Med Razgl. 2015; 54 (4): 515-20 • Pregledni članek
515
Aleksandar Gavric1, Borut Štabuc2
Krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z aortno stenozo - Heydejev sindrom
Gastrointestinal Bleeding in Patients with Aortic Stenosis -Heyde's Syndrome
izvleček_
KLJUČNE BESEDE: aortna stenoza, Heydejev sindrom, gastrointestinalna krvavitev, angiodisplazije, von Willebrandov sindrom
Heydejev sindrom sestavlja triada - aortna stenoza, pridobljena koagulopatija in anemija zaradi krvavitev iz gastrointestinalnih angiodisplazij. Sindrom je značilen za starejše bolnike, ki so zaradi pridobljene sekundarne koagulopatije bolj nagnjeni h krvavitvi iz angiodispla zij kot bolniki brez aortne stenoze. Je redek vzrok pomembne krvavitve iz prebavne cevi in moramo nanj pomisliti, kadar z običajnimi diagnostičnimi postopki ne ugotovimo po gostejših vzrokov za krvavitev. Najučinkovitejše zdravljenje je zamenjava aortne zaklopke. Opisujemo zgodovino, patofiziološko ozadje, diagnostiko in zdravljenje Heydejevega sin -droma.
abstract_
KEY WORDS: aortic stenosis, Heyde's Syndrome, gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, von Willebrand syndrome
Heyde's syndrome refers to a triad of aortic stenosis, acquired coagulopathy, and anemia due to bleeding from intestinal angiodysplasia. The syndrome is common among elderly patients who are more prone to bleeding from intestinal angiodysplasia due to secondary coagulopathy compared to the patients without aortic stenosis. It is a rare cause of gastrointestinal bleeding and should be considered in every patient when multiple attempts to diagnose the causes of bleeding were unsuccessful. The most effective, although not yet widely accepted, treatment of choice is aortic valve replacement. We describe the hi -story, pathophysiology, diagnosis, and treatment of Heyde's syndrome.
1 Aleksandar Gavric, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center
Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; aleksandar.gavri@gmail.com
2Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana
516
Aleksa nda r Gavrič, Borut Štabuc Krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z aortno stenozo .,
UVOD
Heydejev sindrom zajema aortno stenozo, pridobljeno koagulopatijo ter anemijo zaradi krvavitev iz gastrointestinalnih angiodis-plazij in je lahko vzrok nepojasnjene krvavi tve iz prebavne cevi. Za slednjo so značilne ponavljajoče se ali vztrajajoče krvavitve iz prebavne cevi, pri katerih s prvim endoskop skim pregledom ne odkrijemo vzroka kr vavitve. Ne smemo je mešati s prikrito krvavitvijo iz prebavne cevi, o kateri govorimo, kadar imamo pozitiven rezultat testa bla ta na prikrito krvavitev, vendar na blatu ma kroskopsko ni opaziti krvi (1). Glede na anatomsko lokacijo krvavitve delimo na kr vavitve iz zgornje, srednje in spodnje pre -bavne cevi. Najpogostejši vzroki prikrite kr vavitve iz zgornjih prebavil po pogostnosti so: peptična razjeda, ezofagitis, varice po -žiralnika, angiodisplazije in polipi (2, 3). Krvavitev iz spodnje prebavne cevi je manj pogost vzrok nepojasnjene krvavitve. Najpogostejša vzroka nepojasnjene krvavitve tako iz spodnjih kot srednjih prebavil sta angiodisplazije ali malignom. V primeru po -navljajočih se nepojasnjenih krvavitev, ki jih ni mogoče pojasniti z gastroskopijo in s ko lonoskopijo, so potrebni dodatni diagnostič ni postopki, in sicer enteroskopija in kap sulna endoskopija (4). Edward C. Heyde je leta 1958 prvi opisal deset bolnikov z aortno stenozo (AS) in s pridruženo krvavitvijo iz prebavil neznanega vzroka (5). Pogostost Heydejevega sindroma ni natančno določe na, saj veliko blagih oblik sindroma ostaja neodkritih (6). Angiodisplazije so pri starej -ših bolnikih pogostejši vzrok krvavitev iz tankega črevesa kot pri mlajših od 65 let (1 ).
OPREDELITEV HEYDEJEVEGA SINDROMA
Kanadski zdravnik dr. Heyde je leta 1958 v pismu za The New England Journal of Medicine zapisal: »V zadnjih desetih letih sem obravnaval vsaj deset bolnikov s kalcinirano aortno stenozo in pridruženo nepojasnjeno obsežno gastrointestinalno
krvavitvijo. Zdi se mi, da imajo ljudje s to boleznijo pogosteje težave s krvavitvijo iz prebavil v primerjavi z ljudmi brez steno tične zaklopke.« (5).
Istega leta je Goldman poročal o trikrat večji incidenci krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z AS v primerjavi s pričakova -no incidenco krvavitev pri opazovani sta rosti (7). Leta 1965 je Cattell menil, da je izvor krvavitev pri bolnikih z AS najverjet neje lezija v ascendentnem kolonu, zato je upravičena terapija vztrajajoče anemije pri teh bolnikih desna kolektomija (8). Skoraj tri desetletja kasneje so ugotovili, da gre za krvavitev iz submukoznih angiodisplazij (9). Warkentin je s sodelavci leta 1992 pojasnil hemoragično diatezo bolnikov s Heydejevim sindromom (10).
HEMORAGIČNA DIATEZA IN ANGIODISPLAZIJE PRI HEYDEJEVEM SINDROMU
Pri pretoku skozi stenotično aortno zaklopko prihaja do velikih strižnih sil, kar povzro či strukturne spremembe von Willebrando vega faktorja (vWF) (7). Gre za globularni glikoprotein, ki kroži v krvni plazmi in ima pomembno vlogo v primarni fazi strjeva nja krvi. Ob poškodbi endotelija omogoča adhezijo trombocitov na endotelij in njihovo agregacijo (11).
Spremenjena molekula vWF postane ranljiva za delovanje proteolitičnega enci -ma ADAMTS -13 (12). Posledično znižana koncentracija težko molekularnega vWF po veča tveganje za krvavitev (13).
Poleg zmanjšanja težko molekularnega vWF pride pri bolnikih z AS do zmanjšanja števila trombocitov, kar je posledica pove čane interakcije med trombociti in vWF. Nastanejo trombocitni mikroagregati, ki so nagnjeni k večji razgradnji in povečanemu očistku skozi ledvice. Laboratorijsko se to kaže v podaljšanem času krvavitve, ki se po zamenjavi zaklopke normalizira (14).
Po zamenjavi stenotične aortne zaklop ke se pri bolnikih popravijo vrednosti težko
Med Razgl. 2015; 54 (4):
517
molekularnega vWF in trombocitov ter pre -neha krvavitev (15). Vincentelli in sodelavci so pokazali, da je stopnja aortne stenoze, merjena s tlačnim gradientom preko zaklopke, obratno sorazmerna z aktivnostjo vWF. Višji gradient pomeni nižji delež težko molekularnega vWF. Po zamenjavi aortne zaklopke začne vrednost težko molekular nega vWF naraščati že prvi dan po opera ciji (16).
Pridobljena pomanjkljivost vWF je red ka motnja. Poleg AS so med kardiološkimi vzroki prepoznani še hipertrofična kardio -miopatija z obstrukcijo odtoka, nekatere pri rojene srčne napake in prisotnost mehanske podpore prekata pri bolnikih s srčnim po puščanjem (17).
Angiodisplazije so žilne malformacije v mukozi in submukozi (18). Najpogosteje se nahajajo v ascendentnem kolonu in sle pem črevesju, vendar se lahko pojavijo tudi v želodcu ter kjerkoli v tankem čreves ju (19). V 80% so asimptomatske.
Vzročna povezava med AS in angio displazijami še ni pojasnjena. Oba pojava sta pogosti posledici degenerativnih spre memb pri starostnikih. Nekateri avtorji sklepajo, da je lahko povezava med obema pojavoma le naključje zaradi hkratne senil ne degeneracije tako aortne zaklopke kot črevesne sluznice (20).
Obstaja več teorij nastanka angiodis plazij. Predvideva se, da povzroči kronična hipoksija preko simpatikusa posredo vano refleksno vazodilatacijo in relaksacijo gladkega mišičja, kar prispeva k razširi tvi žilja v steni prebavne cevi (21). Po dru -gi teoriji naj bi hipoksijo sluznice pov zročili holesterolni embolusi iz kalcinirane aortne zaklopke in povečana hitrost pulzne ga vala, ki je posledica stenotične zaklop ke (22).
Krvavitev iz prebavne cevi je značilna le pri bolnikih s stenozo aortne in ne mitral ne zaklopke (9). Nepojasnjena krvavitev iz prebavne cevi je prisotna pri 3 % bolnikov z AS (23).
DIAGNOSTIČNI POSTOPEK
Na Heydejev sindrom moramo pomisliti pri bolniku z AS, ki ima pridruženo anemijo zaradi pomanjkanja železa in mu z endo skopsko preiskavo spodnje prebavne cevi ne ugotovimo izvora krvavitve. Sprva moramo diferencialno diagnostično izključiti še dru ge vzroke, ki lahko povzročijo podobne te žave, zlasti maligno bolezen, celiakijo in pomanjkanje nekaterih hranil (npr. vitamin B12, folat). Gastrointestinalne angiodis-plazije lahko diagnosticiramo z gastrosko pijo, enteroskopijo in kolonoskopijo (24). Pri bolnikih, ki jim vzroka krvavitve ne uspe mo odkriti z začetnimi preiskavami, izve demo kapsulno endoskopijo. S to preiskavo lahko odkrijemo angiodisplazije v tankem črevesu, ki so vzrok prikritim krvavitvam iz črevesa v 30-40 % primerov. Pomanjklji -vost te metode je nenadzorovano gibanje kapsule po tankem črevesu, zaradi česar lah ko nekatere krvaveče lezije prezremo. Mesto črevesnih angiodisplazij določimo s selek tivno angiografijo mezenteričnih arterij, vendar je glavna pomanjkljivost te preiska ve, da jo moramo izvajati med epizodo ak tivne krvavitve (24, 25). Rutinski testi za določitev von Willebrandove bolezni tipa 2A so najpogosteje normalni. Zlati standard za določanje vrednosti težko molekularne ga vWF je gelska elektroforeza, vendar pa je ta preiskava draga in težko dostopna (26). Pri bolnikih z neprepoznavno krvavitvijo moramo ob postavitvi suma na Heydejev sindrom ultrazvočno pregledati aortno za klopko (6). Pri starostnikih je pomembna tudi anamneza glede jemanja redne terapije. Pomemben vzrok krvavitev so lahko neste roidni antirevmatiki, antiagregacijska zdravila in antikoagulacijska zdravila.
ZDRAVLJENJE
Zamenjava aortne zaklopke je bila kot me toda izbora za zdravljenje bolnikov s Hey dejevim sindromom predlagana že leta 1974, vendar krvavitev iz prebavne cevi, pri sicer asimptomatski AS, ni uradna indikacija za
518
Aleksa nda r Gavrič, Borut Štabuc Krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z aortno stenozo .,
poseg na zaklopki. Nekateri avtorji predlagajo zamenjavo zaklopke pri asimptomat-skih bolnikih z AS in sideropenično anemi -jo (27). Znano je, da se pri bolnikih, ki so zdravljeni s kirurško resekcijo prizadetega dela črevesja, pojavijo ponovne krvavitve iz drugih lezij iz neodstranjenih delov pre bavne cevi. Retrospektivna raziskava, v katero je bilo zajetih 91 bolnikov z aortno ste -nozo in nepojasnjeno kronično krvavitvijo iz prebavne cevi, je razkrila, da se je krva vitev popolnoma zaustavila pri 93 % bolni -kov, ki so jim zamenjali zaklopko, v primer javi s 5 % bolnikov, pri katerih so naredili abdominalno eksploracijo s pridruženo re -sekcijo črevesa ali brez nje (28). Laparoto-mija in gastrointestinalna kirurgija v obli ki segmentne resekcije črevesja ali slepe desne kolektomije sta zato priporočeni me todi zdravljenja le v nekaterih primerih (27). Retrospektivni pregled 57 bolnikov klinike Mayo, ki so jim zamenjali stenotično aort-no zaklopko in jih sledili 15 let, je pokazal ponovno krvavitev le pri 21 % bolnikov. Pri 45 bolnikih se ponovna krvavitev po pose -gu ni pojavila (79 % vseh bolnikov). V drugi raziskavi je bilo pri bolnikih, ki so pre jeli biološko zaklopko, celokupno tveganje za ponovno krvavitev 15 %, medtem ko je bilo tveganje pri bolnikih, ki so prejeli me hansko zaklopko, višje, vse do 50% (29). Zato se za vstavitev priporoča biološka za klopka, ki ne potrebuje dolgotrajnega an tikoagulantnega zdravljenja. Nekateri av torji trdijo, da je tveganje za ponovno krvavitev pri bolnikih na antikoagulantni terapiji majhno (20). King je objavil serijo 14 bolnikov, od katerih jih je 11 dobilo me hansko zaklopko. Pri vseh operiranih bol nikih so krvavitve prenehale (28). Krvavitev po zamenjavi zaklopke je lahko posledica restenoze zamenjane zaklopke ali neujema nja umetne zaklopke z bolnikom (npr. vstavitev premajhne zaklopke), zaradi česar ostanejo pooperativni tlačni gradienti visoki kljub sicer normalno delujoči zaklopki (30). Opisani so že primeri bolnikov, ki so jim
aortno zaklopko zamenjali perkutano. Krvavitve so tudi pri teh bolnikih po posegu prenehale. Opisana metoda je dobra alter -nativa bolnikom, ki niso primerni kandidati za kirurško zamenjavo zaklopke (31). Pri bolnikih, ki močno krvavijo, se lahko izve -de selektivna embolizacija med mezenterič-no angiografijo (32).
Pogosto se uporablja endoskopska laser ska fotokoagulacija, ki ima dobre začetne rezultate, vendar se ponovne krvavitve po javijo pri tretjini vseh bolnikov (33). V pri -meru pojavljajočih se krvavitev moramo izvajati zdravljenje s transfuzijo krvi (22).
Zdravljenje koagulopatije sestoji iz na -domeščanja faktorja VIII in koncentratov vWF ali dezmopresina (16). Dolgotrajno zdravljenje z dezmopresinom ali transfuzi jami faktorjev koagulacije ni učinkovito (34). Nekateri avtorji priporočajo 20 mg oktreo -tida enkrat mesečno kot alternativo bol nikom, pri katerih kirurško zdravljenje ne odpravi krvavitev (30). Krvaveče angiodis -plazije lahko zdravimo tudi s pomočjo kom binacije estrogena in progesterona, kar lahko zmanjša potrebo po transfuziji tudi za po lovico (35).
Opisan je primer infekcijskega endokar ditisa z Enterococcus faecalis po kolonosko -piji pri bolniku s Heydejevim sindromom, zato je pri teh bolnikih smiselna antibiotič na profilaksa pred kolonoskopskim pose gom (36). Ker je incidenca bakteriemije po kolonoskopiji približno 4 %, se antibiotična profilaksa v rutinski uporabi pri bolnikih brez hibe zaklopke sicer ne priporoča (37). Obravnava bolnikov z zelo hudo AS in kr -vavitvijo iz prebavne cevi je zapletena in zahteva multidisciplinarni pristop.
ZAKLJUČEK
Pri bolnikih z nepojasnjenimi krvavitvami iz prebavne cevi moramo pomisliti na Hey dejev sindrom in krvavitve iz angiodispla zij črevesa. V usmerjenem diagnostičnem postopku je treba potrditi ali ovreči pomemb no aortno stenozo ter žilne spremembe na
Med Razgl. 2015; 54 (4):
519
sluznici črevesa. Odločitev o najprimernejšem zdravljenju je pogosto težavna. Zamenjava stenotične zaklopke lahko popolnoma od -pravi krvavitev iz prebavne cevi, pri nekaterih bolnikih pa so potrebni številni endoskopski posegi ali dolgotrajno zdrav
ljenje s transfuzijami. Pri sprejemanju odločitev o obravnavi bolnika s Heydejevim sindromom običajno sodelujejo hematologi, kardiologi, srčni kirurgi in gastroenterologi.
literatura
1.	Mrevlje Z, Stabuc B. Occult obscure gastrointestinal bleeding - Heyde's syndrome. Gastroenterolog. 2010; 2010 (14): 31-5.
2.	Lewis BS, Wenger JS, Waye JD. Small bowel enteroscopy and intraoperative enteroscopy for obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol. 1991; 86 (2): 171-4.
3.	Skok P, Skok M, Ocepek A, et al. Krvavitve iz prebavne cevi. Med MeseC. 2007; 3: 91-7.
4.	Rockey DC, Koch J, Cello JP, et al. Relative frequency of upper gastrointestinal and colonic lesions in patients with positive fecal occult-blood tests. N Engl J Med. 1998; 339 (3): 153-9.
5.	Heyde EC. Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis. N Engl J Med. 1958; 259: 196.
6.	Massyn MW, Khan SA. Heyde syndrome: a common diagnosis in older patients with severe aortic stenosis. Age Ageing. 2009; 38 (3): 267-70.
7.	Goldman MJ. Aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 1958; 259: 941.
8.	Bhutani MS, Gupta SC, Markert RJ, et al. A prospective controlled evaluation of endoscopic detection of angiody-splasia and its association with aortic valve disease. Gastrointest Endosc. 1995; 42 (5): 398-402.
9.	Greenstein RJ, McElhinney AJ, Reuben D, et al. Colonic vascular ectasias and aortic stenosis: coincidence or causal relationship? Am J Surg. 1986; 151 (3): 347-51.
10.	Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand's disease the link? Lancet. 1992; 340 (8810): 35-7.
11.	Benedik-DolniCar M. Von Willebrandova bolezen: Prepoznavanje in zdravljenje. Zdrav Vestn. 2004; 73 (1): 147-54.
12.	Siedlecki CA, Lestini BJ, Kottke-Marchant KK, et al. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor. Blood. 1996; 88 (8): 2939-50.
13.	Sugimoto M, Matsui H, Mizuno T, et al. Mural thrombus generation in type 2A and 2B von Willebrand disease under flow conditions. Blood. 2003; 101 (3): 915-20.
14.	Olsson M, Hultcrantz R, Schulman S, et al. Acquired platelet dysfunction may be an aetiologic factor in Heyde's syndrome-normalization of bleeding time after aortic valve replacement. J Intern Med. 2002; 252 (6): 516-23.
15.	Yoshida K, Tobe S, Kawata M, et al. Acquired and reversible von Willebrand disease with high shear stress aortic valve stenosis. Ann Thorac Surg. 2006; 81 (2): 490-4.
16.	Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med. 2003; 349 (4): 343-9.
17.	Slaughter MS. Hematologic effects of continuous flow left ventricular assist devices. J Cardiovasc Transl Res. 2010; 3 (6): 618-24.
18.	Gola W, Lelonek M. Clinical implication of gastrointestinal bleeding in degenerative aortic stenosis: an update. Cardiol J. 2010; 17 (4): 330-4.
19.	Hochter W, Weingart J, Kuhner W, et al. Angiodysplasia in the colon and rectum. Endoscopic morphology, localisation and frequency. Endoscopy. 1985; 17 (5): 182-5.
20.	Mishra PK, Kovac J, de Caestecker J, et al. Intestinal angiodysplasia and aortic valve stenosis: let's not close the book on this association. Eur J Cardiothorac Surg. 2009; 35 (4): 628-34.
21.	Batur P, Stewart WJ, Isaacson JH. Increased prevalence of aortic stenosis in patients with arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract in Heyde syndrome. Arch Intern Med. 2003; 163 (15): 1821-4.
22.	Pate GE, Chandavimol M, Naiman SC, et al. Heyde's syndrome: a review. J Heart Valve Dis. 2004; 13 (5): 701-12.
520
Aleksa nda r Gavrič, Borut Štabuc Krvavitev iz prebavne cevi pri bolnikih z aortno stenozo .,
23.	Cody MC, O'Donovan TP, Hughes RW. Idiopathic gastrointestinal bleeding and aortic stenosis. Am J Dig Dis. 1974; 19 (5): 393-8.
24.	Kapila A, Chhabra L, Khanna A. Valvular aortic stenosis causing angiodysplasia and acquired von Willebrand's disease: Heyde's syndrome. BMJ Case Rep. 2014; 2014.
25.	Foutch PG. Angiodysplasia of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol. 1993; 88 (6): 807-18.
26.	Gill JC, Wilson AD, Endres-Brooks J, et al. Loss of the largest von Willebrand factor multimers from the plasma of patients with congenital cardiac defects. Blood. 1986; 67 (3): 758-61.
27.	Warkentin TE, Moore JC, Anand SS, et al. Gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome. Transfus Med Rev. 2003; 17 (4): 272-86.
28.	King RM, Pluth JR, Giuliani ER. The association of unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis. Ann Thorac Surg. 1987; 44 (5): 514-6.
29.	Thompson JL, Schaff HV, Dearani JA, et al. Risk of recurrent gastrointestinal bleeding after aortic valve replacement in patients with Heyde syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144 (1): 112-6.
30.	Goldsmith IR, Blann AD, Patel RL, et al. Effect of aortic valve replacement on plasma soluble P-selectin, von Willebrand factor, and fibrinogen. Am J Cardiol. 2001; 87 (1): 107-10.
31.	Godino C, Pavon AG, Mangieri A, et al. Aortic valvuloplasty as bridging for TAVI in high-risk patients with Heyde's syndrome: a case report. Case Rep Med. 2012; 2012: 946764.
32.	Floudas CS, Moyssakis I, Pappas P, et al. Obscure gastrointestinal bleeding and calcific aortic stenosis (Heyde's syndrome). Int J Cardiol. 2008; 127 (2): 292-4.
33.	Meyer CT, Troncale FJ, Galloway S, et al. Arteriovenous malformations of the bowel: an analysis of 22 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1981; 60 (1): 36-48.
34.	Morishima A, Marui A, Shimamoto T, et al. Successful aortic valve replacement for Heyde syndrome with confirmed hematologic recovery. Ann Thorac Surg. 2007; 83 (1): 287-8.
35.	Hasan F, O'Brien CS, Sanyal A, et al. Aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. J R Soc Med. 2004; 97 (2): 81-2.
36.	Giusti de Marle M, Sgreccia A, Carmenini E, et al. Infective endocarditis from Enterococcus faecalis complicating colonoscopy in Heyde's syndrome. Postgrad Med J. 2004; 80 (948): 619-20.
37.	Rey JR, Axon A, Budzynska A, et al. Guidelines of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (E.S.G.E.) antibiotic prophylaxis for gastrointestinal endoscopy. European Society of Gastrointestinal Endoscopy. Endoscopy. 1998; 30 (3): 318-24.
Prispelo 6. 5. 2015