravljenje mora zagotoviti visok odstotek ozdravitve ob nizki obolevnosti in ustrezni ekonomičnosti. Izbiro tako predstavlja danes laserska evaporacija oziroma elektrofulguracija porcije, medtem ko ekscizijske metode zdravljenja kot prvi izbor pri NRD niso sprejemljive
Po zdravljenju CIN 1 zadostuje citološko sledenje in kolposkopija ni potrebna razen v primeru citoloških sprememb v smeri VRD. Izkoreninjenje viso-
korizičnih HPV lahko pričakujemo ob koncu prvega leta (v povprečju 7.7 meseca).
22	
Viri
Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003; 127(8):946-9.
Scheungraber C, Kleekamp N, Schneider A. Management of low-grade squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix. Br J Cancer 2004; 90(5):975-8.
Lee C, Mancuso V, Contant T, Jackson R, Smith-Mccune K. Treatment of women with low-grade squamous intraepithelial lesions on cytologic evidence or biopsy results by board-certified gynecologists. Am] Obstet Gynecol2003; 188(3):693-8,
A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretationsAra/ Obstet Gynecol2003; 188(6); 1393-400
Schaal JP, Mougin C. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer 2003;
106(3):396-403.
Hudelist G, Manavi M, Pischinger KI, Watkins-Riedel T, Singer CF, Kubista E, Czerwenka KF. Physical ^i^t^re and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade. Gynecol Oncol 2004; 92(3):873-80,
Kourounis G, Ravazoula P, Michail G. Normal colposcopy following abnormal Pap smear evoking LGSIL: a follow-up study. Eur JCynnaecol Oncol 2004; 25(5):623-4.
Jones S, Sykes P, Pather S, Peddie D. Is there a role for colposcopy in the follow-up of treated low grade squamous intraepithelial lesions? Aust N Z] Obstet Gynaecol 2004; 44(6):574-6.
Guido R. Guidelines for screening and treatment of cervical disease in the adolescent.
JPediatr Adolesc Gynecol 2004; 17(5):303-1 1
Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(6);1406-12.
Padilla-Paz LA, Carlson J, Twiggs LB, Lonky N, Crum CP, Felix J, Hunter V, Krumholz B, Massad LS, Benedet JL. Evidence supporting the current management guidelines for high-grade squamous intraepithelial lesion cytology. J Low Genit TractDis 2004; (2): 139-46.
Apgar BS, Zoschnick L, Wright TC, The 2001 Bethesda System terminology. Am Fam Physician 2003; 68(10);1992-8.
23	
Wright TC, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs I B, Wilkinson EJ, « aJ. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003; 189(1):295-304.
Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ, et al. .2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;
287(l6):2120-9
Rouzier R. Management of CINI.J Gynecol Obstet Biol Reprod 2008; 37 Suppl 1SU4-20.
Bosch F.X., Burchell A.N., ^chiffman M., Giuliano A.R., de Sanjose S., Brum L., Tonolero-Luna G., Ejaer S.E., & Munoz N. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine. 2008; 26 Suppl 10, El-16.
Zuna RE, Wang sss, Rosenthal DL Jeronimo J, Schiffman M, Solomon 1); ALI S Group. Determinants of human papillomavirus-negative, low-grade squamous intraepithelial lesions in the atypical squamous cells of ndetermined significance/low-grade squamous intraepithelial
lesions triagestudy (ALTS). Cancer. 2005 Oct 25;105(5):253-62.
Gonzales-Bousquet E, tSelva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L et al. Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow up of womcn with CIN I. Eur J Gynaecol Oncol. 2010;
31(4); 369-71.
Mesher D, Szarevvski A, Cadman L et al. Long-term follow-up of cervical discase in women
sereened by cytology and HPV testingresults from the HART study. Br.J.Cancer 2010;102:1405-10.
Plummer M., Sclft^ M., Castle P.E., Maucort-Boulch D., & Wheeler CM. A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cclis of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesion. J Infect Dis. 2007; 195: 1582-1589.
Dodatek: slike k prispevkom
Borut Kobal, HPVokužbe in CIN1, Kolposkopska Sika NRD-CIN 1
: *
*
* * > * .
p
*
Borut Kobal, HPV okužbe in CIN 1, kolposkopska sika NRD - CIN 1
■■■ ■ tviV-;
i SiHii -
69	
Bornt Kobül, HPV0kužbe in CIN 1, Kolposkopska sHka NRD -^IN 1
70	
Borut Kobal, HPV okužbe in CIN 1, Kondilomi porcije
71