EN DOMETRIJSKI K.ARCI NOM Borut Kobal UVOD V zadnjih treh desetletjih se je število novih primerov endometrijskega kar- cinoma pri nas in drugod po svetu toliko zvečalo, da je danes ta rak najpo- gostejši malignom Ženskih rodil. Domnevali so, da je bila večja uporaba zunanjih estrogenov eden od moŽnih vzrokov za porast te bolezni v 70. in zgodnjih B0. letih prejšnjega stoletja, vendar so ostali dejanski vzroki nepo- jasnjeni. Endometrijski karcinom je bolezen staĘše populacije; ker se pre- bivalstvo stara, ga je vse več, s tem pa postaja pomemben problem zdrav- stvenega varstva Žensk, Íako z vidika preventive, zgodnjega odkrivanja in zdravljenja. EPIDEMIOLOGIJA Po podatkih Registra raka za Slovenijo je bila v obdobju 2000-2004 groba incidenčna stopnja endometrijskega karcinoma z 28 primeri na 100.000 prebivalk največja med rakavimi bolezni rodil. V obdobju 1995-1999 je znašla 25,6/100'000, kar kaŽe, daje novih primerov te bolezni v populaciji slovenskih Žensk vse več; po letu 2007 napovedujejo incidenčno stopnjo okrog 31/100.000 (1). Povprečna starost Žensk, ki zbolijo za endometrijskim karcinomom' je 50- 59 let; 20-25 % jih zboli pred menopavzo in le 5 % pred 40. letom starosti. Poleg starosti so pomembnejši dokazani nevarnostni dejavniki za endome- trijskega raka stanja, povezana s hiperestrogenizmom: debelost, zgodnja menarha _ pozna menopavza, sindrom policističnih jajčnikov' neplodnost, hormonsko aktivni tumorji jajčnika in jetrne bolezni. Zenske s čezmerno telesno teżo ogroŽa 2,54,5-krat bolj kot Ženske s primerno telesno teŽo. V zvezi stem je zanimiva ugotovitev, da so najbolj ogroŽene Ženske, pri katerih je maščobno tkivo zbrano v zgornjem delu telesa (2). Pri Ženskah, ki niso rodile, je nevarnost bolezni 2-krat večja kot pri Ženskah, ki so rodile enkrat. Med nevarnostnimi dejavniki, ki niso povezani s hiperestrogenizmom, so sladkorna bolezen in hipertenzija ter druŽinska obremenitev' Sladkorna bolezen zveča nevarnost za2,B-krat, hipertenzija, ki pogosto spremlja čez_ merno telesno teŽo, pa ni neodvisen nevarnostni dejavnik. Poseben dejavnik tveganja je nadomestno zdravljenje z neoponiranim estro- genom za blaŻenje vazomotoričnih in drugih simptomov pomenopavze' 26 Maligne spremembe v endometriju nastanejo prek več stopene hiperpla- zĺje, ki je neposredna posledica stimulacije z estrogeni. Progesteron in sintetični progestageni sekrecijsko preoblikujejo endometrij in delujejo za- ščitno, s tem pa manjšajo siceršnje tveganje. Podoben mehanizem delovanja v razvoju endometrijskega karcinoma pripi- sujejo tudi tamoksifenu, ki na endometrij deluje estrogensko stimulacijsko. Ocenjujejo, da letno zboli 16 od 10.000 uporabnic tamoksifena. Ker pa pri Ženskah s karcinomom dojke zavira njegovo napredovanje in pomembno manjša moŽnost, da bi se jim ta rak ponovil, je tveganje endometrijskega karcinoma pri uporabnicah tamoksifena sprejemljivo (3). Med nevarnostne dejavnike za raka endometrija sodi tudi podedovana okvara genov, ki se klinično pokaŽe s sindromom Lynch, oz. sindromom dednega nepolipoznega raka debelega črevesa. Primerov tega raka je 1- 5 % vseh rakov debelega črevesa. Zboli kar 39_54 % nosilcev mutacije, verjetnost, da pa nosilka mutacije zboti še za rakom maternĺce, je 30-6'|- odstotna; pogosto je vrstnĺ red obraten: rak endometrija lrzbrsti prvi, kolo- rektalni rak pa celo nekaj tet za njim (3). Tipi endometrijskega karcinoma Ker za endometrijskim karcinomom zbolijo tudi Ženske, pri katerih ni najti povezave s hiperestrogenizmom, gre očitno za dva tipa endometrijskega karcĺnoma. Tip 1 je estrogensko odvisen, pojavlja se v perimenopavzi ali zgodnji menopavzi, nastane prek atipične hiperplazije, je dobro diferencĺran z minimalno invazijo v miometrij, histološko prevladuje endometrioidni ade- nokarcinom s podvrstami in je povezan z dobro prognozo; je pogostejša oblika, vidna pri 75-80 % bolnic. Tip 2 je neodvisen od estrogenov, pojavlja se kasno po menopavzi, je večinoma slabše diferenciran, globina invazije v miometrij je večja' histološko prevladujejo prognostično slabše oblike karcinoma (papilarni serozni, mucinozni, svetlocelični, ploščatocelični, mešani in nediferencirani); metastaze in ponovitve bolezniso pogoste. Preventiva pri endometrijskem karcinomu Pred endometrijskim rakom ščitijo rodnostnĺdejavniki ĺn ustrezne prehrambene navade, preventivno pa deluje tudijemanje kombiniranih peroralnih hormon- skih kontraceptivov; pri neprekinjenem S-letnem jemanju zmanjšajo groŽnjo tega raka za 54o/o, pri neprekinjeni uporabi 12let in več pa kar za72%o. Zaščita deluje 10 let po nehanju jemanja. Podobne ugotovitve veljajo tudi za uporabnice gestagenske (tudi lokalne) hormonske kontracepcije (3). Podobno zaščitno deluje tudi kajenje, še posebej pri Ženskah s čezmerno 27 telesno teŽo, vendar je to zaščitno delovanje zanemarljivo v primerjavi s številnimi škodljivostmi in tveganji kajenja (3). KLINICNA SLIKA IN DIAGNOZA Zgodnji znak endometrijskega karcioma je nepravilna krvavitev iz materni- ce, v reprodukcijskem obdobju lahko zunajciklična ali pa drugačne jakosti in tĘanja; spremlja jo lahko tudi bolečina. Po menopavzi paje vsaka krvavitev iz rodil lahko znak maligne bolezni maternične votline, čeprav ima v resnici endometrijski karcinom le 10 o/o pomenopavznih Žensk s tako krvavitvijo (tabela 1). Tabela 1' Najpogostejši vzroki krvavitev iz maternice pri Ženskah v pomenopavzi Vzrok kruavitve Frekvenca [%] Atrofija endometrija Nadomestno hormonsko zdravljenje Endometrijski polip Hiperplazija endometrija Karcinom endometrija 60-80 15-25 2-12 5-1 0 10 Standardni diagnostični postopek pri nepravilnih krvavitvah je frakcionirana kiretaŽa, kije invaziven kirurški poseg. Za zmanjšanje invazivnosti nekateri priporočajo ambulantno biopsijo endometrija, ki je menda 9O-odstotno za- nesljiva (4, 5). Transvaginalna ultrazvočna preiskava omogoča dobro morfološko oceno endometrija, meritev njegove debeline in do neke mere lahko odkrije tiste, ki potrebujejo invazivnejše diagnostične postopke. lzračunali so, da pri de- belini endometrija pod 5 mm ni laŽno negativnih rezultatov (6, 7), vendar so kasneje ugotovili, da prĺ histološko manj ugodnih tipih (papilarni serozni, svetlocelični) ta vrednost ni povsem zanesljiva (8). V nejasnih primerih (daljše vztrĄanje simptomov, nejasna ultrazvočna ocena) lahko napravimo histeroskopijo, ki je danes ambulantni postopek, in ciljano biopsijo spre- memb na endometriju. Za razmĄitev bolezni opravimo še ultrazvočno preiskavo trebušne votline in rentgenski pregled pljuč. Transvaginalni ultrazvočni pregled pomaga oceniti morebitno invazijo v miometrij. 28 ob diagnozije endometrijski karcinom največkrat omejen na maternico, kli- nično v l. stadiju. Širi se tako, da prodira v globino in širino lokalno, limfogeno in hematogeno, v odvisnosti od diferenciacije in histološkega tipa. Zaradi nesorazmeľja med kliničnim in dejanskim stadijem bolezni je FlGo leta '1 9BB spĘel kirurškopatološko določanje stadija endometrijskega karcinoma (tabela 2). Ta klasĺfikacija FlGo upošteva dva najpomembnejša prognostična dejavnika: stopnjo diferenciacije in globino invazije v miometrij. Tabela 2' Klasifikacija FlGo endometrijskega karcĺnoma. Stadij I la G1,2,3 lb G1,2,3 lc G1,2,3 malignom je omejen na telo maternice tumor omejen na endometrij tumor zajema manj kot T, miometrla tumor zajema več kot T, miometrl1a Stadij ll lla G1,2,3 ilb G1,2,3 malignom zĄema telo maternice in vrat zĄema cervikalne Žleze prodira v cervikalno stromo Stadij lll llla G1,2,3 iltb G1,2,3 lllc G1,2,3 tumor je razširjen zunaj maternice, a znotraj medenice in/ali retroperitonealno zĄema serozo uterusa in/ali adnekse in/ali je pozitivna peritonealna citologija metastazira v noŽnico metastaze v medeničnih in/ali paraaortnih bezgavkah Stadij lV lVa 1,2,3 tvb oddaljeno metastaziranje invazija v sluznico mehurja ali rektuma oddaljene metastaze in/ali razširitev bolezni zunaj male medenice in/ali v ingvina lne bezoavke PROGNOSTICN I DEJAVNIKI Prognozo pri endometrijskem karcinomu določajo naslednji dejavniki o histološkitip . stadij boleznĺ . invazija v miometrij . peritonealna citologija o metastaziranje v bezgavke o metastaziranje v adnekse. 29 Endometrioidni histološki tip adenokarcinoma se pojavlja pri 60-65 % bolnic in ima v odvisnosti od histološke diferenciranosti dobro prognozo' Redkejši histološki tipi so veliko bolj agresivni, med njimi velja še posebej omeniti serozni papilarni tip, ki je izredno agresiven, lahko oddaljeno metastazira brezinvazije ali le z minimalno invazĺjo v miometrij. Histološka diferenciranost je dolgo veljala za enega najpomembnejših prognostičnih dejavnikov, ker pomembno vpliva na preŽivetje (9). Ustrezno pa korelira tudi z ostalimi prognostičnimi dejavniki, saj se z manjšanjem dife- renciranosti veča tudi verjetnost invazije v miometrlj. Slednja je pomemben znak agresivnostitumorja, posebej kadar sega manj kot 5 mm do seroze (10). Maligne celice v peľitonelni tekočini najdemo pri 11 o/o bolnic z endomet- rijskim karcinomom. Pomen pozitivnega citološkega izvida še ni povsem jasen, navedbe v literaturi sivelikokrat nasprotujejo (10, 11), nedvomno pa je povezan s prodorom karcinoma iz maternične votline. Endometrijski karcinom metastazira v medenične in paraaońne bezgavke' verjetnost metastaz pa je večja ob neugodnih prognostičnih faktorjih. oce- njujejo, da ima 10 % bolnic v stadiju I metastaze v regionalnih bezgavkah (12). Nekateri so našli pozitivne bezgavke pri 1_2 % bolnic z začetnim endo- metrijskim karcinom (stadij la in lb). Podobna ocena velja tudi za okultne metastaze na adneksih (3). Na podlagi prognostičnih dejavnikov lahko bolnice z endometrijskim karci- nomom razdelimo v manj ogroŽeno in bolj ogroŽeno skupino. V prvi (stadij la, lb; dobra diferenciranost; invazija v miometrij, plitvejša od polovice) je nevarnost ponovitve bolezni manjša, preŽivetje pa boljše kot v drugi (stadij lc; slaba diferenciranost; invazija, globlja od polovice; pozitivne bezgavke; stadij l l+ ; adenoskvamozni ; svetlocelični ; serozni, papilarni tip). ZDRAVLJENJE Zdravljenje endometrijskega karcinoma izbiramo glede na stadij bolezni, histološki tip in diferenciranost tumorskih celic ter splošno bolničino stanje' Standardna je kirurška odstranitev maternice z adneksi' z odstranitvijo medeničnih bezgavk (pelvična limfadenektomija) ĺn odvzemom vzorca za citološko analizo. ocenjujemo, da kirurško zdravljenje lahko opravimo pri B0 % rakavih bolnic. Pelvična limfadenektomija mora biti popolna, č9 lo le dopuščajo bolničino splošno stanje in lokalne anatomske razmere' Ceprav se danes še vedno zastavlja vprašanje, alije pri stadiju l endometrijskega karcinoma res treba odstraniti bezgavke, večina avtorjev ne dvomi, da jih je treba. Nekateri celo poročajo, da je odstranitev prizadetih bezgavk povezana z boljšim preŽivetjem. 30 V zadnjih letih se v kirurškem zdravljenju vse bolj uveljavlja kombinirani laparoskopsko-vaginalni pristop: v laparoskopskem delu ocenimo stanje v trebušnivotlini, napravimo pelvično limfadenektomijo, sprostimo adnekse in podveŽemo maternične Žile; maternico odstranimo skozi noŽnico' Kombini- rani kirurški pristop pomembno zmanjša pooperacijsko obolevnost, še posebej pri bolnicah z zvečanim indeksom te|esne mase, in omogoča hitrejši začetek dodatnega zdravljenja. Na Ginekološki kliniki v Ljubljani s takim kirurškim pristopom zdravimo okrog 40 % bolnic z endometrijskim karcinomom. Po naših lastnih podatkih in tudi po oceni tujih kirurgov endo- skopski kirurški pristop ne slabša preŽivetja, zagotavlja pa enako ali večje število odstranjenih bezgavk kot klasična odprta kirurgija (13_18). Ce je rak zajel maternični vrat (stadij ll), pri neugodnih histoloških tipih kar- cinoma ali pri preraščanju tumorja skozi serozo praviloma napravimo raz- širjeno histerektomijo: odstranimo del materničnih vezi, preostali poseg pa je enak kot pri kirurškem zdravljenju karcinoma jajčnika' Bolnice iz druge, bolj ogroŽene skupine v Sloveniji dodatno zdravimo s po- operacijsko perkutano teleradioterapijo na linearnem pospeševalniku TD 45-54 Gy. V obsevalnem polju sta medenica in trebuh do ravni L5. Po treh tujih randomiziranih prospektivnih študijah pooperacijsko obsevanje zmanjša lokalne ponovitve bolezni, na preŽivetje pa pomembneje ne vpliva' Bolnice, kijim splošno stanje ne dopušča operacije, zdravimo s kombinacijo teleradioterapije in brahiradioterapije. Med preostalimi oblikami zdravljenja naj omenimo še moŽnost zdravljenja s progestageni' kije uspešno pri tumorjih z estrogenskimi in progesteronskimi receptorji, in to pri bolnicah z boleznĺjo v napredovalem stadiju ali z oddaljeno ponovitvijo bolezni. Za zdravljeď1e bolnic z metastatskim endometrijskim karcinomom ni stan- dardne kemoterapije, lahko pa jim predlagamo, da se vključijo v klinične študije. Zaenkrat je uspešnost zdravljenja slaba (do 30-odstotna), saj so tudi ob dobrem odzivu obdobja remisije krajša od enega leta (3). PREZIVETJE IN PONOVITVE BOLEZNI Celokupno preŽivetje je B7-odstotno; pri manj ogroŽenih bolnicah je več kot 9O-odstotno' pri huje ogroŽenih okrog 72-odstotno; pri bolnicah s ponovno boleznijo je manj kot 3O-odstotno in še najboljše, 60-odstotno, pri lokalni ponovitvi v noŽnici (3). 31 ZAKLJUCEK Številna spoznanja o nevarnostnih in prognostičnih dejavnikih pri endome- trijskem karcinomu omogočajo individualno obravnavo bolnic tako za pre_ prečevanje bolezn i kot za opti mal no zd ravljenje. LITERATURA 1. lncidenca raka v Sloveniji 2004' Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 2007. 2. Swanson CA, Potischman N, Willbanks GD, Twiggs LB, Mortel R, Berman ML, et al. Relation of endometrial cancer risk to past and contemporary body size and body fat distribution. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1993; 2:321-7. 3. Creasman WT. Adenocarcinoma of the uterus. ln: DiSaia PJ, Creasman WT, editors. Clinical gynecologic oncology, 7th ed. Mosby, 2007:147-84. 4. Hofmeister FJ. Endometrial biopsy: Another look. Am J Obstet Gynecol 1974; 118 (6): 773-7. 5. Koss LG, Schreiber K, Oberlander SG, Moussouris HF, Lesser M. Detection of endometrial carcinoma in hyperplasia in asymptomatic women. Obstet Gynecol 1984; 64 (1\: 1-11. 6. Bourne TH, Campbell S, Steer CV, Royston P, Whitehead Ml, Collins WPl. Detection of endometrial cancer by transvaginal ultrasonography with color flow imaging and blood flow analysis. Gynecol Oncol 1991; 40 (3): 253-9. 7. Granberg S, Wikland M, Karlsson B, Norstrom A, Friberg LG. Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasonography for identifying endometrial abnormality. Am J Obstet Gynecol 1991; 164 (1):47-52. 8. Weber AM, Belinsob JL, Bradley LD, Piedmonte MR. Vaginal ultrasonography versus endometrial biopsy in women with postmenopausal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1997;177 (4):924-9. 9. Genest P, Drouin P, Gerig L, Girard A, Stewart D. Prognostic factors in early carcinoma of the endometrium. Am J Clin Oncol 1987; 10 (1): 71-7 . '10. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical pathological risk factors and outcome in clinical stage I and ll carcinoma of the endometrium: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40 (1): 55-65. 11. Milosevic MF, Dembo AJ, Thomas GM. The clinical signiÍicance of malignant peritoneal cytology in stage I endometrial carcinoma. lnt J Gynecol Cancer 1992;2 (5): 225-35. 12. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, Disaia PJ, Silverberg SG, Miller A, et al. Surgical staging in endometrial cancer. Clinical-pathologic finings in prospective study. Obste Gynecol 1984; 63 (6): 825-32. í3. Kobal B, omahen, A, Ribič-Pucelj M, Cvjetičanin B, Barbič M, TomaŽevič T, et al. Laparoskopska histerektomija na Ginekološki kliniki v Ljubljani: obdobje 1999-2003. Endosk Rev 2003; I (20-21):113-20. 14. Fram KM. Laparoscopically assisted vagĺnal hysterectomy versus abdominal hysterectomy in stage l endometrial cancer. lnt J Gynecol Cancer 2002; 12 (1 ): 57-6í . 15. Holub Z, JaborA, Bartos P, Eim J, Urbanek S, Pivovarnikova R. Laparoscopic surgery for endometrial cancer: long-term results of a multicentric study. Eur J Gynaec Oncol 20o2;23 (4):305-10. 32 16. Malur S, Possover S, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients with endometrial cancer - a prospective randomized trial. Gynecol oncol 200'ĺ ; 80 (2):23944' 17. Possover M, Krause N, Plaul K, Kuhne-Heid R, SchneiderA. Laparoscopic para-aortic and pelvic lymphadenectomy: Experience with 150 patients and review of the literature. Gynecol Oncol 1998; 71 ('l):19-28. '18. Scribner DR, Walker JR, Johnson GA, McMeekin SD, Gold MA, Mannel RS. Surgical management of early-stage endometrial cancer in the elderly: ls laparoscopy feasible? Gynecol Oncol 2001; 83 (3): 563-8. 33