Slovenska pediatrija 2020 | 127 Pregledni znanstveni Ëlanek / Review article IzvleËek NovorojenËki, rojeni kot veliki za gestacijsko starost, so novorojenËki, ki se rodijo s porodno težo in/ali porodno dolžino nad 90. percentilom za gestacijsko starost in spol. Neoptimalno znotrajmaterniËno okolje preko epigenet- skih mehanizmov vpliva na fenotipske spremembe pre - snovnih in endokrinih poti pri plodu. »ezmerna rast ploda vodi v prenatalne in postnatalne zaplete, kot so prezgodnji porod, obporodna hipoksija, poškodbe, prehodne presnov- ne motnje, policitemija in zlatenica. DolgoroËno Ëezmerna rast ploda pomeni poveËano tveganje za razvoj presnov- nih in srËno-žilnih bolezni ter motenj delovanja osrednjega živËevja. Etiološko najpomembnejši vzrok makrosomije je noseËniška sladkorna bolezen. »e se pojavi po 28. tednu noseËnosti, lahko ostane neprepoznana, saj aktivno iskanje sladkorne bolezni pri noseËnicah poteka pred tem. KljuËne besede: dolgoroËni zdravstveni izidi, makrosomija, noseËniška sladkorna bolezen, novorojenËek, velik za gesta- cijsko starost. Abstract Large-for-gestational-age newborns are defined as having a birth weight and/or birth length above the 90th percen- tile for gestational age and sex. Through epigenetic mech- anisms, the suboptimal intrauterine environment influences the phenotypic changes in the metabolic and endocrine pathways of the foetus. Excessive foetal growth leads to prenatal and postnatal complications, such as preterm birth, perinatal hypoxia, injuries, transient metabolic disorders, polycythaemia, and jaundice. In the long term, excessive foetal growth increases the risk of developing metabolic and cardiovascular diseases and disorders of the central nervous system. Aetiologically, the most important cause of macrosomia is gestational diabetes, which may remain unrecognised when it occurs after the 28th week of pregnancy since an active search for diabetes in pregnant women is performed before that time. Key words: gestational diabetes, large-for-gestational-age, long-term health outcomes, macrosomia, newborn NovorojenËki, rojeni kot veliki za gestacijsko starost: vzroki in posledice Large-for-gestational-age newborns: causes and consequences Mojca Železnik, Aneta Soltirovska ©alamon Slovenska pediatrija 3/2020.indd 127 28/09/2020 20:57 128 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) Uvod Plod v maternici raste eksponentno hit- ro, saj 95 % svoje telesne mase pridobi v drugi polovici noseËnosti. Na njegovo rast vplivajo genetski in okoljski dejav - niki, dejavniki, povezani z zdravjem in prehrano matere, ter dejavniki, pove- zani z maternico in posteljico (1,2). »ezmerna rast ploda vodi v makroso- mijo. NovorojenËek se rodi z veËjimi porodnimi merami, kot bi priËakovali glede na njegovo genetsko zasnovo (2,3). Govorimo o novorojenËku, veli- kem za gestacijsko starost (angl. large for gestational age, LGA), pri katerem sta porodna teža in/ali porodna dolži- na nad 90. percentilom za gestacijsko starost in spol (2). V literaturi za opredelitev velikos - ti novorojenËkov poleg standarnih antropometriËnih meritev uporablja- mo tudi ponderialni indeks (g/cm 3 ), ki ne razlikuje med deležem mašËevja in suhe telesne mase. Vse veËji pomen pri opredelitvi, ali ima novorojenËek prevelike porodne mere za gestacijsko starost, pripisujejo neposrednim teh- nikam za doloËitev telesne sestave in neonatalne adipoznosti, kot sta dvo- energijska rentgenska denzitometrija in pletizmografija (3). Prekomerna rast ploda je simetriËna, ko vse telesne mere presegajo 90. percentil za gestacijsko starost in spol. V tem primeru so najveËkrat v ozadju genetski dejavniki. Na drugi strani je prekomerna rast ploda lah - ko asimetriËna, najveËkrat pri otro - cih mater z noseËniško sladkorno boleznijo (NSB). Pri teh otrocih rast možganov ni poveËana, imajo pa veË telesnega mašËevja, mišiËne mase in organomegalijo (4,5). V literaturi navajajo, da je pogostnost LGA novo- rojenËkov v populaciji 10 % (3,6); pri NSB je pogostnost le te 15-45%, kar je trikrat veË, kot v normalno razpo - rejeni populaciji (5). Pomemben in neodvisen dejavnik je tudi poveËan indeks telesne mase (ITM) pri materi, saj imajo debele matere kar dvakrat veËjo verjetnost za rojstvo LGA novorojenËka kot matere z normalno telesno maso (5). V nadaljevanju opisujemo etiološke in patofiziološke mehanizme nastanka LGA ter kliniËne posebnosti novoro- jenËkov, velikih za gestacijsko starost, s poudarkom na dolgoroËnem izidu. Etiologija Pospešena rast ploda je posledica poveËane dostave hranil, ki lahko nas- topi zaradi delovanja genetskih in okoljskih dejavnikov ali njihove kom- binacije (2). Dejavniki, ki povzroËajo prekomer- no rast ploda, so lahko konstitucijski (družinski vzorec, sorojenec, rojen kot LGA), dejavniki s strani matere (npr. povišana vrednost ITM, prekomeren prirast telesne mase v noseËnosti, višja starost matere in veËrodnost) (4,7,8). Pomemben dejavnik, ki vpliva na rast ploda, je prekomerna telesna masa ali debelost matere (ITM > 25 kg/m 2 ) (9,10). Izsledki raziskav kažejo, da manjši prirast telesne mase noseËnic s sicer povišanim ITM na rast ploda delu- je zašËitno (11), medtem ko slabo nad- zorovana NSB mater s povišanim ITM pomeni veËje tveganje za slabši neo- natalni izid v primerjavi z materami z NSB in normalnim ITM (9). »e ima novorojenËek poleg prevelikih telesnih mer ob rojstvu tudi nepravil- nosti drugih organov in organski siste - mov ali dismorfna znamenja, je lahko v ozadju sindromska bolezen (npr. Bec- kwith-Wiedemannov sindrom, Pallister -Killianov sindrom, Sotosov sindrom, Perlmanov sindrom, Weaverjev sin- drom, Simpson-Golabi-Behmelov sin- drom itd.) (7). Najpogostejši dejavnik, ki vpliva na Ëezmerno rast ploda, je neurejena sladkorna bolezen pri materi, pred- vsem NSB, pa tudi sladkorna bole - zen tipa 1 in tipa 2 z zaËetkom pred noseËnostjo (1,2,12). Patofiziologija Rast ploda je kompleksen proces, v katerem gre za interakcijo med mater- jo, plodom in posteljico, vkljuËeni pa so tudi genetski, presnovni in endokri- ni dejavniki. Patofiziologijo makroso- mije lahko pojasnimo s Pedersonovo hipotezo (5): Ëe je materin glikemiËni nadzor okvarjen, lahko glukoza preha- ja preko posteljice, medtem ko inzulin posteljice ne prehaja (4,5). V drugem trimeseËju plodova trebušna slinav- ka odgovori na hiperglikemijo tako, da priËne avtonomno izloËati inzulin (3,5,13). Ob prevladi anabolnih hormo- nov je pospešena znotrajmaterniËna rast, povišana je aktivnost jetrnih encimov, poveËajo se zaloge mašËob in beljakovin, v jetrih pa je povišana vsebnost glikogena (4,9,13). Opredelitev noseËniške sladkorne bolezni NSB je “katera koli glukozna intole- ranca z zaËetkom v noseËnosti oziro- ma prviË diagnosticirana v noseËnosti” (9,14). Diagnozo postavimo z meritvijo glukoze na tešËe ali v nakljuËnem vzor- cu in z doloËitvijo glukoze po obreme- nilnem glukoznem toleranËnem testu med 24. in 28. tednom noseËnosti. Po priporoËilih Svetovne zdravstve- ne organizacije (SZO) diagnozo NSB postavimo, Ëe je dosežena ali prese- žena vsaj ena diagnostiËna vrednost, in sicer vrednost glukoze na tešËe ≥ 5,1 mmol/l oz. ≥ 10 mmol/l eno uro po obremenitvi s 75 g glukoze oz. po dveh urah ≥ 8,5 mmol/l (16). Diagno- stiËni problem nastopi, Ëe se NSB poja- vi po 28. tednu noseËnosti, ko prav tako vpliva na rast in razvoj ploda, a lahko ostane neprepoznana (14). Gle- de na rezultate raziskave, ki so jo opra- vili Jovanovic-Peterson in sodelavci ter v katero je bilo vkljuËenih 323 noseËnic z NSB in 361 v kontrolni skupni, poro- dna teža najbolje korelira s postpran- dialno ravnijo glukoze v drugem in tretjem trimeseËju (17). Medtem ko je glikozilirani hemoglobin (HbA1c) refe- renËni test za dolgotrajno spremljanje urejenosti bolezni in ravni glukoze, pa Slovenska pediatrija 3/2020.indd 128 28/09/2020 20:57 Slovenska pediatrija 2020 | 129 glikozilirani albumin (GA) odraža krat- kotrajno glikemijo in bi ga prav tako lahko uporabljali za presejanje in spre- mljanje noseËnic z NSB (18). KliniËna slika v novorojenËkovem obdobju »ezmerna plodova rast vodi v prena - talne in postnatalne zaplete, torej vpliva na rast in razvoj novorojenËka in otroka ter na razvoj bolezni v odra- slosti (3). Na pospešeno rast ploda naj - bolj vplivajo epizodiËne hipoglikemije pri materi, ki se pojavljajo navadno po obroku (pulzatilna hiperglikemija), saj pri plodu spodbujajo izloËanje inzu- lina (12) particularly as type 2 diabe- tes continues to increase worldwide. Despite advances in perinatal care, infants of diabetic mothers (IDMs. Matere z znano sladkorno boleznijo zato najveËkrat podrobneje spremlja- mo, da imajo bolj urejene vrednosti glukoze (13). Dokazali so, da hiperglikemija pred zanositvijo in v zgodnji noseËnosti vpliva na razvoj organov ter poveËa verjetnost razvoja prirojenih nepra- vilnosti možganov, srËno-žilnega sis- tema (srËnih anomalij) ter ledvic in skeleta pri plodu (5,12). ©estnajstkrat pogostejše so nepravilnosti osrednje- ga živËevja, nepravilnosti v zapiranju nevralne cevi (anencefalija, encefalo- kela, meningomielokela) in sindrom kavdalne regresije (12). LGA novorojenËki se pogosteje rodi- jo prezgodaj, utrpijo perinatalno hipoksijo in imajo obporodne poškod- be. Zastoj poroda zaradi zastoja ramen lahko povzroËi zlom kljuËnice ali dol- gih kosti (11,15,19). Tveganje pareze brahialnega pleteža je pri porodni teži nad 4500 gramov dvajsetkrat veËje (5). Najpogostejši zaplet LGA novoro - jenËkov v prvih urah po rojstvu je hipoglikemija. Po rojstvu je namreË preskrba z glukozo preko posteljice nenadno prekinjena, pri Ëemer ima novorojenËek visoke endogene kon- centracije inzulina (5). Hiperinzuline- mija neposredno zavre glikogenolizo in glukoneogenezo ter tudi sprošËanje prostih mašËobnih kislin iz mašËobnih tkiv, zato jih ne morejo uporabiti kot alternativni vir energije za oksidativno presnovo (9). Pojavijo se lahko tudi dru- ge presnovne motnje in elektrolitska neravnovesja, najpogosteje hipokalce- mija in hipomagnezemija (9,12). Inzulin in inzulinu podobni rastni dejavni - ki poveËajo nastajanje rdeËih krvnih celic, sekundarna posledica poveËane eritropoeze pa je lahko trombocito- penija (9,12). Policitemija lahko vodi v nastanek hiperviskoznega sindroma in hiperbilirubinemije (5,9,12). Hiperinzulinemija se vpleta tudi v pre- snovo glukortikoidov, s Ëimer upoËasni sintezo surfaktanta. Zato imajo LGA novorojenËki vse do 38. tedna noseËnosti šestkrat veËjo verjetnost pomanjkanja surfaktanta in bole - zen hialinih membran (12). PoveËana vsebnost glikogena v jetrih, ledvicah, skeletnih mišicah in srcu vodi v orga- nomegalijo (5,12). PoveËano nalaganje glikogena in mašËob v kardiomiocitih lahko povzroËi prehodno hipertrofiËno kardiomiopatijo, najveËkrat intraven- trikularnega septuma, redkeje celot- nega miokarda (12). Presnovne posledice Epidemiološke raziskave v zadnjih tri- desetih letih so pokazale, da so rastni vzorci otrok, rojenih LGA, v prvih mesecih in letih življenja dejavnik tve- ganja za razvoj presnovnega sindroma, vkljuËujoË debelost in sladkorno bole- zen tipa 2, ter za srËno-žilne bolezni in maligne bolezni, kot so levkemija, rak dojk, prostate in kolona (3,20,21). Preplet genetskih mehanizmov, epi- genetskih mehanizmov in dejavnikov okolja povzroËi moteno presnovno in energijsko ravnovesje, ki se prenaša iz generacije v generacijo (5,13,20). Neoptimalno znotrajmaterniËno oko- lje preko epigenetskih mehanizmov vpliva na fenotipske spremembe pre- snovnih in endokrinih poti ploda (5). Ugotovili so, da so imeli LGA otroci, rojeni materam z NSB, že v zgodnjem otroštvu poveËno mašËobno maso in s tem tudi veËje tveganje debelosti kas- neje v življenju (3,5). Približno 20 % otrok, rojenih kot LGA, v prvem letu življenja vztraja na višji percentilni kri- vulji. Pri njih so dokazali epigentske modifikacije, s katerimi bi lahko pojas- nili višjo porodno težo in spremenjeno telesno sestavo (3). Najnovejše razi- skave odkrivajo odklone epigenetskih mehanizmov, povezanih z metilacijo DNK in modifikacijo histonov, ki moti- jo celiËni cikel in vplivajo na izražanje genov v odraslosti (5,13,20). Znano je, da gena, na primer IGF2 in H19, vpli- vata na rast ploda, zato lahko epige- netske spremembe teh genov vodijo v spremenjeno rast; tako npr. hipo - metilacija povzroËa zmanjšano izra- ženje IGF2, kar povzroËi prenatalni in postnatalni zastoj rasti (v 30 % pri- merov Silver-Russellovega sindroma), medtem ko hipermetilacija povzroËi prekomerno izražanje IGF2, kar vodi v Ëezmerno rast (Beckwith-Wiede - mannov sindrom) (21). Pomembna epigenetska modifikacija za razvoj fenotipa LGA je hipermeti- lacija specifiËnih genskih lokusov za fibroblastni rastni receptor 2 (FGFR2), ki sodeluje pri modulaciji regulacije in zorenja celic (3,21). Neoptimalno znotrajmaterniËno okolje in preko- merna izpostavljenost hranilom vodi- ta v metilacijo genov, pomembnih pri razvoju debelosti, kar vpliva na razvoj in funkcijo adipocitov (veËja sposobnost za shranjevanje energije in ustvarjanje novih celic v mašËob - nem tkivu). Predvidevajo torej, da imajo novorojenËki, rojeni kot LGA, ki vztrajajo na višji rastni krivulji, zara- di epigenetskih sprememb metabol- nih genov, t.i. genov, pomembnih pri razvoju debelosti, tudi v dojenËkovem obdobju spremembe v številu in veli- kosti adipocitov (3). Chiavaroli in sodelavci so v raziska - vi vzorca LGA novorojenËkov, rojenih materam, ki niso imele NSB, ugotavlja - Slovenska pediatrija 3/2020.indd 129 28/09/2020 20:57 130 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) li upoËasnitev rasti (angl. catch-down growth) po rojstvu (3,21). Otroci so bili pri šestih in dvanajstih mesecih glede na antropometriËne meritve podobni novorojenËkom s primernimi porod- nimi merami (10. − 90. percentil) za gestacijsko starost in spol (21). Menijo, da je znotrajmaterniËna Ëezmerna rast posledica energijsko bogatega plodo- vega okolja, po rojstvu, ko tega okolja ni veË, pa prevladajo vplivi genetsko doloËenega potenciala rasti. Ugotovili so tudi, da med LGA novorojenËki in novorojenËki s primernimi porodnimi merami ni bilo epigenetskih razlik v metilaciji genoma (3,21). Podobno so ugotovili tudi Tall in sodelavci − da so imeli otroci, rojeni kot LGA, ki so po rojstvu poËasneje pridobivali težo, v otroštvu manj podkožnega mašËev- ja in nižji ITM kot novorojenËki, ki so se rodili kot LGA in so imeli po rojstvu pospešeno rast (22). Rezultati raziskav kažejo tudi, da ima- jo novorojenËki, rojeni kot LGA, višjo inzulinsko rezistenco kot novorojenËki s primernimi porodni merami ter da se rezistenca od otroštva do adolescen- ce še poveËuje (23). V danski kohortni raziskavi, v katero je bilo vkljuËenih 9134 deËkov, ugotavljajo, da so ime- li deËki s porodno težo nad 4000 g in z ITM pod 25 kg/m 2 v starosti 19 let poveËano tveganje za koronarno srËno bolezen (24). Zdi se torej, da zgolj veËja porodna teža ni zadosten dejavnik tveganja za dolgoroËne presnovne zaplete. Poleg natanËnih antropometriËnih meri- tev in telesne sestave igra namreË pomembno vlogo etiologija poveËane rasti. Podrobnejšo opredelitev dolgo- roËnih zdravstvenih tveganj bi omo- goËile analize, v katerih bi upoštevali vse navedene dejavnike (3). Nevrološke posledice Iz t. i. hipoteze o prehrani in razvoju ploda izhaja, da sta pravilni prenatal- na in postnatalna prehrana bistve - nega pomena za optimalen razvoj in delovanje osrednjega živËevja (13). Razlogov za domneve, da ima - jo otroci, rojeni kot LGA, lahko slab - ši nevrološki in kognitivni razvoj kot otroci, rojeni s primernimi merami za gestacijsko starost, je veË. Doka - zano je, da se najpomembnejša etio - loška dejavnika Ëezmerne rasti ploda − NSB in debelost matere − preko hor - monskega neravnovesja, zvišane rav- ni vnetnih citokinov in oksidativnega stresa vpletata v razvoj osrednjega živËevja pri plodu (25,26). Prekome- ren vnos hranil vodi do presnovnih sprememb, porasta ravni leptina in estrogena ter do inzulinske rezisten- ce. Inzulin in inzulinu podobni rastni dejavniki vplivajo na diferenciacijo nevronov in izgradnjo nevritov (27). Otroci mater z NSB so izpostavljeni presnovnemu okolju, ki vkljuËuje viso- ke ali nihajoËe koncentracije glukoze, in potencialni ketonemiji, kar bi lah- ko vplivalo na strukturne spremembe možganov (13,28). Na razvoj nevronov pomembno vpliva tudi pomanjkanje železa v razvijajoËem se osrednjem živËevju, saj je zaradi povišane eri - tropoetske aktivnosti veËja poraba železa v jetrih in kostnem mozgu (12). Nenazadnje na razvoj živËevja vpli - vajo tudi zapleti med noseËnostjo in ob porodu (hipoksija) ter že omenje - ni zapleti v neonatalnem obdobju, ki so pogostejši pri LGA novorojenËkih (25,26). LGA novorojenËki so lahko po rojstvu brez abnormnih nevroloških znakov, lahko pa ob nevrološkem spremljanju opazimo motnje ËujeËnosti (letargi- ja, razdražljivost), cvileË jok, motnje mišiËnega tonusa (hipotonija oz. hipertonija) in oslabljen sesalni refle- ks (9). Raziskav, v katerih bi prouËeva- li njihov nevrološki razvoj v kasnejših obdobjih, je malo. Ugotovili so, da imajo otroci, roje - ni kot LGA, pogosteje socialne (29) in vedenjske težave (25) ter poveËa- no tveganje za avtizem (30). Mate - re s pridruženimi presnovnimi stanji (hipertenzija, sladkorna bolezen in debelost) imajo veËkrat potomce z avtistiËnim spektrom in razvojnim zaostankom (31). Obstajajo tudi raz- iskave, v katerih niso dokazali da bi otroci, rojeni kot LGA, v predšolskem obdobju imeli pogosteje govorne in vedenjske težave (26). Podobno tudi v veliki prospektivni kohortni raziska- vi niso dokazali razlik v kognitivnih funkcijah med otroki, rojenimi LGA, in otroki, ki so bili rojeni s primernimi porodnimi merami (32). V raziskavah, v katere so vkljuËi - li otroke mater z NSB, ugotavljajo, da imajo ti otroci manjšo zmožnost habituacije na zvoËne dražljaje, niž- je dosežke na psiholoških testiranjih, nižji inteligenËni koliËnik (IQ), težave na podroËju govora in motoriËnega razvoja ter motnje vedenja, Ëustvo - vanja, pozornosti in hiperaktivnosti (33−36). Ornoy in soavtorji so v sku - pini 32 otrok mater z NSB ugotovili pogostejše motnje razvoja fine in gro- be motorike kot v skupini otrok mater brez NSB (37). S preuËevanjem nevrofizioloških funk- cij so ugotovili, da imajo otrocih mater z NSB zapoznelo zorenje vidnih izzva- nih potencialov (38). Castro Conde in sodelavci so preuËevali zorenje osnov- ne elektriËne aktivnosti v elektroen- cefalografskem zapisu teh otrok in ugotavljali veËji delež nezrelih vzor- cev, predvsem veËji delež prehodnih ostrih valov, ki nakazujejo subakutno oz. kroniËno poškodbo osrednjega živËevja (31). V številnih raziskavah so prouËeva - li kognitivne sposobnosti potomcev mater z NSB in poroËali o slabših rezul- tatih pri predšolskih otrocih (38). ©e bolj pomembni so verjetno zakljuËki tovrstnih raziskav pri starejših otro- cih, v katerih so ugotavljali neposre- den vpliv na izobraževalne in poklicne rezultate (39,40). Vsekakor pa moramo poudariti, da v raziskavah niso upošte- vali drugih spremenljivk, ki pomembno vplivajo na celostni izid otrok, npr. izo- brazbo staršev, socialni, finanËni in zakonski status družine ter interakcijo med starši in otrokom (26). Slovenska pediatrija 3/2020.indd 130 28/09/2020 20:57 Slovenska pediatrija 2020 | 131 ZakljuËek Rezultati številnih raziskav kažejo, da so LGA novorojenËki izpostavlje- ni veËjemu tveganju za dolgoroËno presnovno obolevnost, predvsem za razvoj debelosti. Med napovednimi dejavniki so najpomembnejši etiolo- ški, predvsem NSB in debelost mate- re. Otroci, ki Ëezmerno rastejo tudi v dojenËkovem obdobju, imajo veËje in številnejše mašËobne celice in tudi epi- genetske spremembe genov, pomemb- nih pri razvoju debelosti. Rezultati raziskav o srËno-žilnih izidih pri odra- slih, rojenih kot LGA, izpostavljajo predvsem pomen znotrajmaterniËne- ga in postnatalnega okolja. Za oceno drugih razsežnosti otrokovega nevro- kognitivnega razvoja bi bile potrebne nadaljnje raziskave. Literatura 1. Rigo J, Mohamed MJ, Curtis M. Diabetic pregnancy. In: Fanaroff and Martin’s Neonatal -perinatal medicine: Diseases of the fetus and infant. Mosby, Inc., an affiliate of Elsevier; 2011. 2. Jan M Hawdon. Neonatal complications following diabetes in pregnancy. In: Rennie and Roberton‘s Textbook of Neonatology. London. Churchill Livingstone; 2012. p. 387−94. 3. Chiavaroli V, Derraik JGB, Hofman PL, Cutfi- eld WS. Born Large for Gestational Age: Bigger Is Not Always Better. J Pediatr 2016; 170: 307−11. 4. Glodean DM, Miclea D, Popa AR. Macro- somia. A Systematic Review of Recent Literatu- re. Rom J Diabetes, Nutr Metab Dis 2018; 25(2): 187−95. 5. Kc K, Shakya S, Zhang H. Gestational diabe- tes mellitus and macrosomia: A literature review. Ann Nutr Metab 2015; 66: 14−20. 6. Beta J, Khan N, Khalil A, Fiolna M, Ramadan G, Akolekar R. Maternal and neonatal complica- tions of fetal macrosomia: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 54(3): 308−18. 7. Vora N, Bianchi DW. Genetic considerations in the prenatal diagnosis of overgrowth syndro- mes. Prenat Diagn 2009; (May): 923−9. 8. Rezaiee M, Aghaei M, Mohammadbeigi A, Farhadifar F, zadeh Ns, Mohammadsalehi N. Fetal macrosomia: Risk factors, Maternal, and Perinatal outcome. Ann Med Health Sci Res 2013; 3(4): 546. 9. Mitanchez D. What neonatal complications should the pediatrician be aware of in case of maternal gestational diabetes? World J Diabetes 2015; 6(5): 734. 10. Tul N, LuËovnik M, Verdenik I. Povezava med telesno maso ob zanositvi, med noseËnostjo in izidi noseËnosti pri noseËnicah v Sloveniji. V: Kli- niËna prehrana v noseËnosti. Ljubljana: Center za razvoj pouËevanja, Medicinska fakulteta; 2015. str. 412−24. 11. Viecceli C, Remonti LR, Hirakata VN, Mastel- la LS, Gnielka V, Oppermann MLR, et al. Weight gain adequacy and pregnancy outcomes in gestational diabetes: a meta-analysis. Obes Rev 2017; 18(5): 567−80. 12. Hay WW. Care of the infant of the diabetic mother. Curr Diab Rep 2012; 12(1): 4−15. 13. Fraser A, Lawlor DA. Long-term health outcomes in offspring born to women with diabetes in pregnancy. Curr Diab Rep 2014; 14(5). 14. Metzger BE. International Associati- on of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classifi- cation of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33(3): 676−82. 15. Hartling L, Dryden DM, Guthrie A, Muise M, Vandermeer B, Donovan L. Diagnostic thre- sholds for gestational diabetes and their impact on pregnancy outcomes: A systematic review. Diabet Med 2014; 31(3): 319−31. 16. World Health Organization. Diagnostic cri- teria and classification of hyperglycemia first detected in pregnancy. Geneva, Switzerland: World Health Organization. 2013. 17. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM, Reed GF, Metzger BE, Mills JL, Knopp RH, et al. Mater- nal postprandial glucose levels and infant birth weight: The Diabetes in Early Pregnancy Study. Am J Obstet Gynecol 1991; 164(1 PART 1): 103−11. 18. Hiramatsu Y, Shimizu I, Omori Y, Nakabaya- shi M. Determination of reference intervals of glycated albumin and hemoglobin A1c in healthy pregnant Japanese women and analysis of their time courses and influencing factors during preg- nancy. Endocr J. 2012; 59(2): 145−51. 19. van Zijl MD, Oudijk MA, Ravelli ACJ, Mol BWJ, Pajkrt E, Kazemier BM. Large-for-gesta- tional-age fetuses have an increased risk for spontaneous preterm birth. J Perinatol 2019; Available from: http://dx.doi.org/10.1038/ s41372-019-0361-6 20. Filiberto AC, Maccani MA, Koestler D, Wil- helm-Benartzi C, Avissar-Whiting M, Banister CE, et al. Birthweight is associated with DNA promo- ter methylation of the glucocorticoid receptor in human placenta. Epigenetics 2011; 6(5): 566−72. 21. Chiavaroli V, Cutfield WS, Derraik JGB, Pan Z, Ngo S, Sheppard A, et al. Infants born large- for-gestational-age display slower growth in early infancy, but no epigenetic changes at birth. Sci Rep 2015; 5(August): 1−8. 22. Taal HR, Vd Heijden AJ, Steegers EAP, Hofman A, Jaddoe VWV. Small and large size for gestational age at birth, infant growth, and chil- dhood overweight. Obesity 2013; 21(6): 1261−8. 23. Chiavaroli V, Marcovecchio ML, De Giorgis T, Diesse L, Chiarelli F, Mohn A. Progression of car- dio-metabolic risk factors in subjects born small and large for gestational age. PLoS One 2014; 9(8): 1−7. 24. Osler M, Lund R, Kriegbaum M, Andersen AMN. The influence of birth weight and body mass in early adulthood on early coronary heart disease risk among Danish men born in 1953. Eur J Epidemiol 2009; 24(1): 57−61. 25. Van Lieshout RJ, Boyle MH. Canadian youth born large or small for gestational age and exter- nalizing and internalizing problems. Can J Psychi- atry 2011; 56(4): 227−34. 26. Frank CE, Speechley KN, Macnab JJ, Campbell MK. Infants Born Large for Gestational Age and Developmental Attainment in Early Chil- dhood. Int J Pediatr 2018; 2018: 1−7. 27. Van Mil NH, Steegers-Theunissen RPM, Motazedi E, Jansen PW, Jaddoe VWV, Steegers EAP, et al. Low and high birth weight and the risk of child attention problems. J Pediatr 2015; 166(4): 862-869.e3. 28. Gin H, Vambergue A, Vasseur C, Rigalleau V, Dufour P, Roques A, et al. Blood ketone monito- ring: A comparison between gestational diabetes and non-diabetic pregnant women. Diabetes Metab 2006; 32(6): 592−7. 29. Alati R, Najman JM, O’Callaghan M, Bor W, Williams GM, Clavarino A. Fetal growth and behaviour problems in early adolescence: Findin- gs from the Mater University Study of Pregnancy. Int J Epidemiol 2009; 38(5): 1390−400. 30. Moore GS, Kneitel AW, Walker CK, Gilbert WM, Xing G. Autism risk in small- and large-for- gestational-age infants. Am J Obstet Gynecol 2012; 206(4): 314.e1-314.e9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2012.01.044 31. Conde JRC, González NLG, Barrios DG, Campo CG, Hernández YS, Comino ES. Video-E- EG recordings in full-term neonates of diabetic mothers: Observational study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013; 98(6): 3−8. 32. Paulson JF, Mehta SH, Sokol RJ, Chauhan SP. Large for gestational age and long-term cogniti- ve function. Am J Obstet Gynecol 2014; 210(4): 343.e1 - 4. 33. Grissom NM, Reyes TM. Gestational overgrowth and undergrowth affect neurode- velopment: Similarities and differences from behavior to epigenetics. Int J Dev Neurosci 2013; 31(6): 406−14. 34. Gonzalez-Gonzalez NL, Medina V, Padron E, Domenech E, Diaz Gomez NM, Armas H, et al. Fetal and Neonatal Habituation in Infants of Diabetic Mothers. J Pediatr 2009; 154(4): 492−7. 35. Cordón IM, Georgieff MK, Nelson CA. Neu- ral correlates of emotion processing in typical- ly developing children and children of diabe- tic mothers. Dev Neuropsychol 2009; 34(6): 683−700. 36. Dionne G, Boivin M, Séguin JR, Pérusse D, Tremblay RE. Gestational diabetes hinders langu- age development in offspring. Pediatrics 2008; 122(5). 37. Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C, Peretz E, Soriano D, Dulitzky M. Neurobehaviour of school age children born to diabetic mothers. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 79(2). 38. Brinciotti M, Matricardi M, Colatrella A, Tor- cia F, Fallucca F, Napoli A. Visual evoked potenti- als in infants of diabetic mothers: Relations to cli- nical and metabolic status during pregnancy and delivery. Clin Neurophysiol 2009; 120(3): 563−8. 39. Clausen TD, Mortensen EL, Schmidt L, Mat- hiesen ER, Hansen T, Jensen DM, et al. Cognitive Function in Adult Offspring of Women with Slovenska pediatrija 3/2020.indd 131 28/09/2020 20:57 132 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) Gestational Diabetes-The Role of Glucose and Other Factors. PLoS One 2013; 8(6): 2−9. 40. Dahlquist G, Källén B. School marks for Swe- dish children whose mothers had diabetes during pregnancy: A population-based study. Diabetolo- gia 2007; 50(9): 1826−31. Mojca Železnik KliniËni oddelek za neonatologijo, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana Ljubljana, Slovenija doc. dr. Aneta Soltirovska ©alamon, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) KliniËni oddelek za neonatologijo PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center BohoriËeva 20, Ljubljana, Slovenija telefon: 01 522 9274 / 9630 e-naslov: aneta.soltirovska@kclj.si prispelo / received: 11. 4. 2020 sprejeto / accepted: 2. 6. 2020 Železnik M., Soltirovska ©alamon A. NovorojenËki, rojeni kot veliki za gestacijsko starost: vzroki in posledice. Slov Pediatr 2020; 27(3): 127−132. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2020-3-04. Slovenska pediatrija 3/2020.indd 132 28/09/2020 20:57