Spomladansko strokovno srečanje Združenja za senologijo 2019 Teme iz zgodnjega raka dojk 9. maj 2019 Radisson Blu Plaza Hotel Ljubljana Predavatelji: Dr. Simona Borštnar, dr. med., Oddelek za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med., Oddelek za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Ivica Ratoša, dr. med., Oddelek za radioterapijo, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Janez Žgajnar, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Andreja Eberl, mag. farm., spec., Lekarna, Onkološki inštitut Ljubljana Urednici zbornika: Simona Borštnar Anja Kovač Organizator in izdajatelj:  Združenje za senologijo pri Slovenskem zdravniškem društvu Onkološki inštitut Ljubljana Simpozij so finančno omogočili Amgen, AstraZeneca, Lilly, Novartis, Pfizer, PharmaSwiss in Roche. Ljubljana, maj 2019 PROGRAM STROKOVNEGA SREČANJA, 9. maj 2019 16.00‐16.30 Zbiranje udeležencev 16.30‐16.50 Odprta vprašanja v kirurgiji raka dojk Janez Žgajnar, Oddelek za onkološko kirurgijo, Onkološki inštitut Ljubljana 16.50‐17.10 Odprta vprašanja pooperativnega obsevanja dojk Ivica Ratoša, Oddelek za radioterapijo, Onkološki inštitut Ljubljana 17.10‐17.30 Odprta vprašanja v dopolnilnem sistemskem zdravljenju raka dojk Simona Borštnar, Oddelek za internisti čno onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana 17.30‐17.50 Antiresorbtivna zdravila za kosti pri zgodnjem raku dojk Cvetka Graši č Kuhar, Oddelek za internisti čno onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana 17.50‐18.10 Izdelki za samozdravljenje in pomisleki pri njihovi uporabi v onkologiji Andreja Eberl, Lekarna, Onkološki inštitut Ljubljana 18.10‐18.25 Razprava 18.25‐18.45 Skupš čina združenja za senologijo 18.45 Ve čerja Nekaj odprtih vprašanj v kirurgiji raka dojk Janez Zgajnar Onkološki inštitut Ljubljana Kirurgija področnih bezgavk • Kdaj lahko opustimo biopsijo sentinel bezgavke? • Kdaj lahko opustimo ALND pri pozitivni sentinel bezgavki? • N+ po neo KT Vključenih 1464 bolnic (do junija 2017) Poteka analiza ABCSG 43 / INSEMA BOOG 2013–08 • cN0 T 1‐2 • SLNB : non SLNB • tudi po neoKT • N= 1644 ALND lahko opustimo pri: (IBCSG 023, Z11) • Ohranitev dojke – ITC, – mikrozasevkih – makrozasevkih v do dveh sentinel bezgavkah brez preraščanja kapsule (če sledi RT) • Mastektomija – ITC, mikrozasevkih Kdaj lahko opustimo ALND pri pozitivni sentinel  bezgavki (makrometastaza)? SERC SENOMAC POSNOC BOOG 2013‐07 N+ pred neoajuvantno KT • Standard danes – dvojna metoda, vsaj tri odstranjene bezgavke – ALND pri makrozasevkih, individualno pri ITC ali mikrozasevkih Označitev in odstranitev  pozitivne bezgavke + SNB FNR pod 10% po neoKT • Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013;310(14):1455–61. • Donker M, Straver ME, Wesseling J, et al. Marking axillary lymph nodes with radioactive iodine seeds for axillary staging after neoadjuvant systemic treatment in breast cancer patients: the MARI procedure. Ann Surg. 2015;261(2):378–82. • Caudle AS, Yang WT , Krishnamurthy S, et al. Improved axillary evaluation following neoadjuvant therapy for patients with nodepositive breast cancer using selective evaluation of clipped nodes: implementation of targeted axillary dissection. J Clin Oncol. 2016;34(10):1072–8. • Christian Siso, MD1, Juan de Torres, MD2, Antonio Esgueva-Colmenarejo, MD1,3, Martin Espinosa-Bravo, MD1,3, Neus Rus, MD2, Octavi Cordoba, MD1,3, Roberto Rodriguez, MD1,3, Vicente Peg, MD3,4,5, and Isabel T . Rubio, MD, PhD1,3. Intraoperative Ultrasound-Guided Excision of Axillary Clip in Patients with Node-Positive Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Therapy (ILINA Trial), Ann Surg Oncol https://doi.org/10.1245/s10434-017- 6270-z Comparison of Axillary Lymph Node Dissection With Axillary  Radiation for Patients With Node‐Positive Breast Cancer  Treated With Chemotherapy https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01901094 TAXIS • TAS OBVEZNO (tailored axillary surgery) – Poleg sentinel bezgavk odstraniti še vse (pri operaciji) tipne bezgavke • TA D N E O BV E Z N O (targeted axillary dissection) – Katerakoli od metod dovoljena TAXIS • Vključuje od julija 2018 • Predvideno 1500 bolnic do leta 2023 • Follow up do 2043 Zaključek • Razvoj gre v smer vse manj invazivne kirurgije področnih bezgavk • Na rezultate bomo še dolgo čakali • Kateri od raziskav bi se lahko priključili – kdo od mlajših kolegov ZANJO IMA LAHKO VSAK PADEC RESNE POSLEDICE Bolniki z osteoporozo so izpostavljeni njenim nevarnim posledicam. Z zdravilom Prolia ® lahko skozi 3 leta zna čilno zmanjšamo tveganje za zlome kolka ali drugih klju čnih kosti v primerjavi s placebom (P<0,05). 1 In ker bolniki dobro prenašajo subkutano injekcijo 2 vsakih 6 mesecev, 1 lahko pomagate za ščititi njihove kosti. Prolia ® 60 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (denosumab) – SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem si preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 60 mg denosumaba v 1 ml raztopine (60 mg/ml). TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravljenje osteoporoze pri ženskah po menopavzi in pri moških z večjim tveganjem zlomov. Pri ženskah po menopavzi zdravilo Prolia ® znatno zmanjša tveganje zlomov vretenc, nevretenčnih zlomov in zlomov kolka. Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega z ablacijo hormonov pri moških z rakom na prostati, ki imajo večje tveganje zlomov. Pri moških z rakom na prostati, ki prejemajo zdravljenje z ablacijo hormonov, zdravilo Prolia ® znatno zmanjša tveganje zlomov vretenc. Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega z dolgotrajnim sistemskim glukokortikoidnim zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki imajo večje tveganje zlomov. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Prolia ® je 60 mg enkrat na 6 mesecev v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali zgornji del roke. Bolniki morajo dobivati zadostne dodatke kalcija in vitamina D. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Prolia ® , morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika. Optimalno trajanje antiresorpcijskega zdravljenja osteoporoze (vključno z denosumabom in bisfosfonati) še ni bilo potrjeno. Priporočljivo je, da se potreba po nadaljevalnem zdravljenju občasno ponovno oceni na podlagi koristi in možnih tveganj denosumaba pri individualnem bolniku, posebno po 5 ali več letih uporabe. Okvara ledvic: Prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike, ki prejemajo dolgotrajno sistemsko glukokortikoidno zdravljenje in imajo hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min), podatki niso na voljo. Okvara jeter: Varnost in učinkovitost denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Starejši (stari ≥ 65 let): Prilagoditev odmerka ni potrebna. Pediatrični bolniki: Uporaba zdravila Prolia ® ni priporočljiva za pediatrične bolnike (stare < 18 let), ker njegovi učinkovitost in varnost pri teh bolnikih nista dokazani. Za subkutano uporabo. Zdravilo mora aplicirati oseba, ki se je za injiciranje ustrezno usposobila. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov. Hipokalciemija. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Dodajanje kalcija in vitamina D: Za vse bolnike je pomembno, da uživajo dovolj kalcija in vitamina D. Previdnostni ukrepi: Hipokalciemija: Pomembno je, da identificirate bolnike s tveganjem za hipokalciemijo. Hipokalciemijo je treba še pred začetkom zdravljenja odpraviti z zadostnim uživanjem kalcija in vitamina D. Priporočljivo je klinično spremljanje koncentracije kalcija pred vsakim odmerkom, in pri bolnikih, ki so nagnjeni k hipokalciemiji, v dveh tednih po prvem odmerku. Če se med zdravljenjem kateremu koli bolniku pojavijo simptomi, ki so sumljivi za hipokalciemijo, je treba izmeriti koncentracijo kalcija. Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika obvestijo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo. Sočasno glukokortikoidno zdravljenje je dodaten dejavnik tveganja za hipokalciemijo. Okvara ledvic: Bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolniki na dializi imajo večje tveganje za nastanek hipokalciemije. Tveganje za pojav hipokalciemije in za spremljajoča zvišanja obščitničnega hormona se povečuje s povečano stopnjo okvare ledvic. Pri takšnih bolnikih so posebno pomembni ustrezno uživanje kalcija in vitamina D ter redne kontrole kalcija. Okužbe kože: Pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Prolia ® , se lahko pojavijo okužbe kože (predvsem celulitis), ki zahtevajo bolnišnično zdravljenje. Ob pojavu znakov ali simptomov celulitisa naj bolniki takoj poiščejo zdravniško pomoč. Osteonekroza čeljustnice: Pri bolnikih, ki imajo odprte lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja/nov ciklus zdravljenja odložiti. Za bolnike s sočasnimi dejavniki tveganja je pred zdravljenjem z denosumabom priporočljiv zobozdravstveni pregled, vključno s preventivno zobozdravstveno oskrbo ter individualno oceno koristi in tveganja. Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za nastanek osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja: Moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti, rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje, sočasna zdravljenja (kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu), slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege, npr. ekstrakcijo zob. Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in med zdravljenjem z denosumabom nemudoma obvestiti zdravnika, če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, npr. majanje zob, bolečina ali oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje zdravila Prolia ® . Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče. Osteonekroza zunanjega slušnega kanala: Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba ali poškodba. Na možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je potrebno pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in pri katerih se pojavijo simptomi bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes. Atipični zlomi stegnenice: Pojavijo se lahko že ob majhni poškodbi ali celo brez poškodbe, in sicer v subtrohanternem in diafiznem predelu stegnenice. Za te dogodke so značilni specifični radiografski izvidi. Podobni zlomi, opisani v zvezi z bisfosfonati, so pogosto obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z denosumabom in so imeli zlom srednjega dela stegnenice, opraviti tudi pregled druge stegnenice. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila Prolia ® ob vrednotenju bolnika glede na individualno oceno koristi in tveganja. Bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom zdravniku poročati o novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba preiskati glede nepopolnega zloma stegnenice. Dolgoročno antiresorpcijsko zdravljenje: Dolgoročno antiresorpcijsko zdravljenje (vključno z denosumabom in bisfosfonati) lahko prispeva v povečanemu tveganju za neželene izide, kot na primer osteonekroza čeljustnice in atipični zlomi stegnenice kot posledica signifikantnega zmanjševanja remodeliranja kosti. Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab: Bolnikov, zdravljenih z zdravilom Prolia ® , sočasno ne smete zdraviti z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab (za preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev). Suha naravna guma: Pokrovček igle na napolnjeni injekcijski brizgi vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči alergijske reakcije. Opozorila glede pomožnih snovi: To zdravilo vsebuje 47 mg sorbitola v vsakem ml raztopine. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega dajanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in prehranskega vnosa sorbitola (ali fruktoze). To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 60 mg, kar pomeni, da je praktično ,,brez natrija“. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: V študiji o medsebojnem delovanju zdravilo Prolia ® ni vplivalo na farmakokinetiko midazolama, ki se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4). To kaže, da zdravilo Prolia ® ne bi spremenilo farmakokinetike zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Kliničnih podatkov o sočasni uporabi denosumaba in hormonskega nadomestnega zdravljenja (estrogena) ni, vendar je možnost farmakodinamičnih medsebojnih delovanj predvidoma majhna. Po izsledkih študije, opravljene pri prehodu z alendronata na denosumab, predhodno zdravljenje z alendronatom pri ženskah po menopavzi z osteoporozo ni spremenilo farmakokinetike in farmakodinamike denosumaba. NEŽELENI UČINKI: Neželeni učinki, poročani pri bolnicah in bolnikih z osteoporozo ter bolnicah z rakom na dojki ali bolnikih z rakom na prostati, ki so se zdravili z ablacijo hormonov: Zelo pogosta (≥ 1/10): bolečina v okončini, mišično‑skeletna bolečina. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): okužba sečil, okužba zgornjih dihal, išias, zaprtost, nelagodje v trebuhu, izpuščaj, ekcem. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): divertikulitis, celulitis, okužba ušesa. Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): preobčutljivost na zdravilo, anafilaktična reakcija, hipokalciemija, osteonekroza čeljustnice, atipični zlomi stegnenice. Pogostnost neznana: osteonekroza zunanjega slušnega kanala. FARMACEVTSKI PODATKI: Shranjujte v hladilniku (2°C ‑ 8°C). Ne zamrzujte. Ko vzamete zdravilo Prolia ® iz hladilnika, ga lahko shranjujete pri sobni temperaturi (do 25°C ) do 30 dni v originalnem vsebniku. Uporabiti ga morate v 30 dneh. Raztopine ne smete injicirati, če vsebuje delce, če je motna ali obarvana. Za preprečitev nelagodja na mestu dajanja je treba zagotoviti, da napolnjena injekcijska brizga pred injiciranjem doseže sobno temperaturo (do 25°C), zdravilo pa je treba injicirati počasi. Injicirajte celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge. NAČIN IN REŽIM PREDPISOVANJA TER IZDAJE ZDRAVILA: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL‑4817 ZK Breda, Nizozemska. Dodatna pojasnila lahko dobite v lokalni pisarni: Amgen zdravila d.o.o., Šmartinska 140, SI‑1000 Ljubljana. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Junij 2018. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJE: Maj 2019. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu. LITERATURA: 1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009; 361: 756–765. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Prolia ® , Amgen, 2015. SLHR‑SL‑P‑162‑0519‑074573 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA LYNPARZA 100 mg filmsko obložene tablete, LYNPARZA 150 mg filmsko obložene tablete Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg olapariba ali 150 mg olapariba. INDIKACIJE: Rak jajčnikov: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Rak dojke: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojke. Bolniki so morali biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso bili primerni.Pri bolnikih, ki imajo raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim endokrinim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za endokrino zdravljenje. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Lynparza je 300 mg (dve 150-mg tableti) dvakrat na dan; to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 600 mg. 100-mg tablete so na voljo za zmanjšanje odmerka. Bolnice morajo začeti zdravljenje z zdravilom Lynparza najpozneje v 8 tednih po zadnjem odmerku sheme zdravljenja na osnovi platine. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov je priporočeno zmanjšanje odmerka na 250 mg (ena 150-mg tableta in ena 100-mg tableta) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 500 mg).Če je potrebno še dodatno zmanjšanje odmerka, je priporočljivo zmanjšanje odmerka na 200 mg (dve 100-mg tableti) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 400 mg). Zdravljenje z zdravilom Lynparza mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Lynparza se lahko pri bolnicah z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) uporablja brez prilagoditve odmerka. Pri bolnicah z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je priporočen odmerek 200 mg dvakrat na dan. Uporaba zdravila se pri bolnicah s hudo okvaro ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) ne priporoča, ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza se lahko daje bolnicam z blago ali zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough A ali B) brez prilagoditve odmerka. Uporabe zdravila Lynparza se ne priporoča pri bolnicah s hudo okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza je za peroralno uporabo. Tablete zdravila Lynparza je treba pogoltniti cele in se jih ne sme gristi, drobiti, raztapljati ali lomiti. Lahko se jih jemlje s hrano ali brez nje. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem in en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematotoksični učinki: Pri bolnicah, zdravljenih z olaparibom, so bili opisani hematotoksični učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 po CTCAE) anemije, nevtropenije, trombocitopenije in limfocitopenije. Bolnice ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematotoksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je zato priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolnici pojavijo hudi hematotoksični učinki ali je odvisna od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje. Če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne še 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega mozga in/ali krvno citogenetsko analizo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Pojavnost MDS/AML je bila pri bolnicah, ki so v kliničnih preizkušanjih prejemale monoterapijo z zdravilom Lynparza < 1,5 % in večina teh primerov je bila s smrtnim izidom. Vse bolnice so imele dejavnike, ki so lahko pripomogli k pojavu MDS/AML. Če je med zdravljenjem z zdravilom Lynparza potrjen MSD in/ali AML, je priporočljivo uporabo zdravila Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim izidom, opisan pri < 1,0 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski dejavniki. Če se pri bolnici pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, ali je ugotovljen nenormalen radiološki izvid prsnih organov, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in takoj opraviti preiskave. Če je pnevmonitis potrjen, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Zdravilo Lynparza se uporablja kot monoterapija in ni primerno za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, vključno z zdravili, ki poškodujejo DNA. Sočasna uporaba olapariba s cepivi ali imunosupresivnimi zdravili ni raziskana. Za presnovni očistek olapariba so pretežno odgovorni izoencimi CYP3A4/5, zato olapariba ni priporočljivo uporabljati z znanimi močnimi ali zmernimi induktorji tega izoencima. Če bolnik, ki že prejema zdravilo Lynparza, potrebuje zdravljenje z močnim ali zmernim induktorjem CYP3A, se mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, zavedati, da se lahko učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša Sočasna uporaba zdravila Lynparza z znanimi močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 prav tako ni priporočljiva. Če je treba sočasno uporabiti močne ali zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerek zdravila Lynparza zmanjšati. Prav tako med zdravljenjem z zdravilom Lynparza ni priporočljivo pitje grenivkinega soka. In vitro je olaparib substrat efluksnega prenašalca P-gp, zato je potrebno bolnike, ki sočasno prejemajo substrate P-gp, ustrezno klinično spremljati. Olaparib in vitro zavira CYP3A4 ter in vivo predvidoma blago zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati CYP3A4 ali substrati, ki imajo ozko terapevtsko okno. Bolnike, ki sočasno z olaparibom prejemajo substrate CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, je priporočljivo ustrezno klinično spremljati. In vitro so ugotovili indukcijo CYP1A2, 2B6 in 3A4, prav tako ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib inducira CYP2C9, CYP2C19 in P-gp, zato lahko olaparib po sočasni uporabi zmanjša izpostavljenost substratom teh presnovnih encimov in prenašalne beljakovine. In vitro olaparib zavira BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP , OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Še zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti neželeni učinki: anemija, nevtropenija, levkopenija, zmanjšanje apetita, omotica, glavobol, spremenjen okus, kašelj, bruhanje, driska, navzea, dispepsija in utrujenost vključno z astenijo. Pogosti neželeni učinki: trombocitopenija, limfocitopenija, izpuščaj, stomatitis, bolečine v zgornjem delu trebuha in zvišanje kreatinina v krvi. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče na začetku zdravljenja z zdravilom Lynparza in ne smejo zanositi med zdravljenjem. Pri vseh ženskah v rodni dobi je potrebno pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti in ga redno izvajati med celotnim zdravljenjem. Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lynparza, med zdravljenjem z zdravilom Lynparza in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka uporabljati dve obliki zanesljive kontracepcije, razen če je izbrana metoda kontracepcije abstinenca. Priporočljivi sta dve visoko učinkoviti in komplementarni obliki kontracepcije.Zaradi možnega medsebojnega delovanja olapariba s hormonsko kontracepcijo je treba razmisliti o dodatni nehormonski kontracepciji. Pri ženskah s hormonsko odvisnim rakom je treba razmisliti o dveh nehormonskih načinih kontracepcije. Zdravilo Lynparza je kontraindicirano med obdobjem dojenja in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. POMEMBNE RAZLIKE V ODMERJANJU MED KAPSULAMI IN TABLETAMI ZDRAVILA LYNPARZA Kapsule zdravila Lynparza (50 mg) se ne sme zamenjati s tabletami zdravila Lynparza (100 mg in 150 mg) na podlagi miligrama za miligram, ker se odmerjanje in biološka uporabnost med eno in drugo obliko razlikujejo. Zato je treba upoštevati specifična priporočila za odmerke za vsako posamezno obliko. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Zdravilo se izdaja le na recept. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: April 2019 (SI-0600). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje , Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Informacija pripravljena: april 2019 Samo za strokovno javnost. SI-0604 *Zdravilo Lynparza v obliki tablet še ni razvrščeno na listo zdravil. REFERENCE: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza, april 2019 Astrazeneca uk Limited, Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana, tel.: (01) 513 56 00 Imam HER2- negativnega raka dojk TESTIRAJ ME na prisotnost mutacije gena BRCA ZDRAVI ME z zdravilom Lynparza Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojke. Bolniki so morali biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo) adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso bili primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim endokrinim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za endokrino zdravljenje. 1* INDIKACIJA ZA ZDRAVLJENJE RAKA DOJK Odprta vprašanja pooperativnega obsevanja zgodnjega raka dojk Ivica Ratoša Senološka sekcija, 9.5.2019 Brez nasprotja interesov 1. Kdaj in kaj obsevati: pN1+? 2. Kdaj HIPOFRAKCIONIRANO OBSEVANJE?  3. Kdaj DELNO OBSEVANJE DOJKE? 4. Kdaj OPUSTITI DOPOLNILNO obsevanje? OBSEVANJE po ohranitveni operaciji Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG); Lancet 2011 EBCTCG 2011 meta-analiza 10 801 bolnic 17 raziskav  pN0  pN+ 10‐letna stopnja  KATEREKOLI PONOVITVE 15‐letna stopnja SMRTI ZARADI RAKA DOJK 15,4 % 3,3 % 21,2 % 8,5 % OBSEVANJE po MRM EBCTCG Lancet. 2014 Jun 21;383(9935):2127‐35  pN0  pN+ 10,6 % 8,1 % OBSEVANJE po MRM: razdelitev glede  na število pozitivnih pazdušnih bezgavk EBCTCG Lancet. 2014 Jun 21;383(9935):2127‐35  pN1  pN2+ 11,5 % 7,9 % 9,3 % 8,8 % obsevanje po pN1 novejše raziskave 1. ACOSOG Z0011, IBCSG 23‐01  = ali lahko opustimo disekcijo po SNB‐pN+? ohranitvena operacija + SNB (pN+) + disekcija pazduhe in obsevanje dojke (±) vs.  ohranitvena operacija + SNB (pN+) + obsevanje dojke (±) 2. AMAROS, OTOASOR  = ali je obsevanje „aksile“ primerljivo z disekcijo po SNB‐pN+? operacija dojke + SNB (pN+) + disekcija pazduhe (nivo I in II) vs. operacija dojke + SNB (pN+) + obsevanje bezgavčnih lož (nivoji I do IV) 3. NCIC‐CTG MA.20, EORTC 22922, French trial, DBCG‐IMN  = obsevanje po MRM ali ohranitveni operaciji z disekcijo pazdušnih bezgavk: dojka ali prnsa  stena ± nivoji I do IV ± parasternalne bezgavčne lože pri bolnicah z več dejavniki tveganja za  ponovitev, medialnimi/centralnimi tumorji in pN0 ali pN1 (1 do 3 pozitivne bezgavke) po  aksilarni disekciji ACOSOG Z0011 IBCSG 23‐01 LRR ≈ 5 let 0,9 vs. 0,5 %  1 vs. 0,2 % OS, DFS OS 92 vs. 92 %  DFS 82,2 vs. 83,9 % DFS 87,8 vs. 84,4 % Update ≈ 10 let 5,3 vs. 6,2 % DFS: 76,8 vs. 74,9 %   Galimberti et al; Lancet Oncol 2013 & 2018 Giuliano et al; Ann Surg 2010 & 2016 Biopsija varovalne bezgavke (SNB) v primerjavi z izpraznitvijo pazdušnih bezgavk (ALND) pri cN0 Brez razlik v LRR, OS in DFS SNB ≈ ALND  1.  ACOSOG Z0011 IBCSG 23-01 “SCL” polje po protokolu raziskave ni bilo dovoljeno Okvirni podatki o RT za 70 %  bolnic Podatki o RT niso na voljo, po protokolu vse bolnice po ohranitveni operaciji obsevane Galimberti et al; Lancet Oncol 2013 Giuliano et al; Ann Surg 2010 Z0011 in IBCSG 23-01: RADIOTERAPIJA 9 % mastektomija v obeh rokah, brez RT 2 do 3% brez RT po ohranitveni operaciji ≈30 % prejelo intraoperativno RT ± RT dojke Okvirni podatki za 70 % bolnic: 540/605 (89 %) RT dojke 89/605 (15 %) RT periklavikularnih bezgavk 1.  tridimenizonalno konformno obsevanje dojke Tangencialna polja običajno zajamejo regijo I pazdušnih bezgavk v celoti,  deloma tudi regijo II 1.  Jagsi et al; JCO 2014 ACOSOG Z0011: RT polja “Visoka”  tangencialna polja Monoizocentrična tehnika s tretjim poljem Za 228 (29 %) bolnic na voljo več podrobnosti o obsevanju Brez razlik v “višini” tangencialnih polj Cca 50 % bolnic z “visokimi tangencialnimi polji” Do 20 % bolnic z RT periklavikularnih bezgavk  kršitev protokola raziskave Standardna tangencialna polja ←humerus 1.  AMAROS OTOASOR Randomizacija disekcija (nivoja I in II) vs. RT bezgavčnih lož disekcija (nivoja I in II) vs. RT bezgavčnih lož Vključitveni kriteriji cN0 (netipne) & T ≤ 3-(5) cm pN: mikrometastaze makrometastaze NAKT ni bila dovoljena ECE ni bila upoštevana cN0 (UZ) & T ≤ 3 cm pN: mikrometastaze makrometastaze ECE ni omenjena Srednji čas sledenja 6,1 let 10 let 8 let Disekcija pazdušnih bezgavk v primerjavi z obsevanjem po pozitivni varovalni bezgavki: RADIOTERAPIJA alternativa disekciji? 2018 SABCS, abstract GS4-01; Donker et al Lancet Oncol 2014; Sávolt et al EJSO 2017 2.  AMAROS OTOASOR Število bolnic s pozitivno  varovalno bezgavko 1425 526 starost 56 (ALND) vs. 55 (RNI) 54,7 (ALND) vs. 55,2 (RNI) Srednja velikost tumorja 17‐18 mm T1 44‐60 % T2 50‐38 % Dodatne N+ v ALND roki 32,8 % 38,5 % Število odstranjenih N 17 (ALND) vs. 2 (RNI) 14 (ALND) vs. 1,9 (RNI) Samo ena pozitina  bezgavka 78 % in ALND vs. 75 % in RNI (večinoma makrometastaze) Ni podatka ER+  >77 % v obeh rokah >83 % v obeh rokah Sistemska terapija 90 % v obeh rokah  >77 % HT 69 % KT 87 % HT Donker et al; Lancet Oncol 2014; Sávolt et al; EJSO 2017 Disekcija pazdušnih bezgavk v primerjavi z obsevanjem po pozitivni varovalni bezgavki: RADIOTERAPIJA alternativa disekciji? 2.  AMAROS OTOASOR LOKALNO ZDRAVLJENJE OHRANITVENA OPERACIJA: 82 % (ALND), 82 % (RNI) MASTEKTOMIJA: 17% (ALND), 18% (PMRT*) OHRANITVENA OPERACIJA: 82 % (ALND), 84 % (RNI) MASTEKTOMIJA: 18 % (ALND); 16 % (PMRT*) RT RT dojke: 80 % v obeh rokah ALND: 5 % PMRT, 7 % RNI IMN RT: 10 % v obseh rokah RNI roka: 100 % RT ALND: 23,3 % RNI (pN2a-3a + pN1 z dejavniki tveganja) LRR: ALND vs. RNI 5 let: 0,43 vs 1,19 % 10 let: 0,93 vs. 1,82 % 2 vs. 1,7 % PREŽIVETJA 10 let: OS 84,6 ALND vs. 81,4 % RNI DMFS 81,7 ALND vs. 78,2 % RNI 8 let: OS 77,9 ALND vs. 84,8 % RNI DFS 72,1 ALND vs. 77,4 % RNI Donker et al; Lancet Oncol 2014; Sávolt et al; EJSO 2017 Disekcija pazdušnih bezgavk v primerjavi z obsevanjem po pozitivni varovalni bezgavki: RADIOTERAPIJA alternativa disekciji? *PMRT = RT prsne stene in področnih bezgavčnih lož RNI = obsevanje bezgavčnih lož + dojka/prsna stena 80 % 20 % 2.  Vsi trije nivoji aksilarnih bezgavk ter medialni del “supraklavikularnelože”  po protokolu TARČNI VOLUMEN za RT “aksile” (“RT pazduhe”) EORTC 10981-22023 AMAROS ZGORNJA MEJA sternoklavikularni sklep + 3 cm rob sup MEDIALNO do sredine prsnice LATERALNA MEJA narastišče mišice pectoralis major na korakoidni odrastek nadlahtnice INFERIORNO Kranialno od polj za prsno steno/dojko vsaj do drugega kostosternalnega sklepa, lateralno pa vsaj na nivoju četrtega rebra INTERGROUP STUDY EORTC 10981-22023 protokol, 2008; Slika: wikiradiography.com 2.  Sávolt et al; Clin Breast Cancer 2013 OTOASOR Dojka in vsi trije nivoji pazdušnih bezgavk ter supraklavikularna loža  TARČNI VOLUMEN RT portal  2.  Whelan et al, NEJM 2015; Poortmans et al, NEJM 2015; Hennequin et al, IJROBP 2013; Budach et al, Radiat Oncol 2015 NCIC‐CTG MA.20 EORTC 22922 French trial DBCG‐IMN Metaanaliza N = 1832 N+ ali high risk*  N0 BCS 100 % N = 4004 N+ ali medialna  lokacija tumorja BCS 76 % MRM 24 % N = 1334 N+ ali medialna/  centralna lokacija  tumorja MRM 100 % N = 3089 N+ MRM 65 % BCS+ALND 35 % N=7170 Srednja  starost 54 54 57 56 Srednji čas  sledenja 9,5 let 10,9 let 10 let 8,9 let Tumor ‐ značilnosti GT1/2 > 98 % ER+ > 74 % T1/2  > 96 % ER+ = NA G1/2> 53 % T1/2 > 86 % medialni > 64 % ER+ > 50 % G1/2 > 67 % T1/2 > 92 % Medialni / centralni >  39 %; ER+ > 80 % Stopnja pN0 10 % 44 % 25 % 0 % 33 % Stopnja pN1 85 % 43 % 44 % 58 % Stopnja pN+ 90 % 56 % 75 % 67 % Obsevanje področnih bezgavčnih lož po operaciji zgodnjega raka dojk: dojka ± RNI ± IMN * T ≥ 5 cm ali T 2 cm in < 10 bezgavk odstranjenih in vsaj še en izmed: G3, ER‐, LVSI 3.  Obsevanje področnih bezgavčnih lož po operaciji zgodnjega raka dojk Hennequin et al, 2013; Budach et al, Radiat Oncol 2015 3.  Whelan et al, NEJM 2015; Poortmans et al, NEJM 2015; Hennequin et al, IJROBP 2013; Budach et al, Radiat Oncol 2015 NCIC‐CTG MA.20 EORTC 22922 French trial DBCG‐IMN Metaanaliza RT volumni dojka ± RNI vključno IMN RT (nivoji I, II vključeni po SNB ali pri pN2) dojka/prsna stena ± RNI vključno IMN RT PMRT (prsna stena+RNI) ± IMN RT DESNO: RNI+IMN LEVO: RNI-IMN pN0 DFS pri high risk (84 % vs 72 %) Notranji / centralni tumorji // DFS, DMFS, OS pN+ LRRFS DFS (82 vs 77 %) DMFS Tre n d z a OS (82,8 vs 81,8 %) DFS (72,1 vs. 69,1 %) DMFS Tre n d z a OS (82,3 vs 80,7%) Brez razlik v OS OS (75,9 vs. 72,2%) N+ in notranji / centralni tumorji DFS DMFS OS ZMERNA, vendar statistično pomembna razlika za DFS, ter celo OS Obsevanje področnih bezgavčnih lož po operaciji zgodnjega raka dojk: dojka ± RNI ± IMN DFS: disease free survival; OS: overall survival;  DMFS: distant metastasis free survival;  LRRFS: locoregional recurrence free survival 3.  Stopnje limfedema (%) * 5 let sledenja; ** OTOASOR: katerikoli znaki limfedema, parestezij, otekanja, bolečine v okončini, razgibanost ramenskega sklepa Whelan et al, NEJM 2015; Poortmans et al, NEJM 2015; Hennequin et al, IJROBP 2013; Budach et al, Radiat Oncol 2015 Donker et al; Lancet Oncol 2014; Sávolt et al; EJSO 2017 2 3 4 11 4,7 13 8 13 23 15,3 10,5 4,5 58 31,5 12 8,4 Z0011 IBCSG 23‐01 IBCSG 23‐01 [10 LET] AMAROS [5 LET] OTOASOR** EORTC 22922 MA.20 SNB + RT dojke SNB + RT dojke in bezgavčnih lož SNB +  ALND + RT dojke SNB + ALND + RT dojke in bezgavčnih lož Wong et al. Sem Rad Oncol, 2016 pN+: Kdaj in kaj obsevati? Starost ocena pričakovanega preživetja (starost + pridružene bolezni) velikost tumorja gradus tumorja področne bezgavke (število N+, razmerje N+/N0, velikost zasevkov,...) invazija v žile status ER in PR, HER2 načrtovano sistemsko zdravljenje želje bolnice Recht et al, Ann Surg Oncol, 2017 Obsevanje prsne stene in področnih bezgavčnih lož pri pN+  Bolnik Patohistološke  značilnosti molekularni  podtip učinek sistemske  terapije NCCN Guidelines V 1.2019 Invasive Breast Cancer March 2019 ± RT pN0, pN(i+) in pN1mi: kdaj in kaj obsevati? pN0 and pN(i+) pN1mi Brez RNI RNI ali PMRT Brez RNI RNI ali PMRT Pomisliti na RNI ali  PMRT pri T3 in /ali R1  RNI+IMN RT pri T1/2  notranjih/centralnih  tumorjih po EORTC  raziskavi Pomisliti na RNI ali PMRT pri T3 in /ali R1  RNI+IMN RT pri T1/2 notranjih/centralnih tumorjih  po EORTC raziskavi RT po AMAROS, MA.20, ACOSOG Z0011 + dejavniki  tveganja ali npr. Brez sistemske terapije ACOSOG Z0011 Giuliano et al; Ann Surg 2010; EORTC Poortmans et al, NEJM 2015; MA.20 Whelan et al; NEJM 2015; AMAROS Donker et al; Lancet Oncol 2014; Budach et al Radiat Oncol 2015; EBCTCG metanalysis, Lancet Oncol 2014; Gradishar et al, NCCN, 2016; Belkacemi et al, 2016 STANDARD DISKUSIJA! PMRT: obsevanje prsne stene IN bezgavčnih lož; RNI = obsevanje bezgavčnih lož IMN: parasternalne bezgavčne lože pN+: Kdaj in kaj obsevati? pN1  brez disekcije in 1‐2 N+ ≥3 N+ ali ECE+ ali ≥4 N+ Dojka + RNI ali PMRT   po MA.20, AMAROS EBCTCG, DBCG, NASBP‐04 ACOSOG Z0011 Giuliano et al; Ann Surg 2010; EORTC Poortmans et al, NEJM 2015; MA.20 Whelan et al; NEJM 2015; AMAROS Donker et al; Lancet Oncol 2014; Budach et al Radiat Oncol 2015; EBCTCG metanalysis, Lancet Oncol 2014; Gradishar et al, NCCN, 2016; Belkacemi et al, 2016, Fisher, 2002. PMRT po EORTC,  AMAROS, OTOASOR  STANDARD DISKUSIJA! PMRT: obsevanje prsne stene IN bezgavčnih lož; RNI = obsevanje bezgavčnih lož IMN: parasternalne bezgavčne lože RT dojke, brez RNI Brez RT po  mastektomiji RNI ali  PMRT RT dojke ± nivo I in deloma II (visoko  tangentno polje) po ACSOG Z0011 pN2+  disekcija RT dojke ± RNI ± IMN po MA.20,  EORTC and AMAROS, OTOASOR ±I M N   ±I M N   izboljšanje terapevtskega razmerja:  1. obsevanje v globokem zadržanem vdihu Normalno  dihanje Globok vdih Latty D J Med Radiat Sci 2015, Piroth MD Strahlenther Onkol 2019 izboljšanje terapevtskega razmerja:  1. obsevanje v globokem zadržanem vdihu Zmanjšanje doze na srce za 26 do 80 % KLIPI izboljšanje terapevtskega razmerja:  2. slikovno vodeno obsevanje Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Glasovanje na SG‐BCC 2019 Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 1. Kdaj in kaj obsevati: pN1+? 2. Kdaj HIPOFRAKCIONIRANO OBSEVANJE?  3. Kdaj DELNO OBSEVANJE DOJKE? 4. Kdaj OPUSTITI DOPOLNILNO obsevanje? Intraoperativno obsevanje: 1 dan, npr. 1 x 20 Gy Dopolnilno obsevanje raka dojk: predpisi doze Konvencionalno: 5 do 7 tednov, npr. 25 x 2 Gy (± 5 do 8 x boost) Zmerna hipofrakcionacija: 3 do 5 tednov, npr. 15–16 x 2,67 Gy (± 5 do 8 x boost) Pospešena hipofrakcionacija: 1 do 2 tedna, npr. 10 x 3,85 Gy (1x ali 2x na dan) Dopolnilno obsevanje raka dojk: hipofrakcionacija TD (Gy) Fr. Dnevni  odmerek (Gy) Ref. EQD 2 α/β=3 EQD 2 α/β=1 50 25 2 ‐ 50 50 41,6 13 3,2 START A 51,6 58,2 39  13 3 START A 46,8 52 40,05 15 2,67 START B 45,4 49 42,72 16 2,67 Ontario 48,4 52,3 43,5  15 2.9 Wang ʼ19 51,3 56,6 START‐P START‐A START‐B Ontario Leta 1986‐1998 1998‐2002 1999‐2001 1993‐1996 N 1410 2236 2215 1234 Standardna roka Te s t   A Te s t   B 50/25 42,9/13 39/13 50/25 41,6/13 39/13 50/25 40/15 / 50/25 42,5/16 / Povprečna starost 54,5 57,2 57,4 / N+ 32,7 % 28,8 % 22,8 % 0 Mastektomija  0 15 % 8 % 0 Velikost tumorja ≥ T2 42,5 % 48,6 % 35,9 % 20 % Dodatek doze  74,5 % 60,6 % 42,6 % 0 Kemoterapija 13,9 % 35,5 % 22,2 % 11 Obsevanje področnih  bezgavk 20,6 % 14,2 % 7,3 % 0 Haviland JS et al Lancet Oncol 2013; Whelan T et al J Natl Cancer Inst 2002; Yarnold J et al The Breast 2015 Konvencionalni predpis doze vs. hipofrakcionacija Haviland JS et al Lancet Oncol 2013; Whelan T et al J Natl Cancer Inst 2002; Yarnold J et al The Breast 2015 Konvencionalno obsevanje vs. hipofrakcionacija 12,1 9,6 14,8 6,7 5,6 8,1 5,2 3,8 6,7 6,2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 50/25 42,9/13 39/13 50/25 41,6/13 39/13 50/25 40/15 50/25 42,5/16 START‐P START‐A START‐B Ontario 10‐LETNA LOKALNA PONOVITEV BOLEZNI [%] Haviland JS et al Lancet Oncol 2013; Whelan T et al J Natl Cancer Inst 2002; Yarnold J et al The Breast 2015 Konvencionalno obsevanje vs. hipofrakcionacija 63,3 74,4 58 34,2 31,4 30 31,2 26,2 73,1 69,8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 50/25 42,9/13 39/13 50/25 41,6/13 39/13 50/25 40/15 50/25 42,5/16 START‐P START‐A START‐B Ontario 10‐letna stopnja > G1 fibroze, teleangiektazij, edema dojke [%] 10‐letna stopnja dobrega ali zelo dobrega kozmetskega učinka [%] Hipofrakcionacija & pozna toksičnost Brez razlik v stopnjah pozne toksičnosti (razen za predpis doze  13 x 3,3 Gy)  limfedem in težave z ramenskim sklepom – ocena bolnic ANALIZA 864/5861 (14.7%) bolnic iz START A/B, ki so prejele RT bezgavčnih lož Haviland JS Radiother Oncol 2018 Pozni biološki učinki hipofrakcionacije v področju bezgavčnih lož se praviloma ne razlikujejo od  učinkov na tkivo dojke  pravilna izbira predpisa doze Appelt AL Clin Oncol 2013 Hipofrakcionacija & srce  Korekcija dozno‐volumskega histograma glede na ekvivalentno uniformno  dozo (EQD 2 ) za 5 različnih predpisov, α/β=3  nižja absolutna prejeta doza na  srce, preračunano na ekvivalentno dozo!  Klinični podatki / epidemiološke raziskave: ni statističnih razlik v stopnji  klinične toksičnosti (srce) med konvencionalno RT in hipofrakcionacijo Wang SL et al. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):352‐360.   5‐letna kumulativna stopnja lokoregionalne ponovitve bolezni:  8,3 % v primerjavi z 8,1 % Hipofrakcionirano obsevanje: prsna stena in bezgavčne lože? T3–4 N2 18–75 let N = 820 50 Gy/25# vs.  43,5 Gy/15# Primarni cilj: 5‐letna stopnja lokalne kontrole bolezni Celokupno preživetje in preživetje brez bolezni: brez razlik brez bistvenih razlik v stopnjah zgodnje in  pozne toksičnosti razen za: G3 kožno toksičnost 3 % (hipofrakcionacija)  8 % (konvencionalni predpis) p < 0,0001 Brez dokazane poškodbe brahialnega  pleteža ali frakture reber v obeh skupinah Varnost hipofrakcioniranega  obsevanja prsne stene in  področnih bezgavčnih lož Wang SL et al. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):352‐360.  hipofrakcionacija po svetu? ASTRO WBI ‐ American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence‐based  guideline, 2018 Smith BD Pract Radiat Oncol 2018 Hipofrakcionacija & RT dojke: katerakoli  starost, neodvisno od stadija, predhodnega  sistemskega zdravljenja ZDA: plačilo RT zdravljenja po  številu frakcij! ZDA “… In the Netherlands, hypofractionation has been the standard treatment  for nearly every indication  regardless of patient‐related, tumour‐related, or treatment/related characteristics  for several years now, based on the argument that with modern  homogeneously delivered volume‐based radiotherapy techniques the  biological effects should be identical, independent of the target volumes…” Gustavo NM Lancet Oncol 2019 Lansu JT Eur J Surg Oncol 2015 NIZOZEMSKA vse indikacije UK Consensus; Radiotherapy dose fractionation 3rd edition, 2019; https://www.rcr.ac.uk VELIKA BRITANIJA vse indikacije Hipofrakcionacija je standard pri RT dojke / prsne stene  brez obsevanja področnih bezgavčnih lož Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 Hipofrakcionacija je standard pri RT dojke / prsne stene  vključno z obsevanjem področnih bezgavčnih lož Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 KDAJ JA?  Prava kombinacija dnevnega odmerka in celokupne predpisane doze je varna  Najmanj enako dobra lokalna in področna kontrola bolezni  Nižje stopnje akutne toksičnosti, brez razlik v stopnjah pozne toksičnosti  Večina indikacij KDAJ NE?  RE‐IRADIACIJA X  PO REKONSTRUKCIJI ?  ZELO MLADE BOLNICE ?  RT PARASTERNALNIH bezgavčnih lož ? Hipofrakcionacija: Z A K L J U Č K I 15–16 x 2,67 Gy v primerjavi s 25 x 2 Gy klinične raziskave potekajo  ni radiobiološke osnove za  predpis 25 x 2 Gy 1. Kdaj in kaj obsevati: pN1+? 2. Kdaj HIPOFRAKCIONIRANO OBSEVANJE?  3. Kdaj DELNO OBSEVANJE DOJKE? 4. Kdaj OPUSTITI DOPOLNILNO obsevanje? delno obsevanje  dojke ‐ zakaj? 1. lokalna ponovitev večinoma v bližini primarnega tumorja 2. velike dojke – potencial zmanjšanja  neželenih učinkov 3. kozmetski in ostali neželeni učinki  odvisni od velikosti tarčnega volumna,  dnevne doze in števila frakcij 4. nižja doza na srce + pljuča IMPORT LOW, Coles et al The Lancet 2017 Kirby AM Clin Oncol 2019, Bennion NR Gland Surg 2018, ESTRO abstracts 2019  randomizirane raziskave faze III: delno obsevanje dojke Raziskava RT N Sledenje (meseci) RT tehnika IBTR STD. IBTR PBI Kozmetski izid PBI: Primerjava z  obsevanjem cele dojke TARGIT‐A (Vaidaya et al.) IORT 50 kV 3451 30 1 x 20 Gy 1,3 % 3,3 % Manj simptomov v ipsilat dojki,  manj težav z roko v IORT; sicer  približno enak kozmetski izid PBI statistično slabša Vendar manj srčno žilnih  vzrokov smrti ELIOT (Veronesi et al.) IORT 3‐9 MeV 1305 70 1 x 21 Gy  0,4 % 4,4 % ‐ PBI statistično slabša LC,  vendar manj akutnih in  poznih neželenih uč. GEC‐ESTRO (Strnad et el.) BRT 1170 60 4 Gy x 8# 2x/ dan 0,9 % 1,4 % 5‐letno tveganje G2–3 kožne toksičnosti: 3,2 APBI vs. 5,7 %;  Podkožje in fibroza: brez razlik Florence  (Livi et al.)  IMRT 520 60 6 Gy × 5# 1,5 % 1,5 % 100 % dobro‐odlično (zdr)  Nižje stopnje akutnih in  poznih učinkov, boljši kozmetski uč. IMPORT LOW  (Coles et al.)   3D‐CRT 669 72 2.67 Gy × 15# 1,1 % 0,5 % HR 0.64 v korist PBI p=0,007 Brez razlik v IBTR. Boljši kozmetski izid IRMA  (Meduri et al.)  3D‐CRT 983 60 3.85 Gy × 10# 2x/ dan – 80 % dobro‐odlično (zdr)  86 % dobro‐odlično (pts)  Brez razlik v toksičnosti Milan  (De Rose et al.) VMAT 47 8 6 Gy × 5 # 0 % 99 % dobro‐odlično Toksičnost vsaj tako nizka kot pri obsevanju celotne dojke NSABP B39/RTOG  0413 (Julian et al.)  3D‐CRT 1,391 42.6 3.85 Gy x 10# 2x/ dan N/A 15 % ≥ G2 toksičnosti Ni podatka RAPID  (Olivotto et al.)  3D‐CRT 1,070 36 3.8 Gy × 10# 2x/ dan 2,6 % 3,4 % 71 % dobro‐odlično (m.s.) 74 %  dobro‐odlično (pts)  65 % dobro‐odlično (zdr)  Brez razlik v IBTR (9 let) Akutna ≥ G2 nižja, vendar pozna ≥ G2 višja Barcelona  (Rodríguez et al.)  3D‐CRT 102 60 3.75 Gy × 10# 2x/ dan 0 % > 75 % dobro‐odlično (zdr) 100  % dobro‐odlično (pts)  – delno obsevanje dojke ABS 2018 Shah et al.  ASTRO 2016 Correa et al GEC‐ESTRO  2010 Polgar et al Starost ≥ 45  ≥ 50  > 50  T ≤ 3 cm 2 cm ≤ 3 cm Histologija Vsi invazivni in  DCIS Vsi invazivni T1  in DCIS če je  ugotovljen z  mamografijo, ≤  2 cm, R0 ≥ 3  mm Vsi razen ILC ER + ali ‐ + + ali ‐ Robovi R0 (no ink), za  DCIS ≥ 2 mm ≥ 2 mm ≥ 2 mm LVS I brez brez dovoljena N negativne negativne drugo unifokalen,  unicentričen Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 (pospešeno) delno obsevanje dojke 1. Kdaj in kaj obsevati: pN1+? 2. Kdaj HIPOFRAKCIONIRANO OBSEVANJE? 3. Kdaj DELNO OBSEVANJE DOJKE? 4. Kdaj OPUSTITI DOPOLNILNO obsevanje? Značilnosti & Vključitveni kriteriji 5‐letna stopnja LR 10‐letna stopnja LR OP OP + HT OP + RT OP + HT + RT Pötter 2007  Fastner 2019 ABCSG 8A N = 869, FU 4,5 let in 10 let srednja starost 66 let T1/2 < 3 cm G1/ G2, N0 ER+ in/ali PR+ / 5,1 % 7,6 % / 0,4 % 2,5 % * * Kunkler 2013 Kunkler 2015 PRIME II N = 1326, >65l et , FU 5 let T1/2 ≤3 cm N0, ER+ G3 ali LVI / 4,1 % / 1,3 % * Hughes 2013 CALBG C9343 N = 636, >70l et , FU 12,6 let T1, N0, ER+ / 4 % 10 % / 1 % 2 % * Blamey 2013 BASO II N = 1135, FU 13,9 let, srednja starost 57 let T1, G1, N0 15,7 % 6,5 % 7,5 % 0 % * Pötter IJROBP 2007, Fastner 2019 ESTRO38 Meeting, Kunkler Lancet Oncol 2015, Huges JCO 2013, Blamey Eur J cancer 2013 * statistična razlika Opustitev dopolnilnega obsevanja : LOKALNA KONTROLA? Matuschek C Radiat Oncol 2017  Opustitev dopolnilnega obsevanja : LOKALNA KONTROLA? Opustitev dopolnilnega obsevanja : LOKALNA KONTROLA? BASO II; Blamey Eur J cancer 2013 356 OP vs. 353 OP+RT 406 randomiziranih 2x2: 95 OP vs. 107 OP+RT vs. 106 OP+HT vs. 98 OP+RT+HT  Značilnosti & Vključitveni kriteriji 5‐letno OS 10‐letno OS OP OP + HT OP + RT OP + HT + RT Pötter 2007  Fastner 2019 ABCSG 8A N = 869, FU 4,5 let, mediana 66 let T1/2 < 3 cm G1/ G2, N0 ER+ in/ali PR+ / 94,5 % 88,4 % / 97,9 % 94,5 % * Kunkler 2013 Kunkler 2015 PRIME II N = 1326, >65l et , FU 5 let T1/2 ≤3 cm N0, ER+, G3 ali LVI / 94 % / 94 % Hughes 2013 CALBG C9343 N = 636, >70l et , FU 12,6 let T1, N0, ER+ / 66 % / 67 % Blamey 2013 BASO II N = 1135, FU 13,9 let, mediana 57 let T1, G1, N0 96 % 96 % 96 % 96 % Pötter IJROBP 2007, Fastner 2019 ESTRO38 Meeting, Kunkler Lancet Oncol  2015, Huges JCO 2013, Blamey Eur J cancer 2013 * statistična razlika Opustitev dopolnilnega obsevanja : PREŽIVETJE? Rezultati glasovanja na 16. SG‐BCC marec 2019 H V A L A ! Odgovoren za trženje v Sloveniji po licenci Helsinn Healthcare SA, Švica: PharmaSwiss d.o.o., Brodišče 32, 1236 Trzin telefon: +386 1 236 47 00, faks: +386 1 283 38 10 MOČ SINERGIJE 4,6 Cilja na 2 procesa nastanka CINV* v 1 odmerku Zagotavlja učinkovito 5-dnevno preprečevanje CINV 1-5 * CINV: Chemotherapy-induced nausea and vomiting [Slabost in bruhanje povzročena s kemoterapijo] 1. Aapro M et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33. 2. Hesketh et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-46. 3. Gralla RJ et al, Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-39. 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37. 5. Akynzeo SmPC, april 2018 6. Stathis M et al. Eur J Pharmacol. 2012 Aug 15; 689(1-3):25-30 En odmerek Dvojno delovanje 5-dnevno preprečevanje 1-5 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Akynzeo 300 mg/0,5 mg trde kapsule (netupitant/palonosetron) TERAPEVTSKE INDIKACIJE Pri odraslih za preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zelo emetogeno kemoterapijo na osnovi cisplatina za zdravljenje raka ter z zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE Eno 300 mg/0,5 mg kapsulo je treba dati približno eno uro pred začetkom vsakega cikla kemoterapije. Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo. Kapsulo je mogoče vzeti s hrano ali brez nje. Priporočeni peroralni odmerek deksametazona je treba ob sočasni uporabi z Akynzeom zmanjšati za približno 50 %. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, je potrebna previdnost zaradi dolgega razpolovnega časa učinkovin in omejenih izkušenj s to populacijo. Varnost in učinkovitost Akynzea pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic predvidoma ni potrebna. Potrebno se je izogibati uporabi Akynzea pri bolnikih s končnim stadijem bolezni ledvic, ki potrebujejo hemodializo. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje 5−8 po lestvici Child-Pugh) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja ≥ 9 po lestvici Child-Pugh) je treba Akynzeo uporabljati previdno. KONTRAINDIKACIJE Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, nosečnost. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI Palonosetron lahko podaljša čas prehoda skozi debelo črevo, zato je treba bolnike z anamnezo zaprtja ali znaki subakutne zapore črevesja po dajanju zdravila spremljati. Pri uporabi antagonistov receptorjev 5-HT 3 samih ali v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)) so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočamo ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih kot pri serotoninskem sindromu. Akynzeo vsebuje antagonist receptorjev 5-HT 3 , zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali pri bolnikih, ki so razvili podaljšan interval QT, oziroma je verjetno, da ga bodo. Tega zdravila ne smemo uporabljati za preprečevanje navzee in bruhanja v dneh po kemoterapiji, razen v povezavi z dajanjem naslednjega cikla kemoterapije. Ne smemo ga uporabljati za zdravljenje navzee in bruhanja po kemoterapiji. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj je za te bolnike na voljo malo podatkov. To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno peroralno prejemajo učinkovine, ki se primarno presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje. Netupitant je zmeren zaviralec CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost kemoterapevtskim zdravilom, ki so substrati za CYP3A4, npr. docetakselu. Zaradi tega je treba bolnike spremljati glede povečane toksičnosti kemoterapevtskih zdravil, ki so substrati za CYP3A4, vključno z irinotekanom. Poleg tega lahko netupitant vpliva tudi na učinkovitost kemoterapevtskih zdravil, pri katerih je potrebna aktivacija prek presnove s CYP3A4. Akynzeo vsebuje sorbitol in saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila. Poleg tega lahko vsebuje tudi sledi lecitina, pridobljenega iz soje. Zaradi tega je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije. Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče ali zanositi med zdravljenjem z Akynzeom. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti test nosečnosti pri vseh ženskah, ki še niso imele menopavze. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem. Akynzeo je kontraindiciran med nosečnostjo. Med zdravljenjem z Akynzeom in do 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. INTERAKCIJE Ob sočasni uporabi Akynzea z drugim zaviralcem CYP3A4 lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij netupitanta. Pri sočasni uporabi Akynzea in zdravil, ki spodbujajo delovanje CYP3A4, lahko pride do znižanja plazemskih koncentracij netupitanta, kar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti. Akynzeo lahko zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP3A4. Ob sočasnem dajanju deksametazona z Akynzeom je treba peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 %. Ob sočasnem dajanju z Akynzeom se je izpostavljenost docetakselu in etopozidu povečala za 37 % oziroma 21 %. Pri ciklofosfamidu po sočasnem dajanju netupitanta niso opazili konsistentnih učinkov. Pri eritromicinu, midazolamu ali drugih benzodiazepinih, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (alprazolam, triazolam), je treba ob sočasnem dajanju Akynzea upoštevati možne učinke njihovih zvišanih plazemskih koncentracij. Pri sočasnem dajanju Akynzea z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) je potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati. Priporočamo previdnost pri uporabi netupitanta v kombinaciji s peroralnim substratom encima UGT2B7 (npr. zidovudin, valprojska kislina, morfin), ker in vitro podatki kažejo, da netupitant zavira UGT2B7. Priporočamo previdnost pri kombiniranju netupitanta z digoksinom ali drugimi substrati P-gp, kot sta dabigatran ali kolhicin, ker podatki in vitro kažejo, da je netupitant zaviralec P-gp. NEŽELENI UČINKI Za popolno informacijo o neželenih učinkih, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila Akynzeo. Pogosti (≥ 1/100, < 1/10): glavobol, zaprtje, utrujenost. Občasni (≥ 1/1.000, < 1/100): nevtropenija, levkocitoza, zmanjšan apetit, nespečnost, omotica, vrtoglavica, atrioventrikularni blok prve stopnje, kardiomiopatija, motnja prevajanja, hipertenzija, kolcanje, bolečina v trebuhu, driska, dispepsija, napenjanje, navzea, alopecija, urtikarija, astenija, zvišane jetrne transaminaze, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi, podaljšanje QT na elektrokardiogramu. Redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000): cistitis, levkopenija, limfocitoza, hipokaliemija, akutna psihoza, sprememba razpoloženja, motnja spanja, hipestezija, konjunktivitis, zamegljen vid, aritmija, atrioventrikularni blok druge stopnje, kračni blok, popuščanje mitralne zaklopke, miokardna ishemija, ventrikularne ekstrasistole, hipotenzija, disfagija, obložen jezik, bolečina v hrbtu, občutek vročine, nekardialna bolečina v prsnem košu, nenormalen okus zdravila, zvišan bilirubin v krvi, zvišana kreatin fosfokinaza MB v krvi, depresija segmenta ST na elektrokardiogramu, nenormalen segment ST-T na elektrokardiogramu, zvišan troponin. Vrsta ovojnine in vsebina: Škatla z eno kapsulo v pretisnem omotu iz aluminija. Režim izdaje: Rp Imetnik dovoljenja za promet: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd, Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irska AKY-042018 Pred predpisovanjem in uporabo zdravila, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! Samo za strokovno javnost! AKY-0618-02, junij 2018 Akynzeo® je registrirana blagovna znamka podjetja Helsinn Healthcare SA, Švica. NOVO NOVO EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN. 1, 2, 3 abemaciklib NOVO pri HR+/ HER2- mBC Pomembno obvestilo Pričujoče gradivo je namenjeno samo za strokovno javnost. Predpisovanje in izdaja zdravila Verzenios je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios vas vljudno prosimo, da preberete celotni Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Podrobnejše informacije o zdravilu Verzenios in o zadnji reviziji besedila Povzetka glavnih značilnosti zdravila so na voljo na sedežu podjetja Eli Lilly (naslov podjetja in kontaktni podatki spodaj) in na spletni strani European Medicines Agency (EMA): www.ema.europa.eu in na spletni strani European Commission http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alfregister.htm. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 2.11.2018. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 25.04.2019. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 25.04.2019. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0005, 06.05.2019, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNA ČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. IME ZDRAVILA Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg fi lmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLI ČINSKA SE- STAVA Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Recep- tor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormo- ne–Releasing Hormone). Odmerjanje in na čin uporabe Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzo- rovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombi- naciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Sočasni uporabi močnih zaviral- cev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek zmanjšan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno zmanjšati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek zmanjšan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba zmanjšati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremlja- nje glede znakov toksičnosti. Način uporabe Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolni- cah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemelje- no. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Upora- bi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovi- tost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abe- maciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransfera- ze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Ne- derland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 2.11. 2018 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Odprta vprašanja v sistemskem zdravljenju zgodnjega raka dojk Odprta vprašanja v sistemskem zdravljenju zgodnjega raka dojk Simona Borštnar Oddelek za internistično onkologijo Onkološki inštitut Ljubljana 9. maj 2019 Razkritje Razkritje Svetovanje in/ali avtorski honorarji: Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, Krka, Novartis, Pfizer, Roche Kratice: Kratice:  CDK 4/6=od ciklina odvisna kinaza 4/6  DFS = preživetje brez bolezni (ang. Disease‐ free survival)  ER =estrogenski receptor  HT = hormonska terapija  ITT= analiza glede na namen zdravljenja (ang. intention‐to‐treat)  KT = kemoterapija  NKT = neoadjuvantna kemoterapija  ORR= delež odgovorov (ang. Overall response rate)  OS= celotno preživetje (ang. Overall survival)  PARP= poli [adenozin ‐difosfat ‐riboza] polimeraza  pCR= patološki popoln odgovor (ang. patologic complete response)  PD‐L1, PD1= imunske nadzorne točke  RD = rak dojk  TNRD= trojno negativen rak dojk  ZA= zaviralci aromataze Vsebina: Vsebina:  Uporaba novih prediktivnih biomarkerjev pri zgodnjem raku dojk  Uporaba preparatov platine v predoperativnem zdravljenju  Dopolnilno sistemsko zdravljenje po predhodni predoperativni kemoterapiji  Najoptimalnejši čas pričetka dopolnilne kemoterapije  Vrsta in trajanje dopolnilne hormonske terapije  Uporaba novih prediktivnih biomarkerjev pri zgodnjem raku dojk  Mutacija BRCA 1/2  PD‐L1, PD1  Uporaba novih prediktivnih biomarkerjev pri zgodnjem raku dojk  Mutacija BRCA 1/2  PD‐L1, PD1 Raziskavi faze 3 z zaviralci PARP  pri  razsejanem, HER2 neg  RD z zarodno mutacijo BRCA Raziskavi faze 3 z zaviralci PARP  pri  razsejanem, HER2 neg  RD z zarodno mutacijo BRCA o HER2 negativen RD z  zarodno mutacijo BRCA 1/2 o predhodna terapija z antraciklini in taksani, o ≤ 2 predhodne linije za razsejano bolezen;  (N = 302) Olaparib 300 mg po  dvakrat dnevno (n = 205) o HER2 negativen RD z  zarodno mutacijo BRCA 1/2 o predhodno  terapija zantraciklini in/ali taksani,  o ≤ 3 predhodnih KT za razsejan rak (N = 431) KT po  izboru zdravnika (n = 97) Tal azopari b 1.0 mg PO  enkrat dnevno (n = 287) KT po  izboru zdravnika† (n = 144)  EMBRACA EMBRACA OLYMPIAD OLYMPIAD R Robson ME, et al. NEJM 2017; 377 Robson ME, et al. NEJM 2017; 377 Litton JK. NEJM. 2018;379 Litton JK. NEJM. 2018;379 R OLYMPIA: Raziskava faze 3 z zaviralcem PARP  pri   zgodnjem HER2 neg RD z zarodno mutacijo BRCA OLYMPIA: Raziskava faze 3 z zaviralcem PARP  pri   zgodnjem HER2 neg RD z zarodno mutacijo BRCA Vključitveni kriteriji: o HER2 negativen zgodnji rak dojk o Zarodna mutacija BRCA1 ali 2 o Zaključena neoadjuvantna ali  adjuvantna KT o Veliko tveganje ponovitve bolezni Olaparib 300 mg 2x dnevno po 1 leto Placebo 300 mg 2x dnevo po 1 leto R Predvidena vključitev 1800 bolnikov Pričetek raziskave: april 2014 Predviden zaključek: 2020 https://clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov IMpassion130:  KT +/‐ atezolizumab pri prvem razsoju TNRD IMpassion130:  KT +/‐ atezolizumab pri prvem razsoju TNRD Dvojno slepa, brez „cross-over“ Predhodno nezdravljeni bolniki z  lokalno napredovalim ali  razsejanim TNRD  N = 902 Atezolizumab 840 mg iv 1. in 15. dan + nab‐paklitaksel 100 mg/m 2 1.8. in 15. dan na 28 dni (N= 431) Cilji raziskave • Primarni: PFS (ITT in PD-L1 IC+) in OS (ITT in PD-L1 IC+) • Sekundarni: ORR ain DOR • Varnost in tolerabilnost R 1:1 Schmidt P et al. N Engl J Med. 2018;379(22) Schmidt P et al. N Engl J Med. 2018;379(22) 21.3 mo (17.3, 23.4) 17.6 mo (15.9, 20.0) HR, 0.84 (95% CI: 0.69, 1.02) P = 0.0840 b 25.0 mo (22.6, NE) 15.5 mo (13.1, 19.4) HR, 0.62 (95% CI: 0.45, 0.86) P<0,001 Placebo 840 mg iv 1. in 15. dan + nab‐paklitaksel 100 mg/m 2 1.8. in 15. dan na 28 dni (N= 431) Celotno preživetje, vsi Celotno preživetje, PD‐L1+ (41%) Raziskave z zaviralci PD1/PD‐L1v zgodnjem TNRD Raziskave z zaviralci PD1/PD‐L1v zgodnjem TNRD • TNRD • cT2‐cT4, cN0‐cN3, cM0 • PS 0‐1 N=324 Atezolizumab 840 mg/2 tedna +  (nab‐paclitaxel 125 mg /m2 tedensko x12  nato AC 600/60 m2 na 2 tedna + GSF) R Placebo/2 tedna +  (nab‐paclitaxel 125 mg /m2 tedensko x12  nato AC 600/60 m2 na 2 tedna + GSF) Pričetek: julij 2017 Zaključek.:2020 IMpassion030:  IMpassion030:  • TNRD • cT2‐cT4, cN0‐cN3, cM0 • PS 0‐1 N=2300 (paclitaxel 80 mg /m2 tedensko x12 nato AC 600/60  m2 na 2 tedna + GSF) + Atezolizumab 840 mg/2  tedna  10x nato 1200mg /3 tedne do 1 leta R (paclitaxel 80 mg /m2 tedensko x12 nato AC 600/60  m2 na 2 tedna + GSF) + Placebo 840 mg/2 tedna  10x  nato 1200mg /3 tedne do 1 leta Pričetek: avgust 2018 Zaključek.: 2022 Vir: clinicaltrials.gov Vir: clinicaltrials.gov operacija Atezulizumab 1200mg/m 2 na 3 tedne x 11 operacija OPAZOVANJE IMpassion031:  IMpassion031:  KEYNOTE‐522:  KEYNOTE‐522:  • TNRD • T2 ali N+ N=1174 Pembrolizumab 200 mg/3 tedne +  (karboplatin na 3 tedne ali tedensko +  paklitaksel tedensko x 4 nato AC/EC x4) R Placebo/3 tedne +  (karboplatin na 3  tedne ali tedensko + paklitaksel tedensko  x 4 nato AC/EC x4) operacija Pembrolizumab 200 mg / 3  tedne x 9 operacija Placebo / 3  tedne x 9 Pričetek: marec  2017 Zaključek.: vključevanje zaključeno  Uporaba preparatov platine v predoperativnem zdravljenju  Uporaba preparatov platine v predoperativnem zdravljenju Delež pCR po  NKT z/brez preparatov platine pri  bolnikih s TNRD Delež pCR po  NKT z/brez preparatov platine pri  bolnikih s TNRD F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8) F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8) Preživetje brez ponovitve bolezni (EFS, A) in celotno preživetje  (OS, B) bolnikov zdravljenih z NKT z/brez  preparatov platine Preživetje brez ponovitve bolezni (EFS, A) in celotno preživetje  (OS, B) bolnikov zdravljenih z NKT z/brez  preparatov platine F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8) F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8) Neželeni učinki stopnje 3 ali 4 v NKT z/brez preparatov  platine Neželeni učinki stopnje 3 ali 4 v NKT z/brez preparatov  platine F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8) F Poggio, et al. Annals of Oncology 2018; 29 (8)  Dopolnilno sistemsko zdravljenje po predhodni predoperativni kemoterapiji  Dopolnilno sistemsko zdravljenje po predhodni predoperativni kemoterapiji CREATE‐X: Kapecitabin vs. brez nadaljnje terapije po  operaciji  pri bolnikih s HER2 negativnim  RD in ostankom tumorja po NKT CREATE‐X: Kapecitabin vs. brez nadaljnje terapije po  operaciji  pri bolnikih s HER2 negativnim  RD in ostankom tumorja po NKT  Randomizirana, odprta  raziskava faze III  Primarni cilj: DFS  Sekundarni cilji: OS , varnost, razmerje cena/učinek  Starost 20-74 let  stadij I-IIIB  HER2- RD  ostanek bolezni  (brez pCR ali N+) po predhodni NKT z antraciklini in taksani in operaciji;  ECOG PS 0 ali 1  Brez predhodnih oralnih fluropirimidinov (N = 910) Kapecitabin 2500 mg/m²/day po 1.-14. na 3 tedne x 8 (nadaljevanje s HTpri ER/PR + (n = 455) Hormonska terapija pri ER/PR Brez nadaljne terapije pri ER/PR – (n = 455) Wk 24 Masuda N, et al. N Engl J Med 2017; 376 Masuda N, et al. N Engl J Med 2017; 376 Masuda N, et al. N Engl J Med 2017; 376 Masuda N, et al. N Engl J Med 2017; 376 CREATE‐X: DFS in OS CREATE‐X: DFS in OS GEICAM/CIBOMA: kapecitabin vs. opazovanje pri bolnikih z  zgodnjim TNRD po predhodni standardni KT z antraciklini in taksani GEICAM/CIBOMA: kapecitabin vs. opazovanje pri bolnikih z  zgodnjim TNRD po predhodni standardni KT z antraciklini in taksani Martin M , at al. Oral presentation at: SABCS 2018. Abstract GS2‐04. Martin M , at al. Oral presentation at: SABCS 2018. Abstract GS2‐04. • ER‐, PR‐, Her2‐ (centralna  potrditev) • T1c‐T3, N0‐N3a, M0 • Predhodna standardna  neo/adjuvantna KT z  antraciklini+/‐ taksani • Prosti kirurški robovi Stratifikacijski dejavniki: • Institucija • Bazalni fenotip glede na CK  5/6 in/ali EGFR status • status bezgavk (0 vs 1‐3 vs ≥4 • Predhodna KT (antraciklini vs antraciklini + taksani) 1: 1 randomizacija Kapecitabin 2x  1000 mg/m2  po 14 dni na 3 tedne x 8  opazovanje Primarni cilj: DFS Sekundarni cilji: OS, analiza podskupin, varnost, biomarkerji GEICAM/CIBOMA: celotno preživetje GEICAM/CIBOMA: celotno preživetje Martin M , at al. Oral presentation at: SABCS 2018. Abstract GS2‐04. Martin M , at al. Oral presentation at: SABCS 2018. Abstract GS2‐04. Načrtovane klinične raziskave adjuvantne terapije po  predhodni NKT in operaciji pri TNRD  Načrtovane klinične raziskave adjuvantne terapije po  predhodni NKT in operaciji pri TNRD  • TNRD • cT2‐cT4, cN0‐cN3, cM0 • Rezidualni tumor po  NKT ≥ 1 cm N=750 kapecitabin R Karboplatin ali cisplatin Pričetek: april 2015 Zaključek: maj 2019020 EA1131:  EA1131:  • TNRD • cT2‐cT4, cN0‐cN3, cM0 • Rezidualni tumor ali  pozitivne bezgavke po  NKT N=1000 Pembrolizumab 1. in 22. dan na 42 dni 52  tednov R opazovanje Pričetek: november 2016 Zaključek: 2026 S1418:  S1418:  Vir: clinicaltrials.gov Vir: clinicaltrials.gov KATHERINE: Trastuzumab emtansin vs trastuzumab kot dopolnilna  terapija pri  HER2+ EBC z ostankom tumorja  po predhodni  neoadjuvantni terapiji   KATHERINE: Trastuzumab emtansin vs trastuzumab kot dopolnilna  terapija pri  HER2+ EBC z ostankom tumorja  po predhodni  neoadjuvantni terapiji    Mednarodna, odprta, randomizirana raziskava faze III • Bolniki s HER2+ zgodnjim rakom dojk • cT1‐4/N0‐3/M0 z ostankom bolezni po  neoadjuvantni KT+ anti HER2terapiji • (N = 1486) T‐DM1 3.6 mg/kg  iv  na 3 tedne x 14 (n = 743) Trastuzumab 6 mg/kg iv  na 3 tedne x 14  (n = 743) Geyer. SABCS 2018. Abstr GS1‐10. von Minckwitz. NEJM. 2019;380:617. Randomizacija v 12 tednih po operaciji; RT in HT po lokalnih standardih.   Primarni cilj: preživetje brez invazivne ponovitve bolezni (IDFS)  Sekundarni cilji: DFS, OS, varnost R 1:1 Geyer. SABCS 2018. Abstr GS1‐10. von Minckwitz. NEJM. 2019;380:617. Geyer. SABCS 2018. Abstr GS1‐10. von Minckwitz. NEJM. 2019;380:617. KATHERINE: Preživetje brez invazivne ponovitve  bolezni (iDFS) KATHERINE: Preživetje brez invazivne ponovitve  bolezni (iDFS) Geyer. SABCS 2018. Abstr GS1‐10. von Minckwitz. NEJM. 2019;380:617. Geyer. SABCS 2018. Abstr GS1‐10. von Minckwitz. NEJM. 2019;380:617. Prvi IDFS  dogodek, % T‐ DM 1  T vsi 12. 2 22.2 Oddaljena  ponovitev 10. 5* 15.9 † Lokoregionalna ponovitev 1.1 4.6 Kontralateralni RD 0.4 1.3 Smrt brez  predhodnega  dogodka 0.3 0.4 61 2 100 80 60 40 20 0 IDFS (%) 18 24 30 36 48 42 54 60 0 Mes po randomizaciji 707 676 681 635 658 594 633 555 561 501 409 342 142 119 255 220 44 38 4 4 743 743 At Risk, n T‐DM1 Trastuzumab dogodki, n (%) 3‐letno IDFS, % T‐DM1 (n = 743) 91 (12.2) 88.3 Trastuzumab (n = 743) 165 (22.2) 77.0 HR: 0.50 (95% CI: 0.39‐0.64; P < .001) Dogodki CŽS: *5.9% vs  † 4.3%. cT1a/b cN0* ≥ cT2 or ≥ cN1 Operacija Neoadjuvantna KT z antraciklini in taxani + trastuzumab +  pertutumab Predlagana sprememba strategije zdravljenja HER2+  zgodnjega raka dojk Predlagana sprememba strategije zdravljenja HER2+  zgodnjega raka dojk Ostanek invazivnega  tumorja Brez ostanka  invazivnega tumorja H 1 leto + HT 5 let HR+ HR− HP  1 leto T‐DM1 x 14 KT (paklitaksel tedensko x  12)+ trastuzumab 1 leto Operacija Neratinib pri HR+ ? Načrtovane klinične raziskave adjuvantne terapije po  predhodni NKT in operaciji pri TNRD  Načrtovane klinične raziskave adjuvantne terapije po  predhodni NKT in operaciji pri TNRD  • HR+, HER2‐ • Stadiji II in III • NKT z antraciklini in  taksani vsaj 16 tednov • Rezidualni tumor po  NKT  • N=1250 HT + palbociklib 125 mg 1.‐21. dan na  28 dni x 13 R  1:1 HT + placebo 1.‐21. dan na 28 dni x  13 Pričetek: november 2013 Zaključek: December 2020 PENELOPE:  PENELOPE:  Vir: clinicaltrials.gov Vir: clinicaltrials.gov  Optimalen čas pričetka dopolnilne kemoterapije  Optimalen čas pričetka dopolnilne kemoterapije Optimalen pričetek dopolnilnega sistemskega zdravljenja  < 61 dni po operaciji (?) Optimalen pričetek dopolnilnega sistemskega zdravljenja  < 61 dni po operaciji (?)  6,827 bolnic z rakom dojk stadijev I‐III  Čas do KT >61 dni – slabši izhod bolezni Stadij II→DFS (HR 1,20 ; 95% IZ: 1,02 do 1.43) Stadij III→DFS (HR 1,36 ; 95% IZ: 1,02 do 1.80); OS  (HR1,76 95% IZ: 1,26 do 2.46 TNRD → OS (HR 1,76 95% IZ: 1,26 do 2.46) HER2 + →OS (HR 3,09 95% IZ: 1,49 do 6.39) de Melo Gagliato D et al,J Clin Oncol 32:735‐744. de Melo Gagliato D et al,J Clin Oncol 32:735‐744. Chavez‐MacGregor M, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):322‐9 Chavez‐MacGregor M, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):322‐9  24,843 bolnikov z RD stadijev I‐III  Čas do KT 91 dni ali več (HR1.34; 95% IZ 1.15‐1.57) TNRD (HR 1,53; 95% IZ 1.17‐2.00) Morante Z.  Oral presentation at SABCS 2018, Abstract GS2‐05  Morante Z.  Oral presentation at SABCS 2018, Abstract GS2‐05  Vpliv časa od operacije do začetka adjuvantne terapije  na preživetje bolnikov s TNRD Vpliv časa od operacije do začetka adjuvantne terapije  na preživetje bolnikov s TNRD  Vrsta in trajanje dopolnilne hormonske terapije  Vrsta in trajanje dopolnilne hormonske terapije Podaljšano dopolnilno  hormonsko zdravljenje bolnic s  HR+ rakom dojk Podaljšano dopolnilno  hormonsko zdravljenje bolnic s  HR+ rakom dojk Burstein HJ, et al. JCO 2019;  37(5): 423‐438. Burstein HJ, et al. JCO 2019;  37(5): 423‐438. • Relativno zmanjšanje  tveganja ponovitve  bolezni 15‐20% oz.  absolutno zmanjšanje  tveganja ponovitve  bolezni 2‐4%. Rezultati podaljšanega dopolnilnega  hormonskega  zdravljenje bolnic s HR+ rakom dojk Rezultati podaljšanega dopolnilnega  hormonskega  zdravljenje bolnic s HR+ rakom dojk Li L, et al. BMC Cancer. 2018; 18: 977. Li L, et al. BMC Cancer. 2018; 18: 977. Neželeni učinki podaljšanega hormonskega zdravljenja  z zaviralci aromataze Neželeni učinki podaljšanega hormonskega zdravljenja  z zaviralci aromataze Dowset et al. JCO 2018 Dowset et al. JCO 2018 Delno odgovorjena vprašanja podaljšane hormonske terapije  (pri pomenopavznih bolnicih) Delno odgovorjena vprašanja podaljšane hormonske terapije  (pri pomenopavznih bolnicih) KATERE BOLNICE? KAKO DOLGO? KAJ PRIDOBIJO? • N+: da  • N0 : ne vse, ev. tiste s ostalimi slabimi napovednimi dejavniki  • 10 let ALI PODALJŠANA HT IZBOLJŠA PREŽIVETJE?  • Relativno zmanjšanje tveganja ponovitve bolezni 15‐20% oz. absolutno zmanjšanje  tveganja ponovitve bolezni 2‐4%, predvsem na račun manjšega tveganja  kontralateralnega raka dojk.  • Tega do do sedaj ni pokazala nobena od raziskav! Burstein HJ, et al. JCO 2019;  37(5): 423‐438. Burstein HJ, et al. JCO 2019;  37(5): 423‐438. Raziskave s kombinacijo dopolnilne HT v kombinaciji s zaviralci CDK 4/6 Raziskave s kombinacijo dopolnilne HT v kombinaciji s zaviralci CDK 4/6 EarLEE‐2:  EarLEE‐2:  • ER+, HEr2‐ inv. zgodnji  RD • Op+/‐KT+/‐RT N=4000 ribociklib 1 leto + HT(tam ali ZA) najmanj 5 let R Placebo 1 let + HT(tam ali ZA) najmanj 5 let Pričetek: marec  2018 Zaključek.: november 2025 PALLAS:  PALLAS:  • ER+, HER2‐ inv. zgodnji  RD • Op+/‐KT+/‐RT N=5792 palbociklib 2 leti + HT (tam ali ZA) najmanj 5 let R Placebo 2 leti + HT(tam ali ZA) najmanj 5 let Pričetek: avgust 2015 Zaključek.: september 2020 MonarchE:  MonarchE:  • ER+, HER2‐ inv. zgodnji  RD • Veliko tveganje ponovitve  bolezni (N+ ali G3 ali <5 cm  ali Ki67>20% • Op+KT+/‐RT N=4580 abemaciklib 2 leti + HT (tam ali ZA) najmanj 5 let R HT(tam ali ZA) najmanj 5 let Pričetek: julij 2017 Zaključek.: april 2021 Vir: clinicaltrials.gov Vir: clinicaltrials.gov Zaporedna ali konkomitantna KT  in HT Zaporedna ali konkomitantna KT  in HT GIM10‐CONSENT • ER+, HER2‐ inv. zgodnji   RD • pomenopavza N=1000 Adjuvantna KT R Adjuvantna HT (ZA) 5 let Adjuvantna HT (ZA) 5 let Adjuvantna KT Pričetek: junij 2013 Zaključek.: junij  2028 Vir: clinicaltrials.gov Vir: clinicaltrials.gov Zaključek Zaključek V naslednjih letih pričakujemo:  Možnost izbora neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja  glede na  nove biomarkerje, predvsem pri TNRD  Nadaljnjo deskalacijo/eskalacijo dopolnilnega  sistemskega zdravljenja  zdravljenja glede na dosežen/nedosežen pCR po neoadjuvantni sistemski terapiji  Razjasnitev optimalnega trajanja hormonske terapije, razjasnitev  učinkovitosti in varnosti priključitve zaviralcev CDK4/6 in drugih tarčnih  zdravil standardnemu dopolnilnemu hormonskemu zdravljenju ki spreminjata paradigmo zdravljenja 1. reda napredovalega raka dojk 1-5 MOČ IN HITROST, SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI ® Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na recep- torje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen), in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH-luteinizing hormone releasing hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600 mg (tri 200-miligramske tablete) ribocikliba 1x/dan 21 dni zaporedo- ma, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali drugim zaviralcem aromataze ali s 500 mg fulvestranta. Zaviralec aromataze je treba jemati peroralno 1x/dan neprekinjeno vseh 28 dni ciklusa. Fulvestrant je treba odmerjati intramuskularno 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato pa 1x/mesec. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aro- mataze oz. fulvestrant. Ženske pred menopavzo ali v perimenopavzi morajo prejemati tudi katerega od agonistov gonadoliberina v skladu z lokalno klinično prakso. Kisqali je treba jemati peroralno 1x/dan skupaj s hrano ali brez nje. Bolniki naj vzamejo odmerek zdravila vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih pred zaužitjem ne sme gristi, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so razlomljene, zdrobljene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanje odmerkov: Obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkov zdravila lahko vključuje prekinitev jemanja zdravila, znižanje odmerka ali ukinitev zdravila Kisqali. Ob prvem zmanjšanju odmerek zmanjšamo na 400 mg/dan (dve 200-miligramski tableti), ob drugem zmanjšanju pa na 200 mg/dan (ena 200-miligramska tableta). Če bi bilo treba odmerek zmanjšati na manj kot 200 mg/dan, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za prilagajanje odmerkov in druge pomembne podatke v primeru toksičnega delovanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljeni zaviralec aromataze, fulvestrant oz. agonist gonadoliberina. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) je potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnega delovanja. Okvara jeter: Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmer- no (Child-Pugh razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni začetni odmerek zdravila Kisqali 400 mg 1x/dan. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visce- ralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ci- klusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Če pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov stopnje ≥ 2, so priporočene pogo- stejše meritve jetrnih testov. Za bolnike z zvišanjem vrednosti AST/ALT stopnje ≥3 ob izhodišču priporočila za odmerjanje niso dognana. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan prvega ciklusa in na začetku drugega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. V primeru, da v času zdravljenja pride do podaljšanja intervala QTcF, je priporočeno pogostejše snemanje EKG. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija, kalcija, fosforja in magnezija) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Kakršnekoli nepravilnosti je treba odpraviti pred začetkom oz. med potekom zdravljenja z zdravilom Kisqali. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. To vključuje bolnike s sindromom podaljšanega intervala QT, z neurejenim ali pomembnim srčnim obole- njem, kar vključuje nedaven miokardni infarkt, kongestivno popuščanje srca, nestabilno angino pektoris in bradiaritmije ter bolnike z elektrolitskimi nepravilnostmi. Izogibati se je treba soča- sni uporabi zdravila Kisqali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšajo interval QT, kot so antiaritmiki (med drugim amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) ter druga zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid in intravenski ondansetron). Zdravila Kisqali prav tako ni priporočeno uporabljati v kombinaciji s tamoksifenom. Če se zdravljenju z močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Glede na izmerjeno podaljšanje intervala QT v času zdravljenja je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Sojin lecitin: Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki s preobčutljivostjo na arašide ali sojo ne smejo jemati zdravila Kisqali. Plodnost, nosečnost in do- jenje: Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti status nosečnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Kisqali in še najmanj 21 dni po prejemu zadnje- ga odmerka uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo. Bolnice, ki jemljejo zdravilo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo Kisqali zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno de- lovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4, med drugim klaritromicinu, indinavirju, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavirju, ritonavirju, nefazodonu, nelfinavirju, posakonazolu, sakvinavirju, telaprevirju, telitromicinu, verapamilu in vorikonazolu. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugih zdravil z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4, bolnike pa je treba spremljati glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Če mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ribocikliba že zmanjšan na 200 mg dnevno, pa je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Zaradi interindividualne variabilnosti priporočeno prilagajanje odmerjanja morda ni najboljše za vse bolnike, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Če bolnik preneha jemati zdravilo, ki je močan zaviralec, je treba odmerek zdravila Kisqali prilagoditi in po najmanj 5 razpolovnih dobah močnega zaviralca CYP3A4 spet začeti z odmerkom zdravila Kisqali, ki ga je bolnik prejemal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A4. Po začetku sočasne uporabe šibkih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerka ribocikliba ni treba prilagajati, priporočeno pa je spremljanje bolnikov glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka, ker lahko povečajo izpostavljenost ribociklibu. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost zdravila. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim fenitoina, rifampicina, karbamazepina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugega zdravila, ki ne inducira oziroma ima manjši potencial za indukcijo CYP3A4. Učinka zmernega induktorja CYP3A4 na izpostavljenost ribociklibu niso proučevali. Sočasna uporaba zmernega induktorja CYP3A4 lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti ribociklibu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost, še posebej pri bolnikih, ki se zdravijo z ribociklibom v odmerku 400 mg ali 200 mg 1x/dan. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4, kar lahko povzroči zvišanje koncentracij sočasno uporabljenih zdravil v serumu. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati CYP3A4, ki imajo nizek terapevtski indeks, je priporočena previdnost. Pri teh substratih, med drugim pri alfentanilu, ciklosporinu, everolimusu, fentanilu, sirolimusu in takrolimusu, je v nekaterih primerih treba zmanjšati njihov odmerek, saj ribociklib lahko poveča izpostavljenost tem snovem. Izogibati se je treba sočas- ni uporabi ribocikliba v odmerku 600 mg skupaj z naslednjimi substrati CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvasta- tin, sildenafil, midazolam in triazolam. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2-kratno povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. Pri sočasnem zdravljenju s snovmi, ki so občutljivi substrati teh prenašalcev in imajo nizek terapevtski indeks, med drugim z digoksinom, pitavastatinom, pravastatinom, rosuvastatinom in metforminom, je priporočena previdnost in spremljanje bolnikov glede toksičnega delovanja. Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu: Pri populacijski farmakokinetični analizi in nekompartmentalni farmakokinetični analizi pri sočasni uporabi niso opažali sprememb v absorpciji ribocikliba. Medsebojno delovanje med ribociklibom in letrozolom oz. anastrozolom oz. fulvestrantom oz. tamoksifenom: Med ribociklibom in letrozolom oz. med ribociklibom in anastrozolom ne prihaja do medsebojnega delovanja pri sočasnem odmerjanju obeh zdravil. Po po- datkih iz klinične študije fulvestrant nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ribociklibu pri sočasnem odmerjanju, po sočasnem odmerjanju ribocikliba in tamoksifena pa se je izpostavljenost tamoksifenu povečala na približno 2-kratno vrednost. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja, kašelj, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, alopecija, izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): limfopenija, trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, vrtoglavica, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, motnje okušanja, dispepsija, hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha usta, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podalj- šan interval QT v elektrokardiogramu. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: januar 2019. LITERATURA: 1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, in sod. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive,HER2-negative advanced breast cancer . Annals of Oncology 2018:29:1541-7. 2. Janni W, Alba E, Bachelot T, in sod. First-line ribociclib plus letrozole in postmeno- pausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA-2 trial. Breast Cancer Res Treat 2018;169(3):469-79. 3. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, in sod. Ribociclib as First- Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1738-48. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer . Version 3.2018. 5. Cardoso F, Costa A, Senkus E, in sod. 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Annals of Oncology 2018; 29: 1634-57. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Samo za strokovno javnost Datum priprave materiala: februar 2019 SI-2019-KIS-012 IBRANCE + zaviralec aromataze in IBRANCE + fulvestrant 1 Z ZDRUŽENIMI MOČMI VEČ KOT 2-LETNO mPFS 2 S kombinacijo zdravila IBRANCE in letrozola, prelomnim zdravljenjem 1. linije metastatskega raka dojke, je ugotovljeno več kot 2-letno mPFS. *†2 V kombinaciji s fulvestrantom pa prinaša večjo učinkovitost za širok krog bolnikov. *3 Zdravilo IBRANCE je indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega na hormonske receptorje pozitivnega (HR+) in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 negativnega (HER2-) raka dojk: - v kombinaciji z zaviralcem aromataze, - v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina. 1 Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, Ljubljana BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA IBRANCE 75 mg, 100 mg, 125 mg trde kapsule Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava in oblika zdravila: Ena trda kapsula vsebuje 75 mg, 100 mg ali 125 mg palbocikliba in 56 mg, 74 mg ali 93 mg laktoze (v obliki monohidrata). Indikacije: Zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptors) pozitivnega in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal growth factor Receptor 2) negativnega raka dojk: v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek je 125 mg enkrat/dan 21 zaporednih dni, sledi 7 dni brez zdravljenja (shema 3/1), celotni cikel traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost. Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je treba zaviralec aromataze dajati v skladu s shemo odmerjanja, ki je navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je priporočeni odmerek fulvestranta 500 mg intramuskularno 1., 15. in 29. dan ter nato enkrat/mesec, glejte SmPC za fulvestrant. Prilagajanja odmerkov: Za prilagajanja odmerkov zaradi hematološke toksičnosti glejte preglednico 2, zaradi nehematološke toksičnosti pa preglednico 3 v SmPC-ju. Posebne skupine bolnikov: Starejši: Prilagajanje odmerka ni potrebno. Okvara jeter ali ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ali blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je priporočeni odmerek 75 mg enkrat/dan po shemi 3/1. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, nista bili dokazani. Način uporabe: Peroralna uporaba. Jemanje s hrano, priporočljivo z obrokom. Ne smemo jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Kapsule zdravila je treba pogoltniti cele. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Uporaba pripravkov s šentjanževko. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Ženske v pred- in perimenopavzi: Kadar zdravilo uporabljamo v kombinaciji z zaviralcem aromataze je obvezna ovarijska ablacija ali supresija z agonistom gonadoliberina. Hematološke bolezni: Pri nevtropeniji stopnje 3 ali 4 je priporočljiva prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka ali odložitev začetka ciklov zdravljenja, bolnike pa je treba ustrezno spremljati. Okužbe: Zdravilo lahko poveča nagnjenost k okužbam, zato je bolnike treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jih ustrezno zdraviti. Okvara jeter ali ledvic: Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ali ledvic je treba zdravilo uporabljati previdno in skrbno spremljati znake toksičnosti. Laktoza: Vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze tega zdravila ne smejo jemati. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko palbocikliba: Zaviralci CYP3A: Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A, med drugim klaritromicina, indinavirja, itrakonazola, ketokonazola, lopinavirja/ritonavirja, nefazodona, nelfinavirja, posakonazola, sakvinavirja, telaprevirja, telitromicina, vorikonazola in grenivke ali grenivkinega soka, se je treba izogibati. Induktorji CYP3A: Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim karbamazepina, enzalutamida, fenitoina, rifampicina in šentjanževke, se je treba izogibati. Učinek zdravil za zmanjševanje kisline: Če palbociklib zaužijemo s hrano, klinično pomembnega učinka na izpostavljenost palbociklibu ni pričakovati. Učinki palbocikliba na farmakokinetiko drugih zdravil: Pri sočasni uporabi bo morda treba zmanjšati odmerek občutljivih substratov CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus), saj IBRANCE lahko poveča izpostavljenost tem zdravilom. Študije in vitro s prenašalci: Palbociklib lahko zavira prenos, posredovan s P-gp v prebavilih in beljakovino odpornosti pri raku dojk. Uporaba palbocikliba z zdravili, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ali BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazin) lahko poveča njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Palbociklib lahko zavira privzemni prenašalec organskih kationov OCT1. Plodnost, nosečnost in dojenje: Med zdravljenjem in vsaj 3 tedne (ženske) oziroma 14 tednov (moški) po koncu zdravljenja je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske metode. Zdravila ne uporabljajte pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Bolnice, ki prejemajo palbociklib, ne smejo dojiti. Zdravljenje s palbociklibom lahko ogrozi plodnost pri moških. Pred začetkom zdravljenja naj moški zato razmislijo o hrambi sperme. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Potrebna je previdnost. Neželeni učinki: Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, pomanjkanje teka, stomatitis, navzea, diareja, bruhanje, izpuščaj, alopecija, utrujenost, astenija, pireksija. Način in režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 14.02.2019. Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. *Na podlagi rezultatov randomiziranega nadzorovanega preskušanja III. faze. †mPFS = mediano preživetje brez napredovanja bolezni. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance, 14.2.2019. 2. Finn RS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925-36. 3. Cristofanilli M, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. IBR-04-19 “Samo za strokovno javnost” Antiresorbtivna zdravila za  kosti pri zgodnjem raku dojk Cvetka Grašič Kuhar,  Sektor za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 9. 5. 2019 Konflikt interesov v zvezi s tem predavanjem • Sodelovanje pri svetovalnem odboru in priprava predavanj,  sponzoriranih s strani AMGEN‐a in NOVARTIS‐a Vsebina predavanja • Metastaziranje raka dojk v skelet  • nastanek metastatske niše v skeletu • Prevencija kostnih zasevkov z antiresorbtivnimi zdravili • Bifosfonati • Denosumab • Prevencija upada kostne gostote z antiresobtivnimi zdravili • Zaključki za klinično uporabo: izbira bolnikov za zdravljenje Metastaziranje je zelo zgodnji proces (pred dg.) Vir slike: R. Coleman,  predavanje  St. Gallen 2019 Metastaziranje raka dojke v skelet Breast 2013 leta Vir slike: R. Coleman,  predavanje  St. Gallen 2019 Uporaba antiresorbtivnih zdravil v onkologiji • V adjuvantnem zdravljenju raka dojk: kot prevencija kostnih zasevkov • Prevencija izgube kostne gostote zaradi onkološkega zdravljenja  (indukcija menopavze, aromatazni inhibitorji) • Pri razsejanem raku v kosteh:  • Th. hiperkalcemije • protibolečinski učinek • prevencija skeletnih dogodkov AZURE (BIG 01/04): zolendronska kislina v adjuvantnem zdravljenju raka dojk stadija II/III ‐ 10 letni rezultati Cilji raziskave • Primarni: DFS (izvzeti dogodki:  operabilni inv. rak ali DCIS isti dojki) • Sekundarni: IDFS, TTBM, DFS‐B, SRE,  OS • Prespecificirana analiza na  menopavzni status • N=3369 bolnikov (2003‐2006) • Zolendronska ksl. 4mg/3‐4 tedne 6x,  nato na 3 mesece 8x, nato na 6 mes  5x vs. placebo • Ca 400‐1000 mg + ViD 200‐500 IE DFS‐skelet OS Bone reccurence Dobrobit pri pomenopavznih bolnicah Breast cancer mortality EBCTCG metaanaliza Primerjava dobrobiti dopolnilnih sistemskih terapij na  mortaliteto zaradi raka dojk Intervencija Primerjalno zdravilo Študijska populacija znižanje 10‐letnega relativnega rizika Dopolnilna HT s  TAMOKSIFENOM ‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ER+ bolnice 31% Dopolnilna HT z  AROMATAZNIMI INHIBITORJI TAMOKSIFEN Pomenopavzne ER+ bolnice 10% Dopolnilna KT CMF ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Vse bolnice 12% Dopolnilna KT z  ABTRACIKLINI CMF Vse bolnice 14% Dopolnila KT s  TAKSANI Visoko rizične bolnice 16% Trastuzumab HER2+ bolnice 25% Bifosfonati Pomenopavzne bolnice 18% Smernice za uporabo bifosfonatov kot adjuvantna terapija  postmenopavznih bolnic z rakom dojk Primerjava učinkovitosti bifosfonatov Zolendronat 4 mg i.v. /6 mes 5 let ali  klodronat 1x dnevno 3 leta Zoledronska ksl. kot prevencija izgube kostne  gostote pri th. z aromataznimi inhibitorji Zolendronska kislina 4 mg i./6 mes. 3 leta J Clin Oncol 2007;25: 820 – 828, Vloga RANK liganda v kosti in pri raku Vir slike: R. Coleman,  predavanje  St. Gallen 2019 Denosumab: protitelo proti RANK ligandu Vir slike: R. Coleman,  predavanje  St. Gallen 2019 Raziskava ABCSG‐12: prevencija izgube kostne gostote z denosumabom pri bolnicah z zgodnjim rakom dojk na aromataznih inhibitorjih Cilji raziskave • Primarni: čas do prve klinične  frakture v ITT populaciji • Sekundarni: DFS v ITT populaciji • N=3420 bolnikov (1:1) • Denosumab (60 mg/6 mes) vs.  placebo mFU: 38 mes Raziskava ABCSG‐12: prevencija izgube kostne gostote z denosumabom  pri bolnicah z zgodnjim rakom dojk na aromataznih inhibitorjih Raziskava D‐CARE 5,4% Protitumorski učinek bifosfonatov in denosumaba Zaključki • Priporoča se dopolnilna terapija z bifosfonati pri pomenopavznih ženskah (enako velja za premenopavzne, ki so na ovarijski supresiji) • Režim: zolendronska kislina i.v. na 6 mesecev 5 let ali klodronat p.o. 3  leta • Kot prevencija izgube kostne gostote pri bolnicah na aromataznih inhibitorjih: • denosumab 60 mg s.c./6 mesecev • Zolendronska kislina 4 mg iv/6 mesecev • Peroralni bifosfonati Samo za strokovno javnost. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Perjeta, dostopano maja 2018 na http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf PODALJŠAJTE JI PREŽIVETJE 1 DVOJNA BLOKADA HER2 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Vodovodna cesta 109, 1000 Ljubljana Ime zdravila: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje in Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali Kakovostna in količinska sestava: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (v nad. Herceptin i.v.): ena viala vsebuje 150 mg trastuzumaba. Pripravljena raztopina zdravila Herceptin vsebuje 21 mg/ml trastuzumaba. Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali (v nad. Herceptin s.c.): ena 5-mililitrska viala vsebuje 600 mg trastuzumaba. Trastuzumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, pridobljeno iz suspenzijske celične kulture sesalcev. Terapevtske indikacije: Metastatski rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2 pozitivno metastatsko obliko raka dojk: a) kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem hormonskem zdravljenju, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. b) v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni. c) v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen. d) v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom. Zgodnji rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk: a) po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno); b) po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom; c) v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom; d) v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Herceptin, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Metastatski rak želodca (le za Herceptin i.v.) Zdravilo Herceptin je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5-fluorouracilom in cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil za zdravljenje raka za metastatsko bolezen. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot IHC2+ z nadaljnjim potrditvenim SISH ali FISH rezultatom ali kot IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode. Odmerjanje in način uporabe: Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2. Pomembno je preveriti ovojnino zdravila in zagotoviti, da bolnik prejme pravilno obliko, kot mu je bila predpisana. Intravenska oblika zdravila Herceptin ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo. Subkutana oblika zdravila Herceptin ni namenjena intravenski aplikaciji in se lahko daje le s subkutano injekcijo. Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Herceptin (trastuzumab) in ne zdravila Kadcyla (trastuzumab emtanzin). Odmerjanje Herceptin i.v.: Metastatski rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Uvajalni odmerek: 4 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 2 mg/kg telesne mase, z začetkom en teden po uvajalnem odmerku. Zgodnji rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Pri tedenskem režimu (uvajalni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) se zdravilo Herceptin daje sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom. Metastatski rak želodca: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Način uporabe: Uvajalni odmerek zdravila Herceptin se daje kot 90-minutna intravenska infuzija. Zdravila ne smemo dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus. Infuzijo mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij zaradi nevarnosti pojava simptomov, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in drugi simptomi, povezani z infundiranjem. Prekinitev ali upočasnitev hitrosti dajanja infuzije lahko pomaga pri nadzoru teh simptomov. Ko simptomi izginejo, lahko z infuzijo nadaljujemo. Če je bolnik uvajalni odmerek dobro prenašal, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30-minutne infuzije. Odmerjanje Herceptin s.c.: Priporočeni odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki je 600 mg ne glede na bolnikovo telesno maso. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Izpuščeni odmerki: Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki, mu je treba dati naslednji (izpuščeni) 600-mg odmerek čim prej. Interval med zaporednima odmerkoma zdravila Herceptin v subkutani obliki ne sme biti krajši od treh tednov. Način uporabe: Odmerek 600 mg moramo dati izključno s subkutano injekcijo v 2 do 5 minutah vsake tri tedne. Bolniki morajo biti pod nadzorom šest ur po prvem injiciranju zdravila in dve uri po nadaljnjih aplikacijah zaradi možnosti znakov in simptomov reakcij, povezanih z aplikacijo zdravila. Zmanjšanje odmerka (obe obliki): Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka zdravila Herceptin. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Kontraindikacije: Preobčutljivost za trastuzumab, murine beljakovine ali katerokoli pomožno snov; pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti. Motnje v delovanju srca Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Herceptin, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem. Vsem kandidatom za zdravljenje z zdravilom Herceptin, posebno tistim, ki smo jih predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, moramo pred zdravljenjem pregledati delovanje srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, EKG, ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Vse nadaljnje kardiološke preglede, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje njegovega srca. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor. Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, če klinična korist ni bila opazna. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Če se med zdravljenjem z zdravilom Herceptin razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. Metastatski rak dojk Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju z zdravilom Herceptin tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi. Zgodnji rak dojk Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje delovanja srca, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju zdravila Herceptin ali dlje, če LVEF stalno pada. Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk z zdravilom Herceptin. Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti. Adjuvantno zdravljenje Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili povišanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so zdravilo Herceptin (v intravenski obliki) dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Povišanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) in taksanov kot pri zaporednem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) po taksanih. Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se zdravilo Herceptin uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov. Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in zdravilom Herceptin, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost (Herceptin i.v.) Poročali so o resnih reakcijah, povezanih z infuzijo zdravila Herceptin, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom. Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Če se pojavi infuzijska reakcija, je potrebno infundiranje zdravila Herceptin prekiniti ali upočasniti njegovo hitrost in bolnika nadzorovati, dokler vsi simptomi ne izzvenijo. Lahko jih zdravimo z analgetikom/antipiretikom ali antihistaminikom. Pri večini bolnikov so simptomi izzveneli in so z infundiranjem zdravila Herceptin nadaljevali. Resne reakcije so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, kot so kisik, beta agonisti in kortikosteroidi. Poročali so tudi o primerih začetnega izboljšanja, ki mu je sledilo klinično poslabšanje, in zapoznelih reakcij s hitrim kliničnim poslabšanjem. Reakcije, povezane z aplikacijo (Herceptin s.c.) Znano je, da se pri dajanju subkutane oblike zdravila Herceptin pojavijo reakcije, povezane z aplikacijo. Za zmanjšanje tveganja pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, lahko uporabimo premedikacijo. Čeprav o resnih neželenih reakcijah, povezanih z aplikacijo v kliničnih preskušanjih subkutane oblike zdravila Herceptin niso poročali, je potrebna previdnost, saj so te povezane z intravensko obliko. Bolnike je treba zaradi pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, opazovati šest ur po prvem injiciranju in dve uri po nadaljnjih injiciranjih. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje za reakcije, povezane z aplikacijo, s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pljučni zapleti V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi zdravila Herceptin v intravenski obliki poročali o hudih pljučnih zapletih. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, akutnem respiratornem distresnem sindromu, pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Med dejavnike tveganja, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, spada predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe, za katere je znana povezava s to boleznijo, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in zdravljenje z obsevanjem.Ti učinki se lahko pojavijo kot del infuzijske reakcije ali pa nastopijo kasneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenj, obstaja večje tveganje pljučnih zapletov. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pozorno je treba spremljati znake pnevmonitisa, še posebno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravilom Herceptin in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno. Neželeni učinki: Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Herceptin (intravenske in subkutane oblike), so motnje v delovanju srca, infuzijske reakcije oz. reakcije povezane z aplikacijo, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki. Zelo pogosti neželeni učinki zdravila Herceptin, ki se pojavijo pri več kot 1 od 10 bolnikov, so: okužba, nazofaringitis, febrilna nevtropenija, anemija, nevtropenija, zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija, trombocitopenija, zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase, anoreksija, nespečnost, tremor, omotica, glavobol, parestezija, disgevzija, konjunktivitis, povečano solzenje, znižanje krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, nereden srčni utrip, palpitacije, trepetanje srca, zmanjšanje iztisnega deleža, vročinski oblivi, piskanje, dispneja, kašelj, epistaksa, rinoreja, diareja, bruhanje, navzea, otekanje ustnic, bolečina v trebuhu, dispepsija, zaprtje, stomatitis, eritem, izpuščaj, otekanje obraza, alopecija, spremembe na nohtih, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, napetost mišic, mialgija, astenija, bolečina v prsnem košu, mrzlica, utrujenost, gripi podobni simptomi, reakcija, povezana z infundiranjem, bolečina, pireksija, vnetje sluznic in periferni edem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/18. Informacija pripravljena: maj 2018 Perjeta/Herceptin - opozorila za nosečnice in bolnice, ki bi lahko zanosile • Uporabi zdravila Herceptin se je med nosečnostjo treba izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Uporaba zdravila Perjeta med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Podatkov o uporabi zdravil Perjeta/Herceptin pri nosečnicah je malo in varna uporaba zdravil Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in dojenjem ni bila raziskana/dokazana. • Podatkov o vplivu na plodnost za zdravili Herceptin/Perjeta ni oz. so omejeni. • V obdobju po prihodu zdravila Herceptin na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale zdravilo Herceptin, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. • Pred uvedbo zdravljenja z zdravili Perjeta/Herceptin preverite, ali je bolnica morda noseča. Ženske, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ter vsaj še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. vsaj še 7 mesecev po koncu zdravljenja z zdravilom Herceptin. • Bolnice, ki zanosijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. v 7 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Herceptin, je treba spremljati glede oligohidramnija. • Ni znano, ali se pri ljudeh zdravilo Herceptin izloča v materino mleko. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom Herceptin in še 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila. Pri zdravilu Perjeta se je treba odločiti o prenehanju dojenja ali prenehanju zdravljenja. Poudarjeno varnostno poročanje za morebitne primere nosečnosti ob izpostavljenosti zdravilu Perjeta/Herceptin. Če se zdravili Perjeta/Herceptin uporabljata med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. 7 mesecih po zadnjem odmerku zdravila Herceptin, vas prosimo, da to takoj sporočite podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o. (na e-naslov: slovenia.drugsafety@ roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije o izpostavljenosti zdraviloma Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in v prvem letu otrokovega življenja. Informacije bodo podjetju Roche omogočile boljše razumevanje varnosti uporabe zdravil Herceptin /Perjeta in s tem bodo ustrezno obveščeni tudi regulatorni organi, zdravstveni delavci in bolniki. PM-0071-2019-OMN Ime zdravila: Perjeta 420 mg koncentrat za raztopino za infundiranje Kakovostna in količinska sestava: Ena 14-ml viala koncentrata vsebuje 420 mg pertuzumaba s koncentracijo30 mg/ml. Po razredčitvi vsebuje en ml raztopine približno 3,02 mg pertuzumaba v začetnem odmerku in približno 1,59 mg pertuzumaba v vzdrževalnem odmerku. Terapevtske indikacije: Zgodnji rak dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo indicirano za neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim rakom dojk ali zgodnjim stadijem raka dojk z visokim tveganjem za ponovitev; adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev. Metastatski rak dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk ali z lokalno, neoperabilno ponovitvijo raka dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Perjeta lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Perjeta lahko daje samo zdravstveni delavec, ki zna ukrepati v primeru anafilaksije, in ga daje v okolju, kjer je na voljo vsa nujno potrebna medicinska oprema za oživljanje. Odmerjanje: Bolniki, zdravljeni z zdravilom Perjeta, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2,0, opredeljeno z validiranim testom. Priporočen začetni uvajalni odmerek pertuzumaba je 840 mg v 60-minutni intravenski infuziji, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 420 mg vsake 3 tedne, dan v 30 do 60 minutah. Po koncu vsakega infundiranja je bolnike priporočljivo opazovati 30 do 60 minut. To obdobje opazovanja mora biti končano pred poznejšim infundiranjem trastuzumaba ali kemoterapije. Zdravilo Perjeta in trastuzumab je treba dati zaporedoma in se ju ne sme mešati v isti infuzijski vrečki. Zdravilo Perjeta in trastuzumab je mogoče dati v katerem koli vrstem redu. Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti pred taksanom. Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti po koncu celotne sheme antraciklina. Metastatski rak dojk: Zdravilo Perjeta je treba uporabjati v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov tudi v primeru ukinitve zdravljenja z docetakselom. Zgodnji rak dojk: Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Perjeta dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Perjeta uporabljati v kombinaciji s trastuzumabom v skupnem trajanju eno leto, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Perjeta in trastuzumab naj se začneta uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ju je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine. Prilagoditev odmerka: Odmerkov zdravila Perjeta ali trastuzumaba ni priporočljivo zmanjševati. Bolniki lahko med obdobji reverzibilne mielosupresije, povzročene s kemoterapijo, nadaljujejo z zdravljenjem, vendar jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov, ki jih lahko povzroči nevtropenija. Če se ukine zdravljenje s trastuzumabom, je treba ukiniti tudi zdravljenje z zdravilom Perjeta. Disfunkcija levega prekata: Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tednev primeru znakov in simptomov, ki kažejo na kongestivno srčno popuščanje. Bolniki z metastatskim rakom dojk morajo imeti iztisni delež levega prekata (LVEF) pred zdravljenjem ≥ 50 %. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če: LVEF pade pod 40 %; je LVEF 40- % do 45-%, in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za ≥ 10 odstotnih točk. Bolniki z zgodnjim rakom dojk morajo imeti LVEF pred zdravljenjem ≥ 55 % (≥ 50 % po koncu antraciklinske komponente kemoterapije, če je uporabljena). Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če: LVEF pade pod 50 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za ≥ 10 odstotnih točk. Posebne populacije: V celoti niso opažali razlik v učinkovitosti in varnosti zdravila Perjeta med bolniki, starimi ≥ 65 let, in bolniki, starimi < 65 let; izjema je bila driska, ki je bila pogostejša pri bolnikih, starih ≥ 65 let. Za bolnike, starejše od 65 let, prilagajanje odmerka zdravila Perjeta ni potrebno. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka pertuzumaba ni potrebno. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista raziskani. Način uporabe: Zdravilo Perjeta se daje v intravenski infuziji, ki pa ne sme biti hitra. Zdravila se ne sme dajati v obliki bolusa. Infuzijske reakcije: Če se razvije infuzijska reakcija, se hitrost infuzije upočasni ali infundiranje prekine. Ko simptomi izzvenijo, lahko z infundiranjem nadaljujemo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba ime in številko serije danega zdravila jasno zabeležiti. Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem): Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, med katere spada tudi zdravilo Perjeta, so poročali o zmanjšanju LVEF. Pojavnost simptomatske sistolične disfunkcije levega prekata je bila večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, kot pri tistih, ki so prejemali trastuzumab in kemoterapijo. Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina. Pred uvedbo zdravila Perjeta je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem z zdravilom Perjeta tudi redno spremljati ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Pred uporabo zdravila Perjeta skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevajnjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Perjeta in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo. O varnosti sočasne uporabe zdravila Perjeta in antraciklina pa je na voljo le malo podatkov. Infuzijske reakcije: Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med prvo infuzijo in še 60 minut po njej ter med vsako naslednjo infuzijo zdravila Perjeta in še 30 do 60 minut po njej. Če se pojavi pomembna infuzijska reakcija, je treba hitrost infuzije zmanjšati ali jo prekiniti in uporabiti ustrezna zdravila. Bolnike je treba pregledati in jih natančno nadzirati, dokler znaki in simptomi povsem ne izginejo. Pri bolnikih s hudo infuzijsko reakcijo je treba razmisliti o trajnem prenehanju uporabe zdravila. Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija: Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri zdravilu Perjeta so opazili hudo preobčutljivost, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom. Zdravila za zdravljenje take reakcije kot tudi oprema za nujne primere morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo. Zdravilo Perjeta je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije stopnje 4 po merilih NCI-CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma. Febrilna nevtropenija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja. V študiji CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bilo najmanjše število nevtrofilcev podobno pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Večja incidenca febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, je bila povezana z večjo incidenco mukozitisa in driske pri teh bolnikih. Smotrno je razmisliti o podpornem zdravljenju mukozitisa in driske. Driska: Zdravilo Perjeta lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (> 65 let) imajo lahko večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zdravljenje driske poteka po standardni praksi in smernicah. Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Ko je driska uravnana, lahko zdravljenje s pertuzumabom ponovno uvedemo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Pri 37 bolnikih, ki so bili vključeni v podštudijo ključnega randomiziranega preskušanja CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk, niso opazili medsebojnega farmakokinetičnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom in tudi ne med pertuzumabom in docetakselom. Tudi farmakokinetična populacijska analiza ni pokazala medsebojnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom ali med pertuzumabom in docetakselom. Pet študij je ocenjevalo vpliv pertuzumaba na farmakokinetiko sočasno danih citotoksičnih zdravil: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina in erlotiniba. Med pertuzumabom in navedenimi zdravili niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj. Neželeni učinki: Zelo pogosti neželeni učinki: nazofaringitis, febrilna nevtropenija, nevtropenija, levkopenija, anemija, infuzijska reakcija, zmanjšanje teka, nespečnost, periferna nevropatija, glavobol, dizgevzija, periferna senzorična, nevropatija, omotica, parestezija, povečano solzenje, oblivi vročine, kašelj, epistaksa, dispneja, driska, bruhanje, stomatitis, slabost, zaprtje, dispepsija, bolečina v trebuhu, alopecija, izpuščaj, bolezni nohtov, pruritus, suha koža, bolečina v mišicah, bolečina v sklepu, bolečina v okončinah, vnetje sluznic, periferni edem, zvišana telesna temperatura, utrujenost in astenija. Pogosti neželeni učinki: paronihija, okužba zgornjih dihal, preobčutljivost, preobčutljivost na zdravilo, disfunkcija levega prekata, mrzlica, bolečina in edem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/19. Informacija pripravljena: maj 2019. Izbrani izdelki za samozdravljenje in pomisleki pri njihovi uporabi v onkologiji asist. Andreja Eberl, mag. farm., spec. asist. dr. Lea Knez, mag. farm., spec. asist. dr. Samo Rožman, mag. farm., spec. Pripravo in izdajo gradiva je finančno podprlo podjetje Novartis Pharma Services. ZDRAVILA, PREHRANSKA DOPOLNILA IN VSE, KAR ŠE OSTANE ____ Izdelki v samozdravljenju: • ZDRAVILA • PREHRANSKA DOPOLNILA • IZDELKI, KI NISO NE ZDRAVILA IN NE PREHRANSKA DOPOLNILA • IZDELKI RASTLINSKEGA IZVORA Vsebina ____ • Aloe vera • Ameriški slamnik • Brokoli • Konoplja • Matični mleček • Pegasti badelj • Svetlikava pološčenka • Šentjanževka • Zeolit Aloe vera (Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe capensis) ____ • gel iz listov aloe vere: – topikalno pri blažjih opeklinah, rdečicah, izpuščajih in srbečicah; ni zadržkov s stališča varnosti; podatki o učinkovitosti skopi - kot sestavina različnih komercialnih napitkov - posušeni izvleček gela aloe vere za peroralno uporabo - interakcije z nekaterimi zdravili (in vitro; inh. CYP3A4 in CYP2D6) • lateks iz aloe vere: – izvleček iz povrhnjice listov aloe vere – kontaktno odvajalo (ob dolgotrajni uporabi lahko razdraži GIT; dehidracija in elektrolitske motnje) • izdelki iz koncentrirane aloe vere za parenteralno uporabo: – absolutno odsvetovano; nevarno, več smrti Ameriški slamnik (Echinacea spp.) ____ • izvlečki korenine ali nadzemnih delov: nespecifični imunostimulanti, preprečevanje oz. zdravljenje prehlada in gripe • izdelki iz nadzemnih delov škrlatnega ameriškega slamnika, EMA odobrila indikacijo za kratkotrajno preprečevanje in zdravljenje prehlada • majhna klinična dobrobit izdelkov iz nadzemnih delov slamnika, kot npr. zmanjšanje relativnega tveganje za nastanek prehlada (Cochranova metaanaliza)* • nadzemni izvleček škrlatnega ameriškega slamnika enako učinkovit in varnejši pri zdravljenju gripe v primerjavi z oseltamivirjem (majhna klinična raziskava)** • najmanj en teden oz. največ osem tednov • Slovenija: zdravila, prehranska dopolnila, čaji,… *Karsch-Völk M et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 20;(2):CD000530 ** Rauš K et al.Clinical Trial. Curr Ther Res Clin Exp. 2015 Apr 20;77:66-72 Ameriški slamnik (Echinacea spp.) ____ •N U - pogosti blagi glavobol, vrtoglavica, slabost, konstipacija, gastrointestinalne motnje in rdečica; redki resni dermatitis in alergične reakcije • uporaba odsvetovana pri avtoimunih boleznih, pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo, atopikih ali bolnikih na imunosupresivih • Interakcije: inh. CYP3A4, CYP2C9 in CYP1A2, P-gp, oseltamivir – bolniki na zdravljenju s protitumornimi zdravili naj izdelkov iz ameriškega slamnika ne jemljejo, saj lahko ti znižajo ali zvišajo serumsko koncentracijo nekaterih protitumornih zdravil Brokoli (Brassica oleracea var. Italica) ____ • prehranska dopolnila, ki vsebujejo različne izvlečke brokolija, njegovih kalčkov ali semen v obliki kapsul ali tablet • glukozinolati, prekurzorji biološko aktivnih molekul (indol-3-karbinol in sulforafan) • epidemiološke raziskave - uživanje križnic povezano z zmanjšanim tveganjem za nastanek nekaterih vrst raka • in vitro bi sulforafan lahko deloval kemopreventivno pri različnih vrstah raka, vendar za zdaj objavljeni rezultati kliničnih raziskav tega ne potrjujejo •N U - napenjanje, diareja in dispepsija; ni podatkov o resnih neželenih učinkih • Interakcije – previdno pri nenadnem dodajanju večjih količin brokolija v prehrano bolnikov, ki se zdravijo z antagonisti vitamina K, prav tako lahko brokoli inducira nekatere jetrne encime (CYP1A2) Konoplja (Cannabis sativa) ____ • učinkovitost in NU konoplje in kanabinoidov proučevani v številnih kliničnih raziskavah  z izjemo zdravil, ki so pridobila dovoljenje za promet, večinoma šibka znanstvena podlaga za uporabo v medicini • ni ustreznih znanstvenih dokazov, da bi konoplja ali njene sestavine zdravile katero koli od bolezni, lajšajo pa lahko nekatere simptome • nikoli kot zdravilo prvega izbora, dopolnilno zdravljenje • učinkovitost kanabinoidov pri zdravljenju raka ni bila potrjena v kliničnih raziskavah • Zdravila ↔ prehranska dopolnila?, črni trg? Konoplja (Cannabis sativa) ____ • najpogostejši NU: utrujenost, abdominalna bolečina, evforija, zaspanost in motnje spanja, slabost, bruhanje, diareja, suha usta, glavobol, motnje koncentracije, paranoidne reakcije, ataksija • kronični učinki (odvisnost, toleranca z odtegnitvenimi simptomi, povečano tveganje za ponovni akutni miokardni infarkt, razvoj oziroma poslabšanje že obstoječih psihoz) • prisotnost NU odvisna od vsebnosti kanabinoidov, intenzivnost odvisna od odmerka, telesne mase, tolerance, načina vnosa, interakcij • podaljšajo reakcijski čas • metabolizem: pretežno preko sistema citokromov P450 • Interakcije: – CBD substrat 3A4 in 2C19 in THC (3A4 in 2C9)  vpliv na izpostavljenost – tudi inhibitorji nekaterih encimov (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 ter UGT) – zaviralci osrednjega živčevja – zdravila z visoko afiniteto vezave na plazemske beljakovine – imunoterapija – učinkovitost! – specifi čnih podatkov iz klini čnih raziskav je na voljo zelo malo ____ • izboljša predmenstrualne in menopavzalne simptome • pri bolnikih z zmerno povišanimi maščobami v krvi zniža serumsko koncentracijo skupnega holesterola in LDL, na HDL in trigliceride nima vpliva* • pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: zmanjšal koncentracijo glikoziliranega hemoglobina in zvišal koncentracijo inzulina** • onkološki bolniki (KT/RT): v kombinaciji z raztopino lokalnega anestetika in antimikotika za izpiranje ust izboljšal simptome in skrajšal čas zdravljenja oralnega mukozitisa (potrebne so večje klini čne raziskave)*** • ima estrogene učinke  bolnice s hormonsko odvisnim rakom dojke! • na živalskem modelu je matični mleček zvišal serumsko koncentracijo testosterona  Ca prostate! Matični mleček *Morita H et al. Nutr J. 2012 Sep 21;11:77. **Pourmoradian S et al. Chin J Integr Med. 2014 May;20(5):347-52. ***Erdem O et al. Holist Nurs Pract. 2014 Jul-Aug;28(4):242-6. ____ •N U slabo raziskani, najpogosteje zvišanje telesne mase, pojav rdečice in gastrointestinalne motnje • posamezni primeri anafilaktične reakcije, poslabšanj astme in hemoragičnega kolitisa • Interakcije: – Varfarin: matični mleček lahko poveča učinke varfarina, kar poviša tveganje za krvavitve (zaradi nepoznavanja mehanizma interakcije je potrebna pazljivost tudi pri jemanju drugih zdravil z antiagregacijskim in antikoagulantnim delovanjem ter matičnega mlečka) – Zdravila za zniževanje holesterola: aditivni učinek Matični mleček Pegasti badelj Pegasti badelj - bodeča neža (Silybum marianum) ____ • Silimarin odgovoren za večino zdravilnih učinkov pegastega badlja • vodno-etanolni izvlečki – EMA status tradicionalnega zdravila rastlinskega izvora za blaženje dispepsije ali prebavnih motenj, potem ko so bila druga resna stanja izključena • rand. klinične raziskave: pri zdravljenju poškodb jeter zaradi alkoholizma, neželenih učinkov zdravil, virusnega hepatitisa in zastrupitev z zeleno mušnico  Cochranova metaanaliza je zaključila, da ni pravih dokazov za dobrobit pegastega badlja pri jetrni bolezni zaradi alkohola ali hepatitisa B in C • pozitiven vpliv pri zdravljenju poškodb jeter zaradi NUZ (manjše kl. raziskave) • zdravilo s silibininom v parenteralni obliki  zastrupitev z zeleno mušnico • Onkologija: rutinsko ne uporablja: – preprečevanje hepatotoksičnosti KT in pri preprečevanje mukozitisa, sindroma roka-noga (potrebne so večje klinične raziskave) Pegasti badelj Pegasti badelj - bodeča neža (Silybum marianum) ____ • NU: Blage gastrointestinalne motnje (suha usta, slabost, bruhanje, driska), glavobol, alergične reakcije (dermatitis, urtikarija, astma), zvišane vrednosti bilirubina in jetrnih encimov • opisan primer abdominalne bolečine s kolapsom in krvavitvami iz nosu ob sočasnem jemanju pegastega badlja z acetilsalicilno kislino in česnom • Interakcije – Substrati uridin‐5'‐difosfat‐glukuronil transferaze:  pegasti badelj inhibira encime  UGT Svetlikava pološčenka (Ganoderma lucidum (Curtis) P. Karst.) ____ • v Evropi dostopna le kot prehransko dopolnilo (vsebnost? – 4/19) • več kot 400 bioaktivnih spojin, ki so kemijsko in farmakološko dobro preučene na ravni raziskav in vitro in raziskav na živalih, nekaj je tudi objavljenih kliničnih raziskav • polisaharidi – imunomodulatorno delovanje • manjša, s placebom nadzorovana randomizirana klinična raziskava z 48 bolnicami na hormonskem zdravljenju raka dojke je opisala zmanjšanje simptomov raka in izboljšanje kakovosti življenja po štiritedenskem jemanju uprašenih spor svetlikave pološčenk* • Cochranova metaanaliza (373 bolnikov z različnimi raki ) ni potrdila vpliva jemanja svetlikave pološčenke na odgovor zdravljenja raka** Na voljo ni znanstvenih podatkov, ki bi dokazovali u činkovitost izdelkov iz svetlikave pološčenke pri prepre čevanju ali zdravljenju raka ter obvladovanju neželenih u činkov zdravljenja. *Zhao Het al. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:809614 **Jin X et al..Cochrane Database Syst Rev. 2016;(4):CD007731. Svetlikava pološčenka (Ganoderma lucidum (Curtis) P. Karst.) ____ • NU: redki in blagi, npr. blage gastrointestinalne težave, nespečnost, omotičnost in suha usta • V literaturi dva primera hude hepatotoksičnosti, eden s smrtnim izidom • Interakcije: – substrati za CYP1A2, 2E1 in 3A (in vitro zavira CYP1A2, 2E1 in 3A) – kemoterapija: antioksidativno delovanje lahko zmanjša učinkovitost zdravljenja – antiagregacijska zdravila, antikoagulanti, hipolipemiki in antidiabetiki: podobno delovanje, okrepi učinek Bolniki na zdravljenju s protitumornimi zdravili naj izdelkov iz svetlikave pološ čenke ne jemljejo, saj lahko spremenijo serumsko koncentracijo nekaterih protitumornih zdravil in zmanjšajo u činkovitost zdravljenja. Šentjanževka (Hypericum perforatum) ____ • EMA status tradicionalnega zdravila rastlinskega izvora za lajšanje različnih psihičnih težav, predvsem blage do zmerne depresije, in topikalno uporabo pri blažjih vnetjih kože • zdravila, prehranska dopolnila, kozmetični izdelki, nabiranje • Zdravila s suhim izvlečkom zeli šentjanževke za zdravljenje blage do zmerne depresije  Cochranova analiza 29 raziskav: večja učinkovitost šentjanževke v primerjavi s placebom in primerljivo učinkovitost šentjanževke z drugimi antidepresivi pri zdravljenju blage do zmerne depresije, ne pa tudi pri hudi depresiji* • režim izdaje brez recepta • Topikalna uporaba: – šentjanževo olje in etanolni izvleček šentjanževke – pri blažjih kožnih vnetjih, npr. sončnih opeklinah in poškodbah – zmotna uporaba kot zaščita pred soncem *Linde K et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD000448. Šentjanževka (Hypericum perforatum) ____ -N U peroralnih zdravil s šentjanževko so blagi in redki - Večja občutljivost kože na UV sevanja, fototoksičnost (RT, zdravila z NU na koži!) - številne klinično pomembne interakcije : - substrati CYP 450 in P-glikoproteina: šentjanževka oz. hiperforin v šentjanževki je dobro poznan induktor citokromov CYP 450 in prenašalnih proteinov, zato se ob sočasnem zdravljenju s šentjanževko poveča presnova njihovih substratov tovrstne interakcije ne pričakujemo pri topikalni uporabi šentjanževke - antidepresivi, zdravila za zdravljenje migrene, tramadol in druga zdravila, ki povečajo ponovni privzem serotonina: zaradi podobnega delovanja šentjanževke lahko sočasno jemanje privede do serotoninskega sindroma ____ • kot samostojen izdelek za uporabo pri ljudeh dostopen kot prehransko dopolnilo ali medicinski pripomoček • oglaševanje „v obliki fino zmletega prahu za razstrupljanje telesa“ Na voljo ni znanstvenih podatkov, ki bi dokazovali u činkovitost izdelkov iz zeolitov pri prepre čevanju ali zdravljenju raka ter obvladovanju neželenih u činkov zdravljenja. zadržki glede uporabe: i) zaradi osnovnega delovanja zeolita kot vezalca vode in izmenjevalca kationov se zmanjša absorpcija drugih peroralnih zdravil ii) zeolit lahko vsebuje težke kovine, tudi v visokem deležu iii) izpostavljenost enemu izmed zeolitov, erionitu, je povezana z večjo incidenco mezotelioma • NU: varnostni profil njegove peroralne uporabe ni poznan - spremeni elektrolitsko ravnotežje v telesu? • Interakcije: Vsa sočasno vzeta peroralna zdravilaž  manjša absorpcija vedno vzeti ločeno, najmanj dve uri po drugih peroralnih zdravilih Zeolit Zaključek Na voljo ni znanstvenih podatkov, ki bi dokazovali  učinkovitost izdelkov iz _______________ pri  preprečevanju ali zdravljenju raka ter obvladovanju  neželenih učinkov zdravljenja  ???