Zgodovina uporabe anorganskih arzenovih spojin v terapiji
Zgodovina uporabe anorganskih arzenovih spojin v terapiji
History of use of inorganic arsenic compounds in therapy
Aleš Obreza
Povzetek: Anorganske arzenove spojine spremljajo œloveka od najstarejøih œasov. Nekoœ so predstavljale najpogosteje uporabljene strupe, po drugi strani pa so bile tisoœletja nepogreøljive v terapiji. Prve resnejøe øtudije segajo v œas grøko-rimske civilizacije, ko jih je Hipokrat priporoœil za zdravljenje rakavih obolenj. Zasledimo jih tudi v delih njegovih naslednikov Dioskorida, Plinija starejøega in Galena. Antiœno znanje se je ohranilo s pomoœjo Arabcev in se preko njih poœasi vrnilo v srednjeveøko Evropo. Paracelsus predstavlja zaœetek nove dobe v zdravljenju infekcijskih bolezni z uporabo arzenovih spojin, ki je v prejønjem stoletju privedla do odkritja neosalvarzana. Thomas Fowler je konec 18. stoletja reøil øe problem slabe vodotopnosti arzenovega(III) oksida in s tem sproæil zlato dobo arzenovih spojin, ki so jih dve stoletji uporabljali praktiœno za vse moæne indikacije. Po krajøem zatonu se z registracijo Trisenox-a zopet vraœajo na lekarniøke pulte.
Kljuœne besede: arzen, zgodovina farmacije, terapija, Thomas Fowler
Abstract: Inorganic arsenic compounds have been the companions of our species from the dawn of the history. They were the most commonly used poisons, but also indispensable in the therapy through millennia. First serious studies date to the Greco-Roman civilization, when Hippocrates suggested their use in the therapy of malignant diseases. They are also mentioned in the works of his successors Dioscoridus, Pliny the Elder and Galenus. The antique knowledge was collected and edited by Arabs and slowly returned to the medieval Europe. Paracelsus marked the beginning of a new era in the therapy of infectious diseases with arsenic compounds, a path that led to the discovery of neosalvarsan in the previous century. At the end of the 18th century Thomas Fowler successfully solved the problem of low water solubility of arsenic(III) oxide and triggered the golden age of arsenic compounds in the medicine. During next two centuries they were used for practically all indications. After short decline they returned to the pharmacies again due to the approval of Trisenox.
Keywords: arsenic, history of pharmacy, therapy, Thomas Fowler
1 Uvod
»Œe bi bil sprejet zakon, ki bi zdravnikom dovoljeval uporabo le dveh zdravil, bi izbral arzen in opij. Z njima lahko ozdravimo veœ bolezni, kot s katerima koli drugima zdraviloma v farmakopeji«, je leta 1883 v Luisiani, ZDA, zapisal dr. I. L. Crawcour (1). Citat kaæe na izjemen pomen, ki so ga imele arzenove spojine v terapiji tistega œasa, in je hkrati odsev njihove veœtisoœletne uporabe na najrazliœnejøih podroœjih. Z njimi so se poleg zdravnikov in lekarnarjev sreœevali tudi izdelovalci barvil, steklarskih izdelkov, alkimisti, zlatarji in seveda zastrupljevalci. Beli arzenik (Arsenicum album, arzenov(III) oksid, As2O3) je bil najpogosteje uporabljen in najbolj priljubljen strup vse do leta 1836, ko je bil vpeljan Marshov test, s katerim lahko dokaæemo sledove prisotnega arzena v truplu øe nekaj let po pokopu. Zgodbe o Locusti, ki je Neronu (54-68) pomagala, da se je znebil svojih nasprotnikov, spletke na dvoru renesanœnih Borgijcev in ostale zgodovinske drame predstavljajo øe dandanes zanimivo branje, vendar presegajo obseg tega œlanka (2). Prav tako bom v prispevku le na kratko predstavil mehanizme terapevtskega in toksiœnega delovanja arzenovih spojin. Rdeœa nit œlanka je zgodovinski pregled
njihove uporabe v terapiji, ki se zanimivo ni konœala z uvedbo modernih zdravilnih uœinkovin v 20. stoletju. Leta 2000 je namreœ FDA izdala dovoljenje za promet zdravilu Trisenox, ki vsebuje kot uœinkovino arzenov(III) oksid, za zdravljenje akutne promielocitne levkemije v primerih, ko ostale uœinkovine niso uœinkovite. Dve leti kasneje so zdravilo registrirali tudi pri EMEA (3).
Arzen je v naravi prisoten v veœ kot dvesto mineralih, v glavnem so to arzenati(V), arzenati(III), sulfidi, oksidi, nekaj pa je tudi arzenidov in elementnega arzena. Najpogostejøi je arzenopirit (FeAsS), ki je glavna ruda za pridobivanje arzena, poleg njega pa izkoriøœamo øe rumeni avripigment (As2S3), rdeœi realgar (As4S4) in beli arzenolit (As2O3). V zemeljski skorji je v povpreœju 5 ppm arzena, v povrøinskih sladkih vodah in morjih pa je vsebnost pribliæno tisoœkrat manjøa. Dnevni vnos znaøa pri odraslem œloveku 20-50 mg/dan, pri œemer veœino predstavljajo organoarzenove spojine, s pitno vodo pa vnesemo v organizem do 10 mg/dan arzena (4). Farmakoloøko delovanje anorganskih arzenovih spojin je v glavnem posledica interakcij trivalentnega arzena s sulfhidrilnimi skupinami raznih proteinov, vendar je tudi uporaba petvalentnega arzena nevarna, saj lahko v
Aleš Obreza, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana
farm vestn 2008; 59 245
FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 246
Pregledni znanstveni œlanki - Review Scientific Articles
organizmu obliki prehajata ena v drugo. Zaradi nespecifiœnega delovanja lahko zastrupitev prizadene vse celice v organizmu, zato arzen øtejemo med protoplazemske strupe. Znaki akutne zastrupitve so bruhanje, diareja z izgubo vode in elektrolitov, krœi skeletne muskulature, odpoved ledvic, hipotenzija, øok in smrt. Pri kroniœni zastrupitvi pride do hiperpigmentacije koæe, keratoze, anoreksije, poøkodbe jeter, anemij in perifernih nevropatij. Arzenove spojine so tudi dokazano kancerogene (zlasti koæni rak) (3).
2 Obdobje do renesanse
Najstarejøe zanesljive omembe anorganskih arzenovih spojin segajo v zaœetek 1. tisoœletja pred naøim øtetjem na indijski podcelini. Minerala avripigment in realgar sta omenjena v delu Suøruta-samhita, ki jo pripisujejo na pol legendarnemu indijskemu zdravilcu Suøruti (okrog 850 pr.n.ø.). Celotno delo sestavlja øest poglavij, kjer so predstavljeni temelji tradicionalne, na Ajurvedi in Atharvavedi temeljeœe indijske medicine. V petem poglavju, namenjenemu rastlinskim in mineralnim strupom, sta opisana oba arzenova minerala, ki ju uvrøœa med najbolj toksiœne minerale in priporoœa veliko previdnost pri uporabi. Toksiœnosti arzenovih spojin so se zavedali tudi Kitajci, vendar so avripigment, realgar in kasneje tudi arzenov(III) oksid uporabljali za zdravljenje psoriaze in raznih infekcij, ki se izraæajo tudi v spremembah na koæi (gobavost, sifilis). Pri tem so se ravnali po principu, da lahko doloœeno toksiœno substanco uporabijo za zdravljenje bolezni, povzroœenih z nekim drugim strupom. Dejanskih vzrokov infekcijskih bolezni stari Kitajci niso poznali, œeprav so prav oni æe pred dobrimi 2000 leti uporabljali doloœene postopke za prepreœitev øirjenja okuæb. Oblaœila, ki so jih nosili bolniki, so nekaj œasa pustili na prostem, nakar so vanje zavijali zdrave ljudi. Poleg tega so tudi kraste pacientov, obolelih za npr. œrnimi kozami, strli v prah, dodali malce avripigmenta in jih nato vpihnili v nosnice zdravih ljudi. Omenjena postopka lahko øtejemo za primitivni obliki vakcinacije. Sun Simiao je v 7. stoletju uporabljal arzenove spojine za zdravljenje malarije, kar je bilo skoraj tisoœ let pred Paracelzom. Kitajci so bili verjetno tudi prvi, ki so arzenove spojine uporabljali za devitalizacijo zob (5, 6). Arzenove spojine so verjetno uporabljali tudi prebivalci Mezopotamije in Egipta, vendar zapisov o tem do sedaj øe niso odkrili.
Za evropski prostor so bistveno pomembnejøi antiœni avtorji, med katerimi je na prvem mestu potrebno omeniti Hipokrata (okrog 460-370 pr.n.ø.), oziroma avtorje zbirke pribliæno sedemdesetih del, ki jih uvrøœamo v Corpus Hippocraticum. V delu, ki je v glavnem posveœeno celjenju ran (7), sta prviœ uporabljena izraza karkinos in karkinoma, kakor so imenovali vidne spremembe tkiva, ki se øirijo v zdravo tkivo podobno kot rakove kleøœe. V prvo skupino so uvrstili øtevilne otekline in razjede, ki se same od sebe ne ozdravijo. V tem primeru ne gre vedno za karcinome, kot jih razumemo danes, saj so mednje priøteli tudi hemoroide. Med karkinoma lahko zasledimo tudi nekatera rakava obolenja, kot na primer rak na dojki, rak na maternici in koæni rak, vendar je natanœna identifikacija posameznih obolenj, ki jih je Hipokrat opisal, danes zelo teæavna. Arzenova minerala je v kombinacijami z drugimi zdravili rastlinskega in mineralnega izvora (teloh, brin, kaœnik, svinœeve in bakrove spojine) priporoœil za terapijo gnojnih ran in pri poœasi napredujoœih karkinoma. Asklepiades (okrog
125-40 pr.n.ø.) ju je uporabljal tudi za zdravljenje revmatiœnih obolenj (7, 8).
Najobøirnejøi sintezi antiœnega znanja o zdravilih predstavljata deli Dioskorida (1.stoletje) »De Materia medica« (9) in Plinija starejøega (23-79) »Historia naturalis« (10). Dioskorid je bil prvi, ki je omenil hude boleœine v prebavnem traktu po peroralnem vnosu arzenovih spojin. Opisa za avripigment (Arsenikon pri Dioskuridu in Arrhenicum pri Pliniju) sta pri obeh avtorjih praktiœno identiœna, kar kaæe na dejstvo, da sta verjetno uporabljala isti starejøi vir, ki se do danes ni ohranil. Loœita tri vrste minerala, ki se med seboj razlikujejo po kvaliteti, kar je verjetno posledica razlik v œistoti. Najkvalitetnejøi avripigment iz okolice Dardanel naj bi imel jedke lastnosti in izrazito adstringentno delovanje. Zaradi tega sta priporoœala njegovo uporabo v mazilih za depilacijo (skupaj s kalcijevim hidroksidom) in za odstranjevanje raznih koænih izrastkov. Podoben opis in naœin uporabe zasledimo tudi pri Galenu (129-?), ki je bil stoletje kasneje osebni zdravnik cesarjev Marka Avrelija (161-180) in Komoda (180-192) (11). Realgar (sandaracha) je imel æe v tistih œasih zelo øiroko uporabo. Pomagal naj bi pri ugrizu steklih æivali, v kombinaciji z medom naj bi zmehœal grlo in prispeval k bolj œistemu in harmoniœnemu glasu, ob dodatku kadila naj bi bil odliœno zdravilo za astmatike, lajøal pa naj bi tudi kaøelj. Plinij ga je priporoœal tudi dermalno z vinom kot sredstvo proti pleøavosti in kot pomembno sestavino pripravkov za oko, morda zaradi takrat øe neznanega protimikrobnega delovanja (9, 10).
Z zatonom antike so v Evropi nastopila stoletja, ko se je vse do ustanovitve salernitanske øole v 11. stoletju poœasi izgubljalo tudi grøko-rimsko vedenje o zdravilstvu. Za ohranjanje tradicije se lahko zahvalimo le Bizancu in kasneje Arabcem, ki so zavzeli vzhodne in juæne obale Mediterana ter prodrli globoko v Francijo. Alkimist Jabir ibn Hajjan (Geber; 8. stoletje), ki se je v glavnem ukvarjal s poskusi pretvorbe neplemenitih kovin v zlato in srebro (odkritje zlatotopke), je s sublimacijo avripigmenta z morsko soljo pripravil œisti arzenov(III) oksid, ki so ga v Evropi poimenovali Arsenicum album. Medtem ko se je Geber usmeril v glavnem v alkimijo, je bil al-Razi (Rhazes; okrog 865-925) vodja bolniønice v Bagdadu. Ohranil se je njegov predpis za pripravo kapljic za oœi z antiseptiœnim delovanjem, ki vsebujejo dram (1 dram ustreza 3.888 g) avripigmenta in po dva drama mire, æafrana in kadila, znanega pod imenom Olibanum. Sledil mu je Ali ibn Sina (Avicenna; 980-1036), ki so ga zaradi obøirnega dela Kanon medicine poimenovali tudi kralj zdravnikov. V 49. poglavju druge knjige omenja tri takrat znane anorganske arzenove spojine in jih poimenuje po barvi ali po njihovem nahajaliøœu: beli arzenik, kraljevski rumeni pigment in praøek iz rudnika (arab. rahj al ghar). Njihova uporaba je pri njem identiœna kot pri antiœnih avtorjih (12) in so jo preko pripadnikov salernitanske øole prenesli v evropski visoki srednji vek.
Arzenove spojine v Evropi tistega œasa niso dosegle takøne priljubljenosti kot med Arabci, œeprav je v 15. stoletju Saladinus Asculanus uvrstil beli arzenik med snovi, ki naj bodo vedno na zalogo v lekarni. Medtem ko sta avripigment in realgar izgubila svoj pomen, se je uporaba arzenovega(III) oksida v kriminalne namene tako razøirila, da je postal poklic preskuøevalca hrane na srednjeveøkih in renesanœnih dvorih eden izmed najbolj iskanih in hkrati najbolj tveganih. Uporabo v farmaciji so v glavnem omejili na terapijo infekcijskih bolezni, razøirila pa se je zlasti po domnevnih uspehih Guy de Chauliaca v 14. stoletju. Osebni zdravnik avignonskih papeæev je
246 farm vestn 2008; 59
FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 247
Zgodovina uporabe anorganskih arzenovih spojin v terapiji
uporabljal beli arzenik v œasu epidemije bubonske kuge (1347-1350), vendar je bila za njegove uspehe verjetno zasluænejøa karantena, s katero so bili najviøji predstavniki cerkve loœeni od avignonskega meøœanstva, ki je zaradi epidemije moœno trpelo. Kljub temu se je novica o peroralni uporabi belega arzenika razøirila zlasti po danaønji Franciji in Italiji, ljudje pa so ga v œasu epidemij zaœeli nositi okrog vratu kot amulet. Uœinkovina svoje vloge v terapiji kuge ni opravila, vendar pa je dolgoroœno vendarle prispevala k zmanjøanju pogostosti in jakosti epidemij. Z arzenovimi spojinami so namreœ zastrupljali podgane, ki so znani prenaøalci pri bubonski kugi, in zmanjøali njihovo øtevilo. Omenjeni dejavnik je poleg napredka na podroœju higiene in veœje sploøne odpornosti evropskega prebivalstva bistveno vplival na to, da so odslej epidemije prizadele le bolj ali manj omejena podroœja stare celine, zmanjøala pa se je tudi smrtnost (11, 13).
3 Od renesanse do razsvetljenstva
Preporod znanosti in umetnosti v Evropi ob koncu 15. in v 16. stoletju sovpada tudi z dobo velikih geografskih odkritij, ki so omogoœila stike z do tedaj neznanimi civilizacijami. Iz novih deæel so prihajale eksotiœne dobrine, med njimi tudi zdravilne rastline, ki so v naslednjih stoletjih pomembno vplivale na razvoj farmacije. Negativna plat odkritij pa je bil v prvi vrsti prenos bolezni, ki so zdesetkale domorodno prebivalstvo nove celine. Transport seveda ni bil zgolj enosmeren, saj se je v Evropi ravno v tem œasu pojavila bolezen, ki je zaznamovala sledeœa stoletja, sifilis. Veœina prebivalstva je verjela, da je nadloga boæja kazen zaradi nemoralnega æivljenja, to miøljenje pa je dodatno podkrepilo dejstvo, da so bili pripravki, ki so jih uporabljali v terapiji, neuœinkoviti. Z boleznijo se je ukvarjal tudi zaœetnik moderne farmacije in medicine, zdravnik, lekarnar in alkimist Phillip von Hohenheim, bolj znan kot Paracelsus (1493-1541). V nasprotju s tedaj veljavnimi naœeli je poleg zdravil rastlinskega izvora priporoœal tudi uporabo natanœno odmerjenih koliœin mineralnih snovi. V terapijo sifilisa je vpeljal æivosrebrove spojine in arzenov(III) oksid ter s tem postavil temelje zdravljenja infekcijskih bolezni do odkritja modernih kemoterapevtikov in antibiotikov. Arzenov(III) oksid, ki ga je natanœno prouœeval tudi z alkimistiœnega vidika, je priporoœal tudi pri zdravljenju vroœiœnih stanj, predvsem pri malariji, in za razne bolezni, za katere danes vemo, da jih povzroœajo protozoji (14). V naslednjih dveh stoletjih se je uporaba arzenovega(III) oksida razøirila in so ga predpisovali v najrazliœnejøe namene (antianemik, holagog, spazmolitik, sedativ, tonik…). Rosinus Lentilius (1657-1733), zdravnik Württemberøkega volilnega kneza, ga je priporoœal za zdravljenje malarije in mu je pripisoval boljøe lastnosti kot skorji kininovca. Kot slabost je poleg toksiœnosti omenil le relativno slabo topnost spojine v vodi, ki je bila problematiœna zlasti pri notranji uporabi. Z obema teæavama so se ukvarjali øtevilni zdravniki in lekarnarji tistega œasa. V zahodni Evropi je bilo ob koncu 18. stoletja v obtoku pribliæno øestdeset razliœnih pripravkov, v katerih so bile tudi razne arzenove spojine. Med farmacevtskimi oblikami so prevladovale pilule (Aikenove pilule, ki so jih uporabljali kot tonik) in vodne raztopine (de Valaginova mineralna raztopina, ki je vsebovala arzenov(III) oksid raztopljen v razredœeni klorovodikovi kislini) (1, 14).
4 Thomas Fowler in zlata doba anorganskih arzenovih spojin
Teæave, povezane z vodotopnostjo, je uspeøno reøil zdravnik in lekarnar Thomas Fowler (1736-1801), ki je leta 1786 z uporabo kalijevega karbonata pripravil kalijev arzenat(III) in ga pod imenom Liquor mineralis priporoœil za zdravljenje intermitentne vroœice. Klasiœni pripravek je vseboval 1% vodno raztopino kalijevega arzenata(III), dodal pa mu je tudi tinkture sivke, vendar zgolj zato, da je bil pripravek podoben zdravilu. Znan je bil tudi kot Kali arsenicosum, Kali arseniatum, Liquor arsenicalis Fowleri in Liquor potass e arsenitis ter je opisan v Londonski farmakopeji iz leta 1809. Priporoœen reæim odmerjanja je bil 12 kapljic raztopine trikrat na dan, kar je v osmih dneh, kolikor naj bi trajala terapija, znaøalo pribliæno 110 mg arzenovega(III) oksida (15). Fowlerjeva raztopina je v nekaj letih zamenjala ostale pripravke in postala skorajda univerzalno zdravilo za vse bolezni. Predpisovali so jo za revmatiœna obolenja, astmo, epilepsijo, lajøanje histeriœnih napadov pri æenskah, dispepsijo, vodenico, infekcijske bolezni in rakave bolezni, œe naøtejem le najpogostejøe indikacije. Veœina zdravnikov tistega œasa se je kljub pogosto neuspeønemu zdravljenju trmasto oklepala arzenovih spojin in vztrajala pri predpisovanju Fowlerjeve raztopine v kombinacijah z najrazliœnejøimi zdravilnimi uœinkovinami in zlasti z rastlinskimi izvleœki. Od tod izvira tudi ime »terapevtska mula« za arzen, ki so ga pogosto uporabljali v tistem œasu. Med zagovorniki uporabe arzenovih spojin sta se v zaœetku 19. stoletja pojavili dve struji. Veœina je sledila Økotu G. N. Hillu, ki je priporoœal uporabo nizkih odmerkov Fowlerjeve raztopine (do 10 kapljic na dan) za zdravljenje øirokega spektra obolenj. Pri tem je bilo potrebno natanœno spremljati pojave prvih znakov zastrupitve. V primeru moœnejøih boleœin v prebavnem traktu, æeje in slabosti je zahteval takojønjo prekinitev terapije. V drugo skupino so sodili pristaøi tako imenovanega herojskega zdravljenja. Po njihovem mnenju je bilo zdravljenje po navodilih dr. Hilla podobno homeopatiji, ki se je v tistem œasu moœno razøirila v Evropi (16, 17) in jo je veœina zdravnikov ocenjevala kot mazaøtvo. Predlagali so uporabo bistveno viøjih odmerkov (50-150 kapljic na dan), terapija pa naj bi trajala od nekaj dni do nekaj tednov. Najbolj znan predstavnik te smeri je bil zagotovo zdravnik, raziskovalec Afrike in misijonar dr. David Livingstone (1813-1873), ki je pripravek uporabljal v terapiji spalne bolezni (18).
19. stoletje predstavlja tudi œas, ko so se pojavili tudi prvi dvomi o upraviœenosti zdravljenja z arzenovimi spojinami in prve resnejøe øtudije o zastrupitvah. Tako naj bi v petdesetih letih 19. stoletja med 262 bolniki, ki so jih v Edinburgu zdravili s Fowlerjevo raztopino, opazili 21 primerov koænega raka, pri kar 106 pacientih pa je priølo do hiperkeratoze (18, 19). S tem so se v omenjenem obdobju pojavili prvi znaki konca zlate dobe, vendar se je arzen le poœasi umikal iz uporabe. O tem zgovorno priœa citat na zaœetku prispevka. Priljubljenost nekaterih uœinkovin in pripravkov potrjuje tudi dejstvo, da so arzenov(III) oksid øe v letu 1911 priporoœali za zdravljenje astme, psoriaze in ekcemov, v raznih farmakopejah pa ga lahko v obliki Fowlerjeve raztopine zasledimo do konca 2. svetovne vojne (3, 16). Predpis za pripravo Fowlerjeve raztopine po Ph.J. II. je prof. Bohinc vkljuœil v svoje delo Galenska farmacija in v njem podrobno razloæil kemizem posameznih arzenovih spojin (20). Prof. Tomiå iz Zagreba pa je za arzenov(III) oksid, jodid in avripigment navedel tudi
farm vestn 2008; 59 247
FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 248
-^-
Pregledni znanstveni œlanki - Review Scientific Articles
ustrezne odmerke (do 10 mg dnevno) in najpogostejøe farmacevtske oblike (zdravilno mazilo, pilule) (21).
5 Zakljuœek?
Nagel razvoj organske kemije v drugi polovici 19. stoletja je privedel tudi do sinteze prvih organoarzenovih spojin. Natrijev kakodilat (1) in natrijev 4-aminofenilarzonat(V) (2) sta imela pribliæno dvajsetkrat manjøo toksiœnost kot arzenov(III) oksid, uporabljali pa ju zlasti za zdravljenje tripanosomiaze. Paul Erlich je nadaljeval z raziskavami in v letih pred 1. svetovno vojno se je na træiøœu pojavil salvarzan (3), uœinkovito sredstvo za terapijo sifilisa. Skupaj z vodotopnim analogom neosalvarzanom (4) so ga uporabljali do konca 40-ih let prejønjega stoletja, ko so arzenove spojine tudi v terapiji bakterijskih bolezni nadomestili antibiotiki in moderni kemoterapevtiki. Æe prej je postalo jasno, da za druge indikacije ne obstaja racionalna osnova. Arzenove spojine so ostale na obrobju in so jih øe nekaj œasa uporabljali za zdravljenje bolezni, povzroœenimi z evkariontskimi paraziti. V farmaciji je zadnjih petdeset let prevladovalo mnenje, da so zanimive le s historiœnega vidika. Ali se morda po registraciji arzenovega trioksida ponovno vraœajo?
HjC
Nil
MHj*   Cl"
OH          a
wYY\
HO
<*te,
~n
N            ^^            Aft          >V        ^«t
ir      - VY
NN
DH
Slika 1: Strukture nekaterih organoarzenovih spojin. Figure 1: Structures of some organoarsenic compounds.
6 Dodatek
Ob koncu zgodovinskega pregleda uporabe anorganskih arzenovih spojin lahko omenim øe zanimivost, ki ni neposredno povezana s farmacijo, vendar so o njej pogosto poroœali v œasopisnih œlankih (22). V naøi neposredni bliæini so v prejønjih stoletjih poznali primere tako imenovanih uæivalcev arzena. Kmetje v okolici Gradca na Øtajerskem so æe od 17. stoletja dalje svojim konjem v krmo dodajali arzenov(III) oksid, misleœ, da lahko na ta naœin izboljøajo njihove fiziœne sposobnosti. Poleg tega naj bi imeli ti konji svetlejøo in bolj bleøœeœo dlako, zato so se kupcem zdeli mlajøi in so na trgu dosegali viøje cene (23). Sœasoma so zaœeli arzenov(III) oksid in avripigment uæivati tudi kmetje, sprva v zelo nizkih odmerkih (nekaj mg), ki pa so jih postopoma zviøevali. Zabeleæeni so primeri, ko je prostovoljec pred zbranimi priœami na konferenci zdravnikov in naravoslovcev v Gradcu
1860 brez posledic zauæil 300 mg snovi, ki so jo predhodno analizirali z Marshevim testom. Omenjena koliœina bistveno presega LD50, testiranec pa naj bi jo zauæil v povpreœju osemkrat na mesec. Uæivalci arzenovih spojin so za svoje poœetje navedli veœ razlogov. Zauæita snov naj bi jih varovala pred nalezljivimi boleznimi, olajøala dihanje pri hujøih fiziœnih naporih (alpinizem), izboljøala naj bi prebavo, poveœala pogum in spolno moœ. Pojav sta preganjali tako cerkvena (zaradi praznoverja; uæivanje je bilo tesno povezano z luninim ciklom), kot posvetna sodna oblast zaradi øtevilnih kriminalnih dejanj, kjer so se povzroœitelji izgovarjali na uæivanje arzenovih spojin (22, 24, 25).
Kmalu so se pojavili prvi dvomi o uæivanju arzenovih spojin, saj je bil pojav v nasprotju z znanjem na podroœju toksikologije. Veœina kritikov je sumila, da so kmetje uæivali neko relativno netoksiœno substanco (npr. cinkov oksid), vendar so analizni testi vedno potrdili prisotnost arzena v vzorcih. Moæno je tudi, da je bil v vzorcu dejansko prisoten arzen, vendar so bile njegove spojine razredœene z drugimi snovmi. Zadnja moænost je vzpostavitev tolerance, saj so veœkrat zabeleæili, da so imeli kroniœni uæivalci arzenovih spojin po prenehanju jemanja pogosto hude teæave zlasti v gastrointestinalnem traktu, pogosto se je hitra prekinitev jemanja konœala tudi s smrtjo (24, 25). Zanimivo je, da so beli arzenik uporabljale tudi dame na viktorijanskem dvoru, misleœ, da redna uporaba polepøa njihovo polt in obrazne poteze (24).
7 Literatura
1.   Haller JS. Therapeutic mule: The use of arsenic in the nineteenth century Materia medica. Pharm Hist 1975; 17: 87-100.
2.   Cilliers L, Retief FP. Poisons, poisoning and the drug trade in ancient Rome. Akroterion 2000; 45: 88-100.
3.   Miller WH, Schipper HM, Lee JS, et al. Mechanisms of action of arsenic trioxide. Cancer Res 2002; 62: 3893-3903.
4.   Mandal BK, Suzuki Kt. Arsenic round the world: a review. Talanta 2002; 56: 201-235.
5.   Shen Z, Chen G, Ni J, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997, 89, 3354-3360.
6.   Evens AM, Tallman MS, Gartenhaus RB. The potential of arsenic trioxide in the treatment of malignant disease: past, present and future. Leukemia Res 2004, 28, 891-900.
7.   Hippocrates. Peri Helkon (On ulcers). 1-17.
8.   Weiss L. Early concepts of cancer. Cancer Metastasis Rev 2000, 19, 205-217.
9.   Dioscorides P. De Materia medica. V, 121-122.
10. Plinius G. Historia naturalis (Natural history). XXXIV, 55-56.
11. Bechet PE. Arsenic. History of its use in dermatology. Arch Derm Syph 1931, 23, p. 110-117.
12. Avicenna. Canon medicinae. II, 49.
13. Konkola K. More than a coincidance? The arrival of arsenic and the dissapearance of plague in early modern Europe. J Hist Med Allied Sci 1992, 47, 186-209.
14. Lockhart WT, Atkinson JR. Administration of arsenic in syphilis. Can Med Assoc J 1919, 9, 129-135.
15. Antman KH. Introduction: The History of Arsenic Trioxide in Cancer Therapy. Oncologist 2001, 6, 1-2.
248 farm vestn 2008; 59
FV 5 2008 prelom.xp:FV 2 2007 prelom zadnji.xp 11/18/08 8:15 AM Page 249
-^-
Zgodovina uporabe anorganskih arzenovih spojin v terapiji
16.  Scheindlin S. The duplicitous nature of inorganic arsenic. Mol Interv 2005, 2, 60-64.
17.  Obreza A. Kratka zgodovina homeopatije. V Marinko P: Strokovno posvetovanje ob predstavitvi prvega dopolnila k drugi izdaji Formulariuma Slovenicuma (FS 2.1), Ljubljana 2006, 43-48.
18.  Berman A. The Heroic Approach in Nineteenth-Century Therapeutics. Bull Amer Soc Hosp Pharm 1954, 11, 320–327.
19.  Haller JS. American medicine in transition. University of Illinois Press, 452 strani, Chicago, 1981, 90-98.
20.  Bohinc P. Galenska farmacija (Farmacevtska tehnologija I). 2. izdaja, Zdruæenje øtudentov farmacije, Ljubljana, 1969, 486-488.
21.  Tomiå D. Terapijske doze i oblici lijekova. Økolska knjiga, Zagreb, 1961, 44.
22. The Yew York Times: The arsenic eaters. 8. november 1854, 7; Arsenic-eaters. 16. oktober 1875, 4; Arsenic eaters. 26. julij 1885, 9; The arsenic eaters of Styria. 8. september 1889,7.
23. Janeø D, Drlja M. Tudi konji so jedli arzen, mar ne? Farm Vestn 2003, 54, 57.
24. Gontijo B. Arsenic - a historical review. An Bras Dermatol 2005, 80, 91-95.
25. Przygoda G, Feldmann J, Cullen WR. The arsenic eaters of Styria: a different picture of people who were chronically exposed to arsenic. Appl Organometal Chem 2001, 15, 457-462.
farm vestn 2008; 59 249