ZDRAV VESTN 2004; 73: 503-6	503
Pregledni prispevek/Review article
RAZLOGI ZA NEUSPEH ANTIMIKROBNEGA ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI IN NAŠE TERAPEVTSKE
MOŽNOSTI
REASONS FOR THERAPEUTICAL FAILURE IN TREATMENT OF HELICOBACTER PYLORI
INFECTION AND THERAPEUTIC POSSIBILITIES
Bojan Tepeš1, Marija Gubina2
1 Zdravilišče Rogaška-Zdravstvo, d. o. o., Zdraviliški trg 9, 3250 Rogaška Slatina 2 Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana
Prispelo 2004-01-06, sprejeto 2004-04-13; ZDRAV VESTN 2004; 73: 503-6
Ključne besede: Helicobacter pylori; antimikrobno zdravljenje; rezistenca na antibiotike; možnosti zdravljenja
Izvleček - Izhodišča. Okužba s H. pylori povzroča gastritis, razjedo želodca in dvanajstnika, limfom MALT, dokazan je tudi pomen okužbe za nastanek želodčnega raka. Več kot polovica človeštva in tudi Slovencev je okuženih s to bakterijo. Zdravimo le tiste, ki jim okužba povzroča navedene bolezni, to je približno 20% okuženih. Osnova zdravljenja je kombinacija zaviralcev protonske črpalke z dvema antibiotikoma. Rezistenca bakterije za najpogostejše antibiotike pa nas sili v iskanje novih možnosti zdravljenja. V prispevku so prikazani razlogi za neuspeh zdravljenja in podatki o rezistenci H. pylori za antibiotike v Sloveniji.
Zaključki. Navedene so priporočene antimikrobne sheme zdravljenja okužbe z bakterijo H. pylori v Sloveniji in Evropi. Zaradi slabše uspešnosti zdravljenja je uspeh zdravljenja potrebno preveriti, najbolje z neinvazivno metodo dihalnega testa 13C-urea. Izjema od tega pravila so bolniki, ki izpolnjujejo indikacije za kontrolno gastroskopijo. Predstavljene so tudi terapevtske možnosti v primeru neuspeha priporočenih osnovnih shem zdravljenja.
Key words: Helicobacter pylori; antimicrobial therapy; antibiotical resistance; therapeutical possibilities
Abstract - Background. Helicobacter pylori infection is the main cause of gastritis, gastric and duodenal ulcer andMALT lymphoma. Bacteria is also recognised as a risk for the development of gastric cancer. More than half of the world population and also Slovenian population is infected with H. pylori. Bacteria causes serious diseases only in about 20% of infected who are candidates for the eradication therapy. The basic therapeutic combination is a proton pump inhibitor with two antibiotics. Because of the emerging bacterial resistance to antibiotics we are forced to find new therapeutical possibilities. The main reasons for therapeutic failure are described in the article as well as data for antimicrobial resistance in Slovenia.
Conclusions. Recommended management strategies in Europe and in Slovenia are described. Eradication success is lower than it was and we should always test for successful eradication by urea breath test or endoscopic based tests if endoscopy is clinically indicated. Management strategies in case of therapeutical failure are also described.
Uvod
Okužba z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori) je najpomembnejši etiološki razlog za nastanek ulkusne bolezni želodca in dvanajstnika, gastritisa in njegovih zapletov ter lim-foma MALT (1). Dokazana je tudi kokarcinogenost H. pylori in njena vloga pri nastanku želodčnega raka (2). Še posebej to velja za nekatere družine, kjer pride pri okužbi s H. pylori do intenzivnega imunskega odgovora s tvorbo Il-1A. Če so okuženi ob tem tudi homozigoti za kratek alel IL-1RN, je tveganje za nastanek želodčnega raka kar 27,3-krat večje kot pri neokuženih (3).
Zaradi vseh teh dokazov je Evropsko združenje za raziskave H. pylori postavilo priporočila za zdravljenje že leta 1997 (1), temu pa smo hitro sledili tudi v Sloveniji (4). Zaradi specifične ekološke niše, v kateri biva H. pylori, in želodčne kisline, ki neugodno vpliva na biološko razpoložljivost antibiotikov, uporabljamo pri zdravljenju kombinacijo treh zdravil, dveh antibiotikov in zaviralca protonske črpalke ali ranitidin bizmut citrat. Zdravila predpišemo dvakrat dnevno v trajanju najmanj teden dni (5). V 90. letih prejšnjega stoletja je bilo zdravljenje proti H. pylori uspešno v 90 ali več odstotkih (6-8). Ta odstotek uspešnosti zdravljenja pa je v zadnjih letih padel in se giblje v razponu med 65,5% in 83,8% (9-11).
Razlogi za neuspeh zdravljenja
Uspešna odstranitev H. pylori je možna le, če antibiotiki na mestu okužbe dosežejo koncentracijo, ki presega minimalno baktericidno koncentracijo in se takšno stanje zadržuje zadosti dolgo.
Glavni razlogi za neuspešno zdravljenje so:
-	slabo sodelovanje bolnika;
-	odpornost bakterije za predpisane antibiotike;
-	učinkovitost antibiotika je zmanjšana zaradi nizkega pH želodčnega soka;
-	koncentracija antibiotikov ni zadostna zaradi velikih količin bakterije.
Drugi redkejši vzroki za neuspeh zdravljenja so:
-	bakterija se zadržuje intracelularno;
-	bakterija preživi kot kokoidna oblika;
-	motnja imunskega odgovora gostitelja;
-	zgodnja ponovna okužba.
Slabo sodelovanje bolnika
Tritirne antimikrobne kombinacije povzročajo stranske učinke pri približno 30-50% bolnikov. Najpogostejši stranski učinki so: driska, kovinski občutek v ustih in bolečine v zgornjem delu trebuha. V novejših raziskavah, v katerih so objektivno merili redno jemanje zdravil, so ugotovili, da je kar 11,5% bolnikov predčasno zaključilo sedemdnevno zdravljenje. Od tega sta dve tretjini zdravljenje zaključili zaradi sopojavov. Slabo sodelovanje bolnikov pri jemanju zdravil je bilo obratno-sorazmerno povezano z uspehom zdravljenja (14). V vsakdanji klinični praksi, za razliko od prospektivnih študij, je sodelovanje bolnikov še večji problem. Zato je toliko bolj pomembna vloga zdravnika, da bolnika opozori na možne sopojave in mu natančno razloži pomen rednega jemanja zdravil za končni uspeh zdravljenja.
Odpornost H. pylori na antibiotike
H. pylori postane odporen na antibiotike zaradi kromosomske mutacije, redkeje pa zaradi genske izmenjave med bakterijami, npr. transformacije. Mutacije nastanejo spontano med delitvijo bakterij ali pa so posledica vpliva, npr. metronidazola na DNK bakterije.
Najpomembnejša odpornost v klinični praksi je odpornost za makrolidne antibiotike. Nastane zaradi točkovne mutacije na enem od dveh baznih parov (A2142G ali A2143G na 23S rDNK), ki sta odgovorna za vezavo makrolida na ribosom. Odpornost H. pylori za makrolidne antibiotike pred antimi-krobnim zdravljenjem je v svetu že do 20% (14). Uspeh zdravljenja s tritirno antimikrobno kombinacijo je bil v letu 1999 v primeru občutljivosti za makrolide 95%, v primeru odpornosti pa le 40% (15).
Odpornost za nitroimidazolne antibiotike nastane zaradi mutacije v genu rdxA ali frxA, ki imata genetski zapis za nitrore-duktaze. Slednje so potrebne za aktivacijo nitroimidazola v reducirano obliko, ki je klinično aktivna oblika zdravila. Ker obstaja več možnosti za aktivacijo nitroimidazolov, odpornost ni absolutna in se da delno premagati z dvigom odmerka zdravila ali s podaljšanjem trajanja zdravljenja. Uspeh zdravljenja je bil v primeru občutljivosti za nitroimidazole pri klasičnem tritirnem zdravljenju v okviru MACH 2 študije 91%, v primeru odpornosti pa 76% (16). V Evropi je odpornost za nitroimida-zole od 10% do 60%, v Afriki pa tudi že 90% (17). Odpornost na antibiotike iz skupine kinolonov je od 0% do10%, zdravila te skupine pa v zdravljenju H. pylori niso posebej učinkovita. Dokazano je tudi, da se proti njim zelo hitro razvije tudi sekundarna odpornost (18). Odpornost za amoksicilin in za tetracikline je prisotna le izjemoma. Zdravil pa kljub temu ne smemo uporabiti skupaj zaradi slabih rezultatov takšne kombinacije zdravljenja (19).
Odpornost H. pylori na antibiotike v Sloveniji
Na 5. kongresu ICMASKO v Sevilli leta 2000 smo objavili rezultate raziskave primarne odpornosti za antibiotike pri 27 izolatih H. pylori. Odpornost za makrolide je bila v 3,7%, na nitroimidazole pa v 18,5%. Na amoksicilin in ciprofloksacin nismo odkrili primarne odpornosti preiskanih sevov (20). Drugi podatek o odpornosti H. pylori na antibiotike v Sloveniji pa imamo iz študentske raziskovalne naloge (21). V njej so avtorji analizirali odpornost 41 sevov H. pylori, ki so jih uspeli kultivirati po odmrznitvi sevov. Tako dobljeni sevi H. pylori pa so izhajali od bolnikov tako pred zdravljenjem kot tudi po neuspešnem zdravljenju. Za makrolide je bilo odpornih 34% sevov, za nitroimidazole pa 39% z E-testom oz. 56% z agar-dilucijsko metodo. Določanje občutljivosti z E-testi je danes pri nas standardna metoda za določanje občutljivosti H. pylori proti vsem antimikrobnim sredstvom.
Nizek pH želodčnega soka
Minimalna inhibicijska koncentracija antibiotikov, ki jih uporabljamo v zdravljenju okužbe s H. pylori, je odvisna od pH želodčnega soka (Razpr. 1) (14, 22). Bolniki, ki izločajo več kot 15 mmol želodčne kisline na uro in imajo ob tem normalno koncentracijo gastrina, so hipersekretorji in imajo lahko ob standardnem odmerku zaviralca protonske črpalke (ZPČ) nizek pH v želodcu, ki je lahko krivec za neuspešnost zdravljenja H. pylori. To posebej velja v primeru dvotirnega zdravljenja z ZPČ in amoksicilinom.
Razpr. 1. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) antibiotikov za zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori glede na pH želodčnega soka (ref. 14, 22).
Table 1. Minimal inhibitory concentration (MIC) of various antibiotics against susceptible Helicobacter pylori according to pH (ref. 14, 22).
Antibiotik (Agent)
Penicilin (Penicillin) Ampicilin (Ampicillin) Cefaleksin (Cefalexin) Eritromicin (Erythromycin) Klaritromicin (Chlarithromycin) Ciprofloksacin (Ciprofloxacin) Tetraciklin (Tetracycline) Nitrofurantoin
Metronidazol (Metronidazole)
Bizmut subcitrat (Bismuth subcitrate)
Druga možnost, pri kateri naj bi prenizek pH v želodcu vplival na slabšo učinkovitost antimikrobnega zdravljenja, pa je pri bolnikih, ki so t. i. hitri metabolizatorji ZPČ (homozigoti CYP2C19). Študije o vplivu hitrih in počasnih metabolizator-jev ZPČ prihaja iz Azije (23), pomen polimorfizma CYP2C19 pri belcih in njegov dejanski vpliv na uspešnost zdravljenja okužbe s H. pylori pa bo potrebno še posebej raziskati.
Velika količina bakterije H. pylori
Več študij je potrdilo slabšo uspešnost antimikrobnega zdravljenja v primeru velike količine bakterij v želodcu. Kot semi-kvantitativno metodo za ugotavljanje velike količine bakterij navajajo delta vrednost pri 13C-urea dihalnem testu prek 35 promil (24, 25).
Drugi redkej'ši vzroki za neuspeh zdravljenja
Teoretično obstaja možnost, da bi bakterija H. pylori lahko preživela antimikrobno zdravljenje, če bi bila skrita intracelu-
MIK (MIC) 90 (mg/l)		
pH 7,5	pH 6,0	pH 5,5
0,03	0,5	0,5
0,06	0,25	0,5
2	16	32
0,06	2	8
0,03	0,06	0,25
0,12	0,5	2
0,12	0,25	0,5
1	2	2
2	2	2
16	8	-
TEPEŠ B, GUBINA M. RAZLOGI ZA NEUSPEH ANTIMIKROBNEGA ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO H. PYLORI IN NAŠE TERAPEVTSKE MOŽNOSTI	505
lamo (26). To velja predvsem za dvotimo terapijo z amoksici-linom, ki ne prodre v celice.
Kokoidne oblike bakterije H. pylori nastanejo, če je bakterija v zanjo neugodnem okolju. Takšna oblika je odporna na anti-mikrobno zdravljenje. V raziskavah na miših je uspelo s koko-idnimi oblikami, ki jih niso uspeli kultivirati, ponovno okužiti miške (27). Nekateri drugi avtorji pa menijo, da so kokoidne oblike le degenerativne oblike bakterije H. pylori, pri katerih pride že do degradacije bakterijske DNK in RNK (28). Danes vemo, da človek kot gostitelj H. pylori ne odgovori vedno z enakim imunskim odgovorom na okužbo (29). Bolniki s slabše izraženim Th-2 lokalnim imunskim odgovorom naj bi imeli tudi slabši uspeh pri antimikrobnem zdravljenju okužbe s H. pylori (30).
Možnost ponovne okužbe s H. pylori v štirih tednih po končanem zdravljenju so zgolj teoretične. V primeru pozitivne kontrole štiri tedne po antimikrobnem zdravljenju gre v glavnem za relaps osnovnega seva in ne za ponovno okužbo. V Sloveniji je možnosti za ponovno okužbo po uspešnem zdravljenju H. pylori le 0,5% letno (31).
Priporočila za zdravljenje okužbe s H. pylori
Evropsko združenje za raziskave H. pylori je na 2. konsenzus konferenci v Maastrichtu (5) predlagalo kot zdravljenje izbire sedemdnevno shemo:
zaviralec protonske črpalke (ZPČ)
ali ranitidin bizmut citrat (RBC)
klaritromicin (K)
amoksicilin (A) ali metronidazol (M)
v standardnem odmerku (npr. omeprazol 20 mg)
1 tbl
+
500 mg
+
1000 mg 500 mg
2-krat dnevno
2-krat dnevno
2-krat dnevno
2-krat dnevno 2-krat dnevno
Priporočena shema izbire je KA zaradi potencialno boljših rezultatov zdravljenja z drugo shemo, v kateri je metronidazol, v primeru, da slednji ni bil uporabeljen že v prvi shemi zdrav-lienja-
Če smo neuspešni s prvo shemo zdravljenja, priporočila iz Maastrichta svetujejo drugo najmanj sedemdnevno shemo:
ZPČ	standardni
odmerek
+
bizmut subsalicilat 120 mg ali subcitrat
+
500 mg
metronidazol oksitetraciklin
500 mg
2-krat	dnevno 4-krat dnevno
3-krat	dnevno
4-krat	dnevno
V	iskanju možnosti za nove načine zdravljenja pa so Zullo in soavtorji našli zanimiv način sekvenčnega zdravljenja. Pri tem zdravljenju so bolnike pet dni zdravili z ZPČ in amoksicili-nom ter nadaljevali še pet dni z ZPČ, klaritromicinom in tini-dazolom. V študijo so vključili 1949 bolnikov in po naključnem izboru uvrstili bolnike v sekvenčno zdravljenje ali v klasično tritirno antimikrobno zdravljenje. V skupini sekvenčnega zdravljenja so dosegli izkoreninjenje H. pylori v 92%, v klasični skupini pa le pri 74% bolnikov (34).
Ena od možnih oblik zdravljenja H. pylori v primeru neuspeha priporočenih shem in nedostopnosti bizmutovih preparatov in furazolidona je tudi dvotirno zdravljenje z visokimi odmerki ZPČ in amoksicilina (ZPČ 3 x 40 mg, amoksicilin 3 x 1000 mg; 35). Učinek amoksicilin je zelo odvisen od pH želodčnega soka (Razpr. 1), zato se predpišejo višji odmerki ZPČ.
V	ZDA uporabljajo antimikrobno zdravljenje v trajanju 14 dni, čeprav ni veliko dokazov, da bi podaljšanje zdravljenja povečalo uspeh. Le nekatere študije namreč dokazujejo za 7% do 9% višjo stopnjo eradikacije H. pylori pri 14-dnevnem zdravljenju v primerjavi z enotedenskim zdravljenjem (36). Podaljšanje zdravljenja na dva tedna bi bilo mogoče smiselno le pri bolnikih z veliko količino H. pylori, to je z delta vrednostjo 13C-urea dihalnega testa prek 35 %o.
Kako zdraviti okužbo z bakterijo Helicobacter pylori v Sloveniji
Najprej je potrebno poudariti, da je okužbo s H. pylori potrebno zdraviti le pri tistih bolnikih, ki izpolnjujejo merila za zdravljenje (4). Prekuženost s H. pylori v Sloveniji je velika, namreč 51,6% (37), klinično pomembne posledice okužbe pa se razvijejo le pri približno 20% okuženih (38). Glede na to, da v Sloveniji nimamo na voljo pripravkov bizmut subcitrata/subsalicilata, RBC in furazolidona, smo glede na možnosti zdravljenja zelo omejeni. Priporočena sedemdnevna shema izbire (št. 1) je:
-	ZPČ	v standardnem 2-krat dnevno
odmerku
+
-	klaritromicin	500 mg	2-krat dnevno
+
-	amoksicilin	1000 mg	2-krat dnevno
V primeru neuspeha priporočamo sedemdnevno shemo št. 2:
ZPČ
amoksicilin
metronidazol (tinidazol)
v standardnem 2-krat dnevno odmerku
1000 mg
+
500 mg
2-krat dnevno 2-krat dnevno
V	državah, kjer bizmuta ni na voljo, se kot druga terapevtska shema predpiše tritirno, antimikrobno zdravljenje z ZPČ, amo-ksicilinom in metronidazolom.
V	primeru neuspeha po prvih dveh shemah naj nadaljnje možnosti zdravljenja določi specialist gastroenterolog na osnovi antibiograma oz. možnih antibiotikov, ki so v posamezni državi na voljo.
V	zadnjem času se uveljavljata predvsem dva nova antibiotika, in sicer: rifabutin in furazolidon. Na rifabutin H. pylori zaenkrat še ni razvil klinično pomembne rezistence (32). Furazolidon je priporočen predvsem kot zamenjava za nitroimi-dazole v primeru, da je bakterija nanje odporna (33).
Uspeh zdravljenja je glede na slabše rezultate potrebno preveriti (5) predvsem zaradi pomena neuspešnega izkoreninjenja H. pylori za možnost kasnejše ponovitve bolezni (38, 39). Kontrolo uspešnosti zdravljenja izvedemo mesec dni po zdravljenju, najbolje s 13C-urea dihalnim testom, ki je metoda izbire (5). Izjema od tega pravila je, kolikor obstaja medicinska indikacija za ponovno endoskopijo zgornjih prebavil (razjeda želodca, peptična razjeda z zapleti, limfom MALT). Bolniki mesec dni pred kontrolo uspeha zdravljenja ne smejojemati antibiotikov, vsaj pet dni pred kontrolo pa tudi ne ZPČ ali bloka-torjev H-2. Nadaljevalno zdravljenje po ZPČ po enotedenskem antimikrobnem zdravljenju je potrebno le pri bolnikih z razjedo želodca ali z razjedo z zapleti. V primeru aktivne razjede dvanajstnika in v primeru ostalih indikacij za zdravljenje pa nadaljevalno zdravljenje ZPČ ni potrebno (40).
+
+
506	ZDRAV VESTN 2004; 73
V primeru neuspešnega zdravljenja s shemama 1 in 2 sodi tak bolnik k specialistu gastroenterologu. Glede na nedosegljivost preparatov bizmuta in tudi furazolidona v Sloveniji so nadaljnje možnosti zdravljenja sorazmerno omejene. Najbolj pomembno vprašanje pred izbiro naslednje možnosti zdravljenja je vsekakor, ali je bakterija občutljiva za makrolidne antibiotike. Odgovor nam lahko da le kultura in antibiogram. Če odpornost za makrolide ni prisotna, lahko uporabimo shemo ZPČ, klaritromicin in ciprofloksacin. Rimaktana kljub dobrim rezultatom v nekaterih študijah v tujini v tem trenutku ne priporočava, saj bi njihova preširoka uporaba v tej indikaciji lahko imela negativne posledice za zdravljenje bolnikov s TBC. Če pa obstaja rezistenca za makrolide, je možno bolnike zdraviti z visokimi odmerki ZPČ in amoksicilina.
Zaključki
Bolnike, okužene s H. pylori, zdravimo le, če izpolnjujejo merila za zdravljenje. Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolnika opozoriti na možne sopojave zdravljenja in pomen rednega jemanja zdravil. Z leti uspešnost tritirnega antimikrob-nega zdravljenja upada. Zato je pri vsakem bolniku potrebno preveriti uspešnost zdravljenja. Priporočena metoda za ugotavljanje uspešnosti zdravljenja je 13C-urea dihalni test, razen če ni medicinskega razloga za kontrolno gastroskopijo. Osnova zdravljenja so ZPČ, klaritromicin in amoksicilin ali metro-nidazol, ki jih predpišemo v trajanju sedem dni. Če zdravljenje s temi zdravili ni uspešno, sodi tak bolnik k specialistu gastroenterologu.
Ocenjujemo, da v Sloveniji nujno potrebujemo preparat bizmu-ta, bodisi koloidni bizmut subcitrat ali ranitidin bizmut citrat, kar bo morala od zdravstvenih oblasti izposlovati stroka.
Literatura
1.	European Helicobacter Pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infecton. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13.
2.	IARC Working Group on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Helicobacter pylori. In: Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori: views and expert opinions of an IARC Working Group on the evaluation on carcinogenic risks to humans. Lyon, IARC 1994: 177-240.
3.	Figueredo C, Machado JC, Phoroah P et al. Helicobacter pylori and inter-leukin 1 genotyping: an opportunity to identify high risk individuals for gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1680-7.
4.	Tepeš B, Križman I. Priporočila za zdravljenje okužbe z bakterijo Helicobacter pylori v Sloveniji. Zdrav Vestn 1998; 67: 159-62.
5.	Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80.
6.	NIH consensus conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272: 65-9.
7.	Tepeš B, Kavčič B. Our experience in eradication of Helicobacter pylori in patients with chronic ulcer disease and preliminary results of more than one year follow-up. Acta Gastro-Enterologica Belgica 1993; 56: 154-4.
8.	Lind T, Veldhuysen van Zenten S, Unge P et al. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials. The MACH 1 study. Helicobacter 1996; 1: 138-44.
9.	Moayyedi P, Feltbower R, Crocombe W et al. The effectiveness of omepra-zole, clarithromycin and tinidazole in eradicating Helicobacter pylori in a community screen and treat programme. Leeds Help Study Group. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 403-9.
10.	Ulmer HJ, Beckerling A, Gatz G. Recent use of proton pump inhibitor-based triple therapies for the eradication of H. pylori: a broad data review. Helico-bacter 2003; 8: 95-104.
11.	Tepeš B. Primerjava dveh tritirnih antimikrobnih shem zdravljenja okužbe z bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav Vestn 2000; 69: 505-8.
12.	Broutet N, Tehamgoue S, Pereira E, Lamonliatte H, Salamon R, Megraud F. Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy. Results of an individual data analysis of 2751 patients. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 99-109.
13.	Tepeš B, Gubina M, Kavčič B, Košutic D, Križman I, Ihan A. Prospektivna kontrolirana študija zdravljenja bolnikov s Helicobacter pylori pozitivno ulkusno boleznijo dvanajstnika. Zdrav Vestn 1995; 64. 687-91.
14.	Megraud F. Helicobacter pylori and macrolides. In: Schönfeld W, Kirst HA eds. Macrolide antibiotics. Berlin: Birkhauser, 2002; 243-60.
15.	Bazzoli F, Berretti D, De Luca L et al. What can be learnt from the new data about antibiotic resistance? Are there any practical clinical consequences of Helicobacter pylori antibiotic resistance? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: Suppl 2: S 39-42.
16.	Lind T, Megraud F, Unge P et al. The MACH 2 study - role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with one-week triple therapies; a randomised double-blind study. Gastroenterology 1999; 116: 248-53.
17.	Walt PR. Metronidazole resistant H. pylori of questionable clinical importance. Lancet 1995; 348: 489-90.
18.	Lamarque D, Tankovic J, Berrhouma A et al. Triple therapy using ciproflo-xacin for eradication of clarythromycin and metronidazole-resistant Heli-cobacter pylori. Gut 1997; 419: Suppl 1: A 104.
19.	Perri F, Festa V, Merla A, Quitadomo M, Clemente R, Andriulli A. Amoxicillin/tetracycline combinations are inadequate as alternative therapies for Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2002; 7: 99-104.
20.	Gubina M, Tepeš B, Gorenšek M, Križman I, Ihan A, Poljak M. Sensitivity of Helicobacter pylori to eight antibiotics. The 5th International Conference of the Macrolides, Azolides, Streptogromines and Ketolides. Sevilla 2000: 86.
21.	Skvarč M, Ecimovic K. Primerjava občutljivosti bakterije Helicobacter pylori za antibiotike z agar dilucijsko metodo in E-testom. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2001: 1-38.
22.	Goodwin CS, McNulty CAM. Bacteriological and pharmacological basis for the treatment of Helicobacter pylori infection. In: Rathborne BJ, Healthy RU eds. Helicobacter pylori and gastroduodenal disease, 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992: 224-31.
23.	Fatura T, Shirai N, Xiao F, Okashi K, Ishizaki T. Effect of high-dose lansopre-sole on intragastric pH in subjects who are homozygous extensive metabo-lizers of cytochrome P4502C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 484-92.
24.	Mashkowitz M, Konihoff FM, Peled Y et al. High Helicobacter pylori numbers are associated with low eradication rate after triple therapy. Gut 1995; 36: 845-7.
25.	Masconi G, Parente F, Russo A, Vago L, Imbesi V, Porro GB. Do some patients with Helicobacter pylori infection benifit from an extension to 2 weeks of a proton pump inhibitor-based triple eradication therapy? Am J Gastroenterol 2001; 96: 356-66.
26.	Amieva MR, Salama NR, Tomphins LS, Falkow S. Helicobacter pylori enter and survive within multivesicular vacuoles of epithelial cells. Cell Microbiol
2002; 4: 677-90.	H
27.	Cellini L, Allocati N, Angelucci D et al. Coccoid Helicobacter pylori not cul-turable in vitro reverts in mice. Microbiol Immunol 1994; 38: 843-50.
28.	Kusters JG, Gerrits MM, Van Strijp JA, Vandenbrocke Grouls CM. Coccoid forms of Helicobacter pylori are the morphologic manifestation of cell death. Infect Immun 1997; 65: 3572-9.
29.	Ihan A, Tepeš B, Kavčič B, Gubina M. IL-2 receptor expression on gastric mucosa T lymphocytes is enhanced in duodenal ulcer patients compared with non-ulcer dyspeptic patients. Hepato-Gastroenterology 1996; 43: 1665-70.
30.	Borody T, Ren Z, Pang G, Cloncy R. Impaired host immunity contributes to Helicobacter pylori eradication failure. Am J Gastroenterol 2002; 97: 3032-7.
31.	Tepeš B, Kavčič B, Gubina M, Križman I. A four-year follow-up of duodenal ulcer patients after Helicobacter pylori eradication. Hepato-Gastroentero-logy 1999; 46: 1746-50.
32.	Wang WM, Gu Q, Lam SK et al. Randomised controlled study of robeprazo-le, levofloxacin and rifabutin triple therapy vs. quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 553-60.
33.	Coelho LG, Martins GM, Passos MC et al. Once-daily, low cost, highly effective Helicobacter pylori treatment to family members of gastric cancer patients. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 131-6.
34.	Zullo A, Vaira D, Vakil N et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 719-26.
35.	Jaup BH. Dual »rescue« therapy for eradication of H. pylori in previous triple therapy failure. Gut 1999; 45: A 118.
36.	Colvet X, Garcia N, Lopez T et al. A meta analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazo-le or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14. 603-9.
37.	Gubina M, Newell DG, Hawthin PR, Avšič-Županc T, Križman I. Helicobac-ter pylori IgG in our assimptomatic Slovenian population. Zdrav Vestn 1991; 60: 449-52.
38.	Tepeš B. Helicobacter pylori. Krka Med Farm 1999; 20: Suppl 1: 1-55.
39.	Tepeš B, Kavčič B, Zaletel KL, Gubina M, Ihan A, Poljak M, Križman I. Two-to four year histological follow-up of gastric mucosa after Helicobacter pylori eradication. J Pathol 1999; 188: 24-9.
40.	Tepeš B, Križman I, Gorenšek M, Gubina M, Orel I. Is a one-week course of triple anti Helicobacter pylori therapy sufficient to control active duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 7: 1037-45.