Farm Vestn 2015; 66: 125-229; UDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 0014-8229 maj 2015, letnik 66 f FARMACEVTSKI * VESTNIK št. 2 OPrPo OSREDNJA TEMA: OKSIDATIVNI STRES ZDRAVLJENJE PSIHOZ TA BU MOŠKE TEME STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA Izdaja: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO, Dunajska 184 A, SI - 1000 Ljubljana Pot do zdravja Me! -г i'i io KJravi 'П treCni Srno w^wSopor-о ла ixiodoio wavl j ro:f.rfo ptìfVjd&ù tatoOL« ta fiumano Ir rfrityinai-ika madlana v SIüv«"-- ■■■■ OdKuieja oai hVrael.vomni! In KJrvv ivqsi Svo^ de.o op PreavoQamo un fcihf№ 2 nfiühnim гцзоро^^пг'. pm E hatovcrürümi starnimi in 1 [iftìfctì tetìro л^оИ rer dajgrti tdelUwBamo '□upanje suturi feupeev ofnavtiüvali ludi v punodnjei СМ70 9&ОО I www.kprTKjtarmocito si KEMOFARMACIJA Äj STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA f FARMACEVTSKI VESTNIK C št. 2 I maj 2015 I letnik 66 UVODNIK Tematika majske številke Farmacevtskega vestnika je še posebej barvita. V prvem sklopu bomo svoje znanje obogatili s področja »Oksidativnega stresa in antioksi-dantov«. Tema je posvečena izidu nove strokovno-znanstvene knjige s področja radikalov in drugih reaktivnih snoveh. Knjiga je plod dela zasl. prof. dr. Slavka Pečarja in doc. dr. Janeza Mravljaka, Slovensko farmacevtsko društvo pa je njen založnik. Prispevki tega sklopa obravnavajo radikale in oksidativen stres, praktično uporabo antioksidantov pri telesni aktivnosti ter antioksidante in zdravstvene trditve. S tovrstnimi prispevki želimo strokovni javnosti predstaviti uporabne informacije, ki v poplavi prehranskih dopolnil z antioksidanti omogočajo kritičen pogled farmacevta na njihovo uporabo in postrežejo z jasnimi navodili strokovnjakov o smotrnosti njihove uporabe. Sledijo članki o zdravljenju psihoz, med katerimi sta podrobno obravnavani shizofrenija in bipolarna motnja. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je trenutno po svetu več kot 21 milijonov obolelih za shizofrenijo. Gre za težko psihično bolezen, ki jo poleg simptomov bolezni spremljajo tudi stigma in diskriminacija obolelih v družbi. Oboleli za shizofrenijo se večinoma dobro odzivajo na vedenjsko kognitivno terapijo ob farmakoterapiji, zato nedvomno lahko trdimo, da je shizofrenija ozdravljiva. Bipolarna motnja je še bolj pogosta, saj po podatkih ameriškega Nacionalnega instituta za mentalno zdravje prizadane 2,6 % odrasle populacije v Združenih državah Amerike. V prispevkih je predstavljena etiologija, epidemiologija, klinična slika in zdravljenje obeh bolezni. Z izborom teme želimo aktivno prispevati k destigmatizaciji obolelih, poleg tega pa smo temo razširili še na specifične populacije. Zato posebej obravnavamo duševne motnje v nosečnosti in po porodu, hiperkinetični sindrom, psihotične motnje v adolescenci in njihovo povezavo z uživanjem prepovedanih drog. Osrednjo temo zaključimo s kliničnim primerom zamenjave oz. ukinitve psihofarmakov ter prispevkom, ki obravnava odvisnost od zdravil. Verjamemo, da boste z zanimanjem prebrali tudi zadnji sklop prispevkov, ki smo jih združili pod imenom »Tabu moške teme«. Prispevki obravnavajo bolezni prostate in urinske inkontinence, erekcijsko motnjo ter prezgodnji izliv. Tematika dopolnjuje lanskoletno 5. številko Farmacevtskega vestnika, kjer je bila podrobneje obravnavana benigna hiperplazija prostate, poleg tega pa vključuje celovit pogled na zdravljenje zares tabuizirane bolezni, kot je erekcijska motnja. Vsem članom Slovenskega farmacevtskega društva želimo prijetno izobraževanje ob branju prispevkov. Prof. dr. Borut Štrukelj Izr. prof. dr. Tomaž Vovk Izr. prof. dr. Marko Anderluh ODGOVORNI UREDNIK: Borut Štrukelj GOSTUJOČI UREDNIŠKI ODBOR: Tomaž Vovk Marko Anderluh GLAVNA UREDNICA: Petra Slanc Može UREDNIŠKI ODBOR: Tomaž Bratkovič Mitja Kos Janja Marc Andrijana Tivadar Matjaž Tuš Tomaž Vovk IZDAJATELJSKI SVET: Cvetka Bačar Bole Polonca Fiala Janez Ilaš Mitja Kos Nina Pisk Sonja Rupret Franc Vrečer NASLOV UREDNIŠTVA / ADDRESS OF THE EDITORIAL OFFICE: Slovensko farmacevtsko društvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana T.: +386 (01) 569 26 01 Transakcijski račun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja petkrat letno. Letna naročnina je 70 EUR. Za tuje naročnike 100 US$. Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 3.500 izvodov Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published 5 times a year by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 70 EUR other countries US$ 100. Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in: BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica Farmacevtski vestnik sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz sredstev državnega proračuna iz naslova razpisa za sofinanciranje domačih znanstvenih periodičnih publikacij. 127 133 139 145 152 164 171 177 185 190 196 202 209 215 218 f i VSEBINA / CONTENT PREGLEDNI TEMATSKI ZNANSTVENI ČLANKI - REVIEW SCIENTIFIC ARTICLES Janez Mravljak Radikali in oksidativni stres / Free radicals and oxidative stress Nada Kozjek Rotovnik Praktična uporaba antioksidantov pri telesni aktivnosti / Practical use of antioxidants in physical activity Matjaž Tuš Antioksidanti in zdravstvene trditve / Antioxidants and health claims Blanka Kores Plesničar Shizofrenija - patofiziologija, etiologija, epidemiologija / Schizophrenia - pathophysiology, etiology, epidemiology Cvetka Bačar Bole Farmakoterapija shizofrenije / Pharmacotherapy of schizophrenia Dragan Terzič Bipolarne afektivne motnje danes / Bipolar affective disorders today Danila Hriberšek Farmakoterapija psihičnih motenj v nosečnosti in po porodu / Psychiatric disorders in pregnancy, postpartum and psychopharmacotherapy Matej Štuhec Hiperkinetični sindrom: Od epidemiologije do zdravljenja z zdravili / Hyperkinetic Syndrome: From Epidemiology to Pharmacotherapy Hojka Gregorič Kumperščak Psihotične motnje v adolescenci in njihova povezava z uživanjem prepovedanih drog / Psychotic disorders in adolescence and association with use of psychoactive substances Ana Banović, Cvetka Bačar Bole, Vanja Božič Zamenjava / ukinjanje terapije s psihofarmaki Stanislav Pišek Odvisnost od zdravil / Drug dependence Klemen Jagodič Bolezni prostate in urinska inkontinenca / Prostate diseases and urine incontinence Aleš Obreza Zdravila za zdravljenje bolezni prostate in mehurja / Drugs for treating diseases of prostate and bladder Bojan Štrus Erekcijska motnja in prezgodnji izliv / Erectile disfunction and premature ejaculation Polonca Ferk Zdravljenje erektilne disfunkcije in prezgodnje ejakulacije / Treatment of erectile dysfunction and premature ejaculation RADIKALI IN OKSIDATIVNI STRES FREE RADICALS AND OXIDATIVE STRESS AVTOR / AUTHOR: doc. dr. Janez Mravljak, mag. farm. Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: janez.mravljak@ffa.uni-lj.si 1 UVOD Radikali so atomi, ioni ali nevtralne spojine, ki imajo vsaj en nesparjen elektron v zunanji (valenčni) orbitali. Število ne-sparjenih elektronov je v molekuli radikala lahko sodo ali liho, pri čemer je pri sodem številu elektronov vsak nesparjen elektron v svoji molekulski n-protivezni obritali. Molekula s takšno razporeditvijo elektonov je v tripletnem stanju. Primer takšnega radikala je tripletni kisik (3O2), ki je v našem ozračju. Prisotnost nesparjenega elektrona podeli matični strukturi posebne kemične in fizikalne lastnosti. Radikali so zaradi nesparjenega elektrona paramagnetne snovi, ki običajno zelo hitro reagirajo s snovmi v svoji okolici, ker težijo k stanju, kjer so vsi elektroni v parih (1). Kisik je nujno potreben za življenje vseh aerobnih organizmov, saj je končni prejemnik elektronov (je oksidant) in protonov v oksidacijskih procesih, s katerimi celica pridobiva energijo, hkrati pa je tudi vir težav, povezanih z radikali in drugimi reaktivnimi zvrstmi. Molekularni kisik v atmosferi je biogenega izvora. Neprestano nastaja iz vode v procesih fotosinteze, kjer rastline izkoriščajo energijo sončne svet- POVZETEK Prekomerna tvorba reaktivnih zvrsti, ki presega zmožnost antioksidativne obrambe, izzove oksida-tivni stres, ki vodi v oksidativne poškodbe biomole-kul v celicah. Ravnovesje med tvorbo reaktivnih zvrsti in antioksidativno obrambo je v fizioloških razmerah pomaknjeno rahlo na stran oksidativnih procesov. Oksidativni stres je koristen in škodljiv za organizem, odvisno od obsega in trajanja. Stanje oksidativnega stresa v organizmu je težko merljivo. KLJUČNE BESEDE: reaktivne zvrsti, antioksidanti, oksidativni stres ABSTRACT Excessive formation of reactive species, which exceed the ability of antioxidant defense, provoke oxidative stress that leads to oxidative damage of biomolecules in cells. The balance between the formation of reactive species and antioxidative defenses in physiological conditions is slightly shifted to the side of oxidative processes. Oxidative stress is beneficial and detrimental to the organism, depending on the extent and duration. The state of oxidative stress in the body is difficult to establish. KEY WORDS: reactive species, antioxidants, oxidative stress lobe za redukcijo CO2, elektrone in protone pa pridobijo iz vode (oksidacija). Kisik se nato porablja v procesih celičnega dihanja, ko se reducira nazaj v vodo. Reaktivnost kisika izvira iz elektronske konfiguracije molekule O2. Ta ima v dveh p*2p protiveznih orbitalah dva nesparjena elektrona z enako usmerjenima spinoma, zato je biradikal. Molekula kisika s takšno razporeditvijo elektronov je v osnovnem tripletnem stanju, ki ima v tem primeru najnižjo energijo. 3O2 je za večino neradikalskih spojin slabo reaktivna molekula, saj lahko zaradi enako usmerjenih spinov obeh nesparjenih elektronov v oksidacijskih procesih sprejme manjkajoča elektrona le postopoma, ne more pa sprejeti elektronskega para. Hitro lahko reagira le z radikali ali ioni prehodnih elementov, ki lahko ponudijo en elektron. Če pa pride do obrata enega od spinov v molekuli O2, nastane singletni kisik (1O2), ki ni radikal, a je bistveno bolj reaktiven. Ozon (O3) je še en kisikov alotrop, ki pa je tudi reaktivnejši od kisika. Iz tripletnega kisika nastanejo vse ostale reaktivne ki- N A L o NI E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L O E R P (Л ш сс I— ю > £ g £ О о < сс sikove zvrsti (ROS, slika 1), ki so lahko radikali (npr. super-oksidni anion (O/-), hidroperoksilni radikal (HOO^), hidrok-silni radikal (HO^) ali pa ne-radikali (npr. vodikov peroksid (H2O2), peroksinitrit (ONOO-)). Poleg kisikovih se v organizmu pojavljajo še dušikove (RNS), ogljikove, žveplove in halogenske reaktivne zvrsti (1, 2). 03 ii 10, \ hv (UV-C) + e 1 30, ^ O,- H+ SOD НСГ+ *OH Fe 2+ 2 Нн H202 + 02 Katalaza H20 + 0 2 Slika 1: Medsebojna povezanost nekaterih predstavnikov ROS (1). Figure 1: The interrelation of some representatives of ROS (1). 2 POZITIVNA VLOGA REAKTIVNIH ZVRSTI O HOCl in H2O2, oksidativni stres pa je neizogiben spremljevalec vnetnega procesa. Zmerne količine O/- in H2O2, ki izhajajo iz mitohondrijev, imajo pomembno vlogo pri celi vrsti celičnih signalnih procesov (mitohondrijska hor- meza). Lahko aktivirajo signalne poti, ki celici omogočijo preživetje in povečajo njeno odpornost v primeru bolezni, ali pa ob večjih koncentracijah sprožijo apoptozo celice (1, 3). 3 OKSIDATIVNI STRES HOO* Pojem oksidativni stres je leta 1985 prvi uvedel Helmut Sies. Definira ga kot »motnjo v ravnovesju med prooksi-danti in antioksidanti v korist prvih, kar vodi v možne poškodbe« (4). Oksidativni stres je torej presežek reaktivnih zvrsti, kar je posledica neravnovesja med njihovo tvorbo in odstranjevanjem, za kar skrbi antioksidativna zaščita (slika 2). Ravnovesje lahko poruši povečana tvorba reaktivnih zvrsti in/ali zmanjšana fiziološka aktivnost antioksidativne zaščite. Oksidativni stres povzroča oksidativne poškodbe biomolekul (3). Reaktivne zvrsti v organizmu ne povzročajo samo škode (oksidirajo biomolekule), ampak so jih celice tekom evolucije vključile v svojo biokemijo, kjer opravljajo številne nepogrešljive naloge, kot je npr. redoks signaliziranje. Nekatere reaktivne zvrsti so pomembne signalne molekule (zlasti •NO), druge so to le v nizkih koncentracijah (npr. H2O2), ki modulirajo razmnoževanje celic, apoptozo, in ekspresijo genov preko aktivacije prepisovalnih dejavnikov (npr. NF-kB). ROS so lahko signalni intermediati za nekatere citokine (npr. TNFa in IL-1). Reaktivne zvrsti so pomemben del obrambe imunskega sistema pred patogeni (virusi, bakterije, glivice), ki so vdrli v telo. Aktivirani fagociti tako namenoma tvorijo večje količine Slika 2: Oksidativni stres je porušeno dinamično ravnovesje med tvorbo reaktivnih zvrsti in antioksidativno zaščito. Precejšen porast spontanih oksidacij vodi v oksidativne poškodbe celic. Figure 2: Oxidative stress is the disruption of the dynamic balance between the formation of reactive species and antioxidative protection. The substantial growth of spontaneous oxidations leads to oxidative damage of cells. Vse oblike življenja vzdržujejo v celicah reducirajoče notranje okolje, ki ga vzdržujejo številni encimi ob stalnem trošenju metabolne energije. Zaradi motenj v tem normalnem redoks stanju lahko pride do prekomernega nastanka reaktivnih zvrsti, ki povzročijo toksične učinke. Znaten oksidativen stres vodi v smrt celice. Stopnja oksidativnega stresa, ki ga celica občuti, je odvisna od tvorbe reaktivnih zvrsti na eni strani in zmožnosti obrambnega sistema na drugi strani, ki neprestano odstranjuje te reaktivne zvrsti. V fizioloških razmerah je ravnovesje med prooksidanti in antioksidanti nagnjeno rahlo na stran prooksidantov, kar omogoča blag oksidativni stres (Slika 3) (5). Slika 3: Fiziološko ravnovesje med tvorbo reaktivnih zvrsti in antioksidativno obrambo prepreči kopičenje oksidativnih poškodb in zagotovi dovolj reaktivnih zvrsti za signaliziranje (5). Figure 3: Physiological balance between the formation of reactive species and antioxidative defense to prevents the accumulation of oxidative damage and enables sufficient amount of reactive species for signaling (5). Vzroke za povečan oksidativni stres lahko najdemo na strani povečane tvorbe reaktivnih zvrsti ali na strani zmanjšane antioksidativne zaščite. Lahko izvira iz okolja (npr. ionizirajoča sevanja, kajenje, onesnaženo okolje, ...) ali pa je prisoten v organizmu (vnetje, transport kisika s hemoglobinom, metabolizem, puščanje elektronov iz dihalne verige v mitohondrijih itd.). Zmanjšana antioksidativna zaščita je lahko posledica zmanjšanega vnosa, biološke uporabnosti ali endogene sinteze antioksidantov. Znaten oksidativni stres ob nezadostni antioksidativni obrambi pusti dolgotrajne posledice. V zgodnjem obdobju neravnovesja oksidativni stres ne kaže simptomov, oziroma nima tipične klinične slike, ki bi opozorila na njegovo prisotnost v organizmu (6). Oksidativnega stresa na začetku sploh ne diagnosticiramo, dokler ne nastane nepopravljiva škoda in se ne pokažejo simptomi kronične bolezni. Da bi preprečili razvoj bolezni, ki so povezane z radikali in odložili prezgodnje staranje, je potrebno prepoznati oksidativni stres in popraviti oksidativno neravnovesje. Predvsem pa je potrebno odpraviti vzroke za oksidativni stres. Količina poškodovanih biomolekul je v celici odvisna od hitrosti in obsega oksidativnih poškodb na eni in hitrosti popravljalnih mehanizmov na drugi strani. Možne oksidativne poškodbe omejuje antioksidativna zaščita, ki pa ima omejeno kapaciteto. V fizioloških razmerah je ravnovesje nagnjeno rahlo na stran oksidativnih poškodb (Slika 3), kar pomeni, da je stalno prisotna majhna količina reaktivnih zvrsti, ki pobegnejo antioksidativni zaščiti in povzročajo ok-sidativne poškodbe. Tako so v celici stalno prisotne določene količine oksidiranih proteinov in nukleinskih kislin kot posledica delovanja reaktivnih zvrsti. Mehanizmi, ki ščitijo celice pred oksidativnim stresom (antioksidativna mreža, popravljalni mehanizmi), so energijsko potratni, če se aktivirajo po vseh predelih celice za daljši čas. Popolna preprečitev oksidativnih poškodb bi od organizma zahtevala preveč energije. Zmanjšana zmožnost za popravilo poškodovanih biomolekul se tako odrazi v pospešenem staranju organizma (poškodovane biomolekule se kopičijo), kar posledično še dodatno okrni proizvodnjo energije v celicah (5). Po drugi strani pa povišan nivo reaktivnih zvrsti poveča učinkovitost obrambnih in popravljalnih mehanizmov, saj se preko redoks signaliziranja zviša raven izražanja encimov antioksidantov in encimov za popravilo DNA (3, 5). Tako ne preseneča ugotovitev, da je najboljša strategija za okrepitev nivoja antioksidativne obrambe prav sam oksi-dativni stres. To se sklada z ugotovitvami, da je spodbuditev porasta koncentracije endogenih antioksidantov z nekaterimi prooksidanti bolj učinkovita, kot pa uživanje dodatnih antioksidantov v obliki prehranskih dopolnil (7). Mnogi dejavniki, ki pripomorejo k zdravemu življenjskemu slogu, zmerno povečajo nastanek reaktivnih zvrsti, vključno z redno telesno vadbo, zmernim uživanjem etanola in nenasičenih maščobnih kislin. z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ ALI STE VEDELI? • Radikali in ostale reaktivne zvrsti v organizmu ne povzročajo samo škode, ampak imajo tudi pomembno koristno vlogo. So hkrati »dobri« in »zli«. • Tudi v fizioloških razmerah je stalno prisotna majhna količina reaktivnih zvrsti, ki pobegnejo antioksidativni zaščiti in povzročajo oksidativne poškodbe biomo-lekul. • Prekomeren vnos antioksidantov lahko vodi v anti-oksidativni stres. 4 VLOGA ANTIOKSIDANTOV Biološki antioksidant je vsaka snov, ki upočasni, prepreči ali odstrani možnost oksidativne poškodbe tarčne molekule (3). Antioksidanti odstranjujejo reaktivne zvrsti, ali pa preprečijo njihovo nastajanje in tako zmanjšajo oksidativni stres, kar pa glede na razvoj in potek bolezni ni vedno zaželeno (npr. pri raku z obsevanjem povzročimo nastanek reaktivnih snovi in s tem lokalizirani oksidativni stres). Antioksidanti namreč ne ločijo med reaktivnimi zvrstmi, ki (Л ш cc H w > tč g £ О о < cc imajo koristno fiziološko vlogo in tistimi, ki povzročajo ok-sidativne poškodbe na biomolekulah. Obsežnejše zmanjšanje nivoja reaktivnih zvrsti vpliva na učinkovitost imunskega sistema, ki se bori s patogenimi mikroorganizmi, ali pa zavira nujno potrebne obrambne mehanizme (npr. vnetni proces), ki skrbijo za odstranjevanje poškodovanih celic vključno z rakavimi celicami. Velika količina določenih antioksidantov lahko učinkuje prooksidativno in poveča oksidativni stres. Kakšen bo učinek antioksidanta, je odvisno predvsem od odmerka in stanja v telesu, zato ne velja, da »je bolje več«. Za uravnoteženo prehrano bogato z zelenjavo in sadjem velja, da vsebuje varne količine antioksidantov, medtem ko prehranska dopolnila z visokimi odmerki antioksidantov lahko porušijo fiziološko ravnovesje med tvorbo in odstranjevanjem reaktivnih zvrsti (5). 5 ANTIOKSIDATIVNI STRES pogosto povzroči zmanjšanje koncentracije drugih antiok-sidantov preko kompenzatornih mehanizmov, tako da ostane celokupna kapaciteta antioksidantov nespremenjena. Vnos večje količine enega samega antioksidanta v telo lahko spremeni zapleten sistem telesu lastne (endogene) antioksidativne zaščite celic ali pa vpliva na poti apoptoze v celici. Veliki odmerki eksogenih antioksidantov lahko zavrejo sintezo endogenih antioksidantov, tako da ostane celokupni antioksidativni potencial celice nespremenjen. Raziskovalci domnevajo, da je večina ljudi sposobna vzdrževati »nastavljeno vrednost« oksidativnega stresa tudi, če zaužijejo večje količine antioksidantov v obliki prehranskih dopolnil. Zaradi tega ne pride do dodatnega zmanjšanja oksidativnega stresa (11, 12). Antioksidativna obramba mora zmanjšati količino najbolj škodljivih reaktivnih zvrsti, a hkrati zagotoviti dovolj reaktivnih snovi za njihove pozitivne učinke (npr. redoks signaliziranje). Celice običajno dobro prenašajo takšen blag oksidativen stres, ki lahko spodbudi popravljalne mehanizme in ostale zaščitne sisteme v celici. Prekomeren vnos antioksidantov s prehranskimi dopolnili lahko vodi v »antioksidativni stres« (5, 8). S tem izrazom označujemo negativne učinke antioksidantov. Tako oksi-dativni kot antioksidativni stres sta škodljiva za organizem, saj pospešita staranje in lahko povzročita nastanek raka. Narašča namreč število kliničnih preizkušanj (enega ali kombinacije antioksidantov), s katerimi niso uspeli potrditi zaščitnih učinkov antioksidantov v obliki prehranskih dopolnil. V nekaterih primerih so celo ugotovili, da antioksi-dantna terapija nima učinka ali celo poveča smrtnost (9, 10). Rezultati kliničnih preizkušanj antioksidantov eksoge-nega izvora so pogosto problematični in nasprotujoči. Prekomerno povečanje koncentracije enega antioksidanta Slika 4: Huda motnja v ravnovesju med antioksidativno obrambo in reaktivnimi zvrstmi vodi v stanje antioksidativnega stresa, kjer je moteno celično signaliziranje in redoks regulacija (5). Figure 4: Severe disruption in the balance between antioxidative defense and reactive species leads to a state of antioxidative stress with disrupted cell signaling and redox regulation (5). Že dolgo je znano, da kompleksne mešanice antioksidantov v zaužitem sadju in zelenjavi zmanjšajo verjetnost za nekatera rakava obolenja in pripomorejo k dobremu zdravju kardiovaskularnega sistema pri posameznikih, ki uživajo več tovrstne hrane. Celo pri starostnikih povezujejo uživanje sadja in zelenjave z izboljšanim antioksidativnim statusom v primerjavi z osebami, ki uživajo hrano brez sadja in zelenjave (13). Nasprotno pa s kliničnimi preskušanji, kjer so posamezniki prejemali višje odmerke antioksidantov, koristnega učinka niso uspeli potrditi (9, 13). Nekatere nedavno opravljene študije (z vitamini C, E in A), ki so spremljale smrtnost, so pokazale, da antioksidanti nimajo vpliva, ali celo povečajo smrtnost (kot npr. v študiji z visokimi odmerki ß-karotena pri kadilcih) (9, 10). Uporaba prehranskih dopolnil z antioksidanti ne sme in ne more biti nadomestilo za redno uživanje uravnotežene prehrane bogate s sadjem in zelenjavo (13). Prehranska dopolnila z antioksidanti so koristna in učinkovita pri zmanjševanju oksidativnega stresa le v primeru, če je začetni oksidativni stres pri posamezniku povišan oziroma je nad »nastavljeno vrednostjo«, na katero ga želijo uravnati mehanizmi homeostaze (11, 12). Tak posameznik to pogosto občuti kot splošno utrujenost oziroma pomanjkanje energije, saj so homeostazni mehanizmi energijsko potratni. Antioksidanti v obliki prehranskih dopolnil lahko v tem primeru pomagajo organizmu popraviti povišan oksidativni stres, ki ga ne uspejo uravnati endogeni mehanizmi, posameznik pa to lahko občuti kot »vrnitev življenjske energije«. Problematično je tudi odmerjanje eksogenih antioksidantov. Pojavljajo se trditve, da so priporočeni dnevni odmerki (RDA) vitaminov C in E prenizki, da bi preprečili oksidativni stres. Po drugi strani pa veliko ljudi nekontrolirano uživa velike količine prehranskih dopolnil z antioksidanti, kar lahko privede do pro-oksidativnih učinkov ali do »antioksidativ-nega stresa« (5). Zato je potrebno določiti stopnjo oksida-tivnega stresa pri posamezniku, še preden mu svetujemo prehranska dopolnila z antioksidanti (13). Žal pa referenčne vrednosti, ki bi opredelile oksidativni stres pri posamezniku še niso določene, merjenje oksidativnega stresa pa ostaja izziv. 6 MERJENJE OKSIDATIVNEGA STRESA Mnogo lažje kot stanje oksidativnega stresa je v organizmu ugotoviti antioksidativni status. Zaščita celice pred neželenimi oksidacijami temelji predvsem na encimih-antioksi-dantih, kot so superoksidna dismutaza (SOD), katalaza in glutation peroksidaza, medtem ko so v plazmi pomembnejši neencimski antioksidanti. Ker se antioksidanti, ki odstranjujejo radikale, porabljajo v reakcijah z reaktivnimi zvrstmi, lahko posredno uporabimo antioksidativni status za oceno aktivnosti reaktivnih zvrsti. Eden od možnih pristopov je določanje posameznih antioksidantov (npr. a-to-koferola, askorbata, koencima Q10) v krvi, plazmi ali tkivnih homogenatih. Takšen pristop pa ima številne pomanjkljivosti: je časovno potraten, drag in tehnično zahteven; ne zazna nujno sinergističnih učinkov med antioksidanti; z njim ne zajamemo vpliva še nepoznanih antioksidantov. Drug pristop je določanje celokupne antioksidativne kapacitete ali aktivnosti ob izpostavitvi vzorca nadzorovanim pogojem oksidativnega stresa. V slednjem primeru določamo hitrost oksidacije ali pa čas, ki je potreben, da poteče oksidacija. Določitev antioksidativnega (redukcijskega) potenciala žal ne zadošča, ker vsi antioksidanti ne učinkujejo kot reducenti, ampak se razlikujejo v mehanizmu delovanja: lahko odstranjujejo radikale in druge reaktivne zvrsti (neposredni reducenti), preprečijo njihov nastanek (npr. kelatorji kovinskih ionov), vplivajo na signalne poti ali pa popravljajo ok-sidativne poškodbe. Pri celokupnem antioksidativnem statusu so tudi velike razlike med posamezniki (3, 5). Za razliko od celokupnega antioksidativnega statusa pa statusa oksidativnega stresa še ne poznamo. Na voljo nimamo niti referenčnih vrednosti za optimalen nivo antioksidantov v telesnih tekočinah ali, še bolje, v celicah. Številni radikali so zaradi velike reaktivnosti tako kratkoživi, da je njihova difuzijska pot zanemarljivo kratka, ali pa ne prehajajo celičnih membran zaradi naboja (npr. superoksidni anion). Zato ne prehajajo v kri iz prizadetega območja ali organa. Ker ni neposredne povezave med kazalniki (markerji) oksidativnega stresa v krvni plazmi in njihovimi koncentracijami znotraj celic, lahko pripeljejo meritve njihovih koncentracij v telesnih tekočinah do napačnih zaključkov (5). Praktično je nemogoče določiti vse reaktivne zvrsti v celici ali celičnem organelu (npr. mitohondriju), prav tako ne moremo določiti celotne antioksidativne zaščite in popravila celic in organov, saj je organizem živ sistem, ki se prilagaja spremembam. Vsaka določitev oksidativnega stresa je le približna ocena trenutnega stanja, ki se lahko hitro spremeni (6). Povečan oksidativni stres lahko izvira iz povečane tvorbe reaktivnih snovi ali zmanjšane antioksidativne obrambe. Poškodbe biomolekul so lahko posledica povečane tvorbe reaktivnih zvrsti, zmanjšane antioksidativne obrambe in/ali sprememb v popravilu poškodovanih bio-molekul. Ker nobeden od kazalnikov (biomarkerjev) ne more napovedati razvoja bolezni kot posledice dolgotrajnega oksidativnega stresa, je potrebno uporabiti več metod za kvalitativno in kvantitativno določanje oksidativ-nega stresa, saj ima vsaka metoda svoje prednosti in slabosti. Z različnimi metodami lahko neposredno določamo posamezne reaktivne zvrsti ali pa posredno merimo različne produkte oksidacije, ki so bolj ali manj specifični za posamezno reaktivno zvrst. Najpogostejše metode, s katerimi lahko ocenimo t.i. prooksidantni status so: • elektronska paramagnetna resonanca (EPR) z uporabo spinskih pasti za lovljenje zelo reaktivnih in kratkoživih radikalov, • določanje malondialdehida in drugih reaktivnih elektrofilov kot sekundarnih produktov oksidacije lipidov (npr. s pomočjo tiobarbturne kisline), • določanje hidroperoksidov s pomočjo Fentonove reakcije in kromogena (d-ROMs test), • določanje vsebnosti lipidnih peroksidov in izoprostanov kot produktov lipidne peroksidacije, • določanje 8-hidroksideoksigvanozina kot kazalnika oksidacije nukleinskih kislin v urinu in drugih telesnih tekočinah, • kemiluminiscenca za spremljanje sproščanja radikalov iz celic npr. iz nevtrofilcev (z uporabo luminola, luciferina ali cypridina luciferinskega analoga). z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ (Л ш cc H w > tč g £ О о < cc 7 SKLEP Zdrav organizem, ki je v dobri kondiciji, je sposoben omejiti škodljive učinke reaktivnih zvrsti. Mreža medsebojno povezanih encimskih in neencimskih antioksidantov predstavlja naravni obrambni sistem, ki upočasni, prepreči ali popravi oksidativne poškodbe biomolekul. V primeru ok-sidativnega stresa je potrebno prepoznati in odpraviti vzroke, ki so privedli do neravnovesja. Dodaten vnos an-tioksidantov je uspešen le, če selektivno okrepi obrambni sistem, ne da bi pri tem porušil delovanje antioksidativne mreže ali preprečil fiziološke funkcije reaktivnih zvrsti. 8 LITERATURA 1. Pečar S, Mravljak J. Šumi življenja ali radikali in druge reaktivne snovi v telesu. Slovensko farmacevtsko društvo, Ljubljana, 2015. 2. Kreft S, Pečar S. Vloga radikalov pri obolenjih. Farm Vestn 1998; 49: 469-481. 3. Halliwell B, Gutteridge J. M. C. Free radicals in biology and medicine. 4th ed., Oxford University Press, Oxford; New York, 2007. 4. Sies H. Oxidative Stress II. Oxidants and Antioxidants. Academic Press, London, 1991. 5. Poljšak B, Šuput D, Milisav I. Achieving the Balance between ROS and Antioxidants: When to Use the Synthetic Antioxidants. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013, 2013, 1-11. 6. Osredkar J. Oksidativni stres. Zdrav Vestn 2012, 81: 393-406. 7. Halliwell B. "Free radicals and antioxidants—quo vadis?" Trends in Pharmacological Sciences 2011; 32: 125-130. 8. Dundar Y in Aslan R. "Antioxidative stress," Eastern Journal of Medicine 2000; 5: 45-47. 9. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud L, et al. Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007; 297: 842-857. 10. Moyer M W. The Myth of Antioxidants. Sci Am 2013; 308: 6267. 11. Cutler R G, Mattson M P. "Measuring oxidative stress and interpreting its relevance in humans," In: Oxidative Stress and Aging, Cutler R G, Rodriguez H, Eds., World Scientific, New Jersey, NJ, USA, 2003. 12. Cutler R G. "Genetic stability, dysdifferentiation, and longevity determinant genes," In: Critical Reviews of Oxidative Stress and Damage, Cutler R G, Rodriguez H, Eds.,World Scientific, New Jersey, NJ, USA, 2003. 13. Cornelli U. Antioxidant use in nutraceuticals. Clin Dermatol 2009; 27: 175-194. PRAKTIČNA UPORABA ANTIOKSIDANTOV PRI TELESNI AKTIVNOSTI PRACTICAL USE OF ANTIOXIDANTS IN PHYSICAL ACTIVITY AVTOR / AUTHOR: dr. Nada Kozjek Rotovnik, dr. med., spec. Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: nkozjek1@gmail.com 1 UVOD Oksidacija (izguba elektronov) in redukcija (pridobitev elektronov) sta splošno prisotna procesa v biokemičnih reakcijah. Čeprav je kisik bistvenega pomena za življenje, pri celičnem dihanju nastajajo spojine v obliki reaktivnih kisikovih spojin (ROS, reactive oxygen species), ki lahko poškodujejo celične membrane in druge sestavne dele celic in tkiv. Reaktanti pa lahko izvirajo tudi iz dušikove molekule in celo skupino molekul bolj pravilno imenujemo RONS POVZETEK Telesna aktivnost sproži prehoden oksidativni stres ki predstavlja fiziološki prilagoditveni dražljaj nanjo Mediatorji oksidativnega telesa so kratkodelujoči ROS, ki nastanejo v mitohondrijih in citosolu celice Antioksidanti so molekule, ki zmanjšajo oksidativni stres z nevtralizacijo ROS in tako preprečujejo poškodbe celic in tkiv. Športniki v praksi pogosto uporabljajo dodaten prehranski vnos antioksidantov z namenom, da bi zavarovali zdravje in preprečili poškodbe mišičnih in drugih tkiv z ROS. Raziskovalni podatki zadnjih let pa kažejo, da zunanje dodajanje antioksidantov sicer zniža oksidativni stres pri telesni aktivnosti, vendar nima zaščitnega vpliva pred mišičnimi poškodbami in prav tako ni dokazanega pozitivnega vpliva na telesno zmogljivost. Zdi se, da je uravnotežena prehrana, ki vsebuje zadosti sadja in zelenjave, najboljši vir prehranskih antioksidantov pri telesni aktivnosti. KLJUČNE BESEDE: oksidativni stres, antioksidanti, telesna aktivnost ABSTRACT Physical activity triggers transient oxidative stress, which is a physiological stimulus for adaptation. The mediators of oxidative stress are short acting ROS, generated in mitochondria and cytosol of the cell. Antioxidants are molecules that reduce oxidative stress by neutralization of ROS, and so prevent the damage of cells and tissues. In practice, athletes often use additional dietary intake of antioxidants in order to protect health and prevent damage to the muscle and other tissues by ROS. Recent research data show that external additional intake of antioxidants may reduce oxidative stress in physical activity, but the protective effect against muscle damage and positive impact on physical performance are not proven. It seems that a balanced diet including a variety of fruits and vegetables is the best nutritional approach to maintain optimal antio-xidant status. KEY WORDS: oxidative stress, antioxidants, physical activity N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P w О z > £ < Ю ш cc CL > O < g £ O < < m < cc O CL ID < Z o < cc CL (reactive oxygen and nitrogen species). Vendar zaradi običajne uporabe kratice ROS, v nadaljevanju teksta uporabljam to kratico (1,2). Velik in/ali pretiran nastanek ROS vpliva na redoks stanje biološkega sistema in povzroča neravnovesje, ki ga imenujemo »oksidativni stres.« Antioksidanti so molekule, ki zmanjšajo oksidativni stres z nevtralizacijo ROS, in tako preprečujejo poškodbe celic. Človeški organizem je razvil kompleksne antioksidativne endogene sisteme, ki jih sestavljajo endogeni encimatski antioksidanti in ne-encimat-ski antioksidanti ter prehranski antioksidanti (Tabela 1). Ključni encimatski antioksidanti so: superoksidna dismu-taza, katalaza, superoksidna dismutaza in glutationska re-duktaza. Predstavniki skupine endogenih antioksidantov so: glutation, sečna kislina, koencim Q10, dopolnjujemo jih z vnosom prehranskih antioksidantov, kot so vitamin C, vitamin E in beta-karotenom. Zato se zdi razumljivo, da epidemiološke raziskave kažejo, da je prehrana, v katero so vključena živila, ki naravno vsebujejo več antioksidantov, povezana z boljšim zdravjem (3,4). Ker pa je tudi redna telesna vadba povezana z boljšim zdravjem in se pri presnovni procesih med telesno aktivnostjo tvori 10-15-krat več reaktivnih kisikovih in dušikovih spojin (ROS, reactive oxygen species) kot v mirovanju, lokalno v delujočih mišicah pa še bistveno več, bi pričakovali ugoden vpliv prehran-skega dodajanja antioksidantov ob povečani telesni aktivnosti (5,6,7). Zato je na prvi pogled zelo privlačna hipoteza, da s povečanim prehranskim vnosom antoksidantov še izboljšamo zdravstvene učinke telesne vadbe in hkrati dodatno zaščitimo telo pred povečanim oksidativni stresom. V praksi bi tako telesne antioksidativne sisteme podprli z dodatnim vnosom snovi, ki imajo neposredni ali posredni antioksida-tivni učinek. Zato se v ta namen zelo pogosto uporablja dodaten prehranski vnos vitaminov v obliki prehranskih do-polnih ter dodaten vnos nekaterih drugih hranil, ki naj bi imela antioksidativen učinek (8). Najpogosteje uporabljana vitaminska dopolnila so vitamin C, vitamin E, beta-karoten in snovi, kot so koencim Q10, selen ipd. Kljub izjemno razširjeni uporabi prehranskih dopolnil z an-tioksidativnim učinkom imamo zanjo malo trdnih znanstvenih podatkov o koristi za zdravje in/ali adaptaciji na vadbo ter izboljšanje telesne zmogljivosti. Še več. Nekatere snovi, kot so vitamini, so si skozi leta raziskav najrazličnejših praks pridobili celo zdravstveno vprašljivo razmerje koristi/tveganja in se njhovo dodajanje prehrani ne priporoča, kadar ne obstaja posebna zdravstvena indikacija ali je v prehrani prisotno njihovo pomanjkanje. Namen sestavka je tako pregled sodobnih ugotovitev znanstvene literature o pomenu nastajanja ROS in vlogi an-tioksidantov pri telesni aktivnosti. 2 NASTANEK ROS PRI TELESNI AKTIVNOSTI ROS se tvorijo pri energijskih presnovnih procesih, ki spremljajo kontrakcijo skeletnih mišic (8). Ker so ROS molekule s kratko razpolovno dobo, je njihov največji učinek lokalno v mišici, kjer nastanejo. V literaturi uporabljajo tudi pojem »kompartment« (ang. compartmentalized) učinka ROS, ki poudarja dejstvo, da je učinek ROS omejen predvsem na delujočo celico (9). V mišični celici ROS nastanejo v mito-hondrijih in citosolu celice. Dolga leta je veljalo klasično razumevanje, da so glavni generatorji ROS mitohondriji in da je njihov nastanek povezan s presnovnimi energijskimi zahtevami (9). To pomeni, da bi se pri dolgotrajnem naporu tvorilo relativno več ROS in bi bil oksidativni stres večji. Raziskave v zadnjih letih pa so pokazale, da je količina nastalih ROS odvisna predvsem od intenzivnosti napora (10). Nastanek ROS v citosolu katalizirajo encimi kot je ksantin-ska oksidaza (XO, ang. xantine oxidase), NAD(P)H oksi-daza in sintaza dušikovega oksida (NOS, ang. nitric oxide synthase) (6,7). NAD(P)H oksidaza in drugi na membrane vezani encimi so tudi mesta ekstracelularne tvorbe ROS in z njimi povezanih tkivnih poškodb. Druga ektracelularna mesta nastanka ROS predstavlja avtooksidacija katehola-minov z monoaminsko oksidazo in sproščanje ROS iz fa-gocitov, ki se rekrutirajo na mesta vnetja med in po telesni aktivnosti (9). Pri razumevanju fiziologije nastanka ROS med telesno aktivnostjo ter ustreznih mehanizmih, s katerimi se prepreči pretirana poškodba tkiv zaradi njihovega nastanka, je potrebno poudariti nekaj specifičnih značilnosti, ki veljajo za to področje biologije redoks reakcij in vivo. Gre namreč za časovno izjemno kratkotrajne procese, ki imajo zelo kratek razpolovni čas, približno pol milisekunde. Ker je hitrost, s katero ROS nastajajo in izginevajo kratka, so za njihovo identifikacijo in tako oceno njihovega nastanka in s tem povezanega učinka v živih celicah potrebne izredno zahtevne analizne tehnike in znanstveniki pogosto merijo njihove učinke s takoimenovanimi indirektnimi metodami »kemičnih prstnih odtisov« v biološkem sistemu. Kratek razpolovni čas večine ROS pomeni tudi, da nastanejo in izginejo v delujoči celici (kompartment učinek), kar še dodatno otežuje oceno njihovih učinkov. Vodikov peroksid in NO sta praktično gledano edini izjemi, ki zaradi lipidotopnosti in manjše reaktivnosti v primerjavi z nekaterimi ROS lahko difundirata iz celic in njuno pristnost lahko zaznamo tudi izven mesta nastanka. 3 OKSIDATIVNI STRES IN ANTIOKSIDANTI PRI TELESNI AKTIVNOSTI Ko razpravljamo o vlogi antioksidantov pri oksidativnemu stresu, ki spremlja telesno aktivnost, je potrebno opredeliti tudi mesto in vlogo telesnega antioksidativnega sistema. Ta neposredno vpliva na oksidativni stres, ki nastane pri telesni aktivnosti. Oksidativni stres v mišični celici nastane zaradi neravnove-sja med nastankom ROS in njihovim odstranjevanjem. Re-doks ravnovesje med oksidanti in antioksidanti je predstavljeno v sliki 1(12). Ob tem velja poudariti da produkcija ROS ni samo škodljiva, temveč je nasprotno v fizioloških pogojih pravzaprav koristna. V celici, tkivih in tudi celotnem organizmu pripomore k vzpostavitvitvi presnovnih adaptacij, ki jih telesna Slika 1: Redoks bilanca med oksidativnim in redukcijskim stresom. Odnos med oksidanti in antioksidanti določa redoks bilanco. Figure 1: The redox balance between oxidative and reductive stress.The relationship between oxidants and anti-oxidants determines redox balance. aktivnost zahteva. Klasičen primer presnovne adaptacije je, da procesi, ki so povezani z oksidativnim stresom, zvišajo stopnjo transporta glukoze do vseh celic v organizmu, ki so vključene v telesno aktivnost (11,12). Verjetno gre za mehanizem evolucije, ki poveča možnosti za trenutno preživetje. Večji dotok glukoze potrebujejo tudi živčne in imunske celice ter ni omejen samo na delujoče mišične celice, kje poteka glavnina energijskih procesov. Tako kot je produkcija ROS omejena na celico, imajo tudi antioksidanti v veliki meri »kompartment učinek« v sami celici. Antioksidativni sistem na splošno delimo v encimsko in ne-encimsko komponento ter jih še dodatno označimo glede na mesto delovanja: vodno ali lipidno fazo celice. Celična mreža porazdelitve antioksidantov ustreza glavnim mestom njihove tvorbe in je prikazana v tabeli 1 (12). Z eksogenim vnosom antioksidantov vplivamo predvsem na sistem ne-encimskih antioksidantov. 4 REDOKS SISTEM IN TELESNA AKTIVNOST Raziskave fizioloških odzivov na tvorbo ROS in vloga an-tioksidativnega sistema pri telesni aktivnosti odpirajo vedno nove poglede na fiziološko vlogo oksidativnega stresa pri telesni aktivnosti. Predvsem pa daleč presegajo relativno poenostavljeno razmišljanje o »zaščitni« vlogi jemanja an-tioksidantiv pri telesni aktivnosti. Sofisticirane raziskave danes vključujejo tehnike molekuarne biologije in nakazujejo neposredno povezavo med fiziologijo napora, tvorbo ROS in adaptacijo na telesni napor na genskem nivoju. Danes vemo, da so mnoge osnovne adaptacije na telesni napor neposredno povezane s stresnim stimulusom zaradi ALI STE VEDELI? • Kisik je bistvenega pomena za življenje, a pri celičnem dihanju nastajajo spojine v obliki reaktivnih kisikovih spojin (ROS, reactive oxygen species), ki lahko poškodujejo celične membrane in druge sestavne dele celic in tkiv. Danes ugotavljajo, da je dejanski delež kisika, ki se pretvori v proste radikale okoli 0,15% skupne porabe kisika, kaj je bistveno manj kot so predvidevali nedavno ( 2-5%). z < o ž ш č N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ w О z > £ < Ю ш cc Q_ > O < g £ o < < m < cc O Q_ ID < Z £ < CC Q_ Preglednica 1: Celični in izvencelični antioksidanti Table 1: Cellular and extracellular antioxidants Antioksidant Oblika Tip Lokacija E, endogena V, vodna faza C, celična P, prehranska L, lipidna faza E, ekstracelularna M, mitohondrijska Encimski antioksidanti Superoksidna dismutaza E V C,E,M Glutationska peroksidaza E V C,M Katalaza E V C,M Ne-encimski antioksidanti Glutation E V C Vitamin E D L C,E Vitamin C D V C,E Karotenoidi D L C,E Sečna kislina E V C,E Flavonoidi D V, L C,E,M Ubikinoni D,E L C,M A-lipoična kislina E V C,E nastanka ROS. Te molekule torej predstavljajo biološki signal, ki telesu omogoča ustrezni odziv na presnovne zahteve zaradi povečane telesne aktivnosti in nekritično dodatno poseganje v sistem oksidativnega stresa verjetno neposredno zmanjša sposobnost organizma na ustrezno prilagoditev presnovnim zahtevam telesne aktivnosti in adaptacijskemu odzivu nanjo. V praksi to lahko opredelimo kot neposredno in verjetno negativno poseganje v učinek telesne vadbe. Reid je v konceptualnem modelu redoks bilance, ki je ponazorjen v sliki 1, prikazal vpliv ravnovesja med tvorbo ROS in stanjem antioksidativnega sistema v celici (7). Kadar je ta preobremenjen, se tvorba mišične sile zmanjša in mišična moč je manjša. Ob tem ta preobremenitev vodi v na- ALI STE VEDELI? • Fiziološki procesi, pri katerih nastajo ROS med telesno aktivnostjo so izjemno kratki in večinoma lokalno omejeni. • Povečana tvorba ROS je nujni fiziološki stimulus, ki omogoča mišici in drugim telesnim sistemom, da se prilagodijo na telesno aktivnost. Molekule ROS so potrebne za vazodilatacijo in optimalno kontrakcijo mišic. stanek fizioloških adaptacij na napor in omogoča, da mišico pripravimo za prenašanje večjih obremenitev. Kadar pa je antioksidativna zaščita pretirana, to lahko prav tako zmanjša tvorbo mišične sile, ker so presnovne prilagoditve na napor manjše in hkrati zmanjša možnost prilagoditveje na telesni napor in tako pripomore k manjšemu učinku vadbe. Slika 2: Konceptualni model vpliva redoks bilance na mišično silo (povzeto po 7) Figure 2: Conceptual model of redox balance and muscle force production (adapted from 7) 5 JE DODAJANJE ANTIOKSIDANTOV PRI TELESNEM NAPORU SMISELNO? Novejša spoznanja o vplivu redoks bilance na nastanek mišične sile postavlja dolgoletne prakse uporabe antioksidan-tov pri telesni aktivnosti v popolnoma novo luč. Signali, ki jih dobivamo iz znanstvenih raziskav, sporočajo, da so nihanja redoks sistema v skeletni mišici nujni fiziološki stimulus, ki omogoča mišici in drugim telesnim sistemom, da se prilagodijo na telesno aktivnost. Zdi se, da je kratek in povečan promet ROS pravzaprav prehoden in nima patološkega pomena za organizem. Še več, predstavlja osnovno izhodišče za koristne prilagoditve na telesni napor (11, 12). Podobno vlogo imajo tudi drugi dražljaji, ki so posledica telesne aktivnosti in izvirajo iz zmerne hipertermije, regulacije prometa kalcija in kontrole bioenergetskih procesov. Glede na novejša spoznanja o vlogi ROS pri telesnem naporu in poglobljenemu razumevanju presnove pri telesni aktivnosti se v zadnjih letih pogosto zastavlja vprašanje ali je dodajanje antioksidantov pri telesnem naporu smiselno. To je tudi vprašanje, ki sta si ga zastavila tudi Peternelj in Coombs v preglednem članku leta 2011 (13). V podatkovni bazi PubMed sta pregledala 150 člankov in iskala povezavo med uživanjem antioksidantov in njihovim vplivom na oksidativni stres, poškodbo mišic in telesno zmogljivostjo. Ugotovila sta, da gre večinoma za majhne raziskave. Podatki teh raziskav večinoma kažejo, da zunanje dodajanje antioksidantov sicer zniža oksidativni stres pri telesni aktivnosti, vendar nima zaščitnega vpliva pred mišičnimi poškodbami in prav tako nista uspela prikazati pozitivnega vpliva na telesno zmogljivost. Bolj podrobno sta pregledala 23 raziskav, v katerih raziskovalni podatki kažejo, da lahko obremenitev celic z zunanjimi antioksidanti zmanjša adaptacijo na telesno vadbo. Avtorja zaključita, da smo še daleč od priporočil za eksogeni vnos antioksidantov pri telesnem naporu in priporočata, da naj telesno aktivni ljudje zaužijejo primerno količino antioksidantov z vsakodnevno uravnoteženo prehrano. Podobna so tudi priporočila za dodaten vnos antioksidantov Avstralskega inštituta za šport (14,15). Športnikom predlagajo uživanje uravnotežene prehrane z zadostno količino antioksidantov iz normalnih živil. Priporočajo uživanje vsa 2-3 kosov sadja in vključitev zelenjave (kuhane ali surove) v 4-5 obrokov. Ob razpravi o dodatnem vnosu antioksidantov in njihovih učinkih na zdravje in telesno zmogljivost ob telesni vadbi se moramo zavedati, da pozitiven učinek telesne vadbe ni neposreden odziv nanjo, temveč je posledica presnovnih adaptacij na telesno vadbo, katere mediatorji so tudi ROS. Zato je pomembno tudi redno »odmerjanje« telesne vadbe. Hud napor pri netreniranih osebah pa je lahko hud oksidativni in tudi presnovni stres in hitro preseže antioksidativno kapaciteto posameznika ter pripomore k zdravstveni škodi. V tej situaciji je smiselno razmisliti o dodajanju antioksidantov k prehrani. Zato je še bolj pomembno, da tudi pri vnosu eksogenih an-tioksidantov uporabljamo osnovna načela športne klinične prehrane. Prehranski vnos in morebitno uporabo prehran-skih dopolnil je potrebno načrtovati glede na oceno pre-hranskega vnosa, zdravstveno in treninško stanje posameznika ter okoliščine, v katerih telesna aktivnost poteka. 6 z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL SKLEP ALI STE VEDELI? • Fiziološki nivo ROS je potreben za aktivacijo popravljalnih mehanizmov v DNA in vzdrževanje genomske stabilnosti v zarodnih celicah. ROS so vpleteni v bio-sintezo drugih molekul, imunski odziv celic in tudi de-toksifikacijo zdravil. • Morebitno uporabo antioksidativnih dopolnil je potrebno načrtovati glede na oceno prehranskega vnosa, zdravstveno in treninško stanje posameznika ter okoliščine, v katerih telesna aktivnost poteka. Adaptacijski odziv na telesno aktivnost je ključen za vzdrževanje fiziološke homeostaze in zdravja športnika. Pprosti radikali, ki se tvorijo pri aerobnih bioenergetskih reakcijah v mitohondrijih in citosolu, predstavljajo signalne molekule, ki spodbujajo adaptacijske mehanizme, kot so biogeneza mitohondrijev, povečano aktivnost endogenega antioksi-dativnega sistema, občutljivost na insulin in povečan vnos glukoze v skeletne mišice. Razumevanje teh procesov in nekonsistentni rezultati predkliničnih in kliničnih raziskav o dopolnilnem vnosu antioksidantov pri telesni aktivnosti, svarijo pred njihovim nekritičnim vnosom. S O N IV £ A S E R P V O A ID £ O A A m A R O P U A N o A R P 7 LITERATURA Kohen R, Nyska A. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification. Toxicol Pathol 2002; 30 (6): 620-50. Jacob C, Winyard PG, editor. Redox signaling and regulationin biology and medicine. Weinheim: Wiley-VCH, 2009. Cook NC, Samman S (1996) Review: Flavonoids— chemistry,metabolism, cardioprotective effects, and dietary sources. J Nutr Biochem 7: 66-76. Crowe FL, Roddam AW, Key TJ, et al. Fruit and vegetable intake and mortality from ischaemic heart disease: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heart Study. European Heart Journal. 2011;32:1235-1243. Blair SN, Kampert JB, Kohl HW, 3rd, Barlow CE, Macera CA, Paffenbarger RS, Jr., and Gibbons LW. Influences of cardiorespiratory fitness and other precursors on cardiovascular disease and all-cause mortality in men and women. JAMA 276: 205-210, 1996. Davies KJ, Quintanilha AT, Brooks GA, and Packer L. Free radicals and tissue damage produced by exercise. Biochem Biophys Res Commun 107: 1198-1205, 1982. Reid MB. Invited review: redox modulation of skeletal muscle contraction: what we know and what we don't. J Appl Physiol 2001; 90 (2): 724-31 9. Chun OK, Floegel A, Chung SJ, et al. Estimation of antioxidant intakes from diet and supplements in U.S. adults. Journal of Nutrition. 2010;140(2): 317-324. Halliwell B, Gutteridge JC. The definition and measurement of antioxidants in biological systems. Free Radic Biol Med 1995;18:125-6. 10. Quindry JC, Stone WL, King J, Broeder CE.The effects of acute exercise on neutrophils and plasma oxidative stress. Med Sci Sports Exerc. 2003; 35: 1139-45. Sandstrom ME, Zhang SJ, Bruton J, Silva JP, Reid MB,Westerblad H, and Katz A. Role of reactive oxygen species in contraction-mediated glucose transport in mouse skeletal muscle. 2006; J Physiol 575: 251-262. Quindry J, Kavazis AN, Powers SK. Exercise induced oxidative stress: are supplemental antioxidants warranted? In: Maughan R, eds. Sports Nutrition. Willey Blackwell; 2014, p. 263-76. 13. Peternelj TT, Coombs J. Antioxidant Supplementation during Exercise Training: Beneficial or Detrimental? Sports Med. 2011;41:1043-69. 14. Dostopno na: http://www.ausport.gov.au/sportscoachmag/ nutrition2/antioxidants_in_sport_current_thinking 15. Watson, TA, Callister, R, Taylor, RD, Sibbritt, DW, MacDonald-Wicks, LK, Garg, ML 2005. Antioxidant restriction and oxidative stress in short-duration exhaustive So what does the science say about antioxidants and exercise? Med Sci Sports Exerc. 2005; 37:63-67. 11 12 ANTIOKSIDANTI IN ZDRAVSTVENE TRDITVE ANTIOXIDANTS AND HEALTH CLAIMS AVTOR / AUTHOR: Matjaž Tuš, mag. farm. Lekarne Maribor, Služba za raziskave in razvoj, Minarikova ulica 6, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: matjaz.tus@mb-lekarne.si 1 UVOD Antioksidant je vsaka snov, ki že v zelo nizki koncentraciji zmanjša oksidacijo drugih snovi v celici največkrat tako, da prepreči nastajanje radikalov (1). Antioksidanti tako upočasnijo ali preprečijo oksidativne poškodbe tarčnih molekul kot so nukleinske kisline, lipidi in proteini. Vloga antioksi-dantov pri zaščiti celic pred oksidativnim stresom, ki je posledica porušenja ravnotežja med prooksidativnimi in antioksidativnimi procesi v celici, je pogosto predstavljena na način, da pri potrošniku ustvari vtis, da imajo živila ali drugi izdelki, ki jih vsebujejo, večjo dodano vrednost za naše zdravje, počutje ali videz kot je to upravičeno pričakovati, ali da celo preprečujejo ali zdravijo različne bolezni. Antioksidante vnašamo v telo s prehrano, lahko pa tudi z zdravili in v manjši meri z drugimi izdelki, kot so na primer kozmetični proizvodi. Vir antioksidantov, ki jih s prehrano vnašamo v telo, so nepredelana ali predelana živila, ki vsebujejo naravno prisotne antioksidante, pogosto pa tudi pre- POVZETEK Živila, kamor sodijo tudi prehranska dopolnila in druge posebne skupine živil, so lahko označena, predstavljena ali oglaševana na način, ki pri uporabniku ustvari vtis ali domnevo, da ima živilo posebne lastnosti. Vsako sporočilo ali predstavitev v kakršni koli obliki, s katero se navaja, domneva ali namiguje, da obstaja povezava med kategorijo živil, živilom ali eno od njegovih sestavin na eni strani in zdravjem na drugi strani, je zdravstvena trditev. Uporaba zdravstvenih trditev mora biti skladna z Uredbo (ES) št. 1924/2006, ki usklajuje določbe zakonov ali drugih predpisov v državah članicah, ki se nanašajo na pre-hranske in zdravstvene trditve. Navedena uredba določa, da so na živilih prepovedane vse zdravstvene trditve, razen tistih, ki jih je Evropska komisija odobrila in uvrstila na seznam dovoljenih trditev. Trenutno je na tem seznamu samo osem zdravstvenih trditev, ki se neposredno nanašajo na zaščitno vlogo nekaterih antioksi-dantov pred oksidativnimi poškodbami celic oziroma tarčnih molekul. KLJUČNE BESEDE: zdravstvene trditve, živila, antioksidanti POVZETEK Foods, which includes food supplements and other special categories of foods may be labelled, advertised or presented in such a way that the user presumes or gets the impression that a food has particular characteristics. Any message or representation, in any form, which states, suggests or implies that a relationship exists between a food category, a food or one of its constituents and health is a health claim. The use of health claims should be in accordance with Regulation (EC) No 1924/2006, which harmonises the provisions laid down by law, regulation or administrative action in Member States which relate to nutrition and health claims. Pursuant to this regulation health claims made on foods are prohibited unless they are authorised by the European Commission and included in a list of permitted claims. Currently, this list contains only eight health claims that are directly related to the protective role of certain antioxidants against oxidative damage to cells or target molecules. KLJUČNE BESEDE: health claims, foods, antioxidants N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P ш > H а oc н ш z ш > H M Sc oc а n < а С/3 ы О delana živila, ki so jim bile snovi z antioksidativnim delovanjem dodane. To so lahko običajna živila ali posebne kategorije živil, kot so na primer prehranska dopolnila ali živila za posebne zdravstvene namene. Prehranska dopolnila so izdelki, ki so po sestavi in obliki zelo podobni zdravilom. Kot koncentriran vir določenih snovi so v enakih ali podobnih »farmacevtskih« oblikah, ki omogočajo ustrezno odmerjanje oziroma jemanje. Številna med njimi so tako kot zdravila na voljo v lekarnah. Tudi opozorili na ovojnini »Shranjevati nedosegljivo otrokom!« in »Priporočene dnevne količine oziroma odmerka se ne sme prekoračiti.«, ki jih na običajnih živilih, ki niso koncentriran vir snovi s hranilnim ali fiziološkim učinkom, ne najdemo, spominjata na tiste, ki jih poznamo s škatlic zdravil. Nemalokrat vsebujejo tudi popolnoma enake ali podobne snovi kot zdravila. Že slednje je za številne uporabnike dovolj dober dokaz, da gre za enakovredne izdelke. Ljudje pogosto povezujejo zdravilne lastnosti oziroma učinkovitost in namen nekega izdelka samo s prisotnostjo določene snovi v izdelku, ne pa z drugimi lastnostmi, ki v primeru zdravila zagotavljajo njegovo učinkovitost, kakovost in varnost. Podobno velja tudi za prehransko nepopolna živila za posebne zdravstvene namene, ki so enako kot zdravila ali prehranska dopolnila v obliki kapsul, tablet, praškov ali v drugih farmacevtskih oblikah. Zaradi pojavnih oblik ter načina označevanja ali predstavitve lahko tudi tovrstna živila pri uporabnikih vzbudijo vtis, da gre za izdelke, ki zdravijo, preprečujejo ali ozdravijo bolezen, in ki izpolnjujejo enake zahteve glede kakovosti, varnosti in učinkovitosti kot zdravila. Tudi ostala živila so pogosto označena ali oglaševana na način, da se pri uporabniku ustvari vtis ali domneva, da ima živilo posebne lastnosti. Da je na trgu vedno več živil, ki so označena in oglaševana s prehranskimi in zdravstvenimi trditvami in da bi bilo treba določiti splošna načela, uporabna za vse trditve na živilih in potrošnikom omogočiti ozaveščeno izbiro, hkrati pa zagotoviti enake konkurenčne pogoje za prehrambeno industrijo, je nekaj uvodnih ugotovitev v preambuli Uredbe (ES) št. 1924/2006. Z Uredbo (ES) št. 1924/2006 je Evropska unija uskladila določbe zakonov ali drugih predpisov v državah članicah o prehranskih in zdravstvenih trditvah in tako sprejela skupen predpis, ki bi naj zagotavljal učinkovito delovanje notranjega trga ob istočasnem zagotavljanju visoke ravni varstva potrošnikov (2). 2 OPREDELITEV IN UPORABA ZDRAVSTVENIH IN PREHRANSKIH TRDITEV Po Uredbi (ES) št. 1924/2006 je trditev vsako sporočilo ali predstavitev, ki ni obvezna v okviru evropske ali nacionalne zakonodaje, vključno s slikovno predstavitvijo, grafično predstavitvijo ali predstavitvijo s simboli v kakršni koli obliki, s katero se navaja, domneva ali namiguje, da ima živilo posebne lastnosti. Trditev, ki navaja, domneva ali namiguje, da obstaja povezava med kategorijo živil, živilom ali eno od njegovih sestavin na eni strani in zdravjem na drugi strani, je zdravstvena trditev. Prehranska trditev pa pomeni vsako trditev, ki navaja, domneva ali namiguje, da ima živilo posebne ugodne prehranske lastnosti zaradi energije (kalorične vrednosti), ki jo zagotavlja, jo zagotavlja na znižani ali povišani stopnji, ali je ne zagotavlja in/ali hranil ali drugih snovi, ki jih vsebuje, vsebuje v znižanih ali povečanih deležih, ali ne vsebuje. Primeri dovoljenih prehranskih trditev so navedbe »brez sladkorjev«, »nizka vsebnost maščob«, »vir vitamina C«, »vir maščobnih kislin omega-3« ali »zmanjšana energijska vrednost«. Te in druge dovoljene prehranske trditve iz Priloge k Uredbi (ES) 1924/2006 sme nosilec živilske dejavnosti uporabiti le, če so izpolnjeni pogoji, ki veljajo zanje. Na primer, trditev brez sladkorja je dopustna samo, če izdelek ne vsebuje več kot 0,5 g sladkorjev na 100 g ali na 100 ml (2). Uredba (ES) št. 1924/2006 se uporablja za prehranske in zdravstvene trditve pri komercialnem obveščanju, in sicer označevanju, predstavljanju ali oglaševanju vseh živil, namenjenih končnemu potrošniku, zato je pomembno, da trditve niso napačne, dvoumne ali zavajajoče. Pri potrošniku ne smejo povzročati dvomov glede varnosti ali prehranske primernosti drugih živil. Trditev tudi ne sme spodbujati ali opravičevati pretiranega uživanja živil, namigovati, da uravnotežena in raznolika prehrana ne more zagotoviti ustreznih količin hranil ali se nanašati na spremembe telesnih funkcij, ki bi lahko uporabnika prestrašile. Poleg splošnih načel, veljavnih za vse trditve, morajo za uporabo prehranskih in zdravstvenih trditev biti izpolnjeni tudi drugi, splošni in posebni pogoji (2). Uredba (ES) št. 1924/2006 velja tudi za živila, ki so namenjena restavracijam, bolnišnicam, šolam, menzam ter podobnim obratom javne prehrane, ne uporablja pa se za trditve pri nekomercialnem obveščanju, kot na primer za prehranske smernice ali nasvete organov javnega zdrav- stva ali za nekomercialna sporočila ter informacije v tiskanih medijih in v znanstvenih publikacijah (2). 3 DELITEV ZDRAVSTVENIH TRDITEV Zdravstvene trditve delimo na t.i. funkcionalne trditve (angl. function claims) in na tiste, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ali na razvoj in zdravje otrok. Prve so opredeljene v 13. členu, slednje pa v 14. členu Uredbe (ES) št. 1924/2006 (2, 3). 3.1 ZDRAVSTVENE TRDITVE PO ČLENU 13 -FUNKCIONALNE TRDITVE Funkcionalne trditve se nanašajo na vlogo hranila ali druge snovi pri rasti, razvoju in telesnih funkcijah. Sem spadajo tudi trditve, ki opisujejo ali se sklicujejo na psihične in vedenjske funkcije ter trditve v zvezi s hujšanjem, nadzorovanjem teže, zmanjšanjem občutka lakote ali povečanjem občutka sitosti ter zmanjšanjem razpoložljive energijske vrednosti iz prehrane (2, 3, 4). 3.1.1 Zdravstvene trditve po 1. odstavku člena 13 Zdravstvene trditve po 1. odstavku člena 13, v angleščini imenovane tudi »general function claims« (4), so funkcionalne trditve, ki izhajajo iz nacionalnih seznamov zdravstvenih trditev na živilih, ki so jih države članice skupaj s pogoji, ki veljajo zanje, in z navedbo virov ustreznih znanstvenih utemeljitev, posredovale v odobritev Evropski komisiji. V skladu s posebnim postopkom, ki je veljal za te trditve, bi morala Komisija po posvetovanju z Evropsko agencijo za varnost hrane (EFSA, v nadaljevanju Agencija) najpozneje do 31. januarja 2010 sprejeti seznam dovoljenih zdravstvenih trditev iz 1. odstavka člena 13. Do 31. januarja 2008, ko se je iztekel rok za oddajo nacionalnih seznamov, je Evropska komisija prejela sezname z več kot 44000 zdravstvenimi trditvami. Pregled nacionalnih seznamov je pokazal, da je treba zaradi veliko podvajanja sezname združiti v konsolidirani seznam. Komisija je konsolidiran seznam z več kot 4600 trditvami po delih posredovala Agenciji, ki je med oktobrom 2009 in julijem 2011 z objavo 341 mnenj končala svojo znanstveno oceno o 2758 trditvah s konsolidiranega seznama (3, 4, 5). Za številne trditve je na podlagi predloženih podatkov zaključila, da je med kategorijo živila, živilom ali njegovo sestavino in učinkom iz trditve vzročno-posledična povezava, zato je Evropska komisija, skoraj dve leti in pol po roku, sprejela Uredbo (EU) št. 432/2012 (5), s katero je objavila seznam prvih zdravstvenih trditev iz 1. odstavka člena 13. Seznam iz Uredbe (EU) št. 432/2012, ki se je pričela uporabljati 14. decembra 2012, je sprva vključeval 222 zdravstvenih trditev, ki se lahko navedejo na živilih, skupaj s pogoji njihove uporabe. Kasneje je Komisija seznam dopolnila še s sedmimi trditvami (5, 6, 7). Na seznamu je največ zdravstvenih trditev v zvezi z vlogo vitaminov in mineralov. Tako je na primer kar 18 trditev, ki govorijo o vlogi cinka: »cink ima vlogo pri kognitivnih funkcijah«, »cink ima vlogo pri plodnosti in razmnoževanju«, »cink prispeva k ohranjanju zdravih las« in podobno. Na seznamu je še cela vrsta hranilnih snovi in živil ali kategorij živil kot so orehi, nenasičene maščobne kisline, hitozan, laktuloza, meso in ribe, pektini, rastlinski steroli in rastlinski stanoli, vlaknine iz pšeničnih otrobov, žvečilni gumi brez sladkorja in celo voda. Glavnino trditev, za katere pa postopek še vedno ni zaključen, predstavljajo trditve, ki so bile predložene v oceno in se nanašajo na vplive rastlin ali rastlinskih snovi. Države članice in zainteresirane strani so namreč izrazile zaskrbljenost zaradi razlike pri upoštevanju dokazov, ki izhajajo bodisi iz »tradicionalne uporabe« v skladu z Uredbo (ES) št. 1924/2006 v zvezi z zdravstvenimi trditvami bodisi iz uporabe tradicionalnih zdravil rastlinskega izvora v skladu z Direktivo 2001/83/ES ALI STE VEDELI? • Če je za neko snov odobrena zdravstvena trditev, še ne pomeni, da se snov sme uporabljati v živilih ali da se izdelek, ki jo vsebuje, razvršča med živila. • Zdravstvena trditev je odobrena in velja za hranilo, snov, živilo ali kategorijo živil in ne za posamezen izdelek, ki to vsebuje. Tako na primer trditve, da ima baker vlogo pri zaščiti celic pred oksidativnim stresom, ni dovoljeno uporabiti na način, da bi za izdelek, ki vsebuje baker, navajali, da ima takšno vlogo. • Evropska komisija vodi register Evropske unije v zvezi s prehranskimi in zdravstvenimi trditvami na živilih. Register, ki je dostopen na spletnem naslovu http://ec.europa.eu/nuhclaims/, poleg dovoljenih trditev in pogojev za njihovo uporabo vključuje tudi seznam zavrnjenih zdravstvenih trditev in razloge za njihovo zavrnitev. z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ ш > h: а oc I— UJ z ш > I— M Sc oc Q N < Q W О Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini. Komisija meni, da so ti pomisleki pomembni in zahtevajo nadaljnji razmislek in posvetovanje (5, 6). Zdravstvene trditve, ki jih Agencija še ni ocenila ali Komisija še ni dokončno obravnavala, so objavljene na spletni strani Komisije in se izjemoma lahko še naprej uporabljajo na odgovornost nosilcev živilske dejavnosti pod pogojem, da so skladne z Uredbo (ES) št. 1924/2006 in veljavnimi nacionalnimi predpisi (5, 6, 8). 3.1.2 Zdravstvene trditve po 5. odstavku člena 13 Zdravstvene trditve po 5. odstavku 13. člena, v angleščini imenovane tudi »new function claims« (9), so funkcionalne trditve, ki so utemeljene na novo ugotovljenih znanstvenih dokazih in/ali vključujejo zahtevo za zakonsko zaščito podatkov (2, 9). Nosilec živilske dejavnosti, ki namerava uporabiti zdravstveno trditev, ki ni vključena v seznam dovoljenih funkcionalnih zdravstvenih trditev, vzpostavljen z Uredbo (EU) št. 432/2012, lahko zaprosi za vključitev trditve z vlogo, ki jo predloži pristojnemu nacionalnemu organu države članice (pri nas je to Ministrstvo za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano) (10). Pristojni organ veljavno vlogo posreduje Agenciji, ki o tem takoj obvesti druge države članice in Komisijo ter pripravi mnenje o zadevni zdravstveni trditvi. Komisija ob upoštevanju mnenja Agencije odloči o odobritvi zdravstvene trditve (2, 11). Zaradi spodbujanja inovacij se zdravstvene trditve, ki temeljijo na novo ugotovljenih znanstvenih dokazih in/ali vključujejo zahtevo za zakonsko zaščito podatkov, odobrijo po hitrem postopku. Za zdravstvene trditve, ki so bile odobrene na podlagi pravno zaščitenih podatkov, velja petletno obdobje, ko je njihova uporaba omejena v korist vlagatelja. To pa ne preprečuje drugim vlagateljem, da zaprosijo za odobritev uporabe iste trditve, če vloga ne temelji na podatkih in študijah, za katere je bila odobrena zakonska zaščita podatkov (2, 12). 3.2 ZDRAVSTVENE TRDITVE PO ČLENU 14 Zdravstvene trditve po členu 14 Uredbe (ES) št. 1924/2006 so trditve, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni (trditve po členu 14(1)(a)) in trditve, ki se nanašajo na razvoj in zdravje otrok (trditve po členu 14(1)(b)) (2, 3). Trditev, ki se nanaša na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni, je kakršna koli zdravstvena trditev, ki navaja, domneva ali namiguje, da uživanje kategorije živil, živila ali enega od njegovih sestavnih delov znatno zmanjšuje dejavnik tveganja za razvoj bolezni (2). Primer takšne trditve je »Beta-glukani iz ječmena dokazano znižujejo holesterol v krvi. Povišan holesterol je dejavnik tveganja za razvoj koronarne bolezni srca.« (13). Ker pa je prehrana samo eden od več dejavnikov, ki vplivajo na pojav določenih bolezni, je vse tovrstne trditve treba uporabljati skupaj z navedbo, da za bolezen, na katero se trditev nanaša, obstaja več dejavnikov tveganja in da ima lahko sprememba enega teh dejavnikov ugoden učinek, kar pa ni nujno (2). 4 ZNANSTVENA OCENA ZDRAVSTVENIH TRDITEV IN VLOGA EVROPSKE AGENCIJE ZA VARNOST HRANE Uredba (ES) št. 1924/2006 določa, da so zdravstvene trditve na živilih prepovedane, razen če jih je Evropska komisija v skladu z navedeno uredbo odobrila in uvrstila na seznam dovoljenih trditev. Evropska komisija lahko odobri samo zdravstvene trditve, za katere je Evropska agencija za varnost hrane podala pozitivno znanstveno oceno. Pri presoji Svet za dietetične izdelke, prehrano in alergije (Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, NDA), ki deluje znotraj Agencije in je pristojen za dajanje tovrstnih znanstvenih mnenj, ocenjuje, ali je živilo oziroma sestavina živila dovolj dobro opredeljena in karakterizirana, ali je zatrjevani učinek ustrezno opredeljen in ali gre za koristen fiziološki učinek (ali navedeni učinek dobrodejno vpliva na zdravje ljudi) ter ali je predlagana trditev utemeljena z ustreznimi študijami na ljudeh. Če je izid presoje katerega koli izmed teh treh ključnih vprašanj negativen, potem ni mogoče zaključiti, da je med kategorijo živila, živilom ali njegovo sestavino in učinkom iz trditve ugotovljena vzročno-posledična povezava. Študije na živalih ali podatki, pridobljeni s poskusi ex vivo ali in vitro na človeških ali živalskih bioloških vzorcih, lahko služijo kot podporni dokazi, na primer v zvezi z mehanizmi delovanja, zaradi katerih bi živilo lahko imelo zatrjevani učinek, vendar so za utemeljitev ključni podatki, pridobljeni z raziskavami na ljudeh. Pri tem je zelo pomembno, da so skupine, vključene v študije, reprezentativne glede na ciljno populacijo, kateri je trditev namenjena. Ciljna populacija je splošna (zdrava) populacija ali kakšna njena podskupina, kot so nosečnice, starejši in telesno aktivni, zato pri študijah, opravljenih na bolnikih, NDA presoja od primera do primera, ali je upravičeno rezultate ekstrapolirati na ciljno populacijo. Močnejše dokaze kot opazovalne študije praviloma zagotavljajo ustrezno načrtovane in izvedene intervencijske študije, zlasti ran-domizirane kontrolne študije. Če NDA presodi, da podatki iz ustreznih študij potrjujejo, da med uživanjem živila in navedenim učinkom pri ljudeh obstaja vzročno-posledična povezava, potem predlagano zdravstveno trditev presoja tudi v luči ustreznosti predlaganih pogojev ali omejitev rabe in ustreznosti ubeseditve. Pomembno vprašanje, ki ga NDA upošteva pri znanstveni oceni je tudi, ali se količina živila in vzorec uživanja, ki sta potrebna za navedeni učinek, dosežeta v okviru uravnotežene prehrane (2, 5, 14, 15, 16). Pozitivna znanstvena ocena je torej nujni, ne pa zadostni pogoj za odobritev zdravstvene trditve. Evropska komisija lahko zadrži odobritev tudi pri pozitivni znanstveni oceni Agencije, če trditev ne izpolnjuje drugih splošnih in posebnih zahtev Uredbe (ES) št. 1924/2006. Tako je na primer Evropska komisija zavrnila trditev o vplivu maščob na normalno absorpcijo vitaminov, topnih v maščobi, za katero je Agencija ugotovila, da je vzročno-posledična povezava utemeljena. Uporaba takšne trditve bi pomenila nasprotujoče si in dvoumno sporočilo, saj bi spodbujala k uživanju maščob. To pa je v nasprotju s splošno sprejetimi prehran-skimi in zdravstvenimi načeli, po katerih bi morali potrošniki zmanjšati vnos maščob (5). 5 ANTIOKSIDANTI - ZAVRNJENE IN ODOBRENE ZDRAVSTVENE TRDITVE Evropska agencija za varnost hrane je obravnavala več kot 200 zdravstvenih trditev v zvezi z vlogo antioksidantov in oksidativnim stresom. Večina med njimi je bilo trditev po 1. odstavku 13. člena. Razen osmih, je vse trditve zavrnila (17). Razlogi za zavrnitev so bili različni. Trditve v zvezi z zaščito celic pred prezgodnjim staranjem, kot je na primer »vključitev antioksidantov v prehrano lahko pomaga pri zaščiti kože pred učinki staranja«, je zavrnila, ker so zatrjevani učinki (»prezgodnje staranje kože«, »zdravo staranje«, »celično staranje«, »z oksidacijo sproženo staranje« in podobno) preveč splošni, predlagatelji pa niso podali ustrezne opredelitve teh učinkov v povezavi z antioksidativnimi lastnostmi živil. EFSA je negativno ocenila tudi vse predlagane trditve, če se je zatrjevani učinek nanašal na preprečevanje bolezni (»protirakavo delovanje«) ali če so temeljile zgolj na antioksidativnih lastnostih živil oziroma vsebnosti antioksi-dantov. Učinek nekega živila ali njegove sestavine na zdravje ni moč neposredno in enoznačno povezati samo z njegovo sposobnostjo lovljenja radikalov oziroma redukcije v in vitro pogojih (16, 18). Iz tega razloga je tudi ameriško ministrstvo za kmetijstvo (United States Department of Agriculture, USDA) leta 2012 s svoje spletne strani umaknilo podatkovno zbirko ORAC (Oxygen Radical Absor-bance Capacity) vrednosti za posamezna živila (USDA ORAC Database for Selected Foods), ki je proizvajalcem bolj kot ne služila kot učinkovito trženjsko orodje za boljšo prodajo njihovih živil ali prehranskih dopolnil, uporabnike pa navajala k zmotnim odločitvam glede izbora živil (19). Za trditve v zvezi z antioksidativnim statusom je bilo predloženih več študij na ljudeh, po večini takšnih, kjer so z različnimi kemijskimi metodami (TRAP, TEAC, FRAP, ORAC, FOX) merili spremembe celokupne antioksidativne kapacite plazme. Ker pa po mnenju NDA sama sprememba celokupne antioksidativne kapacite plazme še ne zagotavlja koristnega fiziološkega učinka, trditve niso bile odobrene. Je pa NDA za koristen fiziološki učinek prepoznala zaščito celic oziroma nukleinskih kislin, lipidov in proteinov pred oksidativnimi poškodbami, ob predpostavki, da je takšna oksidativna sprememba tarčne molekule potencialno škodljiva. Za utemeljitev trditve glede zaščite molekul pred oksidativnimi spremembami je treba v študijah na ljudeh spremljati vsaj en ustrezen označevalec oksidativne spremembe tarčne molekule. V primeru lipidov je to na primer fosfatidilholin hidroperoksid (PCOOH), izmerjen v tkivih ali krvi s tekočinsko kromatografijo visoke zmogljivosti, ali oksidirani LDL delci v krvi, določeni s specifičnimi imunološkimi metodami. Manj specifični označevalci (na primer malondialdehid (MDA), s tiobarbiturno kislino reagirajoče snovi (TBARS)) so zaželeni, vendar le kot podporni dokaz oksidativnih poškodb. Temu in ostalim kriterijem je ustrezala samo utemeljitev za trditev »Polifenoli v oljčnem olju prispevajo k zaščiti lipidov v krvi pred oksidativ-nim stresom.«, ki se lahko uporablja le za oljčno olje, ki vsebuje vsaj 5 mg hidroksitirosola in njegovih derivatov (npr. kompleks oleuropeina in tirosol) na 20 g oljčnega olja. Za navedbo trditve je potrošnike treba obvestiti, da se koristni učinek doseže z dnevnim vnosom 20 g oljčnega olja (5, 16, 18). Poleg zgornje trditve je trenutno odobrenih samo še 7 zdravstvenih trditev, ki se neposredno nanašajo na zaščitno vlogo antioksidantov pred oksidativnimi poškodbami. Evropska komisija je na podlagi pozitivne znanstvene ocene za baker, cink, mangan, selen, vitamin C, vitamin E in riboflavin odobrila uporabo trditve »... ima vlogo pri za- z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ ш > h: а oc I— UJ z ш > I— M Sc oc Q N < Q W О ščiti celic pred oksidativnim stresom«. Trditev se sme uporabiti le, če živilo vsebuje naveden vitamin oziroma mikroelement vsaj v količini, da so izpolnjeni pogoji za uporabo prehranske trditve »vir vitaminov in/ali mineralov«. To pomeni, da ga izdelek mora vsebovati vsaj v količini, ki ustreza 15 % (7,5 % pri pijačah) priporočenega dnevnega vnosa na 100 g ali 100 ml oziroma na porcijo, če pakiranje vsebuje samo eno porcijo (5, 17, 20). 6 SKLEP Kljub temu, da je eden o ciljev Uredbe (ES) št. 1924/2006, da so zdravstvene trditve resnične, jasne in za potrošnika uporabne, se postavlja vprašanje, ali lahko povprečni potrošnik množico posameznih sporočil o določenem hranilu oziroma živilu ustrezno dojame in postavi v kontekst ostalih informacij, ki so pomembne za pravilen izbor živil. Poleg tega pa zakonodaja sama po sebi ne zagotavlja, da se potrošniki ne bi srečali z nepoštenimi in nezakonitimi poslovnimi praksami nekaterih nosilcev živilske dejavnosti, ki z neutemeljenimi in zavajajočimi sporočili o koristnosti njihovih izdelkov povzročajo dodatno zmedo pri potrošnikih, ostale deležnike pa postavljajo v neenakopraven položaj. 7 LITERATURA Perdih A, Pečar S. Katalitični antioksidanti kot nove zdravilne učinkovine. Farm Vestn 2006; 57:24-29. Uredba (ES) št. 1924/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 20. decembra 2006 o prehranskih in zdravstvenih trditvah na živilih (UL L št. 404 z dne 30. 12. 2006, str. 9), s spremembami in popravki. European Commission. Health Claims. http://ec.europa.eu/food/food/labellingnutrition/claims/health_claims _en.htm. Dostopano: 25. 3. 2015. European Food Safety Authority (EFSA)."General function" health claims under Article 13. http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/ article13.htm. Dostopano: 25. 3. 2015. Uredba Komisije (EU) št. 432/2012 z dne 16. maja 2012 o seznamu dovoljenih zdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok (UL L št. 136 z dne 25. 5. 2012, str. 1), s spremembami in popravki. Uredba Komisije (EU) št. 536/2013 z dne 11. junija 2013 o spremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 o seznamu dovoljenih zdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok (UL L št. 160 z dne 12. 6. 2013, str. 4). 10. 11. 12. 13. Uredba Komisije (EU) št. 1018/2013 z dne 23. oktobra 2013 o spremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 o seznamu dovoljenih zdravstvenih trditev na živilih, razen trditev, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok (UL L št. 282 z dne 24. 10. 2013, str. 43). Uprava Republika Slovenije za varno hrano, veterinarstvo in varstvo rastlin. Prehranske in zdravstvene trditve. http://www.uvhvvr.gov.si/si/delovna_podrocja/zivila/prehranskejn_z dravstvene_trditve/. Dostopano: 25. 3. 2015. European Food Safety Authority (EFSA). »New function" health claims under Article 13.5. http://www. efsa.europa.eu/en/topics/topic/article13-5.htm. Dostopano: 25. 3. 2015. Uredba o izvajanju Uredbe (ES) Evropskega parlamenta in Sveta o prehranskih in zdravstvenih trditvah na živilih (Uradni list RS, št. 80/2007, 38/2010). Uredba Komisije (ES) št. 1168/2009 z dne 30. novembra 2009 o zavrnitvi odobritve zdravstvene trditve na živilih, razen tistih, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok (UL L št. 314 z dne 1. 12. 2009, str. 32). Uredba Komisije (EU) št. 851/2013 z dne 3. septembra 2013 o odobritvi nekaterih zdravstvenih trditev na živilih, razen tistih, ki se nanašajo na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni ter na razvoj in zdravje otrok, in o spremembi Uredbe (EU) št. 432/2012 (UL L št. 235 z dne 4. 9. 2013, str. 3). Uredba Komisije (EU) št. 1048/2012 z dne 8. novembra 2012 o odobritvi zdravstvene trditve na živilih, ki se nanaša na zmanjšanje tveganja za nastanek bolezni (UL L št. 310 z dne 9. 11. 2012, str. 38). 14. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). General guidance for stakeholders on the evaluation of Article 13.1, 13.5 and 14 health claims. EFSA Journal 2011;9(4):2135 [24 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2011.2135; Dostopno na: www. efsa.europa.eu/efsajournal. 15. Uredba Komisije (ES) št. 353/2008 z dne 18. aprila 2008 o določitvi izvedbenih pravil za vloge za odobritev zdravstvenih trditev, kakor je predvideno v členu 15 Uredbe (ES) št. 1924/2006 Evropskega parlamenta in Sveta (UL L št. 109 z dne 19. 4. 2008, str. 11), s spremembo. 16. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Guidance on the scientific requirements for health claims related to antioxidants, oxidative damage and cardiovascular health. EFSA Journal 2011;9(12):2474. [13 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2011.2474. Dostopno na: www.efsa.europa.eu/efsajournal. 17. European Commission. EU Register of nutrition and health claims. http://ec.europa.eu/nuhclaims/. Dostopano: 20. 4. 2015. 18. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to various food(s)/food constituent(s) and protection of cells from premature ageing (ID 1668, 1917, 2515, ...EFSA Journal 2010;8(10):1752. [34 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1752. Dostopno na: www.efsa.europa.eu/efsajournal.htm United States Department of Agriculture. http://www.ars.usda.gov/News/docs.htm?docid=15866. Dostopano: 20. 4. 2015. Uredba (EU) št. 1169/2011 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. oktobra 2011 o zagotavljanju informacij o živilih potrošnikom, spremembah uredb (ES) št. 1924/2006 in (ES) št. 1925/2006 Evropskega parlamenta in Sveta ter razveljavitvi Direktive Komisije 87/250/EGS, Direktive Sveta 90/496/EGS, Direktive Komisije 1999/10/ES, Direktive 2000/13/ES Evropskega parlamenta in Sveta, direktiv Komisije 2002/67/ES in 2008/5/ES in Uredbe Komisije (ES) št. 608/2004 (UL L št. 304 z dne 22. 11. 2011, str. 18), s spremembami. 19. 20. SHIZOFRENIJA -PATOFIZIOLOGIJA, ETIOLOGIJA, EPIDEMIOLOGIJA SCHIZOPHRENIA -PATHOPHYSIOLOGY, ETIOLOGY, EPIDEMIOLOGY AVTOR / AUTHOR: red. prof. dr. Blanka Kores Plesničar, dr. med., spec. psihiatrije, višja svetnica Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: blanka.kores@psih-klinika.si POVZETEK Shizofrenija sodi med najhujše duševne motnje, saj pomembno in dolgotrajno vpliva na človekovo du-ševnost, njegovo sprejemanje sebe in okolice, okrne njegovo vsakodnevno funkcioniranje in povzroča posamezniku pomembno oškodovanost. Zanjo sta značilni fenotipska in genotipska heterogenost, ki v zadnjih letih postajata vse bolj prepoznavni, vendar še vedno ne toliko, da bi omogočali bolj uspešne terapevtske pristope. KLJUCNE BESEDE: shizofrenija, simptomi, etiopatogeneza, epidemiologija POVZETEK Schizophrenia is one of the most severe mental disorders. In the long run, it may extensively affect one's mentality, self-image, and perception of the environment. It impairs everyday functioning and may cause significant disablement. It is characterised by phenotypic and genotypic heterogeneity that is becoming increasingly recognisable. However, the knowledge is still insufficient to be successfully applied in the improvement of therapeutic approaches. N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P KLJUČNE BESEDE: schizophrenia, symptoms, etiopathogenesis, epidemiology 1 UVOD 2 KLINIČNA SLIKA Shizofrenija je kronična, kompleksna duševna motnja, za katero so značilni obsežen spekter simptomov, izrazita fe-notipska variabilnost in genetska heterogenost. Klinični koncept shizofrenije kot širok spekter sindromov z značilnim časovnim potekom je dobro podprt z epidemiološkimi podatki, medtem ko sta patofiziologija in etiologija razdrobljeni. Verjetno bodo raziskave endofenotipov, ki bodo presegle klasične diagnostične meje, lažje razložile te probleme. Shizofrenijo opredeljujeta temeljna in značilna izkrivljenost mišljenja in zaznavanje z neustreznim ali ohlapnim afektom (1). Jasna zavest in inteligentnost sta običajno ohranjeni, čeprav se v poteku motnje lahko pojavijo kognitivni primanjkljaji. Spremenjene so številne osnovne funkcije, ki dajejo človeku občutek individualnosti, edinstvenosti in usmerjenosti vase (1). Shizofrenija se v svojem poteku torej lahko kaže skozi različne klinične slike. Simptomi prve polne epizode psihoti-čne motnje lahko pričnejo postopno (včasih prodromalna О О ш а CL ш О о ш < О О _| о N SE I < Z ш ОС LL 0 n 1 M faza traja več let) ali pa izbruhnejo v kratkem času. Diagnozo shizofrenije po Mednarodni klasifikaciji bolezni-10 (MKB-10) lahko postavimo po enem ali več mesecih prisotnosti zahtevanih simptomov (2). V grobem ločimo t. i. pozitivne in negativne simptome shizofrenije (3). Pozitivno v tem primeru pomeni, da je pri osebi prisotno »nekaj več« kot pri zdravem posamezniku (potenciranje normalno prisotnih funkcij), predvsem v obliki blodenj (največkrat nanašalne in preganjalne) ali halucinacij (najpogosteje slušnih kot glasovi), negativno pa označuje »nekaj manj« kot pri zdravem posamezniku (zmanjšanje ali izguba normalno prisotnih funkcij), kamor prištevamo pomanjkanje volje (hipobulija ali abulija - izguba ali zmanjšanje v cilj usmerjenih aktivnosti) in energije, zastrt afekt ter alogijo (upad oz. zmanjšanje spontanega govora ali težnje po govoru, ki je postal prazen, reven in osiromašen) in motorične motnje (3). Pri shizofreniji se lahko pojavljajo tudi kognitivni simptomi, kot so moten delovni spomin ter motnje učenja, pozornosti, zbranosti, načrtovanja in izvršilnih funkcij (4). Prisotni so lahko še razpoloženjski simptomi, kot so izguba motivacije, socialni umik, pomanjkanje em-patije in znižano razpoloženje (večinoma sekundarno) ter dezorganizacijski simptomi, kot je spremenjeno vedenje in govor (vse od otročjega vedenja do hude agitacije). Prav tako sta pogosti odsotnost uvida v bolezen (bolnik je prepričan, da je zdrav) in povišana stopnja samomorilnosti (1, 3, 4). Zgodnji nastop shizofrenije in njen kronični potek posamezniku večinoma onemogočata dobro vsakodnevno funkcioniranje in pomembno okrnita kakovost življenja. Večina duševnega upada se zgodi zgodaj v poteku shizofrenije. Končni izhod je direktno povezan s funkcionalno sposobnostjo pred samim nastopom psihoze, je pa tudi obratno sorazmeren s trajanjem nezdravljene psihoze. 3 ETIOPATOGENEZA SHIZOFRENIJE V etiologiji shizofrenije ne najdemo enega samega vzroka, podobna nejasnost pa je prisotna tudi v njeni patofiziologiji. Shizofrenija je kompleksna duševna motnja s številnimi specifičnimi podtipi in z izrazito heterogenostjo. Neznana biološka osnova shizofrenije nas vodi v tri glavne hipoteze (1, 5, 6): • nevrorazvojno • nevrodegenerativno • kombinirano Nevrorazvojna hipoteza temelji na predpostavki, da shizofrenija izhaja iz motenj v zgodnjem razvoju možganov, se pravi že v prenatalnem obdobju. Nevrodegenerativna hipoteza navaja, da do nastopa simptomov shizofrenije privedejo nevrodegenerativni procesi z napredujočo izgubo nevronskih funkcij. Nobena od njiju ni dokončno potrjena, zato številni raziskovalci podpirajo kombinirano hipotezo, po kateri je shizofrenija nevrodegenerativni proces, ki se nacepi na nevrorazvojne abnormnosti. To pomeni posameznika v stresno-občutljivostnem razponu, v katerem deluje tudi preplet genetskih in okoljskih dejavnikov, ki se plastijo drug na drugega, vse dokler ni presežen prag, nad katerim se izrazi psihoza. Za natančno potrditev hipoteze o etiologiji shizofrenije še vedno primanjkuje znanih in potrjenih temeljev. 3.1 NEVROTRANSMITERSKE SPREMEMBE Duševne motnje niso posledica disfunkcionalnosti enega samega nevrotransmiterskega sistema, temveč oškodova-nosti celotne celične nevronske mreže. Abnormnosti v ne-vrotransmisiji služijo kot osnova teorij o patofiziologiji shizofrenije. Številni dokazi usmerjajo pozornost v vlogo motene regulacije dopaminskega, serotoninskega, gluta-matnega, gabaergičnega in holinergičnega sistema, kar je pomemben odmik od enostavne, 40 let stare dopaminske hipoteze shizofrenije, ki predpostavlja, da je osnova shizofrenije okvarjena aktivnost dopaminskega sistema (7, 8). Hiperdopaminergična aktivnost je prisotna v mezolimbi-čnem sistemu (povezava med ventralnim tegmentalnim delom možganskega debla in limbičnim sistemom) in ima pomembno vlogo v nastopu pozitivnih simptomov shizofrenije (blodnje, halucinacije). Hipodopaminergična aktivnost v mezokortikalnem sistemu (poteka iz ventralnega temporalnega dela možganskega debla v predel prefron-talne skorje in v limbični sistem) lahko sodeluje pri negativni in kognitivni simptomatiki shizofrenije (pomanjkanje volje, energije, čustvene odzivnosti, motivacije). Nizka dopamin-ska aktivnost v nigrostriatni poti (iz substance nigre v striatum) verjetno prizadene ekstrapiramidni sistem in povzroča motorične simptome (parkinsonizem in druge motnje gibanja, kot so nenadni zgibki, okulogirna kriza, tortikolis). Feniciklidin in ketamin, ki sta nekompetitivna NMDA/gluta-matna receptorska antagonista, lahko povzročata shizofreniji podobne simptome (9). Iz tega izhaja hipoteza o glutamatni disfunkciji v shizofreniji, po kateri so receptorji NMDA neaktivni v normalni regulaciji mezokortikalnih nevronov (9). Spremenjeni receptorji NMDA v shizofreniji so v interakciji s številnimi za shizofrenijo občutljivimi geni, kar lahko vodi v NMDA receptorsko disfunkcijo v času možganskega razvoja (10). Nekateri menijo, da je shizofrenija morda celo hipoglutamatna motnja (11). Receptorji NMDA verjetno posredujejo tudi normalno ekscitatorno nevrotran-smisijo in nevrodegenerativno ekscitotoksičnost. Ekscito-toksičnost je lahko končna pot pri številnih nevroloških in psihiatričnih motnjah, za katere je značilen nevrodegene-rativni potek. Ekscitotoksični mehanizem na nek način »podivja«, ko določeni patološki procesi spodbudijo izjemno glutamatno dejavnost. Posledica je nevarno odprtje kalcijevih kanalov in povečan dotok kalcija v celico, kar jo lahko zastrupi preko aktivacije znotrajceličnih encimov, ki tvorijo potencialno nevarne radikale (5). Številni radikali v končni fazi ubijejo celico. Ekscitotoksičnost naj bi imela vlogo pri shizofreniji, Alzheimerjevi bolezni in tudi pri možganski kapi (12, 13). Funkcionalne spremembe v serotoninskem sistemu (pre-in postsinaptične) lahko vplivajo na številne nevrotransmi-terske sisteme, saj serotonin sodeluje pri številnih vedenjskih in somatskih funkcijah, ki so v shizofreniji spremenjene: spomin, zaznavanje, pozornost, razpoloženje, agresija, spolni nagon, tek, spanje, endokrine funkcije, raven energije in občutljivost za bolečino (14). Farmakološka manipulacija serotoninskega sistema lahko zmanjša pozitivne in negativne simptome, simptome dezorganizacije in kognitivne simptome ali pa prispeva k njihovemu izbruhu. Zdravila kot so atipični antipsihotiki blokirajo dopaminske in serotoninske receptorje in so učinkoviti v zdravljenju pozitivnih in negativnih simptomov shizofrenije ob zmanjšani pojavnosti ekstrapiramidnih simptomov. Gamaaminomaslena kislina (GABA) je zaviralni živčni pre-našalec, ki modulira sproščanje serotonina, noradrenalina in dopamina v nigrostriatni poti ter verjetno tudi v mezolim-bičnih predelih preko negativne povratne zanke. Bolniki s shizofrenijo imajo morda znižano aktivnost gamaaminoma-slene kisline, kar lahko izboljšamo z uporabo benzodiaze-pinov (14). Hipotetično naj bi bila okvara presinaptične noradrenergi-čne inhibicije alfa2 v osrednjem živčevju povezana s po- slabšanjem psihoze, motena postsinaptična aktivacija v prefrontalni skorji pa s kognitivnimi motnjami. Čeprav dejavnost acetilholintransferaze pri bolnikih s shizofrenijo ni pomembno zmanjšana v primerjavi z zdravimi odraslimi osebami, verjetno tudi to prispeva k oškodovanosti kognitivnih funkcij teh bolnikov (14). Sproščanje serotonina, noradrenalina in dopamina v nigro-striatni in verjetno v mezolimbični poti preko negativne povratne zanke ima še neprepoznano vlogo v patogenezi shizofrenije, podobno pa velja tudi za spremembe v nevro-peptidnih, endokanabinoidnih in muskarinskih receptorjih. 3.2 NEVROPATOLOŠKE SPREMEMBE Slikovne preiskave možganov ugotavljajo razlike med osebami s shizofrenijo in tistimi brez nje. Pri obolelih s shizofrenijo se lahko izrazi povečanje lateralnega in tretjega ventrikla ter zmanjšanje kortikalnega volumna. Zmanjšanje volumna kortikalne sive substance je lahko prisotno že v najzgodnejši stopnji bolezni. Poleg tega je lahko prisotna zmanjšana možganska simetrija predvsem v frontalnem, temporalnem in okcipitalnem lobusu. Raziskave so pokazale tudi zmanjšanje limbičnega sistema (amigdalna telesca, hipokampus in parahipokampalni girus) ter anatomske abnormnosti prefrontalnega korteksa in tala-musa (14). Strukturne spremembe možganov so lahko prisotne že v prvi epizodi shizofrenije (1). Raziskave so bolj usmerjene v različne možganske povezave kot pa v lokalizacijo posameznih možganskih predelov. Študije z MRI so pokazale anatomske abnormnosti v mreženju kortikalnih in limbičnih struktur ter progresivne strukturalne spremembe sive in bele substance (15). 3.3 VNETNE IN IMUNSKE FUNKCIJE Podatki iz raziskav usmerjajo pozornost na motene funkcije imunskega sistema v shizofreniji (16). Prekomerna aktivacija imunskega sistema (npr. prenatalne infekcije ali postnatalni stres) lahko povzroča prekomerno izraznost citokinov in posledične spremembe možganskih struktur in funkcij. Vnetje bi bilo lahko povezano tako s patofiziolo-gijo shizofrenije kot z mezolimbičnimi spremembami, ki jih opažamo pri bolnikih s shizofrenijo (17). Študije pri bolnikih s shizofrenijo, ki še niso prejemali an-tipsihotikov, nakazujejo, da sta sladkorna bolezen in me-tabolni sindrom povezana s samim stanjem shizofrenije, kar je dobro znano že iz časa pred antipsihotično ero (17, 18). Pri kroničnih bolnikih s shizofrenijo so opazovali pove- z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL О О ш а CL ш О о ш < О О _| о N SE I < Z ш ОС LL 0 n 1 M ALI STE VEDELI? Shizofrenija je duševna motnja, ki: • V glavnem prizadene mlade ljudi med 16. in 25. letom starosti. • Vzroki zanjo so hipotetično številni, vendar nobeden zanesljiv. • Povzroča spremenjeno percepcijo, mišljenje, kogni-cijo in čustvovanje, s slabim uvidom v bolezen in z oškodovanim vsakodnevnim funkcioniranjem. • V Sloveniji je okoli 20000 oseb, obolelih za shizofrenijo. • Shizofrenija je bolezen in ni nekaj namišljenega. • Zdravljenje pomaga. • Zgodnja diagnoza in ustrezno zdravljenje lahko izboljšata prognozo bolezni. čano aktivacijo monocitno/makrofagnega sistema s povečanimi plazemskimi vrednostmi kenokinov, citokinov, tu-morskega nekroznega faktorja, adipokinov in leptina (19). Vloga omenjenih spoznanj v samem zdravljenju shizofrenije ostaja neopredeljena. 3.4 OKSIDATIVNI STRES Oksidativni stres je pogost pri duševnih motnjah. Vse več podatkov kaže, da se v shizofreniji pojavljajo oksidativne poškodbe, ki kot skupen patogenetski proces prispevajo k napredujočemu in slabemu izidu shizofrenije (20). Večina študij, med njimi tudi obsežna slovenska študija Boškovi-čeve in sodelavcev, potrjuje, da so oksidativni stres in ok-sidativne poškodbe lahko prisotni v shizofreniji tako pri tistih, ki so prvič zdravljeni, kot v zgodnjih ter kasnih stanjih shizofrenije (21, 22). Različna antioksidativna kapaciteta posameznikov kot posledica različnih genetskih profilov, lahko potencialno poveča pacientovo občutljivost za oksi-dativne poškodbe. V slovenski populaciji je bil oksidativen stres pomembno povezan tudi z neželenimi ekstrapiramid-nimi učinki, kot sta akatizija in tardivna diskinezija, ter s slabšim vsakodnevnim funkcioniranjem (22). 3.5 PERIFERNI BIOLOŠKI OZNAČEVALCI Raziskovanje bioloških označevalcev (značilnosti, ki so objektivno merljive in ocenjene kot indikatorji normalnih bioloških procesov, patogenih procesov ali farmakoloških odgovorov na terapevtske posege) ima v shizofreniji velik, a še nepojasnjen pomen (23). Še vedno obstajajo številne težave v raziskovanju, kot je npr. sorazmerna nedoslednost v sami diagnostiki, kar vodi do tega, da ustreznih bioloških označevalcev v shizofreniji še vedno ne poznamo dovolj dobro. Nove študije bioloških označevalcev so usmerjene v mikro RNA (miRNA), ki lahko vpliva na stotine genov (24). Vse več je podatkov, da ima lahko miRNA pomembno vlogo v uravnavanju genske ekspresije v osrednjem živčevju in je spremenjena v razvoju, izraznosti in terapevtskem odgovoru duševnih motenj (24). Zanesljivih rezultatov o vlogi miRNA v shizofreniji sicer še ni, nedvomno pa je to obetavno raziskovalno področje. 3.6 GENETIKA SHIZOFRENIJE Skozi biologijo želimo prepoznati bazične procese, kot so gensko determinirani fenotipi, učinki interakcij med geni in okoljem v času možganskega razvoja ter biopsihosocialni vplivi v času možganskega dozorevanja. Vzpostavitev ali prepoznava osi fenotip-genotip-endofenotip duševnih motenj bo pomembno vplivala na prehod opisa »motnja« v opis »bolezen«. Gene in okolje je potrebno proučevati skupaj, predvsem v skladu z naslednjimi modeli: učinek predi-sponirajočih genov in dejavnikov okolja je aditiven in linearno poveča tveganje za bolezen; geni modulirajo občutljivost možganov za vplive okolja; zaradi vpliva na določene osebnostne značilnosti in z njimi povezano vedenje lahko geni vplivajo na verjetnost izpostavljenosti posameznikov stresnemu okolju (1). Številni dokazi potrjujejo vlogo genskih dejavnikov pri nastanku shizofrenije, saj je že dolgo znano, da shizofrenija pogosteje nastopa pri bioloških sorodnikih obolelih. Tveganje se poveča s številom obolelih v družini. Sorojenci bolnikov s shizofrenijo imajo od 8 do 10 % možnosti za razvoj shizofrenije, otroci enega obolelega starša in dizigotni dvojčki imajo 12 % možnosti, otroci dveh obolelih staršev 40 % in monozigotni dvojčki 47 % možnosti za razvoj shizofrenije (1, 14). Genske asociacijske raziskave ocenjujejo povezavo med specifičnimi genskimi variantami in tveganjem za razvoj shizofrenije. Asociacijske študije celotnega genoma (GWAS) so usmerjene na pozicijske in funkcionalne gene pri shizofreniji: gen za nevregulin (1-NRG 1), ki ima številne vloge v razvoju možganov, sinaptične plastičnosti in glutamatnem signaliziranju; gen za disbidin (DTNBP1), ki sodeluje pri sproščanju glutamata; DISCI 1 (»disrupted-in-schizophre-nia genes«) s številnimi vlogami v razvoju, celičnem funkcioniranju in sinaptičnem signaliziranju; gen za katehol-o-metil transferazo (COMT), ki uravnava dopamin- sko funkcijo v frontalni skorji; gen za dopaminske recep-torje D2 in D3 in drugi (1). Rezultati nekaterih kliničnih študij podpirajo ločitev med shizofrenijo in bipolarno motnjo razpoloženja, druge raziskave pa nakazujejo korelacijo med njima in med drugimi duševnimi motnjami. Raziskovalci, združeni v Psychiatric Geno-mic Consortium, so v celoviti in do sedaj največji tovrstni genomski raziskavi podrobno analizirali enojne polimorfizme (genomic-wide-single polymorphism) za pet duševnih motenj: motnje avtističnega spektra, motnjo zmanjšane pozornosti in hiperkinetičnega sindroma (Attention Deficit Hyperkinetic Disorder - ADHD), bipolarno motnjo razpoloženja, hudo depresivno motnjo in shizofrenijo pri 33.332 bolnikih in 27.888 zdravih kontrolah (25). Raziskava je pokazala, da so specifični enojni polimorfizmi (single-nucleo-tid-polymorphisms - SNPs) pomembno povezani tako z duševnimi motnjami, ki se začnejo v otroštvu, kot s tistimi, ki se pojavijo v odrasli dobi. Regija 3p21 ima več kot 30 genov, vendar raziskovalci niso mogli prepoznati vzročnega lokusa. Pogostejši SNPs so bili na 4 lokusnih regijah kromosomov 3p21 in 10q24 ter na regiji za kalcijeve kanalčke. Specifična poligenska analiza je pokazala pomembno prekrivanje med shizofrenijo, bipolarno motnjo razpoloženja in hudo depresivno motnjo ter tudi med vsemi petimi duševnimi motnjami (25). Morda se molekularno genetsko tveganje deli med duševnimi motnjami, nastalimi v otroštvu, in motnjami, nastalimi v odrasli dobi, ob čemer je poudarjena specifična biološka pot - dejavnik v patogenezi duševnih motenj in možna terapevtska tarča pri duševnih motnjah naj bi bilo tudi napetostno signaliziranje kalcijevih kanalčkov (25). Povezave naj ne bi obstajale samo med genskimi lo-kusi, ki se izražajo v možganih, temveč tudi med tistimi, ki se izražajo v tkivih in so povezani z imunostjo (25). Nova genetska spoznanja nas v skladu s populacijskimi genetskimi teorijami in genetskimi epidemiološkimi napovedmi usmerjajo v razmišljanje, da imamo številne molekularne genetske podatke, verjetno več tisoč genov, ki pomenijo tveganje za shizofrenijo v populaciji in da genetska občutljivost zajema obsežen spekter rizičnih alelov (26). Ker ne obstaja temeljno in strukturirano razumevanje pa-tofiziologije, k duševnim motnjam pristopamo večinoma deskriptivno in sindromsko. Nova genetska spoznanja močno spreminjajo tudi etiološko bazo trenutnih diagnostičnih pristopov (26). Epigenetski model shizofrenije naj bi bil rezultat epigeneti-čnih dogodkov v verigi, ki se začne z epigenetsko spre- membo v času gametogeneze ali embriogeneze. Ti dogodki naj bi povečali tveganje za shizofrenijo, vendar ne dovolj za povzročitev bolezni. Na stopnjo napačne epige-netske regulacije lahko vplivajo zunanji dejavniki, hormoni in druga tveganja, pri čemer prag bolezni preseže le del oseb, nagnjenih k shizofreniji (14). 3.7 DEJAVNIKI OKOLJA Geni imajo bolj verjetnostni kot deterministični učinek v razvoju shizofrenije, dejavniki okolja pa so verjetno nujnejši, da se pri številnih, vendar ne tudi pri vseh, motnja izrazi oz. odrazi (1, 14). Med dejavnike okolja sodijo: • Pred- in obporodni zapleti, kamor prištevamo tudi letni čas rojstva, saj se po nekaterih podatkih shizofrenija pogosteje pojavlja pri tistih, ki so rojeni v zimskih in zgodnjih pomladnih mesecih; možna razlaga je respiratorna virusna infekcija matere v jesenskih in zgodnjih zimskih mesecih, pa tudi slaba prehrana matere. • Obporodne poškodbe, ki vključujejo težave v nosečnosti, nizko porodno težo in hipoksične poškodbe. • Dejavnik tveganja je tudi hipotonija v otroštvu oz. v zgodnjih razvojnih fazah. • Upočasnjen motorični razvoj, težave v pozornosti in procesiranju informacij v neonatalnem obdobju, medosebni problemi (npr. težave v zgodnji socializaciji, šolski problemi, socialna anksioznost, osamljenost in tendence k samotnosti) in druge razvojne težave. • Družine z visokim emocionalnim indeksom (neprestano in intenzivno izražanje čustev, npr. stalne kritične pripombe, sovražnost, prekomerna vključenost in nadzor) lahko predstavljajo okolje, v katerem je za občutljive posameznike ali tiste s shizofrenijo večje tveganje za ponovitev epizode shizofrenije, vendar podobno kot pri drugih dejavnik tveganja tudi tukaj težko ločimo med vzrokom in posledico. • Pomembni so tudi drugi socialni in kulturološki dejavniki ter stres; življenjski dogodki so lahko stresni ne glede na to, ali so prijetni ali ne, saj so bolniki s shizofrenijo za stres zelo občutljivi. Psihiatrični bolniki v primerjavi z drugimi sicer nimajo več pomembnih življenjskih dogodkov, v tednih pred sprejemom v bolnišnico v primerjavi z zdravimi, pa jih imajo. Poslabšanje bolezni je lahko posledica pomembnih življenjskih dogodkov, lahko pa so ti posledica prodromalne faze bolezni. • Zloraba psihoaktivnih substanc je med bolniki s shizofrenijo bistveno večja kot med tistimi, ki je nimajo, saj je pre-valenca te komorbidnosti med 20 in 60 % (27). Zloraba alkohola pomembno poveča število hospitalizacij, med- z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ О О ш а CL ш О о ш < О О _| о N SE I < Z ш ОС LL 0 n 1 M tem ko intenzivna uporaba kanabisa poveča tveganje za shizofrenijo za 6-krat v primerjavi z osebami, ki kanabisa ne uživajo (27). Te zlorabe so povezane tudi s slabšim izidom bolezni. ■ Pri bolnikih s shizofrenijo moramo poleg bioloških upoštevati tudi psihološke in psihosocialne dejavnike. Psihoanalitični modeli navajajo, da imajo psihotični simptomi poseben simbolni pomen za bolnika, npr. halucinacije in blodnje so regresivne oz. so bolnikov poskus, da si ustvari novo resničnost, ali pa so izraz skritih impulzov in strahov. 4 EPIDEMIOLOGIJA nimi obolenji. Približno 20 do 80 % bolnikov s shizofrenijo ima sočasne telesne bolezni (1). Imajo povečano tveganje za infekcije, kot so tuberkuloza, HIV in hepatitisi. Imajo višjo stopnjo obolevnosti za sladkorno boleznijo, epilepsijo, ate-rosklerozo in ishemičnimi srčnimi boleznimi (1). Kot novejši, a pogosti problemi pri shizofreniji, so bili prepoznani tudi debelost, metabolni sindrom in inzulinska rezistenca, predvsem ob uporabi atipičnih antipsihotikov. Povišana stopnja sladkorne bolezni pri bolnikih s shizofrenijo je bila poznana že v obdobju pred uporabo antipsihotikov. Zanimivo je, da pri bolnikih s shizofrenijo opažamo nižjo smrtnost zaradi tumorskih obolenj, predvsem zaradi karcinoma zaradi kajenja pri moških (1). Tragično pa je, da pri mnogih osebah s shizofrenijo sočasne telesne bolezni niso prepoznane, za kar je več razlogov (stigma, ki spremlja osebe z duševnimi motnjami, slab ekonomski status, slabe življenjske navade, slaba zdravstvena oskrba, psihopatološki simptomi). Življenjska pogostost (prevalenca) shizofrenije je med 0,5 in 1 % (1). Podatki o tem, ali se pogostost razlikuje med posameznimi državami, niso enoznačni, saj na njeno določanje vplivajo tudi številni metodološki dejavniki. V študijah, v katerih so uporabljali ameriško klasifikacijo Diagnostic and Statistical Manual IV (DSM IV), je bila enoletna pojavnost (incidenca) med 3,6 in 22 prebivalcev na 100.000, v raziskavah po merili MKB-10 pa med 4,8 in 22,6 prebivalcev na 100.000 prebivalcev (1). Incidenca shizofrenije je večja med tistimi, ki so odraščali v urbanem okolju ali so dolgo živeli v mestih, ta dolžina bivanja pa je tudi sama po sebi dejavnik tveganja (1). Že več kot sto let je znano, da je nastop shizofrenije zgodnejši pri moških kot pri ženskah: povprečna starost ob prvi epizodi je pri moških 21 let, pri ženskah pa 27 let. Med spoloma je enakomerno porazdeljena. Nastop shizofrenije pred 10. letom in po 60. letu starosti je izjemno redek. Kadar se shizofrenija pojavi po 45. letu starosti, govorimo o pozno nastali shizofreniji. Bolniki s shizofrenijo se redkeje poročajo in imajo otroke ter pogosteje zdrsnejo v nižji socialni razred, saj imajo težave v socialnem in poklicnem funkcioniranju. Na splošno je izid shizofrenije pri ženskah ugodnejši kot pri moških, saj ženske boljše funkcionirajo na socialnem področju, moške pa pogosteje prizadenejo negativni simptomi. 5 POTEK SHIZOFRENIJE Shizofrenija je kronična motnja, ki se pojavi zgodaj v življenju in ima dostikrat slab izid. Lahko poteka zelo različno in zato ta pesimistična opredelitev glede njenega izida pri posamezniku ni nujno utemeljena. Obdobje nezdravljene prve psihoze vodi v slabšo prognozo (28). Dalj časa, ko je oseba psihotična in brez zdravljenja, večje je tveganje za težave v vsakodnevnem življenju, saj je čas, ko je psihoza nezdra-vljena, morda pomemben za nadaljnji potek psihoze (28). Obstajajo ocene, da približno ena tretjina bolnikov doživi ponovno psihotično epizodo v obdobju enega do dveh let (1). Prognozo shizofrenije previdno opredeljujemo, posebno če upoštevamo, da je to kronična motnja, ki jo je težko zdraviti, in da ima večina bolnikov določene rezidualne simptome. Splošno na slabo prognozo vplivajo počasen začetek z dolgotrajno simptomatiko, kronični ali rezidualni potek, psihiatrični problemi v anamnezi, čustvena ohlapnost, obsesivno-kompluzivni simptomi, agresivnost, slabi delovni in študijski rezultati, samski stan, višja starost, odsotnost dobrega kliničnega odgovora na zdravljenje, strukturne možganske spremembe, druge komorbidnosti in pomanjkanje družinske podpore. Shizofrenija je povezana s pomembno večjo mortaliteto kot je v splošni populaciji. Deloma je to povezano z večjo stopnjo samomora in nesreč, deloma pa s komorbidnimi teles- 6 SKLEP Nevrobiološka osnova shizofrenije je uganka že vse od Kraepelinovih prvih opisov dementiae praecox, kot je poimenoval shizofrenijo. Patofiziologija shizofrenije še vedno ni povsem pojasnjena in razumljena, kljub temu, da so bile ugotovljene številne strukturne (nevroanatomske) in funkcionalne (nevrotransmiterske) možganske spremembe. Shizofrenija se kaže v različnih kliničnih slikah ter z različnimi fenotipi, ki izhajajo iz številnih dejavnikov, vključno z genetskimi in okoljskimi vplivi. Pot razumevanja shizofrenije je pot po krožnici; iz izhodišča pridemo vedno na konec, ki je hkrati ponovno izhodišče. 7 LITERATURA 3. Gelder MG, Andreasen NC, Lopez-Ibor Jr JJ, Geddes JR (ur). New Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford, New York: Oxford University Press; 2009. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene. 10. Revizija. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja, Republika Slovenija; 1995. Andreasen NC, Olsen S. Negative vs positive schizophrenia. Definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 789794. 4. Moore DP. Textbook of clinical Neuropsychiatry. 2 nd ed. London: Hodder Arnold; 2008. 5. Ritsner MS. Handbook of Schizophrenia Spectrum Disorders, vol 1: Conceptual Issues and Neurobiological Advances. Dordrecht, Heidelberg, London, New York: Springer; 2011. 6. Kochunov P, Hong LE. Neurodevelopment and neurodegenerative models of schizophrenia: white matter at the center stage. Schizophr Bull 2014; 40: 721-728. 7. Benes FM. Neural circuitry models of schizophrenia: is it dopamine, GABA, glutamate, or something else? Biol Psychiatry 2009; 65(12): 1003-1005. 8. Karam CS, Ballon JS, Bivens NM, et al. Signaling pathways in schizophrenia: emerging targets and therapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci 2010; 31(8): 381-390. 9. Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D. Schizophrenia: overview and treatment options. P T 2014; 39(9): 638-645. 10. Snyder MA, Gao WJ. NMDA hypofunction as a convergence point for progression and symptoms of schizophrenia. Front Cell Neurosci 2013; 7: 31. 11. Cioffi CL. Modulation of NMDA receptor function as a treatment for schizophrenia. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23(18): 50345044. 12. Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Neurochem Int 2004; 45: 583-595. 13. Plitman E, Nakajima S, de la Fuente-Sandoval C, Gerretsen P, Chakravarty MM; Kobylianskii J et al. Glutamate-mediated excitotoxicity in schizophrenia: a review. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24: 1591-1605. 14. Kores Plesničar B. Shizofrenija in blodnjave motnje. In: Pregelj P, Kores Plesničar B, Tomori M, Zalar B, Ziherl S (ur). Psihiatrija. Ljubljana: Psihiatrična klinika Ljubljana; 2013. 15. Olabi B, Ellison-Wright I, Mcintosh AM, Wood SJ, Bullmore E, Lawrie SM. Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry 2011; 70(1): 88-96. 16. Drexhage RC, Weigelt K, van Beveren N, Cohen D, Versnel MA, Nolen WA, Drexhage HA. Immune and neuroimmune alterations in mood disorders and schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2011; 101: 169-201. 17. Fan X, Goff DC, Henderson DC. Inflammation and schizophrenia. Expert Rev Neurother 2007; 7(7): 789-796. 18. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160(2): 284-289. 19. Beumer W, Drexhage RC, De Wit H, Versnel MA, Drexhage HA, Cohen D. Increased level of serum cytokines, chemokines and adipokines in patients with schizophrenia is associated with disease and metabolic syndrome. Psychoneuroendocrinology 2012; 37(12): 1901-1911. Raffa M, Barhoumi S, Atig F, Fendri C, Kerkeni A, Mechri A.. Reduced antioxidant defense systems in schizophrenia and bipolar I disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 39(2): 371-375. Bošković M, Vovk T, Saje M, Goričar K, Dolžan V, Kores Plesničar B, Grabnar I. Association of SOD2, GPX1, CAT, and TNF genetic polymorphisms with oxidative stress, neurochemistry, psychopathology, and extrapyramidal symptoms in schizophrenia. Neurochem Res 2013; 38(2): 433442. 22. Bošković M, Grabnar I, Terzič T, Kores Plesničar B, Vovk T. Oxidative stress in schizophrenia patients treated with long-acting haloperidol decanoate. Psychiatry Res 2013; 210(3): 761-768. 23. Chana G, Bousman CA, Money TT, Gibbons A, Gillett P, Dean B, Everall IP. Biomarker investigations related to pathophysiological pathways in schizophrenia and psychosis. Front Cell Neurosci 2013; 7: 95. 24. Caputo V, Ciolfi A, Macri S, Pizzuti A. The emerging role of microRNA in schizophrenia. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015. (E-pub ahead of print) 25. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet 2013; 381(9875): 1371-1379. 26. Owen MJ. Implications of genetic findings for understanding schizophrenia. Schizophr Bull 2012; 38(5): 904-907. 27. Lange EH, Nesväg R, Ringen PA, et al. One year follow-up of alcohol and illicit substance use in first-episode psychosis: does gender matter? Compr Psychiatry 2014; 55: 274-82. 28. Yung AR. Early intervention in psychosis: evidence, evidence gaps, criticism, and confusion. Aust N Z J Psychiatry 2012; 46: 7-9. 20 21 z < О ž ш č w z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ ш cc LL 0 N 1 w < Ol < CC ш i— § < cc < FARMAKOTERAPIJA SHIZOFRENIJE PHARMACOTHERAPY OF SCHIZOPHRENIA AVTOR / AUTHOR: Cvetka Bačar Bole, mag. farm., spec. klin. farm. Psihiatrična bolnišnica Idrija, Pot sv. Antona 49, 5280 Idrija, Slovenija NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: cvetka.bacar@pb-idrija.si 1 UVOD Shizofrenija (SCH) kot duševna bolezen, ki prizadene posameznika na različnih področjih funkcioniranja, se predstavlja z različnimi obrazi, prepoznamo mnogo skupnih značilnosti, opazimo pa tudi razlike in včasih njihovo spreminjanje (1, 2). Na izide zdravljenja med ostalim pomembno vplivajo soodvisni dejavniki: hitro in natančno prepoznavanje simptomov, pravilna diagnoza in takojšnje zdravljenje. Zlasti slednje dolgoročno prispeva k boljšemu terapevtskemu učinku zdravil, daljšemu obdobju brez simptomov in blažjim simptomom v primerih ponovitve bolezni (3, 4). Kljub temu, da z antipsihotiki (AP) ne zmoremo popolnoma pozdraviti bolnika s SCH, so ključna zdravila v zdravljenju psihoz. Njihove pomembne lastnosti so zaviralni učinek na psihotično simptomatiko; v akutnem zdravljenju odpravljajo simptome SCH, v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju preprečujejo ponovitve bolezni, vpliv na potek bolezni, saj upočasnijo prehod v kronično obliko in invalidnost, ker zmanjšajo število poslabšanj, podaljšajo čas med posameznimi poslabšanji in skrajšajo čas trajanja poslabšanja SCH, ter izboljšajo kakovost življenja bolnikov s SCH (3). POVZETEK Shizofrenija je kronična duševna bolezen, ki prizadene bolnika, njegove bližnje in okolico. Antipsihotiki so zdravila z delovanjem na centralni živčni sistem (CŽS). Učinkujejo zaviralno na psihotično simptomatiko in posledično izboljšajo kakovost življenja bolnikov s shizofrenijo. Ker uporaba antipsi-hotikov ne prinaša samo koristi, ampak tudi določeno tveganje za bolnika, je pomemben individualen pristop pri izbiri antipsihotika in izvajanju zdravljenja. Dejavniki, ki odločajo o izidu zdravljenja shizofrenije, so: (1) zgodnje prepoznavanje bolezni, (2) takojšnje zdravljenje z antipsihotiki, (3) izbira načina in kraja zdravljenja, (4) izbira primernega antip-sihotika, (5) upoštevanje priporočil za zdravljenje shizofrenije, (6) spremljanje in beleženje učinkov an-tipsihotikov, (7) timski pristop in (8) aktivno vključevanje bolnika v proces zdravljenja. KLJUČNE BESEDE: zdravljenje shizofrenije, antipsihotiki, individualni pristop ABSTRACT Schizophrenia is a chronic mental disease that affects not only the patient but also his/her family, friends and his/her surroundings. First in line for the treatment of schizophrenia are antipsychotics which do not cure the illness but just reduce the psychotic symptoms and, consequently, improve the better quality of life of patients with schizophrenia. Since the use of antipsychotics not only bring benefits but also some risks for the patient, it is important the individual approach in selecting antipsychotic, dose and implementing treatment. Factors that decide the outcome of the treatment of schizophrenia are: (1) early recognition of the disease, (2) immediate treatment with antipsychotics, (3) the choice of the method and place of treatment, (4) the choice of appropriate antipsychotic, (5) compliance with the recommendations for the treatment of schizophrenia, (6) monitoring and recording the effects of an-tipsychotics, (7) team approach, and (8) the active involvement of the patient in the treatment process. KEY WORDS: treatment of schizophrenia, antipsychotics, individual approach 2 PROCES ZDRAVLJENJA SHIZOFRENIJE Zdravljenja SCH ne moremo opisati v enosmernih zaporednih korakih: začetek, nadaljevanje in konec. Zdravljenje SCH je namreč dolgotrajen, ponavljajoč, nikoli popolnoma zaključen proces, različen od posameznika do posameznika. Dejstvo je, da nekaterih dejavnikov (genetika, okolje, individualne lastnosti, klinična slika), od katerih je odvisen izid zdravljenja, ne moremo spremeniti. Tako korakom naprej (izboljšanje) sledijo koraki nazaj (poslabšanje, neželeni učinki zdravil, nesodelovanje pri jemanju zdravil, itd.) in bolniki s SCH so vedno znova na začetku zdravljenja. Vsekakor so osnovni cilji farmakoterapije SCH racionalna, v skladu z indikacijo primerno izbrana terapija za posameznega bolnika, ki se mora izvajati ustrezno dolgo, tako da zmanjša ali odpravi simptome, prilagodi bolnikovo funkcioniranje, spodbudi in vzdržuje izboljšanje do največje možne mere ter zagotovi kakovost bolnikovega življenja (4). Zdravljenje po prvem izbruhu bolezni traja najmanj 2 leti, po drugem 3-5 let, nato pa vse življenje (4). Akutno zdravljenje SCH, katerega namen je zmanjšati in odpraviti tako simptome bolezni kot pridružene simptome (vznemirjenost, agresivnost), se pri bolnikih s prvo in pri bolnikih s ponovno pojavnostjo SCH bistveno ne razlikuje. V zdravljenju uporabljamo AP, v klinični praksi pogosto sočasno uporabljene z benzodiazepini (anksioznost, nespečnost, nemir, vznemirjenost, ekstrapiramidni sindrom (EPS)), stabilizatorji razpoloženja (sovražnost, agresivnost), antide-presivi in antiholinergičnimi antiparkinsoniki/antagonisti adrenergičnih receptorjev ß/benzodiazepini (EPS) (4, 5). Uporaba antiholinergičnih antiparkinsonikov in benzodia-zepinov v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju je smiselna v primerih EPS, akatizije in hujše kronične anksioznosti (4). Nekateri bolniki s SCH potrebujejo antidepre-sive in stabilizatorje razpoloženja tudi v stabilizacijskem in vzdrževalnem zdravljenju (4). V zdravljenju SCH lahko poleg pravilne diagnoze z natančnim opisom kliničnih znakov po pomembnosti izpostavimo predvsem poznavanje AP, individualnih lastnosti bolnika in psihoterapevtskih, socioterapevtskih in rehabilitacijskih programov. 3 PREDSTAVITEV ANTIPSIHOTIKOV Anatomsko-terapevtsko-kemična (ATC) klasifikacija uvršča AP v skupino N (zdravila z delovanjem na živčevje): N05A. Litijev karbonat in asenapin, ki sta predstavljena v nadaljevanju, v Sloveniji nimata odobrene indikacije za zdravljenje SCH (8). Delitev AP na podskupine je predstavljena na sliki 1. Farmakološki učinki AP (želeni in neželeni) so odvisni od farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti učinkovine ter farmakogenetičnih lastnosti posameznika (9). Far-makokinetika AP se tesno prepleta z individualnimi lastnostmi posameznika in s pravilno uporabo zdravil. Primerjava farmakokinetičnih lastnosti AP s klorpromazinom je podana v preglednici 1. z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ V stabilizacijskem (nadaljevalnem) zdravljenju SCH ohranjamo odsotnost simptomov, preprečujemo ponovitev bolezni in prilagajamo bolnike na življenjske razmere. Uporabljajo se terapevtski odmerki AP, ki so bili učinkoviti v akutnem zdravljenju, saj manjši odmerki povečajo tveganje za ponovitev bolezni (4). Nameni vzdrževalnega (dolgotrajnega) zdravljenja so: obdržati in nadzorovati dosežene cilje predhodnega zdravljenja, spremljati neželene učinke zdravil, odpravljati ponovne simptome in preprečiti ponovitev bolezni (2, 4, 6). Uporabljajo se učinkoviti, prenosljivi in v stabilizacijskem zdravljenju preizkušeni AP v optimalnih odmerkih (7). ALI STE VEDELI? • Spletna stran www.schizofrenija24x7.si nudi podporo bolnikom na poti do okrevanja, med drugim so pod točko Različne vrste zdravljenja predstavljene tudi vrste zdravil ter prednosti in slabosti posameznih oblik zdravljenja. • Duševne motnje so bolezen mladih: pri 75% ljudi se pojavijo pred 25. letom. Ocenjujejo, da je v Evropi zdravljena le četrtina ljudi z duševno motnjo, le 10% pa jih je ustrezno celostno obravnavanih (Mental health and Integration enote Economist Inteligence Unit 2014). E R LL O N T S A Q_ A R E T § A R A Slika 1: Delitev antipsihotikov (9, 10) Figure 1: Classification of antipsychotics (9, 10) Preglednica 1: Farmakokinetične lastnosti peroralnih antipsihotikov (10, 11) Table 1: Oral antipsychotics - pharmacokinetics (10, 11) Učinkovina/skupina 5HT2A: D2 razmerje v afinitetah Biološka razpolovna doba (ure) tmax p° peroralni aplikaciji1 Aktivni presnovki fenotiazini flufenazin 1: 2 33 3 nekaj, aktivnost ni jasna levomepromazin/promazin 5: 1 15 - 30 1 - 2 nekaj, aktivnost ni jasna klorpromazin 10: 1 6 (2 - 119) 3 veliko ostali haloperidol 1: 25 21 (9 - 38) 2 - 6 hidroksihaloperidol flupentiksol 22 - 36 3 - 6 / amisulprid 12 - 17 1 - 4 / sulpirid 1: 50 6 - 8 2 - 4 / zuklopentiksol 1: 3 20 3 - 4 / atipični aripiprazol 75 (31 - 146) 3 - 7 dehidroaripiprazol asenapin 20: 1 6 0,5 - 1,5 nekaj, zelo majhna aktivnost klozapin 20 - 30: 1 4 - 12 2 - 3 norklozapin kvetiapin 1: 1 7 1,5 (SR:5 - 6) N-desalkilkvetiapin olanzapin 50: 1 30 (21 - 54) 3 - 6 / paliperidon 23 23 - 29 ni znano risperidon 8 - 11: 1 20 - 30 1 - 2 9-hidroksi-risperidon ziprazidon 3: 1 7 4 - 5 veliko z < O ž ш č ю z < z N 2 tč ш O Ш _l O Ш cc Q_ tmax = čas, ko je dosežena največja koncentracija v plazmi, 1 - hrana vpliva na tm SR - trdna peroralna farmacevtska oblika s podaljšanim sproščanjem Farmakokinetični procesi sproščanja, absorpcije, porazde-Ijevanja, presnavljanja in izločanja učinkovine odločajo o farmakodinamiki tj. interakciji med učinkovino (AP) in tarčo (receptor). AP so receptorski antagonisti. Izjema je aripiprazol, ki je tako antagonist na receptorjih kot tudi delni agonist D2 in 5HT1A receptorjev. Učinkovitost aripiprazola je posledica delnega agonističnega učinka na D2 in 5HT1A ter antago-nističnega učinka na 5HT2A (8). Vezavna afiniteta AP na posamezne (pod)tipe receptorjev in primerjava s klorpro-mazinom je prikazana v preglednici 2. ALI STE VEDELI? • Pred zamenjavo antipsihotika je potrebno pretehtati nevarnosti ponovitve bolezni, vzrok zamenjave AP, druge terapevtske možnosti (tudi optimizacijo dosedanje terapije) in dejavnike tveganja zaradi individualnih bolnikovih lastnosti in medsebojnega delovanja zdravil (Kravos 2013) • Če po 6-7 tednih uporabe antipsihotika, ni izboljšanja (pričakovanega terapevtskega odziva), uporaba večjih odmerkov ni smiselna (Bazire 2010). Preglednica 2: Vezavna afiniteta antipsihotikov na receptorje (8 - 13) Table 2: Antipsychotics - receptor effects (8 - 13) Učinkovina/skupina Vezavna afiniteta antipsihotikov na receptor D1 D2 D3 D4 5HT1A 5HT2A M1 «1 «2 H1 fenotiazini flufenazin zmerna velika velika zmerna zmerna majhna zmerna i majhna levomepromazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika i velika klorpromazin zmerna majhna zmerna majhna velika zmerna velika majhna zmerna promazin zmerna zmerna velika ? velika velika velika i velika ostali haloperidol zmerna velika velika velika majhna zmerna majhna zmerna majhna majhna flupentiksol velika velika NP NP velika velika majhna amisulprid i velika velika i i i i i i sulpirid i velika majhna i i i i i i zuklopentiksol velika velika majhna NP velika zmerna majhna atipični aripiprazol i t velika velika zmerna velika velika zmerna i zmerna asenapin zmerna velika zmerna zmerna velika velika i zmerna zmerna zmerna klozapin zmerna zmerna zmerna zmerna zmerna velika velika velika zmerna velika kvetiapin i zmerna majhna majhna zmerna zmerna i zmerna i majhna olanzapin zmerna zmerna zmerna zmerna majhna velika zmerna zmerna majhna velika paliperidon majhna velika velika zmerna majhna velika i velika zmerna zmerna risperidon majhna velika zmerna zmerna zmerna velika i velika velika zmerna ziprazidon majhna velika zmerna majhna velika velika i zmerna majhna i D - dopaminski receptor, а- adrenergični receptor, H - histaminski receptor, M - muskarinski receptor, 5-HT - serotoninski receptor, ? - možno, NP - ni podatkov, i - zelo majhna Farmakološki učinki AP so torej posledica antagonisti-čnega učinka na D2 v mezolimbični poti (antipsihotično delovanje/odpravljanje pozitivnih simptomov), na D2 v mezokortikalni poti (poslabšanje negativnih in kognitivnih simptomov), na D2 v nigrostriatni poti (motorični neželeni učinki/EPS, tardivna diskinezija), na D2 v tuberoinfundibu-larni poti (povečana plazemska koncentracija prolaktina/galaktoreja, amenoreja, spolne motnje), na a1 (kardiovaskularni neželeni učinki/ortostatska hipotenzija, tahikardija, spolne motnje), na H1 (zaspanost, povečana telesna masa), na M1 (povečana antiholinergična aktivnost/suha usta, moten vid, zaprtje, zadrževanje urina, vpad kognitivnih sposobnosti in slabši antipsihotični učinek), na 5HT2 v nigrostriatni poti (zmanjšanje agresivnosti, učinek na negativno simptomatiko in kognitivne simptome) ter delnega agonističnega učinka aripiprazola na D2 in 5HT1A ( antipsihotično delovanje/odpravljanje pozitivnih in negativnih simptomov). Antipsihotično delovanje učinkovin je posledica zmanjšane dopaminergične aktivnosti v možganih in je pri ekvivalentnih odmerkih AP primerljivo. Povedano z drugimi besedami, med AP ni bistvene razlike v učinkovitosti. AP se med seboj razlikujejo po neželenih učinkih in prav te razlike so pomemben dejavnik pri individualni izbiri AP. Relativni neželeni učinki AP, ki so odvisni tudi od odmerka, in primerjava s klorpromazinom so podani v preglednici 3. Preglednica 3: Neželeni učinki antipsihotikov (8, 9,10,13) Table 3: Adverse reactions of antipsychotics (8, 9,10,13) Relativni neželeni učinki antipsihotikov (večinoma odvisni od odmerka) Učinkovina/skupina antiholinergični kardiovaskularni EPS hipotenzija sedacija j telesna masa j prolaktin prokonvulzivni fenotiazini flufenazin ++ ++ ++ + ++ + +++? + levomepromazin +++ ++ ++? +++ +++ ? +++? ++? klorpromazin +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++? +++ promazin ++ ++ + ++ ++ ? +++? ++? ostali haloperidol + ++ +++ + + + +++ +? flupentiksol ++ j ++ j + + ++? +? amisulprid j j + j j + ++ +? sulpirid + j + j + + ++ j? zuklopentiksol ++ + +++ + ++ ? ++? j? atipični aripiprazol j + j j j + j j asenapin j? ? +? +? ++? +? ? ? klozapin +++ +++ j + +++ +++ j ++ kvetiapin + + j + + + + + olanzapin + j j j ++ +++ + ++ paliperidon j j + + + + ++ j risperidon j j + + +? + ++ j ziprazidon j ++ j j j j j j +++ - izrazit učinek, ++ - zmeren učinek, + - blag/prehodni učinek, j - zelo majhen učinek, ? - malo podatkov, EPS - ekstrapiramidni sindrom ш cc ll 0 N DC w < 01 < CC LL I— g < CC < V preglednici 4 so podani največji dovoljeni dnevni odmerki v mg/dan za odrasle in starostnike (nad 65 let), število dnevnih odmerkov ter jemanje AP glede na obroke. 4 INDIVIDUALEN PRISTOP PRI IZBIRI ANTIPSIHOTIKA IN IZVAJANJU ZDRAVLJENJA 4.1 ZGODNJE PREPOZNAVANJE SHIZOFRENIJE IN TAKOJŠNJE ZDRAVLJENJE Uvodoma je bil poudarjen pomen zgodnjega prepoznavanja SCH in takojšnjega zdravljenja. Pri bolnikih, ki so psi-hotični že več let, je zdravljenje večinoma manj uspešno. Ponavljajoči izbruhi SCH lahko vodijo v dokončen psihološki ali socialni propad, nezdravljena psihoza je biološko toksična in je glavni vzrok prezgodnje umrljivosti (4, 9). Z začetkom zdravljenja SCH ne smemo odlašati. 4.2 NAČIN/KRAJ ZDRAVLJENJA Določitev načina/kraja zdravljenja je odvisna od izrazitosti simptomatike, bolnikovih lastnosti in želja. Bolnik, ki je pripravljen sodelovati in ima podporo bližnjih, hkrati pa nima izraženih znakov agresivnosti (avto, hetero), je primeren za ambulantno zdravljenje. Bolnišnično zdravljenje je namenjeno predvsem bolnikom, ki ogrožajo sebe in druge, slabo sodelujejo pri zdravljenju z zdravili (posledično prihaja do poslabšanja in ponovnega izbruha simptomov) in imajo okrnjeno socialno mrežo. V psihiatričnih bolnišnicah srečujemo tudi bolnike, ki jim bolnišnica prestavlja dom in varnost. 4.3 IZBIRA ANTIPSIHOTIKA Izbira AP je najprej odvisna od tega ali gre za bolnika s prvim izbruhom SCH ali za bolnika s ponovnim poslabšanjem SCH. V primeru slednjega je pomembno, da vemo, katere AP je bolnik že prejemal in kako so delovali. Tako lahko prihranimo dragocen čas, ker se učinkovitost AP pokaže šele čez nekaj (3-4) tednov (11). Preglednica 4: Odmerjanje in uporaba peroralnih antipsihotikov (8, 9,10,13) Table 4: Oral antipsychotic - dosage and administration (8, 9,10,13) Učinkovina/ skupina Odmerjanje (mg/dan) in uporaba peroralnih antipsihotikov Dmax za odrasle Dmax za starejše število dnevnih odmerkov glede na obrok opombe fenotiazini flufenazin 40 1 odmerek (1/3) a: 2-3; v: 1 NV levomepromazin 400 1 odmerek 1(zv) ali 3 med promazin 800 1 odmerek (200) 3-4 med ostali haloperidol 60 30 2-3 pred flupentiksol 40 1 odmerek (9) a: 2-3; v: 1 NV ZO: 16.-18. uro, NZ amisulprid 1200 1200 D>400: 2; D<400: 1 pred ob istem času sulpirid 1600 1600 2-3 pred zuklopentiksol 150 1 odmerek a: 2-3; v: 1 NV NZ atipični aripiprazol 30 30 1 NV NZ asenapin 20 20 2 brez 10 min ne jesti/piti klozapin 900 900 1-3 NV kvetiapin 800 1 odmerek 2/TS, 1/PS NV/TS, pred PS NZ olanzapin 20 20 1 NV paliperidon 12 12 1 (zjutraj) vedno enako NZ risperidon 16 4 1-2 NV ziprazidon 160 160 2 med Dmax - največji dovoljen dnevni odmerek (mg/dan), a - akutno, v - vzdrževalno, NV - ne vpliva, ZO - zadnji dnevni odmerek, NŽ - ne žvečiti, drobiti, TS - takojšnje sproščanje, PS - podaljšano sproščanje Upoštevamo lastnosti posameznika: spol, starost (otroci, odrasli, starostniki), ledvično/jetrno funkcijo (kontraindikacije, prilagajanje odmerkov, počasnejše večanje/manjšanje odmerkov), posebna fiziološka stanja (nosečnost, dojenje). Izbira AP je odvisna od zdravil, ki jih bolnik že prejema. V preglednici 5 so prikazane interakcije AP z drugimi učinkovinami (10). Prisotnost drugih bolezni pomembno vpliva na izbiro AP, saj z novim zdravilom bolniku ne želimo škoditi oz. mu poslabšati psihofizičnega stanja (glej preglednico 3 - neželeni učinki AP). Na sodelovanje/nesodelovanje bolnika pri zdravljenju z zdravili vplivajo različni dejavniki: (1) uporaba večjega števila zdravil, (2) zapleteno odmerjanje in (3) negativne izkušnje Preglednica 5: Interakcije antipsihotikov z drugimi učinkovinami (10) Table 5: Drug interactions with antipsychotics (10) pri uporabi zdravila. Neželeni učinki, ki jih okolica ne opazi, za bolnika pa so lahko izredno neprijetni in obremenjujoči, lahko vplivajo na odklonilen odnos do zdravljenja. Manjše število zdravil, seznanjanje in pogovor z bolnikom ter izbira zdravila s preprosto uporabo in manj neželenimi učinki pripomorejo k boljšemu sodelovanju bolnika pri zdravljenju z zdravili (9, 14). Depo AP so namenjeni predvsem bolnikom, ki slabo sodelujejo pri zdravljenju z zdravili (neredno jemanje, odklanjanje) in ki potrebujejo redne stike z zdravstvenim osebjem. Pred uvedbo depo AP mora biti bolnik stabilen na peroralni obliki enakega AP. Sočasna uporaba peroral-nega AP in depo AP je smiselna v času prehoda iz pero-ralne oblike na depo in v izjemnih primerih, ko pride do akutnega poslabšanja bolezni (omejen čas) (10). UČINKOVINA MEHANIZEM KLINIČNI UČINEK zelo pogoste interakcije (> 10%) antiholinergiki • farmakodinamski učinki • aditiven antiholinergični učinek • 1 antipsihotični učinek barbiturati • metilfenobarbital, t presnova AP • 1 Cp antipsihotika antagonisti adrenergičnih • sinergističen farmakološki učinek • hipotenzija receptorjev ß • AP 1 presnovo propranolola karbamazepin • t presnova AP • >50% 1 Cp AP oglje • 1 gastrointestinalna absorpcija AP • lahko se 1 antipsihotični učinek kajenje • indukcija CYP450 • 1 Cp AP etanol • aditiven zaviralni učinek na CZS • 1 psihomotorična odzivnost litij • neznan • nevrotoksičnost (redko) pogoste in manj pogoste interakcije (< 10%) ACE inhibitorji • aditiven hipotenzivni učinek • hipotenzija • ortostatska hipotenzija antacidi z aluminijem • nastanek netopnega kompleksa v GIT • možnost 1 antipsihotičnega učinka antidepresivi • 1 presnova antidepresiva (zaradi kompetitivne inhibicije CYP450) • t Cp antidepresiva benzodiazepini • t farmakološki učinek benzodiazepina • dihalna odpoved, motnje zavesti, hipotenzija bromokriptin • AP antagonizira stimulacijo D receptorjev • t Cp prolaktina klonidin • AP potencira a2-adrenergični hipotenzivni učinek • hipotenzija disulfiram • 1 presnova AP • t Cp AP fenitoin • t presnova AP • 1 Cp AP • t presnova fenitoina • 1 Cp fenitoina SSRI • 1 presnova AP • farmakodinamska interakcija • nenaden pojav EPS valprojska kislina • AP zavira presnovo valprojske kisline • 111/2 in t Cp valprojske kisline z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL ш сс ll 0 N 1 w с Ol < СС ш н § < сс < atipični АР v najmanjših iHxinknvitih nHmerVih ocenimo učinkovitost po 2. tednih pri hudih simptomih in po 4. - 6. tednih pri bolnikih z blagimi simptomi učinkovito, dobra prenosliivost nadaljujemo zdravljenje ni učinka todmerek atipičnega AP ni učinka, slaba prenosliivost učinkovito, dobra prenosljivost nadaljujemo zdravljenje zamenjamo AP z drugim atipičnim ali klasičnim AP in postopek ponovimo nadaljujemo zdravljenje ali uvedemo depo AP ni učinka, slaba prenosliivost zdravljenje rezistentne SCH s klozapinom učinkovito, dobra prenosljivost nadaljujemo zdravljenje (hematološke preiskave) ni učinka, slaba prenosliivost uporabimo kombinacijo tipičnih in/ali atipičnih AP dodamo elektrokonvulzivno terapijo (EKT) dodamo litij dodamo antiepileptik kot stabilizator razpoloženja klozapin + atipični AP klozapin + klasični AP klozapin + EKT ni učinka, slaba prenosljivost uporabimo atipični ali klasični AP, ki ga še nismo uporabili v terapiji tega bolnika klozapin lahko uvedemo bolnikom, ki imajo normalno koncentracijo levkocitov >3500/mm3 (3,5 x 109/ L) in absolutno število nevtrofilcev >2000/mm3 (2,0xl09/ L). Redno spremljanje konc. levkocitov in števila nevtrofilcev: 1.-18. teden: lx/teden, nato lx na vsake 4 tedne in še 4 tedne po popolni ukinitvi klozapina. ni učinka, slaba prenosljivost klasični + atipični AP atipični + atipični AP klasični AP + EKT atipični AP + EKT klasični AP + stabilizator razpoloženja atipični AP + stabilizator razpoloženia Slika 2: Algoritem zdravljenja shizofrenije (4, 6, 7, 14, 16, 17) Figure 2: Schizophrenia treatment algorithm (4, 6, 7, 14, 16, 17) Da tudi farmacevtska oblika odloča o izbiri AP ni razvidno le iz uporabe depo AP. Težave pri požiranju (peroralne raztopine, orodisperzibilne tablete), enostavno odmerjanje (npr. 1x/dan, 1x/mesec), akutno zdravljenje (peroralne in parenteralne raztopine) so posebna stanja, ki predstavljajo oviro pri izbiri AP. 4.4 PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE Z ANTIPSIHOTIKI Temeljne značilnosti AP (SmPC, priporočila proizvajalcev) so vsekakor prvo vodilo za njihovo predpisovanje in uporabo. Žal se v praksi srečujemo z velikim deležem uporabe AP izven odobrene indikacije (največkrat: sedacija, motnje spanja). Priporočila za zdravljenje z AP (strokovna literatura, izsledki kliničnih raziskav in klinične uporabe, smernice za zdravljenje) nas usmerjajo na poti k optimalni izbiri zdravila. Slovenske smernice za zdravljenje SCH so stare 15 let in bi jih bilo potrebno revidirati (15). Pri delu si lahko pomagamo tudi s tujimi priporočili (11, 16 - 18). Na Sliki 2 je predstavljen algoritem zdravljenja SCH, pri katerem pa ni upošte- Preglednica 6: Akutni nevrološki neželeni učinki antipsihotikov (10) Table 6: Acute neurological adverse reactions of antipsychotics (10) vano, da je lahko pri sočasni uporabi nekaterih psihofar-makov tveganje za bolnika večje od koristi (19, 20). 4.5 REDNO SPREMLJANJE IN BELEŽENJE UČINKOV ANTIPSIHOTIKOV Skrbno sprotno spremljanje in beleženje učinkov AP je usmerjeno na dve področji: na učinkovitost AP in na neželene učinke AP (8). Za oceno učinkovitosti AP uporabljamo ocenjevalne lestvice npr. CGI (ocena izraženosti psihične motnje: od 1 do 7, 1 = ni bolan, 7 = zelo hudo bolan) ali GAF (ocena funkcioniranja bolnika: od 100 do 0, 100 = brez simptomov, 1 = potreben stalen nadzor, 0 = ni dovolj podatkov za oceno). Oceno učinkovitosti bi bilo potrebno narediti pred uvedbo AP ter 2 - 4 tedne po uvedbi. Na enak način bi morali ocenjevati tudi uspešnost zamenjav AP. Ocenjevalne lestvice se v klinični praksi redko uporabljajo, v primeru kliničnih raziskav pa je njihova uporaba večinoma obvezna. Spremljanje in beleženje neželenih učinkov AP se v klinični praksi redno izvaja. Nekateri neželeni učinki se pojavijo N A L o NI E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L O E R P Odziv Klinična slika Kdaj nastopi NU? Ukrepanje Akutna distonija (nekontrolirani mišični spazmi) • mišični krči (jezik, grlo, obraz, čeljust, vrat, hrbet) • je lahko boleča < 1 teden, lahko nastopi v nekaj urah (PO) ali minutah (IV, IM) po uporabi AP • antiholinergični antiparkinsonik (IM ali IV), nadaljujemo PO z antiholinergiki ali benzodiazepini Akatizija (nemir) • motorični nemir, nezmožnost stati pri miru (prestopanje z noge na nogo, stalna hoja gor in dol, prekrižanje in razkriža-nje nog, premikanje nog pri sedenju) • občutek notranjega nemira < 1 - 2 tedna • če je možno, 1 odmerek antipsiho-tika ali pa ga zamenjamo, • dodamo ß-blokatorje (propranolol: 30 - 80 mg/dan), • dodamo benzodiazepine (diazepam ali lorazepam v 1 odmerkih) Parkinsonizem • bradikinezija (zmanjšana izraznost obraza, monoton govor, počasni gibi telesa, značilna drža telesa, nezmožnost pričeti gibe) • bradifrenija (upočasnjeno mišljenje) • tremor in/ali rigidnost • slinjenje 1 teden ali več • dodamo antiholinergike (učinkovit je lahko tudi lorazepam) • 1 odmerek AP ali zamenjamo AP NU - neželeni učinek, PO - peroralna uporaba, IV - intravenska uporaba, IM - intramuskularna uporaba, 1 - manjši ш сс LL 0 N 1 w < Ol < CC ш I— § < cc < hitro, drugi se razvijejo šele po dolgotrajni uporabi, zato je pomembno, da upoštevamo priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo AP. V preglednici 6 so prikazani akutni nevrološki neželeni učinki AP, v preglednici 7 pa priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične AP (9, 10). 4.6 VKLJUČEVANJE BOLNIKA Simptomi, kot so sumničavost, nezaupanje, dvom, zanikanje, slabe izkušnje, invazivni prijemi v zdravljenju, preveč zdravil, socialni in ekonomski propad, nesprejetje, osamljenost, izoliranje, stigma, samomor, se prepletajo z realnostjo, izidi zdravljenja največkrat niso obetajoči. Aktivno vključevanje bolnikov s SCH tako v proces zdravljenja kot v družbo zahteva veliko truda, vendar se je potrebno zavedati, da med bolniki ne smemo delati razlik. 5 SKLEPI Farmakološki pristop je zelo pomemben del celostne obravnave bolnika s SCH, zato se je potrebno izbiri primernega AP posvetiti z veliko mero odgovornosti: načrtovati, izvajati, spremljati ter po potrebi spreminjati in prilagajati. Če uporaba AP predstavlja (pre)veliko tveganje za bolnika ali je celo kontraindicirana, je potrebno AP zamenjati ali ukiniti. Dobro poznavanje bolnika in njegovih življenjskih razmer, vzpostavljanje zaupanje in empatije med bolnikom in tera-pevtom(i), timski pristop pri zdravljenju in vključevanju bolnika v družbo, podpora svojcev in družbe so dejavniki, ki odločilno vplivajo na izid zdravljenja. Preglednica 7: Priporočila za spremljanje bolnikov, ki prejemajo atipične antipsihotike (10) Table 7: Recommendations for monitoring patients receiving atypical antipsychotics (10) Preiskave pred uvedbo Preiskave Preiskave Preiskave terapije 1x/mesec 1x/3 mesece 1x/12 mesecev 1. Določimo dejavnike • krvni sladkor, pri bolnikih • krvni sladkor, brez • na tešče: krvni sladkor, tveganja za metabolni z dejavniki tveganja dejavnikov tveganja holesterol, trigliceridi sindrom: • telesna masa in obseg • krvni tlak • starost: >45 let pasu • lipidi na tešče, vsake 3- • ITM: >27 mesece v 1. letu • obseg pasu: >94 (m), zdravljenja >80 (ž) • osebna in družinska anamneza sladkorne bolezni, debelosti, hiperlipidemije, 1 krvnega tlaka, srčno-žilnih obolenj • način prehranjevanja • uživanje alkohola, kajenje • jemanje drugih zdravil 2. Naredimo laboratorijske preiskave: • glukoza na tešče (mmol/l): >5,6 • HDL (mmol/l): >1,0 (m), >1,3 (ž) • trigliceridi (mmol/l): >1,7 • krvni tlak: >130/85 6 LITERATURA Pregelj P, Kobentar R, Kobal M, Šušteršič O. Zdravstvena nega in zdravljenje motenj v duševnem zdravju. Učbenik. Ljubljana: Rokus Klett, Psihiatrična klinika Ljubljana, 2009: 163-178. Tomori M, Ziherl S. Psihiatrija. Ljubljana: Litterapicta: Medicinska fakulteta, 1999: 169-205, 449-473. Pretnar Silvester M. Mladostnik s shizofrenijo. Zbornik. Obravnava mladostnika s psihozo. Idrija: Zbornica zdravstvene in babiške nege, 2006: 18-21. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Maribor: Medicinska fakulteta Maribor, 2007: 45-73. Lehman A, Lieberman J, Dixon L, McGlashan T, Miller A, Perkins D, Kreyenbuhl J. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia Second Edition. American Psychiatric Association; 2004: 9-113. Groleger U. Terapevtsko rezistentna shizofrenija. Ljubljana: Novartis, 2006: 1-46. Argo T, Crismon M, Miller A, Moore T, Bedele S, Suehs B. Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual. Schizophrenia tretment algorithms. Texas Department of state Health Services, 2008: 7-27. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Baza podatkov o zdravilih. Upravljalec: Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke. http://www.zdravila.net (dosegljivo: marec 2015). Bačar C. Uporaba antipsihotikov. Zbornik. Strokovno izpopolnjevanje za magistre farmacije v letu 2010. Ljubljana: Lekarniška zbornica Slovenije, 2010: 7-29. 10. Bačar C. Modra psihofarmakoterapija. Ljubljana: PharmaSwiss, 2008: 45-68. 11. Bazire S. Psychotropic drug directory 2010. Tarxien: HealthComm UK, 2010. 12. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. Šesta izdaja. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007: 545-555. 13. Stahl SM. The prescriber's guide. Cambridge: Cambridge university press, 2005: 7-12, 25-29, 91-96, 181-189, 213-217, 335-340, 401-405, 411-416, 515-520. 14. Weiden PJ, Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 1995; 21: 419-429. 15. Kocmur M, Tavčar R, Žmitek A. Shizofrenija: priporočila in smernice za zdravljenje z zdravili. Viceversa. Ljubljana: Republiški strokovni kolegij za psihiatrijo, 2000. 16. Working Group of the Clinical Practice Guideline for Schizophrenia and Incipient Psychotic Disorder. Mental Health Forum, coordination. Clinical practice guideline for schizophrenia and incipient psychotic disorder. Madrid: Quality Plan for the National Health System of the Ministry of Health and Consumer Affairs. Agency for Health Technology Assessment and Research, 2009. Clinical Practice Guideline: CAHTA. Number 2006/05-2, 15-159. 17. Miller A, Hall C, Crismon L, Chiles J. Guidelines for treating schizophrenia. Michigan Implementation of Medication Algorithms Physician Procedural Manual Apendix 1, 2004: 545. 18. Management of schizophrenia. A national clinical guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2013: 1-42. 19. Lexicomp Online: https://online.lexi.com/ (dostop: marec 2015). 20. Sandson N. Drug-drug interactions: the silent epidemic. Psychiatr Serv 2005; 56 (1): 22-24. Z < о ž ш č w z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL M ш z < Q LU Ш Z > I-ш LL < LU Z CC < O □l 03 BIPOLARNE AFEKTIVNE MOTNJE DANES BIPOLAR AFFECTIVE DISORDERS TODAY AVTOR / AUTHOR: prim. Dragan Terzič, dr. med., spec. psih. Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana-Polje NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: dragan.terzic@psih-klinika.si 1 UVOD Bipolarna afektivna motnja (BAM) sodi med razpoloženjske motnje ali bolezni, ki so v zadnjem desetletju ponovno pridobile na pomenu po raziskavah, ki so pokazale, da so precej pogostejše, kot se je ugotavljalo pred tem. V preteklosti je bila v primerjavi s shizofrenimi in drugimi psihozami precej v ozadju. Ugotovljeno je, da ima veliko število bolnikov, vodenih pod diagnozo unipolarna depresija, pravzaprav BAM. Pogosto se diagnosticira pri osebah odvisnih od različnih psihoaktivnih substanc (PAS) in pri osebah, ki trpijo zaradi anksioznih motenj. Zaradi izboljšanih diagnostičnih kriterijev se danes hitreje in učinkoviteje prepozna in s tem učinkoviteje zdravi, kar velja zlasti za osebe odvisne od PAS (1). Prav tako se BAM pogosteje, kot v preteklosti, diagnosticira pri otrocih, mladostnikih in osebah, pri katerih je pred tem diagnosticirana unipolarna depresivna POVZETEK V pričujočem članku je prikazan pomen bipolarne afektivne motnje glede na njeno pogostost, vzroke in precej hude posledice, ki se kažejo v skrajšani življenjski dobi in socialnem zdrsu v primeru, če se ne zdravi ali je njeno zdravljenje neučinkovito. Bipolarna afektivna motnja je pogosto spregledana, prepozno diagnosticirana in se pri njej praviloma razvijejo sočasne ali komorbidne motnje, ki so psihične in/ali telesne. Prikazano je tudi zdravljenje te motnje, ki sloni na uporabi stabilizatorjev razpoloženja in drugih psihofarmakoloških zdravil in uporabi nekaterih psihoterapevtskih oblik zdravljenja. V zadnjih dvajsetih letih se je pojavila vrsta novih zdravil, s katerimi je zdravljenje teh motenj bistveno bolj učinkovito kot v preteklosti. KLJUČNE BESEDE: bipolarne afektivne motnje tipa I in II, komorbidnost bipolarne afektivne motnje, vzroki bipolarne afektivne motnje, stabilizatorji razpoloženja ABSTRACT This article shows the importance of bipolar affective disorder with regard to their frequency, causes and rather serious consequences that manifest in a shorter lifetime and social slide in case of non-treatment or ineffective treatment. Bipolar affective disorder is often neglected, diagnosed too late and generally develope into comorbid disorders, either mental and/or physical. The article also shows the treatment of disorder that relies on the use of mood stabilisers and other psychopharmacological drugs and the use of some psychotherapeutic techniques. In the last twenty years many new drugs have appeared which have made the treatment of that disorder significantly more efficient than in the past. KEY WORDS: bipolar affective disorders type I and II, comorbidity of bipolar affective disorder, causes of bipolar affective disorder, mood stabilizers motnja. Kljub temu je veliko število oseb, ki boluje za BAM, nediagnosticiranih in nezdravljenih (2). Gre za kronično ponavljajočo se in če se ne zdravi, progresivno bolezen s hudimi posledicami na zdravstvenem, profesionalnem in socialnem področju. BAM predstavlja skupino več psihiatričnih motenj, pri katerih je v ospredju patološko razpoloženje, ki ga spremlja vegetativna in psihomotorična simptomatika. Po razvoju številnih novih zdravil v zadnjih dvajsetih letih je zdravljenje te motnje postalo precej bolj učinkovito. V pomembni meri lahko skrajša življenjsko dobo bolnika. Razpoloženjske motnje, med katere sodi BAM, so vzrok 70 %-80 % vseh samomorov. Vsaj 25 % do 50 % bolnikov z BAM vsaj enkrat v življenju poskuša narediti samomor (3). Stopnja mortalitete pri BAM je dva do trikrat višja kot v splošni populaciji in 10 %-20 % teh bolnikov konča življenje s samomorom. 2 EPIDEMIOLOGIJA teh oseb na višji ravni. BAM je enakomerno razporejena med rasami, medtem ko je nekoliko nižja prevalenca depresije in višja manije v področjih, ki so bližje ekvatorju in obratno v področjih, ki so bolj oddaljene od ekvatorja. Okoli 51 % otrok staršev z BAM ima psihiatrične motnje, kot so velika depresija, distimija, ADHD, alkoholizem in druge bolezni odvisnosti. Do prvega izbruha bolezni najpogosteje pride med 15 in 25 letom starosti. Depresivna epizoda traja v povprečju dalj časa kot manična epizoda (8). 3 ETIOLOGIJA BIPOLARNIH AFEKTIVNIH MOTENJ BAM je enako pogosta pri obeh spolih, razen v primeru hi-tromenjavajoče se in mešane oblike, ki sta nekoliko pogostejši pri ženskem spolu. Največkrat se navaja, da je prevalenca BAM 0,5 % do 1 %, toda novejše raziskave kažejo, da je precej pogostejša. Tako novejši podatki navajajo, da je enoletna prevalenca BAM tipa I 0,9 % do 1,3%, BAM tipa II 1,6 % in ciklotimije 0,5 % do 1,4 % (5, 6). V primeru BAM tipa I gre za menjavanje epizod velike depresije in manije, tipa II menjavanje epizod velike depresije in hipomanije in pri ciklotimiji za menjavanje epizod blage depresije in hipomanije kar bo pozneje v tekstu podrobneje razloženo. BAM se lahko pojavi v kateremkoli življenjskem obdobju. Povprečna starost v času izbruha BAM I je 18 let in BAM II 22 let (7). Razmerje med spoloma je pri BAM I 1:1, medtem, ko so BAM II in nekatere druge oblike bolezni (hitromenjavajoče se oblike, mešane oblike) nekoliko pogostejše pri ženskem spolu. Depresivne epizode bolezni so pri ženskem spolu pogostejše kot manične epizode. Pri moškem spolu je pogostejši zgodnejši začetek bolezni (približno 4 do 5 let). Prva manična epizoda bolezni je zelo redka pri starejših osebah, čeprav so opisani primeri njenega izbruha pri osebah starejših od 80 let. Bolniki z BAM II zbolijo v povprečju nekaj let pozneje. Pogosteje so nezaposleni, razvezani, imajo v povprečju nižje dohodke in postopoma drsijo po socialni lestvici navzdol. Pri tipu II bolezni je to manj izrazito kot pri tipu I in je izobrazbena struktura BAM je v osnovi dedna bolezen, v katero so vpleteni številni geni z majhnim do zmernim učinkom. Malo je dokazov o pomembnejšem vplivu zunanjih dejavnikov. Med bolniki z BAM je veliko sorodnikov z unipolarno depresijo in psihozami, kar kaže na poligensko dedovanje. Otroci staršev z BAM imajo od 4 % do 15 % možnosti, da bodo zboleli za to boleznijo, za razliko od otrok, pri katerih v sorodstvu ni te bolezni in je pri njih verjetnost, da bodo zboleli od 0 % od 2 % (9). Pri enojajčnih dvojčkih je verjetnost izbruha bolezni pri drugem dvojčku od 58,3 % do 69,7 % (10, 11). Pri dvojajčnih dvojčkih je ta verjetnost od 17,3 % do 34,9 %. Če ima eden od staršev to bolezen, je verjetnost, da bo zbolel otrok od 5 % do 8 %, oziroma skoraj sedemkrat večja kot v splošni populaciji. Raziskave pri adoptiranih otrocih so pokazale podobne rezultate in so na ta način podprle bistveno vlogo genetskih faktorjev v izbruhu bolezni. Pri razvoju BAM so vključeni številni geni, ki so locirani na X kromosomu. Z BAM je povezanih precej genov, kot so 18q, 21q, 4p, 4q, 6q, 12q in17q. Ugotovljene so povezave s prenašanjem motnje po materini strani. Pri družinah z bipolarno motnjo s psihotičnimi simptomi so ugotovljene spremembe na 13. in 22. kromosomu (13q, 22q) (13). Prav tako je ugotovljen pomen NRG1 gena, PRODH gena, GRK3 gena itn. V razvoju BAM imajo določeno, čeprav ne bistveno vlogo zunanji dejavniki, ki so povezani z dednimi faktorji. Ti pospešijo izbruh bolezni ali okrepijo bolezensko simptomatiko. Vključujejo stresni način življenja in stresne dogodke, zlorabo ali odvisnost od različnih psihoaktivnih substanc, neurejeni ritem ciklusa spanje - budnost, zlasti nočno delo, patološko družinsko ozračje s poudarjenim izražanjem čustev, agresivnostjo, čezmerno kritičnostjo, preobčutljivostjo itn. (12). Otroci staršev z BAM so pogosto podvrženi hudim stresnim dogodkom, kateri so povzročeni z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ M ш z < Q LU Ш Z ;; I- ы ш LL < LU Z ОС < О □L 03 z življenjem s starši z nihajočim razpoloženjem, zlorabo alkohola in drugih PAS, finančnimi in spolnimi ekscesi, ho-spitalizacijami v psihiatričnih bolnišnicah itn. Stresni dogodki igrajo pomembno vlogo, kot sprožilci izbruha bipolarnih epizod pri osebah z genetsko predispozicijo. Te osebe živijo s starši, ki so nezmožni kontrole razpoloženja in čustev. Bipolarni bolniki imajo genetsko predispozicijo za moten ciklus ritma spanje - budnost, kar je lahko spro-žilni faktor za izbruh simptomov depresije ali manije. Pomanjkanje spanja pri nekaterih osebah povzroča privzdignjeno razpoloženje, kar še dodatno zmanjšuje potrebo po spanju. Od strukturnih možganskih sprememb so pri BAM praviloma najdeni povečan volumen lateralnih ven-triklov, povečan volumen tretjega ventrikla in povečano razmerje volumna ventrikli: možganovina. V zgodnji epizodi bipolarne bolezni so z magnetno rezonanco (MR) ugotovljene spremembe v področju prefrontalnega korteksa, striatuma in amigdale. S ponovitvami epizod bolezni se pojavijo spremembe tudi v drugih možganskih predelih, kot so cerebelarni vermis in striatotalamične povezave, kar je prav tako ugotovljeno s pomočjo MR (14). Ugotovljeno je povečano število nevronov v locus coeruleusu bipolarnih bolnikov v primerjavi z unipolarnimi depresivnimi bolniki. Osebe z bipolarno motnjo imajo zmanjšano število inter-nevronov v anteriornem cingularnem korteksu (15). V obdobju manije je pri bipolarnih bolnikih močno povečana aktivnost dopamina (DA), medtem ko je ta v obdobju depresije znižana. Manija je direktno povezana z DA hipera-ktivnostjo in gre za hiperdopaminergično stanje. Pri unipolarni depresiji je praviloma prisotna hipofunkcija serotonina (5-HT), medtem ko je pri bipolarni depresiji znižana aktivnost DA in noradrenalina (NA). Pomembno vlogo igrajo tudi tireoidni hormoni in kortizol. Dolgotrajna hiperkortize-lomija sproža razvoj depresije. Pri bipolarnih bolnikih v remisiji so opisovali moteno funkcioniranje hipotalamo -hipofizno - adrenalne in tireoidne osi. Pomembno vlogo igra tudi glutamat, ker številni stabilizatorji razpoloženja znižajo njegovo aktivnost. Ugotovljena je tudi znižana aktivnost inhibitornega nevrotransmiterja GABA. Tako je v manični epizodi bolezni predvsem povišana aktivnost DA, NA in glutamata, medtem ko je znižana aktivnost acetilho-lina in GABA v depresivni epizodi bolezni pa je znižana aktivnost DA, NA, glutamata in 5-HT. ALI STE VEDELI? • Bipolarna afektivna motnja je precej pogostejša, kot se je domnevalo v preteklosti in je prevalenca le-te vsaj dvakrat višja kot prevalenca shizofrenije. Predstavlja veliki zdravstveni problem, ker 15-20% teh bolnikov konča življenje s samomorom. Kljub temu je slabo prepoznana in zato pogosto neučinkovito zdravljena. • Poznamo več vrst bipolarne afektivne motnje, in sicer bipolarno afektivno motnjo tipa I, bipolarno afe-ktivno motnjo tipa II in ciklotimijo. Praviloma se bipolarna afektivna motnja tipa I in II po izbruhu bolezni zdravita v bolnišnici zaradi nevarnosti, ki jo predstavlja za bolnika, medtem ko se ciklotimija obravnava ambulantno. • Bipolarna afektivna motnja je praviloma povezana s sočasnimi psihičnimi in telesnimi motnjami ali boleznimi, ki so pomembne, ker vplivajo na zdravljenje in prognozo te bolezni. Praktično vsi bolniki z BAM v teku življenja zbolijo za eno od sočasnih ali komor-bidnih psihiatričnih motenj. • Danes uporabljamo veliko število zdravil za zdravljenje bipolarne afektivne motnje. Imenujemo jih stabilizatorji razpoloženja in se ti najpogosteje uporabljajo v kombinaciji. Le manjše število bolnikov je v klinični praksi na monoterapiji s stabilizatorji razpoloženja. 4 KOMPLIKACIJE BIPOLARNIH AFEKTIVNIH MOTENJ Posledice nezdravljene ali neustrezno zdravljene BAM so praviloma hude. Okoli 25% do 50% bolnikov z BAM poskuša vsaj enkrat v življenju narediti samomor (3) in 15% do 20% bolnikov konča življenje s samomorom. Do 45. leta starosti je samomor tretji najpogostejši vzrok smrti v razvitih državah in na letni ravni v svetovnem merilu konča življenje s samomorom več kot milijon oseb. Ženske tri- do štirikrat pogosteje poskušajo narediti samomor medtem, ko moški štirikrat pogosteje storijo samomor. Naslednji veliki problem pri bipolarnih bolnikih so sočasne ali komorbidne bolezni (16). Okoli 90% bipolarnih bolnikov ima eno ali več psihiatričnih sočasnih motenj ali bolezni. V ožjem pomenu besede govorimo o komorbidnosti s psihiatričnimi motnjami in v širšem pomenu besede s telesnimi boleznimi. Od psihiatričnih komorbidnih motenj so najpogostejše anksiozne motnje (generalizirana anksiozna motnja, socialna anksio-zna motnja, panične motnje), obsesivno kompulzivne motnje, sindrom odvisnosti od alkohola in drugih PAS (16), osebnostne motnje, motnje hranjenja in ADHD. Od telesnih sočasnih bolezni so najpogosteje prisotne srčnožilne bolezni, kot so povišani krvni pritisk, motnje srčnega ritma, sladkorna bolezen tipa II, druge endokrine bolezni, respiratorne bolezni, migrene in drugi kronični bolečinski sindromi itn. Sočasne anksiozne motnje so pogostejše pri bolnikih z BAM I in so prisotna pri več kot polovici bolnikov s to boleznijo (17). Povezane so z zgodnejšim začetkom, večjim številom komplikacij in težjim potekom bolezni. Prav tako povečajo verjetnost samomora, zlorabo substanc in izbruha psihotične simptomatike. Približno 50 % do 60 % bolnikov z BAM I in 48 % z BAM II je odvisnikov od PAS. Odvisnost od alkohola je prisotna pri 45 % do 59 % bipolarnih bolnikov (18). Bolniki, pri katerih je problem zloraba PAS, imajo višjo stopnjo hitromenjavajočih se in mešanih oblik bolezni in se pri njih pogosteje pojavlja agresivnost in impulzivnost. Ti bolniki nagibajo k nesodelovanju v zdravljenju (19) in je pri njih učinkovitejše zdravljenje z valproa-tom, topiramatom, karbamazepinom ali lamotriginom. ADHD je prav tako relativno pogosta sočasna motnja in se izraža z odkrenljivostjo, impulzivnostjo, razdražljivostjo, čezmerno aktivnostjo, pospešenim govorjenjem in čustveno labilnostjo. Približno 20 % bolnikov z BAM ima sočasno ADHD. Posebni problem predstavljajo sočasne osebnostne motnje, ki v pomembni meri vplivajo na prognozo bolezni, predvsem zaradi nesodelovanja v zdravljenju in neuvidevnosti. Približno 33 % bolnikov ima eno od osebnostnih motenj - borderline, narcisistično, disocialno ali hi-strionično. Pri teh bolnikov so od stabilizatorjev razpoloženja učinkovitejši protiepileptična zdravila in atipični antipsihotiki (AAP), medtem ko je litij manj učinkovit. 5 KLINIČNA SLIKA BIPOLARNIH AFEKTIVNIH MOTENJ Poznamo več vrst BAM, ki se razlikujejo po izrazitosti simptomov bolezni in časovnem poteku. Povprečna starost pri prvem izbruhu BAM je osemnajst let in nevarnost ponovnih izbruhov epizod bolezni ostaja praktično enaka skozi vse življenje. V grobem BAM delimo na BAM I, BAM II in ciklo-timijo posebej pa je potrebno omeniti hitromenjavajoče se in mešane oblike bolezni, ki predstavljata precejšnji diagnostični in terapevtski problem (20). Za BAM I obliko bolezni je značilno, da mora po prvem izbruhu manične epizode ta trajati vsaj teden dni, medtem, ko mora depresivna epizoda bolezni trajati vsaj štirinajst dni. Razen časovnega kriterija za postavitev diagnoze upoštevamo simptomatske kriterije. Za postavitev diagnoze manične epizode bolezni, v teku katere si lahko bolnik povzroči nepopravljivo škodo, kot so telesne poškodbe, ki so rezultat nekontrolirane fizične agresivnosti, ukvarjanje s problematičnimi finančnimi posli z razmetavanjem denarja, spolne indiskretnosti itn., morajo biti prisotni privzdignjeno, ekspanzivno in/ali iritabilno razpoloženje. V primeru, če je prisotno privzdignjeno in ekspanzivno razpoloženje, morajo biti prisotni vsaj trije od spodaj navedenih simptomov, v primeru iritabilnega razpoloženja pa vsaj štirje: • grandioznost in samopoveličevanje • zmanjšana potreba po spanju • logoroičnost • beg idej ali občutek, da misli prehitevajo ena drugo • odkrenljivost, ko se pozornost usmerja na nepomembne zunanje dogodke • povečana aktivnost v smislu doseganja ciljev v socialnem okolju, družbi, službi, na spolnem področju in psihomotorična razvrtost • intenzivno ukvarjanje z aktivnostmi v smislu zadovoljitve potreb, ki predstavljajo veliko nevarnost za boleče posledice - nesmiselne poslovne odločitve in investicije, seksualna indiskretnost itn. (20). Za postavitev diagnoze depresivne epizode bolezni mora biti izpolnjen časovni kriterij, kot je že navedeno, medtem ko glede simptomatskih kriterijev mora biti prisotna anhe-donija in/ali depresivno razpoloženje in vsaj štirje od naslednjih simptomov: • motnje apetita z izgubo telesne teže ali pridobitvijo telesne teže, • nespečnost ali čezmerna zaspanost, • psihomotorična agitacija ali retardacija, • utrujenost ali izguba energije, • občutki manjvrednosti ali izrazite, neopredeljene krivde, • motnje koncentracije, • težave v razmišljanju in neodločnost, • ponavljajoče se misli o smrti (20). Pri BAM I se izmenjujeta manična in depresivna epizoda bolezni v različnih intervalih in epizodah, medtem ko se pri BAM II izmenjujejo epizode depresij in hipomanij. V hipo-manični epizodi, ki mora trajati vsaj štiri dni, ni prisotno pomembnejše funkcionalno poslabšanje in je s stališča bolnika ta faza bolezni celo zaželjena. Hipomanična epizoda je lahko samo uvod za razvoj prave manije in prehod v BAM I. Za BAM II je značilen kronični potek z pogostimi ponovitvami epizod, veliko nevarnostjo samomora (21), precejšnjo verjetnostjo prehoda v hitromenjavajočo se obliko bolezni in družinsko zgodovino bipolarnosti. z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ M ш z < а LU LU Z > I- ы LU LL < LU Z ОС < О □l 03 Ciklotimija ali blaga oblika BAM predstavlja obliko afektivne motnje, pri kateri se menjavajo hipomanične epizode in epizode blagih depresij, ki vplivajo na vsakodnevno funkcioniranje. Mora trajati dve leti in več, da bi lahko postavili diagnozo. Vsaj 50 % bolnikov s ciklotimijo sčasoma preide v BAM I ali BAM II obliko bolezni. Zato jo je potrebno obravnavati z vso resnostjo. Bolniki z bipolarno motnjo preživijo po postavitvi diagnoze 33 % svojega življenja v depresiji in 11 % v maniji. Posebna oblika BAM je mešana oblika, pri kateri so sočasno prisotni simptomi manične in depresivne epizode. Predstavlja precejšnji diagnostični problem tudi za izkušene psihiatre. Takšen bolnik navaja npr., da je sočasno žalosten, obupan, tesnoben, ob tem pa poln energije, načrtov in optimizma. Mešana oblika je prav tako precej zahtevna za zdravljenje. Naslednji problem predstavljajo hitromenjavajoče se ali hitrokrožne BAM. V tem primeru gre za ponovitev štirih ali več epizod manije, hipomanije, mešane oblike ali depresije v enem letu. Vključuje bolnike, pri katerih so prisotna obdobja remisij med epizodami bolezni, in tiste, ki prehajajo iz ene epizode v drugo brez remisij. Hitromenjavajoče se oblike so pogostejše pri ženskem spolu, BAM II, hipotireoidizmu in slabše reagirajo na zdravljenje z litijem. Še posebej so terapevtsko problematične ultrahitromenjavajoče se oblike BAM, kjer se epizode bolezni izmenjujejo znotraj nekaj dni ali celo ur. Pri več kot polovici bolnikov traja nekaj let preden se postavi točna diagnoza. Pri 50 % traja pet let in več, pri 35 % celo deset let in več od izbruha bolezni do postavitve diagnoze. Pri 70 % bolnikov se povprečno konzultirajo štirje zdravniki preden se postavi točna diagnoza, kljub natančno postavljenim diagnostičnim kriterijem (3). 6 ZDRAVLJENJE BIPOLARNIH AFEKTIVNIH MOTENJ Zdravljenje s psihofarmakološkimi zdravili je pri BAM obvezno in ni drugih učinovitih oblik zdravljenja. Uuporabljajo se tudi različne psihoterapevtske tehnike, ki izboljšajo učinek zdravil. Bolniki in njihovi svojci morajo biti o poteku zdravljenja primerno seznanjeni. Opozoriti jih je potrebno na redno jemanje zdravil in abstinenco od drog, alkohola in drugih psihoaktivnih substanc, ker te znižujejo prag za izbruh novih epizod bolezni in zmanjšujejo učinkovitost zdravil. Prav tako morajo imeti urejeni ritem vsakodnevnih aktivnosti in ciklusa spanje- budnost. Naučiti se morajo sa-moopazovati in prepoznati začetne znake poslabšanja bo- lezni. Na ta način lahko takoj poiščejo strokovno pomoč in preprečijo izbruh bolezni v polni obliki. V zdravljenju se uporablja vedenjsko kognitivna terapija, ki predstavlja pragmatični pristop k problemom, ki lahko vplivajo na potek bolezni. Ni pa nobenih alternativ za zdravila, ki so edino učinkovita v zdravljenju BAM. Pogosto je potrebna bolnišnična obravnava in se v zdravljenje morajo vključiti družinski člani. Zdravila, ki jih uporabljamo v zdravljenju BAM, lahko v grobem razdelimo v šest skupin: 1. litij 2. protiepileptična zdravila - valproat, karbamazepin, lamo-trigin, v kroničnih ali nenehno ponavljajočih se oblikah bolezni se uporabljajo tudi okskarbazepin, pregabalin, gabapentin, topiramat, levetiracetam 3. AAP - uporabljajo se vsi AAP, kot so kvetiapin, aripipra-zol, olanzapin, ziprazidon, risperidon, lurazidon, asena-pin, klozapin itn. V ostale tri skupine sodijo zdravila, ki se uporabljajo, kot stabilizatorji razpoloženja v širšem pomenu besede in to predvsem kot augmentacija zdravil iz prvih treh skupin: 4. benzodiazepini, lorazepam, klonazepam, diazepam, 5. blokatorji kalcijevih kanalov- verapamil, nimodipin, izra-dipin, nifedipin, (22) 6. ostali: ščitnični hormoni, folna kislina, beta blokatorji itn. Pogosto se uporabljajo različne kombinacije teh zdravil, ki so učinkovitejše kot monoterapija. Učinkovita je npr. kombinacija litija in valproata. Velikokrat se kombinirajo AAP in protiepileptična zdravila ali litij. Na začetku zdravljenja se mora ugotoviti, ali je potrebno bolnišnično zdravljenje, ki je nujno v primeru hujših maničnih ali depresivnih epizod bolezni, zaradi zaščite bolnika pred posledicami, ki jih povzroča bolezen in zaradi zagotovitve rednega jemanja zdravil. Ta se pogosto na začetku zdravljenja uporabljajo v parenteralni obliki, s katero se bolezenska simptomatika ublaži in se s tem doseže sodelovanje bolnika v procesu zdravljenja. Na učinkovitost zdravljenja vpliva tudi število predhodnih epizod bolezni. Zdravljenje je učinkovitejše, če dovolj zgodaj začnemo z uporabo zdravil in pri bolnikih, ki so imeli predhodno manjše število epizod bolezni. Pri bolnikih z manjšim številom prebolelih epizod (manj kot pet) se za 40 % do 60 % zmanjša verjetnost ponovitev maničnih ali depresivnih epizod (23). Če gre za težko obliko manične epizode bolezni, ko bolnika ni mogoče umiriti in ta ogroža druge osebe v svojem okolju ali se zapleta v zanj ogrožujoče aktivnosti (npr. nesmiselno razmetavanje z denarjem itn.) in odklanja zdravila uporabimo na začetku pa- renteralno terapijo z benzodiazepinom lorazepamom ali AAP oz. klasičnimi antipsihotiki (aripiprazol, haloperidol, olanzapin, ziprazidon) (24). V akutni manični epizodi bolezni je priporočljiva uporaba AAP, valproata in benzodiazepinov (lorazepam, klonazepam) peroralno ali kombinacijo val-proata in litija. Lahko se uporabi karbamazepin, ki pa ni terapija prvega izbora. Izbira zdravil zavisi od simptomov, kot so agitacija, nespečnost, psihotični simptomi itn. Za hujšo obliko manične epizode bolezni praviloma uporabljamo kombinirano terapijo kot so litij ali valproat in atipični antip-sihotik - kvetiapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, morda ziprazidon. Če je potrebno, se doda še eden od benzodiazepinov, kot sta lorazepam ali klonazepam. Odmerki zdravil se po potrebi višajo do maksimalno dovoljenega odmerka (25). Pri zmerni do hujši epizodi bolezni zdravljenje začnemo z litijem, valproatom, aripiprazolom, olanzapinom, kvetiapinom, uporabljajo pa se lahko karbamazepin, rispe-ridon ali ziprazidon. Glede na učinkovitost ali neučinkovitost uporabljenih zdravil se odločamo tudi za uporabo klasičnih antipsihotikov, kot je haloperidol. Če ne dosežemo ustreznega učinka uporabimo lahko klozapin, okskarbazepin ali kombinacijo zdravil. Ni pa priporočljiva uporaba topiramata, lamotrigina in gabapentina pri obravnavi bolnikov z mešano ali manično epizodo bolezni (25). V primeru mešane oblike BAM je učinkovita kombinacija olanzapina in litija ali val-proata. V depresivni epizodi bolezni se priporoča uporaba kvetiapina, lamotrigina, olanzapina ali litija (25), absolutno pa se ne priporoča uporaba antidepresivov brez stabilizatorjev razpoloženja, ker ti lahko sprožijo preklop bolezni v manično fazo (26). Če ni pravega učinka z monoterapijo se uporablja kombinacija litija in lamotrigina z antidepresi-vom, najpogosteje iz skupine SSRI ali buproprion. Ves čas moramo opazovati bolnikovo psihično stanje zaradi možnosti preklopa v manično fazo bolezni. Antidepresivi se po umiku depresivnih simptomov postopoma ukinjajo v obdobju štirih tednov. V primeru mešane oblike BAM ali zelo hude manične epizode, ko niso doseženi ustrezni klinični učinki lahko uporabimo klozapin. V končni fazi se lahko uporabi kombinacija ne samo dveh, temveč tudi treh stabilizatorjev razpoloženja in celo elektrokonvulzivno terapijo (EKT) (24, 25). V manični fazi bolezni so učinkovitejši AAP kot litij, ker ne delujejo samo antimanično, temveč tudi se-dativno in s tem umirjajo bolnika in odpravljajo psihotično simptomatiko, če ja ta prisotna. Ker je manija v grobem hi-perdopaminergično stanje (24), je uporaba AAP povsem logični izbor in so učinkoviti vsi AAP. Zato se ti uporabljajo za manično epizodo bolezni kot terapija prvega izbora. V primeru stalno ponavljajočih se epizod bolezni najpogosteje uporabljamo kombinacije različnih AAP in litij ali val- proat. Karbamazepin ni idealen izbor, ker inducira jetrne encime in reducira nivo drugih zdravil. Dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje je bistvenega pomena v obravnavi bipolarnih bolnikov. Litij je učinkovitejši za preprečitev maničnih, kot depresivnih epizod bolezni in v enoletnem obdobju zmanjša nevarnost ponovitve manije za 40 %, depresije pa za 23 %. V primeru prevladujočih depresivnih epizod bolezni pogosto kombiniramo lamotrigin in nekatere AAP (24). Valproat je primerjalno podobno učinkovit, kot litij in učinkovitejši od litija za depresivne epizode bolezni, medtem ko je karbamazepin manj učinkovit (24). Olanzapin in drugi AAP so enako učinkoviti v preprečitvi BAM kot litij in so praviloma učinkovitejši v preprečitvi ponovitev maničnih, kot depresivnih epizod. V primeru ponavljajočih se maničnih epizod s psihotično simptomatiko se uporabljajo AAP. Pri bolnikih s prevladujočimi ponovitvami depresivnih epizod bolezni se priporoča uporaba stabilizatorjev razpoloženja brez dodatne antidepresivne terapije, čeprav v klinični praksi prevladuje stališče, da je potrebno uporabiti antide-presive. Še vedno se ne ve ali je že po prvi epizodi za preprečitev ponovitve bolezni potrebno uporabiti monoterapijo s stabilizatorji razpoloženja ali kombinirano terapijo. V primerih, ko se epizode BAM ponavljajo, se praviloma uporablja kombinirana terapija. Če je potrebno, se odmerki zdravil nižajo in ukinjajo postopoma, zlasti, ko gre za litij, ker obstaja velika nevarnost ponovnega izbruha manije. Za litij je dokazano, da zmanjša nevarnost samomora (27). 7 ZAKLJUČEK Vzrok BAM je biološki in gre za dedno bolezen, pri kateri zunanji dejavniki (stresorji) predstavljajo lahko le sprožilec za izbruh prve epizode bolezni. Kljub velikemu številu novih podatkov točni mehanizmi dedovanja še vedno niso znani. Danes imamo na razpolago veliko število učinkovitih zdravil, s katerimi se odpravlja simptomatika bolezni, stabilizira se razpoloženje, preprečuje se ponovitev novih epizod bolezni in s tem zelo hude posledice, ki jih ta povzroča. Zdravljenje je praviloma doživljenjsko in se predpisana zdravila morajo redno jemati. Med največjimi problemi v zdravljenju so nesodelovanje bolnikov in zloraba različnih PAS, kar v pomembni meri zmanjša učinkovitost zdravljenja. z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL M ш z < Q LU Ш Z ;; I- ы ш LL < LU Z ОС < О □L 03 8 LITERATURA: 1. Klerman GL, Lavazi PW, Rice J et al. Birth-cohort trends in rates of major depressive disorders among relatives of patients with affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 689. 2. Keller MB, Klerman GL, Lavazi PW et al. Treatment received by depressed patients. JAMA 1982; 248: 1848. 3. Jamison KR. Suicide and bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001; 61 (suppl 9): 47-51. 4. Muller-Oerlinghausen B, Berkhofer A, Bauer M. Bipolar disorder. Lancet 2002; 359 (9302): 241-47. 5. Ten Have M, Wollebergh W, Bijl R, Nolen WA. Bipolar disorder in the general population in The Netherlands: Results from The Netherlands Mental Health Survey and Incidence study (NEMESIS). J Affect Disord 2002; 68: 203. 6. Faravelli C, Rosi S, Scarpati MA et al. Treshold and subtreshold bipolar disorders in Sesto Fiorentina Study. J Affect Disord 2006; 94: 111. 7. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J et al. Lifetime and 12- months prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry 2009; 159 (suppl 4): 1-50. 8. Zis AP, Grof P, Webster M et al. The cyclicity of affective disorders and its modification by drugs. Psychopharmacol 1980; 16: 4749. 9. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience 2009; 164 (1): 331-43. 10. Bertelsen A. A Danish twin study of manic-depressive disorders. In: Schow M, Stromgren E eds. Origin prevention and treatment of affective disorder. London: Academic Press 1979: 227. 11. Kendler KS, Pedersen N, Johnson L et al, A pilot Swedish twin study of affective illness including hospital and population-ascertained subsamples. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 699. 12. Sklar P, Smoller JW, Fau J et al. Whole-genome association study of bipolar disorder. Mol Psychiatry 2008; 13: 558. 13. Goldstein BI, Shamsedleen W, Axelson DA et al. Clinical demographic and familial correlates of bipolar spectrum disorders among offspring of parents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49 (4): 388-96. 14. Strakowski SM, Delbello MP, Adler CM. The functional neuroanatomy of bipolar disorder: a review of neuroimaging findings. Mol Psychiatry 2005; 10 (1): 105-16. 15. Vincent SL, Todtendkopf MS, Benes FM. A comparison of the density of pyramidal and nonpyramidal neurons in the anterior cingulare cortex of schizophrenics and manic depressives. Soc Neurosc Abstr 1997; 23: 2199. 16. Icick R, Desage A, Gard S et al. Comorbid addiction in bipolar affective disorders. Neuropsych 2012; 2 (6): 543-70. 17. Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the systematic treatment enhacement program for bipolar disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2004; 161: 2222-2229. 18. Regler DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the epidemiologic catchment area (ECA) study. JAMA 1990; 264: 2511-2518. 19. Tohen M, Waternaux CM, Tsuang MT. Outcome in mania: a 4 year prospective follow up of 75 patients utilising survival analysis. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1106-1011. 20. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual for mental disorders (DSM-5TM). Washington DC: American Psychiatric Association 2013: 65-76. 21. Garno JL, Goldberg JF, Ramirez PM et al. Bipolar disorder with cluster B personality disorders: impact on suicidality. J Clin Psychiatry 2005; 66: 339-345. 22. Post RM. Mood disorders: treatment of bipolar disorders. In: Sadock BJ, Sadosk VA, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. 7th ed. Philapelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 1999: 1403-04. 23. Berk M, Brnabic A, Dodd S et al. Does stage of illness impact treatment response in bipolar disorder? Bipolar Disord 2011; 13 (1): 87-98. 24. Goodwin GM. Evidence-based guideline for treating bipolar disorder: recommendation from the British association for psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17 (2): 14973. 25. Anon. Management of bipolar disorder working group. VA/DoD Clinical practice guideline for management of bipolar disorder in adults. Washington, DC: Departments of veterans affairs 2010. Available at http://guideline.gov/content.aspx?id=16314. Accessed May 15, 2012. 26. Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, Moller HJ. Mood-stabilisers reduce the risk of developing antidepressant induced maniform states in acute treatment of bipolar depressed patients. J Affect Disorder 2001; 63 (1-3): 79-83. 27. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 2003; 290 (11): 1467-78. DUŠEVNE MOTNJE V NOSEČNOSTI, PO PORODU IN PSIHOFARMAKOTERAPIJA PSYCHIATRIC DISORDERS IN PREGNANCY, POSTPARTUM AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY AVTOR / AUTHOR: Danila Hriberšek, mag. farm. Psihiatrična bolnišnica Vojnik, Celjska cesta 37, 3213 Vojnik NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: danila.hribersek@pb-vojnik.si POVZETEK Nosečnost in materinstvo dojemamo na splošno kot obdobje sreče. Za nekatere ženske pa je ravno nosečnost čas prvega stika ali ponovnega srečanja z duševno boleznijo. To je obdobje hormonskih sprememb, zaradi katerih so ženske, ki so nagnjene k duševnim motnjam, še ranljivejše. Pravočasno prepoznavanje simptomov bolezni in ustrezno ukrepanje, tudi z uvedbo zdravil, je pomembno za obvladovanje duševne motnje tekom nosečnosti in v obdobju po rojstvu otroka. Le tako lahko preprečimo negativne posledice bolezni in zagotovimo varnost matere in otroka. KLJUČNE BESEDE: nosečnost, materinstvo, duševna bolezen, farmakoterapija. ABSTRACT Pregnancy and motherhood are usually perceived as a period of happiness. For some women pregnancy is the time of first contact with, or recurrence of mental illness and the period of hormonal changes for women prone to psychiatric disorders, make them more vulnerable. Timely recognition of the symptoms of the illness and appropriate action, including pharmacotherapy, is important for mental disorders treatment during pregnancy and in the period after childbirth. Only this way can we prevent the negative consequences of the disorder and ensure the safety of mother and child. N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P 1 UVOD KEY WORS: pregnancy, motherhood, psychiatric disorder, pharmacotherapy. Večina žensk doživlja nosečnost in čas materinstva kot obdobje sreče, zdravja in dobrega počutja. Kljub temu je nosečnost obdobje obsežnih bioloških, psiholoških in osebnostnih sprememb. Duševne motnje v obdobju nosečnosti niso nič manj pogoste kakor v ostalih življenjskih obdobjih (1, 2). Okoli 20 % žensk se v času nosečnosti sreča z motnjami razpoloženja (3). Za nekatere ženske je to čas prvega stika z duševno motnjo, druge se z duševno motnjo srečajo še pred zanositvijo. Za ženske nagnjene k duševnim motnjam je čas nosečnosti, porod in čas po rojstvu otroka še posebno ranljiv. Žal nosečnost ne zavre razvoja duševne motnje. V kolikor nosečnica z duševno motnjo preneha z jemanjem zdravil, obstaja velika verjetnost, da se bo motnja tekom nosečnosti poslabšala. Nezdravljena duševna motnje je nevarna tako za mater kakor za otroka. < -2 Ol < CC LL I— g < CC Ž 0 1 09 CL О О cc О CL О CL w О z о ш ю О z > ш О > ш >ю ZD О 2 DUŠEVNE MOTNJE V NOSEČNOSTI 2.1 PSIHOZE V NOSEČNOSTI 2.1.1.Shizofrenija Za nekatere bolnice je nosečnost čas izboljšanja bolezni, za večino pa ravno obratno (1). Za ženske, ki so se pred nosečnostjo že srečale z duševno motnjo, še posebej tiste z diagnozo shizofrenije, obstaja velika verjetnost relapsa simptomov med nosečnostjo. Za nosečnico z zdravljeno ali nezdravljeno psihozo v pretekli anamnezi, je nujno potrebno skrbno spremljanje poteka nosečnosti in pojavnosti simptomov bolezni s strani strokovnega tima. Ustrezno zdravljenje akutne psihoze vključuje hospitalizacijo in far-makoterapijo. Nosečnost bolnic s psihozo ali postavljeno diagnozo shizofrenije pogosto spremljajo zloraba alkohola, psihotropnih snovi, slaba socialno podpora, slaba prehranjenost, nemalokrat tudi nasilje v družini. Pogosto se bolnice soočajo še s strahom pred odvzemom otroka po rojstvu in nastanitvijo otroka v rejniško družino, saj zaradi svoje osnovne bolezni, brez ustrezne podpore svojcev, zelo težko prevzamejo odgovornost materinstva. 2.2 MOTNJE RAZPOLOŽENJA 2.2.1 Depresija Sprememba spalnega cikla, apetita in pomanjkanje energije so simptomi, ki spremljajo marsikatero normalno nosečnost. Okoli 70 % nosečnic navaja v času nosečnosti različne spremembe v razpoloženju. Prevalenca pojava depresije v nosečnosti je okoli 13,6 % pri 32 tednih nosečnosti in 17% pri 36 tednih. Po podatkih raziskav se simptomi depresije najpogosteje pojavijo v prvem ali v tretjem trome-sečju nosečnosti in umaknejo med drugim tromesečjem. Depresija je najpogostejša duševna motnja v nosečnosti (3). Nezdravljena depresija, naj gre za neprepoznavanje simptomov ali za strah pred uporabo zdravil v nosečnosti, ima pogosto številne škodljive posledice tako za nosečnico kakor za otroka. Zdravljenje depresije v nosečnosti je podobno kakor v ostalih življenjskih obdobjih, le da je ob zagotavljanju varnosti nosečnosti potrebno misliti tudi na nerojenega otroka. Med najuspešnejše oblike psihoterapije v nosečnosti literatura uvršča kognitivno vedenjsko terapijo in interpersonalno psihoterapijo (3, 4). Zelo pomembno je, da svojci nosečnici nudijo ustrezno pomoč in da seveda razumejo bolezen in se znajo z boleznijo soočiti. 2.1.2 Bipolarna motnja Zdravljenje nosečnic z bipolarno motnjo in obvladovanje simptomov tekom nosečnosti predstavlja za strokovnjake velik izziv. Ukinitev učinkovite farmakoterapije zaradi nosečnosti ima lahko številne škodljive posledice tako za mater kakor za otroka. Bipolarna motnja tipa I, tipa II ter bipolarne motnje neopredeljenega tipa so resne, kronične duševne motnje, ki se kažejo z različnimi simptomi. Mednje spadajo epizode manije ali hipomanije, epizode depresije ali hitre menjave maničnih in depresivnih epizod. Bipolarna motnja ima številne neželene klinične, socialne in ekonomske učinke, ki močno vplivajo na funkcioniranje ženske v družbenem življenju. Letna incidenca bipolarne motnje je 10 primerov na 100000 ljudi. Prvi simptomi bipolarne motnje se pokažejo nekje med 12. in 30. letom starosti, torej v reprodukcijskem obdobju. Kljub temu, da gre za kronično bolezen, jo lahko obvladujemo s pomočjo ustrezne farmakoterapije, med katero spadajo stabilizatorji razpoloženja, nekateri antipsihotiki in antidepresivi ali kombinacije le teh (5). V zadnjih letih se med nosečnostjo povečuje uporaba atipičnih antipsihotikov kot alternativa stabilizatorjem razpoloženja, ki imajo v zgodnjih obdobjih fetalnega razvoja več neželenih učinkov na otrokov razvoj. Za dobro obvladovanje simptomov tekom nosečnosti in zagotavljanje ustrezne farmakoterapije, ki je v prid materi in ne škodi otroku, je potrebna individualizacija terapije in medsebojno sodelovanje zdravstvenih delavcev različnih strok. Mednje vsekakor spadajo psihiater, družinski zdravnik, ginekolog in klinični farmacevt. 2.2.3 Anksiozne motnje Med anksiozne motnje v nosečnosti, ki so po pojavnosti takoj za depresijo, uvrščamo panične motnje, obsesivno kompulzivne motnje, motnje hranjenja, generalizirano ank-siozno motnjo, posttravmatsko stresno motnjo, socialno fobijo in motnje spanja (3, 4). 2.2.3.1. Panična motnja Nemalokrat je pojavnost panične motnje v nosečnosti povezana z motnjami v delovanju ščitničnih hormonov. Far-makoterapija vključuje kratkotrajno zdravljenje z benzodiazepini za umiritev simptomov in olajšanje spanja ter uporabo antidepresiva. Med nefarmakološke terapije uvrščamo kognitivno vedenjsko terapijo, podporno (supor-tivno) psihoterapijo, uporabo tehnik sproščanja in ureditev higiene spanja (3, 4). 2.2.3.2. Obsesivno kompulzivne motnje Za to vrsto motnje so značilne misli, obsesije, katerih nosečnica ni zmožna kontrolirati. Lahko gre za ponavljajoče rituale (kompulzije), kot odgovor na vsiljene misli. Po nekaterih podatkih sta obdobje nosečnosti in obdobje po porodu izredno ranljivi za pojavnost te vrste duševne motnje (3). Zdravljenje motnje se v nosečnosti ne razlikuje od zdravljenja v drugih življenjskih obdobjih. Najpogostejši obliki zdravljenja sta kognitivno vedenjska terapija in farmakote-rapija (1, 3). 2.2.3.3 Generalizirana anksiozna motnja Večina nosečnic je upravičeno zaskrbljena nad razvojem otroka in nad lastnimi telesnimi spremembami zaradi nosečnosti. Prisoten je strah pred porodom in materinstvom. Vsekakor pa je prekomerna zaskrbljenost lahko simptom generalizirane anksiozne motnje ali depresije v nosečnosti (3). 2.2.3.4 Fobije Maloštevilne nosečnice se srečajo s tokofobijo, pretiranim strahom pred porodom. Nemalokrat so te nosečnice nagnjene k razvoju poporodne depresije (1, 3). 2.2.3.5 Motnje hranjenja Prevalenca motenj hranjenja v nosečnosti je približno 4,9 %. Motnje hranjenja v nosečnosti imajo negativne posledice tako za mater kakor za otroka in so lahko vzrok za splav ali nizko porodno težo otroka (3). 2.2.3.6 Posttramvmatska stresna motnja Simptomi posttravmatske stresne motnje, ki se pojavijo med nosečnostjo, so lahko posledica različnih stresnih doživetij v preteklosti, med drugim spolne zlorabe, preživetega težkega poroda, nosečnosti kot posledice posilstva in podobnih življenskih dogodkov. Nosečnost in porod lahko obudita spomin na stresne dogodke iz preteklosti (4). 2.2.3.7 Motnje spanja Spremembe spalnega ritma v nosečnosti so nekaj popolnoma naravnega. V prvem tromesečju potrebuje nose- ALI STE VEDELI? • V farmakoterapiji psihoz v nosečnosti je še vedno najpogosteje uporabljano zdravilo haloperidol, ki spada v skupino klasičnih antipsihotikov. • Po FDA (United States Food and Drug Administration) klasifikaciji tveganja za pojav razvojnih nepravilnosti zaradi zdravila (A - X; A - najnižje tveganje, X -kontraindicirano v nosečnosti), je antipsihotik kloza-pin uvrščen v razred B, ostali antipsihotiki pa so razvrščeni v razred C ali D. čnica navadno več spanja in pogosto za kratek čas zaspi tudi večkrat dnevno. V tretjem tromesečju zaradi fizioloških sprememb težje zaspi in se ponoči večkrat zbuja. Pogosto se nosečnice soočajo tudi z simptomom nemirnih nog, kar lahko ravno tako oteži spanje. Vzrok je pogosto v pomanjkanju folne kisline, železa in vitamina B12. Pri težjih oblikah motenj spanja se najpogosteje svetuje učenje tehnik sproščanja, kognitivno vedenjska psihoterapija in farmakotera-pija (npr. zolpidem ali anksiolitik brez aktivnih metabolitov) v čim nižjem odmerku zdravila, čim krajši čas (2, 4). 3 FARMAKOTERAPIJA DUŠEVNIH MOTENJ V NOSEČNOSTI Kljub skopim podatkom o varnosti uporabe zdravil v nosečnosti, so pri številnih prvih pojavih simptomov duševne motnje ali ob poslabšanju le teh nujno potrebna. Danes imamo k sreči na voljo že številne podatke o uporabi zdravil v nosečnosti. Podatki so rezultat nekajletnega spremljanja uporabe posameznih psihofarmakov v nosečnosti. Priporoča se uporaba čim manj zdravil, če je le mogoče v obliki monoterapije in v najnižjem odmerku, ki še obvladuje motnjo ter dodajanje folatov. 3.1. ANTIDEPRESIVI Farmakoterapija ima v obvladovanju depresije v nosečnosti pomembno vlogo. Potrebno je skrbno tehtanje med tveganjem in koristijo farmakološkega zdravljenja. Pri vsaki nosečnici z depresijo je potrebno individualno določiti vrsto zdravil in ustrezen odmerek zdravila. Med psihofarmaki so antidepresivi najpogosteje uporabljana zdravila v nosečnosti (6). Največ študij in podatkov o uporabi v nosečnosti je za antidepresive iz farmakološke skupine selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) in inhibitorjev privzema serotonina in noradrenalina (SNRI). Odsvetuje se uporaba inhibitorjev monoaminooksidaze in paroksetina, ki naj bi povzročala razvojne nepravilnosti v zgodnjih fazah fetalnega razvoja (7). Fluoksetin in citalopram povezujejo z večjim tveganjem za razvojne napake srca in tveganjem za persistentno pljučno hipertenzijo novorojenčka. Največ podatkov o relativno varni uporabi antidepresiva v nosečnosti je za sertralin in amitriptilin. z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ < "2 Ol < CC ш I— § < cc Ž 0 1 09 CL О О cc О CL О CL w О z о ш ю О z > ш О > ш >ю ZD О 3.2 STABILIZATORJI RAZPOLOZENJA Litij je prvo zdravilo z indikacijo stabilizacije razpoloženja. Literatura ga na splošno ne uvršča med teratogene, opisana pa je povezava med uporabo litija in pojavnostjo Ebsteinove anomalije, prirojene napake na srcu (5, 8). Med 500 otroki, katerih matere so v nosečnosti prejemale litij, je opisanih 8 primerov pojavnosti Ebsteinove anomalije. Druga raziskava opisuje, da je bil le en otrok izmed 266 z anomalijo Ebstein med nosečnostjo izpostavljen litiju (13). Iz tega lahko zaključimo, da je ob uporabi litija v zgodnji nosečnosti potrebno pogosto in skrbno spremljanje plazemskih koncentracij zdravila in ustrezno prilagajanje dnevnega odmerka zaradi nosečnostnih slabosti. V pozni nosečnosti je lahko uporaba litija vzrok za obporodne težave, za nižje vrednosti na Apgar lestvici in vzrok podaljšane hospitalizacije zaradi nevromu-skularnih težav novorojenčka. Poročajo tudi o pojavu ne-frogenega diabetesa, kardiovaskularnih in ledvičnih težav ter pojavu tiroidne toksičnosti zaradi izpostavljenosti novorojenčka litiju med nosečnostjo. Ostali stabilizatorji razpoloženja iz farmakološke skupine protiepileptičnih zdravil, z izjemo lamotrigina, lahko povzročijo nepravilnosti v otrokovem razvoju. Najslabši varnostni profil ima valprojska kislina. Ob karbamazepinu in lamotriginu naj bi bila kar trikrat bolj nevarna za pojav hujših razvojnih nepravilnosti. Vsekakor je pojavnost razvojnih nepravilnosti povezana tudi z velikostjo odmerka zdravila in kombiniranjem valprojske kisline z drugimi učinkovinami (8, 13). 3.3 ANTIPSIHOTIKI Danes se atipični antipsihotiki vse pogosteje uporabljajo za obvladovanje bipolarne motnje v nosečnosti (7, 8). Na splošno velja, da tako tipični kakor atipični antipsihotiki niso teratogeni. Najvišji profil teratogenosti izmed atipičnih antipsihotikov ima risperidon (7). Olanzapin, po podatkih pro-spektivne opazovalne raziskave, med atipičnimi antipsihotiki v najvišjem odstotku prehaja placento, takoj za njim sta risperidon in kvetiapin (7, 13). 3.4 BENZODIAZEPINI IN HIPNOTIKI Uporaba benzodiazepinov v prvem tromesečju lahko poveča možnost nastanka zajčje ustnice, prezgodnjega poroda in nizke porodne teže otroka. Redna uporaba benzodiazepinov v zadnjem tromesečju nosečnosti lahko povzroči odtegnitvene simptome, pojav razdražljivosti, hi-potonijo, letarigijo in slabši sesalni refleks pri otroku. Uporaba benzodiazepinov v nosečnosti naj bo omejena na enkratni odmerek ali kratkotrajno uporabo. Zdravila izbora za zdravljenje anksioznih motenj v nosečnosti so antide-presivi (12, 13). UKTIS (UK Teratology Information Service - zbirni center podatkov o toksičnosti zdravil in kemikalij v nosečnosti) svetuje uporabo sedirajočih antihistaminikov ali kratkode-lujočih benzodiazepinov za kratkotrajno zdravljenje nespečnosti v nosečnosti. Odmerki naj bodo nizki, vendar učinkoviti. Odsvetujejo zdravljenje nespečnosti z zdravili tik pred rokom poroda. Smernice NICE (National Insitute for Health and Care Exelellence) svetujejo kroničnim bolnicam uporabo nizkih odmerkov amitriptilina ali klorpromazina (12). 4 DUŠEVNE MOTNJE ZNAČILNE ZA ČAS PO PORODU Obvladovanje duševnih motenj, ki se pojavijo v obdobju po porodu je nujno, saj le tako lahko preprečimo dolgoročne posledice bolezni, tako za mater kot za otroka. Najpogostejše duševne motnje, značilne za obdobje po porodu, so poporodni blues, poporodna depresija in poporodna psihoza. 4.1 POPORODNI BLUES Razdražljivost, anksioznost, nespečnost, jokavost in nihanje v razpoloženju so simptomi, ki spremljajo skoraj vsako žensko nekaj dni po porodu, zaradi hitrih sprememb v koncentraciji hormonov. Navadno simptomi izzvenijo v dveh tednih (19), ko se porodnica naspi in se nihanja v hormonih umirijo. V kolikor so simptomi zelo moteči, se priporoča kratkotrajna uporaba anksiolitikov v nizkih odmerkih, npr. lorazepama v odmerku 0,5 mg. Potrebno je skrbno spremljanje simptomov, saj se vztrajanje simptomov lahko razvije v poporodno depresijo. 4.2 POPORODNA DEPRESIJA Po diagnostičnih kriterijih (DSM - 4) je poporodna depresija motnja, ki se razvije znotraj 4 tednov po porodu (12). Po drugih kriterijih je to depresivna motnja, ki se razvije kadarkoli znotraj enega leta po porodu, z najvišjo pojavnostjo med prvim in četrtim mesecem po porodu. Kontrolirane raziskave kažejo, da se kar 10 % žensk po porodu sreča s to obliko poporodne duševne motnje. Simptomi poporodne depresijo so podobni simptomom depresije, ki se pojavi v kateremkoli drugem življenjskem obdobju. Simptomi, ki se razlikujejo od ostalih oblik depresij so npr. nespečnost, tudi kadar otrok spi, pomanjkanje ugodja v materinski vlogi in občutku krivde, ki se pojavi kot posle- ALI STE VEDELI? • Antiepileptik, ki se v psihofarmakoterapiji uporablja kot stabilizator razpoloženja - valprojska kislina, predstavlja relativno veliko tveganje za pojav razvojnih napak, še posebno, če ga nosečnica jemlje v zgodnji nosečnosti. dica občutka nemoči v vlogi matere. Številne ženske se soočajo s simptomi anksioznosti, z napadi panike in ob-sesijami strahu, da bodo škodovale otroku. Kljub simptomom je poporodna depresija pogosto spregledana duševna motnja, predvsem na primarni ravni (11, 12). 4.3 POPORODNA PSIHOZA Pojavnost poporodne psihoze je 1 do 2 primera na 1000 rojstev. Simptomi se pojavijo hitro, lahko v prvih dveh tednih po porodu ali nekje v treh mesecih po porodu (19). Značilni faktorji rizika so npr. pojav psihoze v preteklosti, po prejšnjem porodu, diagnosticirana bipolarna motnja v preteklosti, psihoze v družinski anamnezi. Poporodna psihoza se lahko kaže z različnimi simptomi, npr. kot akutna manija, v obliki vidnih in/ali slušnih halucinacij, zmedenosti, strahu... Značilna je izguba stika z realnostjo, bolnice so lahko nevarne sebi in/ali otroku. Poporodna psihoza je urgetno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje. Največkrat je potrebna hospitalizacija in uvedba farmakoterapije. Nezdravljena motnja ima lahko slabe kratko in dolgoročne posledice na življenje matere in otroka. 5 FARMAKOTERAPIJA DUŠEVNIH MOTENJ PO PORODU Vpeljava psihofarmakoterapije pri materah, ki se ne odločijo za dojenje ni problematična. Posebna pozornost je potrebna pri vpeljavi farmakoterapije pri materi, ki otroka doji, saj večina zdravil prehaja v materino mleko. 5.1 ANTIDEPRESIVI Najpogosteje predpisani antidepresivi po porodu so anti-depresivi iz skupine SSRI. Vsi antidepresivi deloma prehajajo v materino mleko. V kolikor je mati tekom nosečnosti jemala antidepresiv(e), je tudi po porodu smiselno s terapijo nadaljevati. Najugodnejši varnostni profil ima sertralin (14, 15). 5.2 STABILIZATORJI RAZPOLOŽENJA Za ženske z diagnosticirano bipolarno motnjo je čas po porodu mnogokrat povezan s ponovnim zagonom bolezni, s pojavom depresije, manije ali psihoze. Profilaksa s stabilizatorjem razpoloženja zmanjša verjetnost pojava simptomov. Odločitev ali mati z uvedenim stabilizatorjem lahko doji ali raje ne, potrebuje kritično presojo med tveganjem in koristjo ter dobro analizo dostopnih podatkov o zdravilih. Karbamazepin in lamotrigin veljata za zdravili, relativno varni za uporabo v času dojenja (13, 15). 5.3 ANTIPSIHOTIKI Zelo težko je zaključiti katero zdravilo je varno za uporabo v času laktacije. V letu 2012 je bila opravljena raziskava na podlagi baz podatkov Medline® (U.S. National Library of Medicine), LactMed (Drugs and Lactation Database, baza podatkov o vplivu zdravil in kemikalij na dojenje) in Repro-tox® (Reproductive Toxicology Center - zbirka podatkov o vplivu zdravil in kemikalij na nosečnost, plodnost in otrokov razvoj). Izmed 21 antipsihotikov v klinični uporabi so prišli do zaključka, da sta kvetiapin in olanzapin sprejemljiva za uporabo med dojenjem (13). V kolikor je potrebno, se v tem času lahko uporabljajo tudi haloperidol, risperidon in zuklopentiksol. Odsvetovali so uporabo aripiprazola, ase-napina, klozapina, flufenazina, flupentiksol, iloperidona, lu-razidona, paliperidona, perfenazina, pimozida, ziprazidona in trifluperazina (13, 14). 5.4 BENZODIAZEPINI IN HIPNOTIKI Vsi benzodiazepini in hipnotiki prehajajo v mleko, vendar v različnih deležih. Kadar je zdravljenje nespečnosti ali občutkov strahu z zdravili potrebno, lahko na podlagi zbranih podatkov iz strokovne literature določimo učinkovine, ki v čim manjšem odmerku prehajajo v mleko. Zdravljenje omejimo na čim krajši čas uporabe zdravila in odmerimo čim nižji odmerek, ki je še učinkovit (13, 15). Na splošno velja, da je varnejša uporaba benzodiazepinov s kratko razpolovno dobo in brez aktivnih metabolitov, kot je npr. lorazepam. 6 SKLEP z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ Farmakološko zdravljenje duševnih motenj v nosečnosti in v času po porodu je v številnih primerih nuja. Nosečnica ali doječa mati mora biti seznanjena z možnimi neželenimi < "2 Ol < CC ш I— § < cc Ž 0 1 09 CL О О cc О CL О CL w О z о ш w О z > ш О > ш >ю ZD О učinki farmakološkega zdravljenja. Psihiatrično zdravljenje skupaj s farmakoterapijo naj bi bilo plod delovanja strokovnega tima, ki skrbno bdi nad potekom nosečnosti, poroda in duševne bolezni. Le na takšen način bomo dosegli, da duševne bolezni v nosečnosti in po porodu ne bodo več tabu, da bodo pravočasno prepoznane in ustrezno zdravljene. 7 LITERATURA Muzik M. Psychiatric illness during pregnancy. Current Psychiatry 2012; 11(2): 23 - 32. Cohen LS, Wang B et al. Treatment of mood disorders during pregnancy and postpartum. Psyciatr Clin North Am, 2010; 33(2):273 - 293. Carter D, Kostaras X. Psychiatric disorders in pregnancy. BCMJ 2005; 47(2): 96 - 99. Scotland NL, Stewart DE. Psychologycal Aspects of Women's Health Care. 2nd ed. American Psychiatric Press, 2001: 51 -89. Epstein R, Moore KM et al. Treatment of bipolar disorder during pregnancy: maternal and fetal safety and challenges. Drug Healthc Patient Saf 2015; 7: 7 - 29. Lopez-Vesga O, Blanco C et al. Psychiatric Disorders in Pregnant and Postpartum Women in the United States. Arch Gen Psychiatry, 2008; 65(7): 805 - 815. 7. Gentile S. Drug Treatment for Mood Disorders in Pregnancy. Curr Opin Psychiatry, 2011; 24 (1): 34 - 40. 8. Jones J, Chandra PS et al. Bipolar disorder, affective psychosis, and shizophrenia in pregnancy and the post - partum period. The Lancet 2014; 384: 1789 - 99. 9. Kohen D. Psychotropic medication in pregnancy. BJPsych Advances 2004; 10: 59 - 66. 10. Royal College of Obstetricians and Gynaecologist. Management of Women with Mental Health Issues during Pregnancy and the Postnatal Period. Good Practice 2001. 11. Kohen D. Psychotropic medication and breast-feeding. BJPsych Advances 2005; 11: 371 - 379. 12. National Collaborating Centre of Mental Health. Antenatal and Postnatal Mental Health. The NICE Guideline. http://www.nice.org.uk/guidance. Dostop 01.03.2015. 13. Reprotox online. http://www.reprotox.org/login. Dostop 01.03.2015. 14. Lexicomp online. https://online.lexi.com/crlsql/servlet/crlonline. Dostop 01.03.2015. 15. Lactmed online. http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm. Dostop 01.03.2015 16. Hendrick V. Psychiatric Disorders in Pregnancy and Postpartum. Humana Press 2006; 1 - 197. 17. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation. Lippincott Williams & Wilkins, 2011. 18. Robinson GE. Psychopharmacology in Pregnancy and Postpartum. Focus 2012; Vol. X, No1: 3-14. 19. Ryan D, Kostaras X. Psychiatric disorders in the postpartum period. BCMJ 2005; 47(2): 100 - 103. HIPERKINETICNI SINDROM: OD EPIDEMIOLOGIJE DO ZDRAVLJENJA Z ZDRAVILI HYPERKINETIC SYNDROME: FROM EPIDEMIOLOGY TO PHARMACOTHERAPY AVTOR / AUTHOR: Asist. dr. Matej Štuhec, mag. farm., spec. klin. farm. Oddelek za klinično farmacijo, Psihiatrična bolnišnica Ormož, Ptujska cesta 33, 2270 Ormož NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: matejstuhec@giriail.si. POVZETEK Hiperkinetčna motnja ali sindrom (HKM) je pomembna nevropsihiatrična motnja pri otrocih in mladostnikih ter odraslih. V večini evropskih držav je motnja opredeljena kot HKM in v Severni Ameriki kot motnja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD). Kljub določenim diagnostičnim razlikam v obeh klasifikacijah številni avtorji navajajo pri objavah skoraj izključno kratico ADHD, ki je posledično uporabljena tudi v tem članku. Prevalenca ADHD v svetu med otroki in mladostniki je 8-10 % in med odraslimi 2,5-4 %. Ne glede na določene razlike v kriterijih med obema klasifikacijama se za zdravljenje uporabljajo enaka zdravila. Glede na smernice za zdravljenje bolnikov z ADHD zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravili in nefarmakološko zdravljenje. Atomoksetin (ATX) in metilfenidat (MPH) v različnih oblikah imata dovoljenje za promet z zdravilom v Sloveniji, Evropi in številnih drugih državah. ADHD se lahko zdravi tudi z amfetamini, bupropionom (BUP), klonidinom, tricikličnimi antidepresivi in nekaterimi drugimi zdravili. Pri izbiri najustreznejšega zdravila za zdravljenje morajo zdravniki in klinični farmacevti tudi upoštevati farmakokinetične in farma-kodinamične parametre zdravil in njihov vpliv na citokromski sistem. V izbiri ustreznega zdravila za zdravljenje ADHD pridobljene vrednosti učinkov iz metaanaliz ne smejo biti edino merilo izbora, vendar predstavljajo uporabne informacije v izbiri posameznih zdravil za zdravljenje bolnikov z ADHD. N A L o ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L O E R P KLJUCNE BESEDE: hiperkinetični sindrom, motnja pozornosti s hiperaktivnostjo, epidemiologija, zdravljenje z zdravili. 1 OPREDELITEV MOTNJE ADHD je ena izmed najbolj pogostih razvojnih motenj pri otrocih, mladostnikih in odraslih s poglavitnimi simptomi nezbranosti, nepozornosti in hiperaktivnosti. Kljub nekdanjemu prepričanju, da je ADHD motnja otrok in mladostnikov, je danes znano, da je v približno polovici primerov ADHD v otroštvu mogoče opaziti tudi v odrasli dobi (1). ADHD je splošno poznana in uporabljena kratica za motnjo pozornosti s hiperaktivnostjo. V Sloveniji je v preglednem ABSTRACT Hyperkinetic disorder or syndrome is an important neuropsychiatric disorder in childhood, adolescence and adulthood. In contrast to North America, Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is identified as hyperkinetic disorder in most European countries and is therefore consequently used also in this paper. ADHD worldwide prevalence in the children and adolescents is 8-10% and in adults 2.5-4%. Regardless of the differences in diagnostic criteria, the same medicines are used to treat ADHD сс О N N С Sì СС О N О О О о о ш 0 01 ш О О о сс о z 09 ž О сс ш Ol and hyperkinetic disorder. According to the treatment guidelines, the management of ADHD consists of nonpharmacological options, and pharmacotherapy, including stimulants and nonsti-mulants. Atomoxetine (ATX) and methylphenidate (MPH) in different forms have been approved for treatment of children and adolescents with ADHD in Slovenia, throughout Europe, and in many other countries. In addition, ADHD is also treated with amphetamines, bupropion (BUP), clonidine, tricyclic antidepressants and some other drugs. When choosing a treatment choice for ADHD, clinicians and clinical pharmacists should also take into account the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of medicines for ADHD treatment and their effects on cytochrome system. Effect sizes calculated from meta-analyses should not be the only evidence for clinicians when choosing ADHD, medication, but they are a useful tool in choosing pharmacotherapy for AHDH patients. KEY WORDS: hyperkinetic disorder, attention deficit hyperactivity disorder, epidemiology, pharmacotherapy znanstvenem članku mogoče zaslediti za ADHD slovensko kratico MPHA, ki pa zaradi redke uporabe, razen v citiranem preglednem članku, ni uporabljena v tem tekstu (2). Posledično je tudi v tem slovenskem tekstu uporabljena angleška kratica ADHD. V večini svetovnih držav se uporabljata dve mednarodni klasifikaciji bolezni za diagnosticiranje ADHD in HKM, in sicer: Diagnostični in statistični priročnik o duševnih motnjah, četrta izdaja (angl. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition, s kratico DSM-IV), ki motnjo poimenuje ADHD, in Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene (MKB-10), ki motnjo poimenuje hiperkinetična motnja (HKM), ki obsega naslednje šifre v MKB-10: F90.0 oziroma motnja pozornosti in aktivnosti, F90.1 oziroma hiperkinetična motnja vedenja, F90.8 oziroma druge vrste hiperkinetična motnja in F90.9 oziroma neopredeljena hiperkinetična motnja. Kljub določenim razlikam v v strogosti kriterijev za ADHD in HKM se za zdravljenje ADHD uporabljajo identična zdravila (1, 3). Tudi v britanskih smernicah za zdravljenje iz leta 2008 se uporablja kratica ADHD (1). V zadnjem desetletju avtorji uporabljajo v objavljenih znanstvenih člankih izključno termin ADHD, zato je uporabljena tudi v tem delu. Nemški avtorji uporabljajo MKB-10 klasifikacijo in izraz HKM, vendar v zadnjem času v objavah uporabljajo DSM-IV klasifikacijo in ADHD ter s tem enačijo ADHD in HKM. Kljub določenim diagnostičnim razlikam v obeh klasifikacijah nemški avtorji navajajo pri objavah skoraj izključno kratico ADHD, čeprav že od leta 1998 uporabljajo MKB-10 klasifikacijo in je poznano, da so MKB-10 kriteriji strožji (4). Glede na navedeno sta v nadaljevanju opisana epidemiologija in zdravljenje ADHD, pri čemer same razlike med ADHD in HKM niso bistvene, saj se za zdravljenje ADHD in HKM uporabljajo enaka zdravila (1, 2, 3). 2 EPIDEMIOLOGIJA MOTNJE Zaradi različnih klasifikacij motnje in metodologije epidemioloških raziskav je mogoče pričakovati razlike v epidemiologiji motnje. Velike razlike v razširjenosti ADHD med razvitimi državami je mogoče pojasniti predvsem v razlikah v diagnostičnih kriterijih, ki se uporabljajo v različnih državah. Ameriška raziskava z reprezentativnim vzorcem, kjer so raziskovalci vključili otroke in mladostnike starosti 8-15 let (n = 3082), je pokazala, da je 8,7 % otrok in mladostnikov izpolnjevalo kriterije za diagnozo po DSM-IV (5). V Španiji so raziskovalci za izračun prevalence uporabili vzorec 1509 otrok (MKB-10 klasifikacija) in kot rezultat prevalence so navedli interval zaupanja 1,2 % (IZ = 0,6-1,8) (6). V Združenem kraljestvu so v letu 2010 objavili raziskavo z 964 otroki in mladostniki, kjer je bila izračunana prevalenca ADHD 8 % (7). V Nemčiji so v letu 2007 izvedli raziskavo med otroki in mladostniki, kjer so raziskovalci izračunali prevalenco 4,8 % (8). V vseh navedenih raziskavah so ugotovili, da so fantje pogosteje diagnosticirani kot dekleta. Prevalenca ADHD v svetu med odraslimi je bila ocenjena 2,5-4 %, kar je v povprečju manj kot pri otrocih in mladostnikih (9). Razlike je mogoče pojasniti z etiologijo motnje, poznim prihodom zdravil z indikacijo za odrasle z ADHD, zmanjšanju jakosti določenih simptomov v odraslem obdobju (predvsem hiperaktivnosti) ter slabšim prepoznavanjem odraslih bolnikov z ADHD. Glede na rezultate prevalence v svetu je mogoče sklepati, da je ADHD najpogosteje diagnosticirana v ZDA in Združenem kraljestvu, kar je mogoče razložiti predvsem v razli- kah v diagnostičnih kriterijih in dolgotrajne zgodovine zdravljenja v teh državah. A rezultati novejšega obsežnega sistematičnega pregleda kažejo, da geografske razlike niso vzrok razlik v različni prevalenci med Evropo in Severno Ameriko, zatorej je potrebno raziskovati kvaliteto prepoznavanja in zdravljenja ADHD tudi v ostalih svetovnih državah (10). 3 ZDRAVLJENJE MOTNJE IN UČINKOVITOST ZDRAVIL Zdravljenje ADHD vključuje zdravljenje z zdravili in nefar-makološko zdravljenje (npr. kognitivno-vedenjska terapija) ali kombinacijo obojega. V nadaljevanju prispevka je opisano samo zdravljenje z zdravili. Pri odraslih je potrebno najprej potrditi prisotnost simptomov ADHD, ki so se pojavljali že v otroštvu (pred dvanajstim letom starosti). Pri otrocih starosti 6 let ali več se lahko prične z zdravljenjem z zdravili. Pri odraslih se čimprej priporoča zadravljenje z zdravili, nefarmakološko zdravljenje je v drugem planu; pri otrocih in mladostnikih se prične zdravljenje z nefarmako-loškimi ukrepi (1, 3, 11). Zdravljenje z zdravili poteka v skladu s smernicami za zdravljenje motnje, pri čemer sta poglavitna cilja zdravljenja ustrezen odziv na zdravilo in doseganje remisije. Za doseganje odziva se uporabljajo številne mednarodne lestvice, npr. ADHD Self Report Scale (slo. samoocenjevalna lestvica ADHD) za odrasle, 4. izdaja ADHD vprašalnika (ang. ADHD Rating Scale - IV s kratico ADHD-IV), ki je namenjen staršem in učiteljem, in Conner-sov vprašalnik za otroke in mladostnike (rešujejo starši, učitelji in mladostniki). V raziskavah se za doseganje odziva uporablja različni odstotek zmanjšanja števila točk po izbranem vprašalniku, npr. 40 % ali 50 % zmanjšanje števila točk v obdobju 4-6 tednov zdravljenja. ADHD-IV je namenjen staršem in učiteljem za ocenjevanje ADHD pri otrocih od 5. do 18. leta starosti in vključuje 18 vprašanj, ki se nanašajo na kriterije za določanje ADHD, kot so definirani v DSM-IV. S Connersovimi vprašalniki se ocenjuje ADHD pri otrocih in mladostnikih od 3. do 17. leta starosti. Na voljo so različne verzije, ki so namenjene staršem in učiteljem, razlikujejo pa se po številu trditev. Tako za starše kot učitelje se lahko uporabljajo daljši in krajši vprašalniki. Čeprav vprašalnike rešujejo starši, učitelji in bolniki, imajo glavno vlogo pri ocenjevanju odziva zdravniki, ki ocenijo morebitni napredek glede na dobljene podatke iz vprašalnikov. Za doseganje remisije se pogosto uporablja Lestvica globalnega kliničnega vtisa (angl. Clinical Global Impression Scale). Pri uporabi vprašalnikov je potrebno ovrednotiti razliko pred zdravljenjem in po zdravljenju. Zaradi obsežnosti in števila različnih vprašalnikov je ta vsebina bolj natančno opisana drugje (11). Zdravljenje z zdravili se razdeli na titracijsko, vzdrževalno in zaključno obdobje. V titracijski fazi je cilj vzpostavitev režima odmerjanja (odmerek, odmerni interval). V vzdrževalnem obdobju je potrebno spremljati poleg učinkovitosti še dolgotrajno varnost zdravil. Prehod v zaključno obdobje je odvisen od bolnika in zdravnika, saj še vedno ni jasnih smernic, kako dolgo naj bi trajalo zdravljenje po prvem predpisu zdravila. Nekateri avtorji člankov in zdravniki zagovarjajo vmesne prekinitve takrat, kadar so svojci doma, da lahko bolj učinkovito spremljajo, kakšen je odziv na zdravljenje in kako se bolnik odziva brez zdravil, drugi spet zagovarjajo zdravljenje vsaj eno leto, kar je vključeno tudi v zadnjih britanskih smernicah (11). V novejših smernicah za zdravljenje ni več jasne stalne podpore tej strategiji zdravljenja (stalnih vikend prekinitev), nasprotno predlagajo vsakoletno vrednotenje o smiselnosti nadaljevanja zdravljenja (1). Na drugi strani smernice iz ZDA pri otrocih in mladostnikih vključujejo priporočilo o prekinitvi zdravljenja po šestih mesecih zdravljenja (12). Zdravila za zdravljenje ADHD vključujejo stimulanse in ne-stimulanse. Med stimulanse spadajo amfetamini in MPH ter njegovi derivati. Med nestimulanse spadajo ATX, BUP, klo-nidin (CLN), guanfacin in nekatera druga zdravila. Stimulansi so zdravila prvega izbora v zdravljenju otrok in mladostnikov z ADHD (dokaz la), saj so se izkazala v večini raziskav in metaanaliz za bolj učinkovita zdravila kot nestimulansi, medtem ko je pri odraslih to priporočilo manj jasno, saj je v nekaterih državah na voljo malo zdravil z indikacijo zdravljenja ADHD pri odraslih, kar predstavlja pomembno oviro pri predpisu teh zdravil (1, 3, 12). Kljub temu so tudi stimulansi pri odraslih zdravila prve izbire v najnovejših britanskih smernicah (11). Posledično je uporaba nestimulansov večja v odrasli populaciji (13, 14). Od nestimulansov smernice vključujejo najprej uporabo ATX, čemur sledijo ostala zdravila iz te skupine, npr. BUP (dokaz la za BUP in ATX ter dokaz lb za klonidin in guanfacin) (11, 15). Zdravila za zdravljenje ADHD izkazujejo veliko učinkovitost v primerjavi z zdravili za zdravljenje ostalih psihiatričnih motenj v dvojno slepih randomiziranih kliničnih raziskavah, saj je število oseb, ki jih je potrebno zdraviti, da dosežemo en odziv na zdravljenje (kratica NNT, angl. number needed to treat) za ADHD zdravila sledeča: pri otrocih in mladostnikih 3, za amfetamine 2, za ATX 6 (16). V štiriletnem spremljanju z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ сс О N N С Sì СС О N О О О о о ш 0 01 ш О О о сс о z 09 ž О сс ш Ol DC bolnikov z ADHD je 85 % bolnikov še vedno imelo simptome ADHD. Bolniki z ADHD, ki so prejeli štiri ali šest zdravil zaporedona ob predhodnem neuspešnem zdravljenju, so bili v remisiji v 70,4 % in 82,4 % (17). Pri odraslih z ADHD vsa zdravila izkazujejo slabao učinkovitost kot pri otrocih, kar posledično pomeni več neuspšnih zdravljenj pri odraslih (11). V zadnji objavljeni metaanalizi iz tega področja avtorjev Štuhec in drugih, ki so raziskovali učinkovitost in sprejemljivost zdravil za ADHD med otroci in mladostniki, so znašale velikosti učinka napram placebu, izražene kot standardizirane razlike povprečij (SMD) z njihovimi intervali zaupanja (IZ): za BUP -0,32 (95 % IZ, -0,69, 0,05), le-ta se je izkazal za slabo učinkovitega (SMD manj kot 0,5); za ATX -0,68 (95 % IZ, -0,76, -0,59); in za MPH -0,75 (95 % IZ, -0,98, -0,52). Ti učinkovini sta se izkazali kot srednje učinkoviti terapiji pri zmanjšanju simptomov ADHD. LDX se je izkazal kot zelo učinkovit, SMD je bil -1,28 (95 % IZ, -1,84, -0,71) (18). V obeh metaanalizah od Faraone in drugih so bile izračunane podobne vrednosti, le stimulansi so imeli večjo izračunano vrednost (0,9-1) (18, 19, 20). Stimulansi so imeli tudi večji izmerjeni učinek pri odraslih kot nestimu-lansi. Rezultati metaanalize, kjer so primerjali učinkovitosti učinkovin napram placebu, so potrdili MPH v obliki s takojšnjim sproščanjem (IR) kot zdravilo prve izbire v zdravljenju odraslih z ADHD (21). Kljub dejstvu, da je bila navedena metaanaliza objavljenja v letu 2008, je bilo vključenih večino zdravil, ki se uporabljajo tudi danes, zatorej so rezultati še vedno pomembni pri izbiri posameznih zdravil. V vseh navedenih metaanalizah so bile izključene enojno slepe raziskave, kar sicer lahko spremeni vrednosti končnih vrednosti učinkov (18). Vključevanje tovrstnih raziskav lahko bistveno poveča ocenjeno učinkovitost določene terapije, kot je to primer za ATX pri otrocih in mladostnikih v metaanalizi Hanwelle in drugih (22). Navedena sponzorirana metaanaliza je ena izmed redkih, ki je vključevala tudi enojno slepe raziskave, je npr. pokazala, da MPH v celoti ni bolj učinkovita terapija kot ATX (primerjava s placebom), kar je v nasprotju z rezultati podatkov iz smernic za zdravljenje ADHD in drugih metaanaliz na tem področju (3, 11, 18, 22, 19, 20). V Sloveniji je MPH na voljo kot farmacevtska oblika s takojšnjim sproščanjem (IR) in kot oblika s prirejenim sproščanjem (OROS), ki je kombinacija takojšnjega in podaljšanega sproščanja (angl. Osmotic release oral delivery sistem) in ATX, ki ima edini indikacijo za zdravljenje odraslih z ADHD (23). Natančni priporočeni odmerki za zdravljenje ADHD, titracijske sheme in prilagajanje odmerkov so opisani drugje (1, 3, 11, 13). V nadaljevanju so opi- sani natančni mehanizmi delovanja zdravil za zdravljenje ADHD in farmakokinetične značilnosti zdravil. 4 FARMAKODINAMIKA ZDRAVIL Natančen vzrok ADHD ni poznan. Najverjetneje gre za pomanjkanje ali premajhno aktivnost dopamina in noradrena-lina v prefrontalnem korteksu v centralnem živčnem sistemu (CŽS), ki je odgovoren za zmanjšanje pozornosti in povečanje impulzivnosti in hiperaktivnosti, ki so poglavitni simptomi ADHD (24). Posledično je mogoče pričakovati, da bodo zdravila, ki lahko omogočijo povečano koncentracijo monoaminov v tem delu CŽS, primerna za zdravljenje simptomov ADHD. Delovanje MPH je povezano z blokado ponovnega privzema dopamina in noradrenalina v presinaptične nevrone v prefrontalnem korteksu, zato je posledično povečana ALI STE VEDELI? • ADHD je ena izmed najbolj neprepoznanih in nezdra-vljenih duševnih motenj v Evropi. • Zdravila za ADHD spadajo med najbolj učinkovita zdravila. • Zdravila za ADHD so kljub številnim pomislekov bolnikov, staršev in javnosti relativno varna zdravila. • Neverjetno je, da na našem prostoru in v številnih državah tega dela Evrope ni na voljo nobenih raziskav o kvaliteti predpisovanja zdravil in epidemiologiji ADHD. • V Sloveniji nimamo smernic za zdravljenje ADHD, ki jih bo potrebno oblikovati in vključiti najboljše slovenske raziskovalce in strokovnjake iz tega področja iz različnih profilov (zdravniki, farmacevti, psihologi in ostali). • Trenutni trend predpisovanja zdravil za ADHD v Sloveniji nakazuje potrebo po raziskovanju morebitnega neustreznega predpisovanja zdravil in potrebe po novih zdravilih v Sloveniji, ki so nujno potrebna za izboljšanje kvalitete zdravljenja teh bolnikov. • Pomanjkanje indikacij stimulansov za odrasle z ADHD in izostanek amfetaminov v Sloveniji je skrb vzbujajoče, saj ni na voljo trenutno najbolj učinkovitih zdravil za zdravljenje ADHD. koncentracija monoaminov v zunaj nevronskem prostoru (sinaptični špranji). MPH se veže na monoaminski transporter privzema na alosterični način (analogno vezavi antide-presivov). Posledica povečane koncentracije dopamina in tudi noradrenalina v sinaptični špranji. Povečanje koncentracije dopamina v striatumu in nucleus accumbensu lahko vodi v odvisnost, a je zaradi farmakokinetike in farmakodi-namike delovanje zdravila v obliki prirejenega sproščanja impulzov izločanja nevrotransmiterjev iz presinaptičnega nevrona (nihanje maksimalne in minimalne koncentracije) malo verjetno pri MPH, ker stimulacija ni neprekinjena. Za razliko od MPH amfetamini delujejo kot kompetitivni inhibitorji privzema monoaminov v presinaptični nevron na monoaminski črpalki in posledično prihaja do transporta amfetaminov v presinaptični nevron. Posledica razlik v delovanju derivatov MPH in amfetaminov je dodatna intrinzi-čna aktivnost amfetaminov, kar se kaže tudi v večji učinkovitosti, ki je bila raziskovana v številnih raziskavah in metaanalizah (14, 16, 18). Uporaba amfetaminov se sicer priporoča za zdravljenje pri otrocih in mladostnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z MPH neuspešno. Na drugi strani je pri odraslih z uporabo amfetaminov malo podatkov (12). Najpomembnejši predstavnik nestimulansov je ATX, ki je edina učinkovina na voljo za zdravljenje odraslih ADHD v Sloveniji. ATX deluje na način, da v noradrenergičnem sistemu blokira noradrenergični presinaptični transporter in tako poveča količino noradrenalina v sinaptični špranji v prefrontalnem korteksu (izboljšanje simptomov). V prefron-talnem korteksu ni na voljo veliko transporterjev za dopa-min, zatorej se v tem predelu dopamin prenaša v presinaptični nevron s pomočjo noradrenergičnega transporterja in posledično deluje ATX tudi v tem predelu na povečanje koncentracije dopamina v sinaptični špranji in s tem poveča aktivnost dopamina na posinaptičnih dopa-misnkih receptorjih. ATX ima za razliko od stimulansov manjši potencial do odvisnosti pri bolnikih, ki so zlorabljali nedovoljene snovi, saj za razliko od stimulansov ne poveča koncentracije dopamina v nucleus accumbensu (tam so na voljo dopaminski transporterji na presinaptičnih nevronih in posledično ATX tam ne deluje) (14). BUP deluje tako, da zavira ponoven privzem noradrenalina in v precej manjši meri dopamina (manj kot 20 %) ter an-tagonistično na nikotinske in alfa-1 receptorje, čeprav njegov mehanizem delovanja pri ADHD še vedno ni natančno poznan. BUP zavira v večini privzem noradrenalina in v manjši meri dopamina, zato ne povzroča odvisnosti, ki je povezana z večjo okupacijo dopaminskih receptorjev (ponavadi več kot 50 %). V zdravljenju ADHD se uporablja kot zdravilo tretje izbire za stimulansi in ATX in izkazuje majhno učinkovitost v zdravljenju ADHD pri otrocih in mladostnikih in večji učinek pri odraslih (14, 18, 20). 5 zdravljenje z zdravili in farmakokinetika Poznavanje farmakokinetike je ob primerljivi učinkovitosti številnih zdravil na tem področju ključno in odloča o izbiri ustreznega zdravila, saj predvsem v primeru različnih oblik MPH terapevtski učinki sledijo farmakokinetičnim profilom MPH. Farmakokinetični parametri MPH in ATX so zbrani v preglednici 1. Pri zdravilih, ki vključujejo MPH, razlike v far-makokinetičnih profilih neposredno odločajo o razlikah v delovanju stimulansov. Stimulansi imajo zaradi svojega delovanja in farmakokinetičnih lastnosti, predvsem IR-MPH, hiter nastop delovanja (kratka biološka razpolovna doba in čas za doseganje maksimalne koncentracije v plazmi) in posledično pričakovani učinek, ki je v večini primerov v kratkem obdobju po jemanju zdravila. Pri bolnikih, ki imajo bolj izrazite simptome v določenem obdobju dneva, je bolj primerna oblika s takojšnjim sproščanjem (IR-MPH), v primerih, kadar so simptomi enakomerno razporejeni tekom celotnega dneva, je bolj primerna oblika s prirejenim sproščanjem (OROS-MPH), čeprav se priporoča najprej uvedba IR-MPH pri določitvi potrebnega odmerka in šele nato prehod na oblike s podaljšanim sproščanjem v primerih, ko je to smiselno glede na trajanje simptomov. Neposredna povezava med delovanjem zdravil, ki vključujejo MPH, je povezana z deleži IR-MPH in oblike s podaljšanim sproščanjem. Za doseganje optimalnega delovanja številnih različnih oblik MPH je potrebno upoštevati izraženost simptomov ADHD tekom dneva in posledično uporabiti ustrezno obliko v vzdrževalnem obdobju zdravljenja. Za ugotovitev potrebnega odmerka MPH se priporoča uporaba oblike IR-MPH, čemur sledi mogoč prehod na druge oblike. Pri bolnikih, ki imajo simptome izražene tekom celotnega dneva enakomerno, bo OROS-MPH bolj primerna oblika, v nasprotju bo IR-MPH oblika bolj primerna, če so simptomi samo izraženi, npr. zjutraj v šoli. Nobena izmed oblik MPH-ja ne izstopa v učinkovitosti (18, 20, 25). ATX ima počasnejše delovanje od stimulansov (2-4 tedne ali več), zatorej je potrebno bolnike za doseganje odziva na zdravljenje zdraviti dalj časa kot pri stimulansih. ATX se v večini primerov jemlje enkrat dnevno, in sicer zjutraj. V primerih neželenih učinkov se priporoča jemanje zvečer (1, z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ cc O N N < cc O N O o O o o ш g Ol ш O O O cc 0 z 09 ž i- ш z Ni CC ш 01 DC Preglednica 1: Farmakokinetični parametri zdravil za zdravljenje ADHD (11, 13, 24). Table 1: Pharmacokinetic parameters of drugs for ADHD treatment (11, 13, 24). Farmakokinetični parametri IR-Metilfenidat (IR-MPH) OROS-Metilfenidat (OROS-MPH) Atomoksetin (ATX) biološka uporabnost (%) 30 30 63-94 vezava na plazemske proteine (%) 15 15 98 biološka razpolovna doba (h) 2-3 5-7 5-6 metabolizem s hidrolizo s hidrolizo 4-hidroksiatomoksetin izločanje glavni presnovek v seču glavni presnovek v seču O-glukuronid z urinom čas za dosego maksimalne koncentracije (h) 2 6-8 1-2 volumen porazdelitve 13 L/kg 13 L/kg 0,85 L/kg linearnost kinetike v terapevtskih odmerkih linearna linearna linearna tipični odmerek v vzdrževalnem obdobju zdravljenja (v mg na dan) 5-10 mg trikrat na dan Odrasli (maksimalni odmerki) 18-54 mg na dan Odrasli (maksimalni odmerki) manj kot 70 kg; 1,2 mg/kg/dan več kot 70 kg; 80 mg na dan Odrasli (maksimalni odmerki) povprečno trajanje delovanja odmerka (h) 3-4 12 10-12 22). Bistvene razlike med ATX in MPH so tudi v metabolizmu zdravil, kar lahko odloča o izbiri zdravila predvsem v primerih neželenih učinkov, neučinkovitosti in interakcijah z ostalimi zdravili. MPH nima vpliva na citokromski encimski sistem, medtem ko je ATX induktor CYP450 2D6 sistema, kar se kaže s povečanim obsegom farmakokinetičnih interakcij pri sočasnem jemanju ATX in induktorjev CYP450 2D6 sistema. Pri bolnikih, ki so dobri presnavljalci s CYP450 2D6, močni zaviralci CYP450 2D6 povečajo pla-zemske koncentracije ATX v stanju dinamičnega ravnovesja pri sočasnem jemanju zdravil. Bolj nevarni neželeni učinki pri ATX so: hepatotoksičnost, samomorilnost in vplivi na kardiovaskularni sistem (1, 3). Na drugi strani pri stimulansih izstopajo: izguba telesne mase, povečanje krvnega tlaka in utripa. Posledično je pred uvedbo teh zdravil potrebno opraviti celotni pregled kardiovaskularnega stanja pri bolniku in natančno pregledati morebitno prisotnost kar-diomiopatije in izmeriti QT interval (1, 24). Obsežne mogoče interakcije med sočasnim jemanjem zdravil in MPH in ATX ter opis podrobnih neželenih učinkov so natančno opisane drugje (3, 11, 24). 6 trendi predpisovanja zdravil v sloveniji O trendih predpisovanja zdravil za ADHD v posameznih državah je mogoče sklepati iz farmakoepidemioloških raziskav. V večini držav Vzhodne in Srednje Evrope, razen Nemčije, ni na voljo raziskav porabe zdravil za ADHD. Zdravila za ADHD v Sloveniji uvajajo izključno specialisti psihiatrije in otroške in mladostniške psihiatrije. IR-MPH je po številnih smernicah zdravilo izbora v uvajalnem obdobju in izkazuje visoko učinkovitost tudi pri odraslih (1, 3, 20). Posledično nova zdravila na tržišču ne smejo v celoti zamenjati IR-MPH (26). V Nemčiji tega trenda ni bilo zaslediti, saj je še vedno 83,2 % bolnikov prejelo IR-MPH kot prvo zdravilo v obdobju 2005-2009 (26). Kakšni so trendi predpisovanja zdravil za ADHD v Sloveniji, je opisano v članku Štuhec in drugih, kjer so raziskovalci ugotovili, da se spreminja trend porabe posameznih zdravil za ADHD v Sloveniji, predvsem celokupna poraba zdravil narašča v obdobju 2008-2012 (27). Poraba IR-MPH je kljub nasprotnim priporočilom naglo upadala v Sloveniji in je v letih 2011 in 2012 predstavlja manj kot 15,0 % celokupne porabe zdravil za ADHD. Uporaba ATX nenehno narašča. Vedno večja poraba ATX je vprašljiva, saj ATX razen v redkih primerih ni prvo zdravilo izbora (1, 3, 11, 12). Obsežno predpisovanje ATX v nekaterih slovenskih regijah je lahko posledica zelo aktivnega farmacevtskega marketinga v korist predpisovanju ATX in posledično manjšega predpisovanja IR-MPH. Plačnik zdravil v Sloveniji bi lahko zahteval ocenjevanje smotrnosti in upravičenosti, torej omejil predpisovanje ATX le na primere, ko je to skladno z veljavnimi smernicami (1, 3, 12). Takšnega trenda predpisovanja ni zaslediti v nobeni razviti evropski državi, npr. Nemčiji (26). Iz raziskave in primerjave z razvitimi državami je bilo ugotovljeno, da trend padanja porabe IR-MPH ni primerljiv z zahodnimi državami, kar je opozorilo na morebitno prisotnost neustreznega predpisovanja zdravil za ADHD v Sloveniji, ki se ga je potrebno zavedati in s timskim sodelovanjem (vključevanjem specialistov družinske medicine in farmacevtov) reševati težave na tem področju, kar bo razbremenilo majho število specialistov, ki se ukvarjajo z zdravljenjem ADHD v Sloveniji (24). Glede na zahtevnost zdravljenja z zdravili za ADHD in velik odstotek bolnikov, ki zdravil ne jemljejo redno, to področje predstavlja izziv za zdravnike in klinične ter lekarniške farmacevte. Čeprav področje klinične farmacije ni izrazito dejavno na tem področju v Sloveniji in tudi širše, so na voljo številni pozitivni dokazi sodelovanja kliničnega farmacevta in zdravnika v načrtovanju zdravljenja bolnikov z ADHD in na širšem področju psihiatrije (28). Na navedenem slovenskem primeru je opisana pozna diagnostika, neustrezno zdravljenje zaradi pozne diagnostike bolnice z ADHD, nepravilna uporaba zdravil in slab klinični izid pri bolnici. Primer opisuje tudi podaljšanje QTc intervala pri bolnici, ki je prejemala terapevtske odmerke ATX in uspešno vključevanje kliničnega farmacevta v zdravljenje (29). Omenjena praksa kaže na potrebo po medsebojnem sodelovanjem na tem področju. Zdravljenje ADHD zahteva tudi dobro poznavanje farmakokinetike in farmakodinamike zdravil in ostalih zdravil, ki lahko vstopajo v klinično pomembne interakcije. 7 sklepi vitost kot nestimulansi. Za doseganje želenih kliničnih izidov in načrtovanje zdravljenja z zdravili na področju zdravljenja bolnikov z ADHD je potrebno sodelovanje širokega kroga strokovnjakov, ki bi lahko sodelovali v pripravi slovenskih smernic za zdravljenje, ki jih trenutno še ni na voljo. Pri tej nalogi je vključevanje kliničnega farmacevta lahko pomembno. Zdravilo LDX, ki je bilo izpostavljeno kot najbolj učinkovito zdravilo v Sloveniji, še danes ni na voljo, kar ni ugodno za bolnike z ADHD, prav tako je skrb vzbujajoče pomanjkanje indikacij za stimulanse pri odraslih z ADHD, s čimer se omejuje dostop bolnikov do bolj učinkovitih zdravil. Glede na rezultate nacionalne porabe zdravil bi bilo smiselno zasnovati kvalitativno raziskavo kvalitete predpisovanja zdravil za ADHD v Sloveniji. 8 Zdravila za ADHD spadajo med redko predpisana zdravila v svetu in tudi v Sloveniji, a njihova poraba strmo narašča. V zdravljenju ADHD morajo stimulansi ostati prva izbira v večini primerov, saj kažejo v večini primerov boljšo učinko- literatura Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults. NICE clinical guidelines CG72. National Institute for Health and Care Excellence 2008. Dostopno na (marec 2015): http://www. nice.org.uk/guidance/cg72/chapter/1-recommendations Štuhec M. Odgovor na pismo izvršnega odbora Združenja za otroško in mladostniško psihiatrijo. Zdravniški vestnik 2013; 82: 527-529. Banaschewski T, Coghill D, Santosh P, et al. Long-acting medications for the hyperkinetic disorders. A systematic review and European treatment guideline. Eur Child Adolesc Psychiatry 2006; 15: 476-495. Schubert I, Köster I, Lehmkuhl G. The changing prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder and methylphenidate prescriptions: a study of data from a random sample of insurees of the AOK Health Insurance Company in the German State of Hesse, 2000-2007. Dtsch Arztebl Int 2010; 107: 615-621. Froehlich TE, Lanphear BP, Epstein JN, et al. Prevalence, recognition, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in a national sample of US children. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161: 857-864. Cardo E, Servera M, Vidal C, et al. [The influence of different diagnostic criteria and the culture on the prevalence of attention deficit hyperactivity disorder]. Rev Neurol 2011; 52: S109-117. Alloway T, Elliott J, Holmes J. The prevalence of ADHD-like symptoms in a community sample. J Atten Disord 2010; 14: 52-56. Schlack R, Hölling H, Kurth BM, et al. Die Prävalenz der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Erste Ergebnisse aus dem Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS). Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2007; 50: 827-835. McCarthy S, Wilton L, Murray ML, Hodgkins P, Asherson P, Wong IC. The epidemiology of pharmacologically treated attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children, z < О ž ш č w z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ VA R D Z Z A J VA R D Z O D о O L O E g Q_ E D O O R D Z ž o R E Ol T adolescents and adults in UK primary care. BMC Pediatrics 2012; 12: 78. 10. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, et.al. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007; 164: 942-948. 11. Bolea-Alamanac, Nutt DJ, Adamou M, et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological management of attention deficit hyperactivity disorder: update on recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2014; 28: 179-203. 12. Gleason MM, Egger HL, Emslie GJ, et al. Psychopharmacological treatment for very young children: contexts and guidelines. J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46: 1532-1572. 13. Stephen M. Stahl. Essesntial Psychopharmacology. The prescriber's Guide. Cambridge UK, 2005: 1-571. 14. Stephen M. Stahl. Stahl's Essesntial Psychopharmacology. Cambridge UK, 2013: 1-608. 15. Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder; Steering Committee on Quality Improvement and Management, Wolraich M, Brown L, Brown RT, et al. ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics 2011; 128: 1007-1022. 16. McGough JJ, Faraone SV. Estimating the size of treatment effects: moving beyond p values. Psychiatry (Edgmont) 2009; 6: 21-29. 17. Wagner DJ, Vallerand IA, McLennan JD. Treatment receipt and outcomes from a clinic employing the attention-deficit/hyperactivity disorder treatment guideline of the children's medication algorithm project. J Child Adolesc Psychopharmacol 2014; 24: 472-480. 18. Stuhec M, Munda B, Svab V, et al. Comparative efficacy and acceptability of atomoxetine, lisdexamfetamine, bupropion and methylphenidate in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: A meta-analysis with focus on bupropion. J Affect Disord 2015; 178: 149-159. 19. Faraone SV, Biederman J, Spencer TJ, et al. Comparing the efficacy of medications for ADHD using meta-analysis. MedGenMed 2006; 8: 4. 20. Faraone SV, Glatt SJ. A comparison of the efficacy of medications for adult attention-deficit/hyperactivity disorder using meta-analysis of effect sizes. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-763. 21. Peterson K, McDonagh MS, Fu R.Comparative benefits and harms of competing medications for adults with attention-deficit hyperactivity disorder: a systematic review and indirect comparison meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 2008; 197: 1-11. 22. Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacy and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry 2011; 11: 176. 23. Register zdravil Republike Slovenije. Feb 2015. Dosegljivo 16.3.2015 na: http://www.ivz.si/register/RZ_ATCN.HTM. 24. Štuhec M. Pregled zdravil za zdravljenje motnje pozornosti s hiperaktivnostjo = A review of medications used in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Zdravniški vestnik 2013; 82: 243-254. 25. Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. Efficacy of lisdexamfetamine dimesylate throughout the day in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a randomized, controlled trial. Eur Child Adolesc Psychiatry 2014; 23: 61-68. 26. Garbe E, Mikolajczyk RT, Banaschewski T, et al. Drug treatment patterns of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents in Germany: results from a large population-based cohort study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2012; 22: 452-458. 27. Štuhec M, Locatelli I, Švab V. Trends in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Drug Consumption in Children and Adolescents in Slovenia from 2001 to 2012: A Drug Use Study from a National Perspective. J Child Adolesc Psychopharmacol 2015; 25: 254-259. 28. Štuhec M. Identifikacija in ozadje neželenih učinkov zdravil pri psihiatričnih bolnikih = An identification of the adverse drug reactions and its background in psychiatric patients. Farmacevtski vestnik 2014; 65: 11-17. 29. Stuhec M, Svab V. Atomoxetine-induced life-threatening long QT syndrome. Ir J Med Sci 2013; 182: 535-537. PSIHOTICNE MOTNJE V ADOLESCENCI IN NJIHOVA POVEZAVA Z UŽIVANJEM PREPOVEDANIH DROG PSYCHOTIC DISORDERS IN ADOLESCENCE AND ASSOCIATION WITH USE OF PSYCHOACTIVE SUBSTANCES AVTOR / AUTHOR: doc. dr. Hojka Gregorič Kumperščak, dr. med., spec. otroške psihiatrije Klinika za pediatrijo, UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: hojka.kumperscak@ukc-mb.si 1 uvod POVZETEK Psihotične motnje so verjetno manj pogoste v otroštvu kot v mladostništvu in v odrasli dobi, kar gre na račun dejansko manjše prevalence in pa tudi diagnostičnih problemov v otroštvu. Vedno več je raziskav, ki jasno kažejo na povečano tveganje razvoja psihotičnih motenj, še posebej shizofrenije v povezavi z uporabo marihuane. Veliko študij potrjuje povezavo med določenim po-limorfizmom gena za encim katehol-O metiltransfe-razo (COMT) ter uživanjem marihuane s shizofrenijo. Najstniki, ki imajo Val/Val varianto zapisa za COMT in kadijo marihuano, naj bi imeli desetkrat večjo možnost za razvoj shizofrenije v primerjavi z mladostniki brez Val/Val kombinacije. Zanimive so ugotovitve, da je to tveganje tako visoko le v času mladostništva, torej v času burnih nevrobioloških sprememb v možganih in ne več v odraslem obdobju. KLJUČNE BESEDE: psihoza, mladostnik, shizofrenija, kanabis ABSTRACT While schizophrenia is a very rare disorder in childhood, it becomes increasingly common during adolescence and peaks in early adulthood, what is a result of rarer prevalence and diagnostic problems in childhood. There is incising evidence associating psychotic disorders with cannabis use. Many studies have confirmed the association between functional polymorphism in the catechol-O-methyl transferase (COMT) gene and cannabis use with schizophrenia. Adolescents who have Val/Val variant for COMT gene and use cannabis have ten-time higher possibility for development of schizophrenia compared to adolescents without Val/Val combination. It is interesting that these associations are found only during adolescence, in the time of turbulent brain changes and not in adulthood. KEY WORDS: psychosis, adolescent, schizophrenia, cannabis N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P Izraz psihoza opredeljuje tista psihopatološka stanja, ne glede na etiologijo, kjer gre pri bolniku za izgubo realitetne kontrole, torej za motnjo v odnosu do stvarnosti (1). Prav о о cc о < о ш £ Q_ ш сс Q_ ш z | >N ZD N I N Ш > О Q_ О л О z ш О ю ш _i О о A > ш О ш z 'О I- 0 1 09 Q_ v odnosu do stvarnosti in neuvidu v svojo bolezen se bolniki s psihozo razlikujejo od bolnikov z nevrotskimi motnjami, ki se, čeprav so lahko zaradi svoje motnje zelo ovirani v vsakodnevnem delovanju, svojih težav oz. motnje dobro zavedajo (2, 3). Psihotične motnje (PM) so stanja, v katerih pride do motenj mišljenja, predstav in zaznavanja. Motnje mišljenja se kažejo kot nelogične in nepovezane misli ter blodnje. Motnje zaznavanja se kažejo kot vidne, slušne ali olfaktorne halucinacije, halucinacije telesnih občutkov ali okusa itd. PM ponavadi spremljajo še pomembne spremembe v bolnikovem obnašanju (2). Bolniki imajo lahko občutja derealizacije, ko imajo občutek, da se je svet okoli njih spremenil, postal tuj in neprepoznaven, ali občutja depersonalizacije, ko imajo občutek, da se njihova osebnost cepi na dvoje ali da oni niso več sebi lastni (jaz nisem več jaz). PM se verjetno manj pogoste v otroštvu kot v mladostni-štvu in v odrasli dobi, kar gre na račun dejansko manjše prevalence in pa tudi diagnostičnih problemov, saj je pri otrocih zelo težko prepoznati motnje mišljenja in zaznavanja (2). Otroci pred 4. letom starosti ne morejo imeti nekaterih tipičnih psihotičnih simptomov, saj še nimajo popolnoma izoblikovanega dojemanja socialnih odnosov in tako ne morejo razviti npr. preganjalnih in zasledovalnih blodenj (4). Prav tako je pri otrocih težko in včasih nemogoče ločiti med domišljijskim in resničnim svetom (4). Psihotične motnje lahko razdelimo na (prirejeno 2, 5): • akutne in prehodne psihotične motnje; • shizofrenijo; • organska psihotična stanja (povzročena z okužbami, presnovnimi boleznimi, zastrupitvami, neoplazmami); • psihoze, povzročene s psihoaktivnimi snovmi, vključno z alkoholom, • shizoafektivne motnje. 2 psihotične motnje v adolescenci in shizofrenija z zgodnjim začetkom skim svetom. Pri šoloobveznem otroku psihotične simptome najpogosteje povzroča intoksikacija s psihoaktivnimi substancami (PAS) ali pa tudi že začetek shizofrenije. V ozadju psihotičnih simptomov pri mladostnikih pa so lahko vse prej naštete PM. Shizofrenija se značilno začenja v zgodnjem odraslem obdobju, lahko tudi že v adolescenci. Shizofrenija prizadene 1 % prebivalstva in je pred 12. letom starosti izredno redka, med 13. in 17. letom starosti pa zelo poraste (6). Če se shizofrenija začne pred dopolnjenim 17. letom starosti, govorimo o shizofreniji z zgodnjim začetkom. Prevalenca shizofrenije v razvojnem obdobju znaša 0,23 %, od tega se začne le 0,1-1 % vseh shizofrenij pred 10. letom starosti, pred 15. letom že 4 % , med 16. in 20. letom pa 10 % shizofrenij. Dečki v starostni skupini pred 15. letom obolevajo pogosteje kot deklice (razmerje dečki : deklice je 3:1), kmalu po 15. letu pa se to razmerje izenači (4). Obstaja hipoteza o vplivanju hormonskih sprememb na razvoj shizofrenije (estrogen naj bi bil varovalni dejavnik) (7). Petnajsto leto starosti je vrh pogostosti začetka shizofrenije, tako da večina avtorjev s tega področja postavlja samo adolescenco kot dejavnik tveganja za razvoj shizofrenije (4, 8). Med puberteto in adolescenco pride do ne-vrobioloških sprememb, ki lahko vplivajo na pogostejše pojavljanje shizofrenije v tem starostnem obdobju. Zgodnje diagnosticiranje shizofrenije je izrednega pomena. Shizofrenija z zgodnjim začetkom ima že sama po sebi slabšo napoved izhoda kot tista s kasnejšim začetkom, zato je lahko zamuda v diagnozi in zdravljenju še toliko bolj usodna. Popolno remisijo doseže 23 % mladostnikov (v primerjavi s 25 % odraslih z začetkom shizofrenije v odrasli dobi), delno remisijo 25 % mladostnikov (50 % odraslih), kronični potek pa ima kar 52 % mladostnikov (25 % odraslih) (3). Kar 40 % mladostnikov se po končani hospitalizaciji ne more vrniti neposredno v šolo ali poklic, ki so ga opravljali, niti v domače okolje, ali zaradi kronifikacije bolezni ali pa neprimernega družinskega okolja (3). Psihotični simptomi so v različnih starostnih obdobjih povezani z različnimi vzroki. Če navaja predšolski otrok psi-hotične simptome, so le-ti najpogosteje povezani s stresom ali preveliko tesnobnostjo, morda tudi z domišljij- 3 psihoticne motnje povzročene s psihoaktivnimi snovmi 4 povezava psihoaktivnih snovi in shizofrenije Za psihotične motnje, povzročene z uživanjem PAS, je značilno, da nastanejo med uživanjem oz. takoj po zaužitju PAS (v roku 48 ur) in da se delno izboljšanje pojavi vsaj v enem mesecu, popolno pa vsaj v pol leta (4). Motnjo označujejo halucinacije (navadno slušne, vendar pogosto na več kot enem čutnem področju), zaznavna izkrivljenja, blodnje (navadno paranoidne oz. zasledovalne narave), psihomotorične motnje (vzburjenje ali stupor) in čustvene motnje, ki variirajo od hude prestrašenosti do ekstatičnosti. Za psihoaktivne snovi (PAS) v zvezi s psihotičnimi motnjami velja troje (4,5): • Pri komerkoli lahko povzročijo psihotična stanja zaradi svojega učinkovanja (zlasti tipični halucinogeni, kot so LSD in fenciklidin - »angel dust«, pa tudi kokain in amfe-tamini - »speed« in »ecstasy«). • Obstaja verjetnost, da lahko pri osebah ranljivih za psihozo (gensko nagnjeni k PM) PAS vplivajo (pospešijo) na začetek PM in pripomorejo k težji klinični sliki in k slabšemu poteku in težavnejšemu zdravljenju PM, ponavadi shizofrenije. • Bolniki s PM, ponavadi s shizofrenijo, se lahko »samo-zdravijo« s PAS, ki zmanjšujejo nekatere simptome bolezni. Znano je, da npr. heroin ublaži halucinacije in blodnje, kanabis pa bolnike pomirja. Shizofrenija z zgodnjim začetkom leži na kontinuumu s shizofrenijo z začetkom v odrasli dobi, tako da ne govorimo o različnih etiološki dejavnikih pri eni ali pri drugi obliki. Shizofrenija je kompleksna multifaktorska bolezen, kjer predstavlja genetika močan dejavnik občutljivosti. Vendar so potrebni še drugi znani in neznani, zunanji in notranji dejavniki tveganja, da se shizofrenija izrazi. Shizofrenija je tako sindrom, kjer se prepletajo različni dinamični procesi, ki niso pri vseh bolnikih enaki (5). V tem prispevku bomo obravnavali le povezavo shizofrenije s PAS. Vedno več je raziskav, ki jasno kažejo na povečano tveganje razvoja shizofrenije v povezavi s kajenjem marihuane (10). Dokazana je povezava med kajenjem marihuane in kognitivnimi motnjami; daljše je uživanje marihuane, bolj so izražene kognitivne motenje (predvsem motnje spomina in pozornosti) (11). Študija Arseneaulta s sodelavci je pokazala, da imajo odrasle osebe, ki kadijo kanabis, dvakrat povečano tveganje za razvoj shizofrenije v primerjavi s kontrolno skupino, ki kanabisa ne kadi (12). Študija Caspija pa je pokazala, da je to tveganje pri adolescentih še večje in potrdila, da je vpliv kanabisa na razvijajoče se možgane še posebej velik (10). z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ V akutnem psihotičnem stanju se težko loči, ali gre za s PAS inducirane ali za prehodne PM ali za shizofrenijo. Da ne gre za s PAS povzročeno PM, govori naslednje (3): • prisotnost psihotičnih simptomov pred začetkom uživanja PAS; • že pred začetkom uživanja PAS prisotne psihotične epizode; • trajanje psihotičnih simptomov časovno presega simptomatiko, povzročeno z uživanjem PAS ALI STE VEDELI? • uživanje marihuane v adolescenci je povezano z večjim tveganjem za razvoj shizofrenije, te povezave pri odraslih ne najdemo več • adolescenca je sama po sebi tveganje za razvoj psi-hotičnih motenj zaradi burnih nevrobioloških sprememb v možganih • povezave uživanja drugih PAS z začetkom shozofre-nije niso tako jasne kot pri marihuani Pomembno vlogo pri povezavi kajenja marihuane s shizofrenijo ima encim katehol O-metiltransferaza (COMT). COMT je encim v metabolizmu dopamina. Gen, ki ga kodira, leži na 21p11q kromosomu, alela za njegov zapis sta lahko Val ali Met. Najdena je bila povezava med najstniki, ki imajo Val/Val kombinacijo zapisa za COMT encim in kadijo marihuano. Pri teh najstnikih se je izkazala 10-krat večja možnost za razvoj shizofrenije (10). Povezava shizofrenije z zgodnjim začetkom in marihuano nazorno predstavlja, kako se seštevajo različni dejavniki tveganja; namreč genetika (Val/Val kombinacija), starost (obdobje adolescence) in vpliv okolja (kajenje marihuane) (10). Zaradi možganskih sprememb, ki se normalno dogajajo v obdobju adolescence, mnogi vidijo adolescenco samo po sebi kot dejavnik tveganja za shizofrenijo. Nevrobiološke spremembe v možganih tekom adolescence so naslednje (4): • mielinizacija asociacijskega korteksa in hipokampusa • zorenje prefrontalnega korteksa (do 20. let.) • manjšanje možganske plastičnosti о о сс о < о ш £ Q_ ш сс Q_ ш z | >N ZD N I N Ш > О Q_ š о л о z ш О ю ш _i О О < > ш О ш z 'О i- 0 1 09 CL • verjeten vpliv spolnih hormonov na razvoj sinaps (dokazan le pri živalih) • spremembe v nevrotransmisiji Podobne rezultate so dale tudi druge študije. Mc Grath je sledil parom dvojčkov in ugotovil, da so tisti dvojčki, ki so kadili konopljo pred 15. letom, 2-krat pogosteje razvili shizofrenijo kot kontrolna skupina dvojčkov, ki konoplje ni kadila, je pa bila genetsko enako obremenjena (13). Podatki o uživanju kanabisa v Evropi med 15-24-letnimi so zaskrbljujoči, saj naj bi vsaj 13,4% uživalo kanabis. Podatki iz ZDA pa govorijo, da 20% mladih, uživa kanabis vsaj enkrat tedensko. Ugotovljeno je naraščanje uporabe kanabisa pri nižji starosti ter hkrati višja vsebnost THC v konoplji, in sicer se je ta povečala iz 5% na 8 -15% (14). Skrb vzbujajoča je tudi vedno večja ponudba sintetičnih kana-binoidov (prodajajo se pod različnimi imeni, npr. spice, aroma). O vsebnost THC v sintetičnih kanabinoidih je težko govoriti, saj le-ta zelo variira, velja pa, da so sintetični kanabinoidi vsaj 4x močnejši kot kanabis (15). O povezavi sintetičnih kanabinoidov s shizofrenijo ni na razpolago toliko podatkov kot s kanabisom, vendar lahko iz obstoječih študij sklepamo, da so sintetični kanabinoidi enako ali pa bolj tvegani za psihozo kot kanabis. Tako je potrebna še toliko večja previdnost pri uporabi sintetičnih kanabinoidov med mladostniki ter pri osebah s pozitivno družinsko anamnezo psihoze (15). Podatki o povezavi drugih PAS z začetkom shizofrenije so redkejši in niso pokazali tako jasnega vpliva na začetek shizofrenije kot kanabis. Skoraj polovica bolnikov s shizofrenijo uživa PAS v večji ali manjši meri (16). Veliko študij govori o soobolevnosti shizofrenije in uživanja/odvisnosti od PAS. Gre za tako imenovano »dvojino diagnozo«. Bolniki s shizofrenijo najpogosteje uživajo nikotin, alkohol, konopljo, kokain in amfetamin, v manjši meri tudi heroin (17). Študija Goswamija s sodelavci je npr. pokazala, da se je pri 22.7 % bolnikov s shizofrenijo le-ta jasno začela pred uporabo PAS, pri 31.8 % bolnikov je prišlo do poslabšanja shizofrenije ob višanju uporabe PAS v zadnjem letu dni ter da zmanjšanje uporabe PAS ni vplivalo na potek shizofrenije pri nobenem bolniku v tej študiji (18). Pregled drugih študij o povezavi shizofrenije oz. psihotičnih motenj nasploh in PAS pokaže različne možne povezave, ki jih lahko razdelimo v štiri modele (povzeto po 19): • modeli skupnih dejavnikov, ki kažejo, da več različnih dejavnikov neodvisno drug od drugega povečujejo verjet- nost za razvoj obeh motenj (npr. genetski dejavniki, ne-vrobiološka disfunkcija, osebnostne motnje) • modeli sekundarne zlorabe/odvisnosti od PAS, ki ugotavljajo, da primarna psihotična motnja vodi v uživanje PAS • modeli sekundarne duševne motnje ugotavljajo, da uživanje PAS lahko vodi v razvoj dolgotrajne psihotične motnje, ki se sicer ne bi razvila • dvosmerni modeli ugotavljajo dvosmerno povezavo, različni dejavniki so vpleteni v razvoj in vzdrževanje ene in druge motnje Vsekakor dandanašnje znanje še ne more dati dokončnih odgovorov, kateri od naštetih modelov je pravilen. Trenutno ima največ izkustvene podpore prvi, nakazuje pa se verjetnost dodatnega možnega modela multiplih dejavnikov tveganja (19). 5 zaključek Adolescenca je posebej tvegano obdobje za razvoj shizofrenije. Kajenje kanabisa ali uživanje sintetičnih kanabinoidov lahko to tveganje še pomembno poveča, in sicer tudi do desetkrat. Z večanjem uporabe kanabisa in sintetičnih kanabionidov lahko pričakujemo zgodnejše začetke psiho-tičnih motenj, med njimi predvsem shizofrenije. Nujno je potrebno opozarjati na tveganost uporabe PAS, še posebej kanabisa in sintetičnih kanabinoidov pri mladostnikih in osebah s pozitivno družinsko anamnezo. 6 literatura Pregelj P, Kores Plesničar B, Tomori M, Zalar B, Zihrl S. Psihiatrija. Psihiatrična klinika Ljubljana, Ljubljana, 2013. Graham P, Turk J, Verhurst F. Child Psychiatry - A Developmental Approach. Oxford: Oxford University Press,1999: 295-304. Remschmidt H. Kinder- und Jugendpsychiatry. Stuttgart: Geirg Thieme Verlag, 2005: 205-218. Remschmidt H. Schizophrene Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Stuttgart: Schattauer, 2004. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Baltimore: Williams&Wilkins ,2007. Remschmidt H. Psychosocial milestones in normal puberty and adolescence. Horm Res 1994:19-29. 7. Almeida SP, Howard RJ, Levy R, et al. Psychotic states arising in late life. The role of the risk factors. Br J Psychiatry 1995;166:215-228. 8. Hyde TM, Ziegler JC, Weinberger DR. Psychiatric disturbances in metachromatic leukodystrophy. Arch Neurol 1992; 49: 401406. 9. Classification of mental and behavioural disorders (ICD-10). World Health Organization, Geneva, 1993. 10. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington HL et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatr 2005; 57:1117-1127. 11. Messinis L, Kyprianidou A, Malefaki S, Papathanasopoulos P. Neuropsychological deficits in long-term frequent cannabis users. Neurology 2006; 66: 737-739. 12. Arseneault L. Causal association between cannabis and psychosis. Br J Psychiatry 2004; 184: 110-117. 13. McGrath J, Welham J, Scott J, Varghese D, Degenhardt L, Hayatbakhsh MR et al. Association between cannabis use and psychosis-related outcomes using sibling pair analysis in a cohort of young adults. Arch Gen psychiatr 2010; 67: 440-447. 14. Moore THM. Cannabis use and risk of psychotic outcomes: a systematic review. Lancet 2007; 370: 293-294. 15. Every-Palmer S. Synthetic cannabinoid JWH-018 and psychosis: An explorative study. Drug and Alcohol Dependence. 2011; 117: 152-157. 16. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Lewis LJ et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264: 2511-2518. 17. Mueser KT, Noordsy DL, Drake RE, Fox L. Integrated Treatment for Dual Disorders: a guide to effective practise. The Guilford Press, New York, 2003. 18. Goswami S, Singh G, Mattoo SK, Basu D. Coureses of substance use and schizophrenia in dual-diagnosis patients: is there a relationship. Indian J Med Sci 2003; 57: 338-346. 19. Šegrec N, Kastelic A. Obravnava bolnika z motnjo, vezano na uživanje psihoaktivnih snovi, in komorbidno psihotično motnjo. Zdrav Vestn 2010; 79: 566-574. Z < o ž Ш č N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL сс Ž 0 1 09 Q_ 09 LU ~2 Ol < СС ш i— ш ZD I < N ZAMENJAVA / UKINJANJE TERAPIJE S PSIHOFARMAKI AVTOR / AUTHOR: Ana Banović, mag. farm.1 Vanja Božič, dr. med., spec. psihiatrije2 Cvetka Bačar Bole, mag. farm., spec. klin. farm.2 1JZ Goriška lekarna Nova Gorica 2Psihiatrična bolnišnica Idrija NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: cvetka.bole@gmail.com 1 opis kliničnega primera 1.1 OBRAVNAVA BOLNIKA V PSIHIATRIČNI BOLNIŠNICI IDRIJA (PBI) 35-letni bolnik s shizoafektivno motnjo (F25.9) in obsesivno kompulzivno motnjo (OKM) (F42.0), nastanjen v socialno varstvenem zavodu (SVZ), je bil 11- krat hospitaliziran, tokrat samo dan po tem, ko je bil odpuščen iz Psihiatrične bolnišnice Idrija. Vzrok hospitalizacije je bil poskus samomora pri pobegu iz SVZ. Po treh mesecih zdravljenja je še vedno slišal glasove, plezal na okenske police (ob skoku s police si je poškodoval koleno), imel je nenadne napade vznemirjenosti, pogosto je bilo potrebno izvajati prisilni varovalni ukrep (PVU). Na prošnjo oddelčne zdravnice, ki je želela racionalizirati terapijo in zmanjšati neželene učinke, ki so bili: težave pri uri- POVZETEK V prispevku je predstavljen klinični primer optimizacije zdravljenja z zdravili. V psihiatrični bolnišnični praksi redko zasledimo bolnika z enim psihofarmakom, čeprav vemo, da ima učinkovita monoterapija prednost pred polifarmakoterapijo. Sočasna uporaba več zdravil, ki delujejo na nivoju centralnega živčnega sistema, lahko prinese več tveganja kot koristi za bolnika. Pred uvedbo dodatnega zdravila je potrebno izključiti neželene učinke zdravil kot vzrok za novonastalo simptomatiko. Klinični farmacevt lahko z ustreznim znanjem in sodelovanjem v zdravstvenem timu, bistveno pripomore k reševanju zapletov pri zdravljenju z zdravili. Klinični primer je spodbuda za sodelovanje med psihiatrom v bolnišnici, psihiatrom v socialno varstvenem zavodu in kliničnim farmacevtom v zunanji in/ali bolnišnični lekarni. KLJUČNE BESEDE: psihofarmaki, neželeni učinki, klinični farmacevt, optimizacija zdravljenja z zdravili ABSTRACT This article presents a clinical case with optimization of drug treatment. In a psychiatric hospital we can rarely see a patient with one psychotropic drug, although we know that effective monotherapy has advantages over polipharmacotherapy. The concomitant use of several drugs acting on central nervous system can bring more risks than benefits for the patient. Before adding another drug we should exclude adverse drug reactions as the cause of new onset of symptoms. With appropriate knowledge and participation in the health team, a clinical pharmacist can significantly contribute to solving complications with medication. This case can be a good stimulation for a better cooperation between a psychiatrist in a hospital, a psychiatrist in a social care institution and a clinical pharmacist. KEY WORDS: psychopharmacs, side effects, clinical pharmacist, optimization of drug treatment niranju, vznemirjenost, pretirano slinjenje, notranji nemir (akatizija), sva pripravili izvid kliničnega farmacevta. Bolnik je prejemal 9 zdravil (8 učinkovin). Zdravila Odmerjanje klozapin 100 mg tbl 1 - 1 - 1 (tbl) klozapin 25 mg tbl 1 - 1 - 1 (tbl) haloperidol 10 mg/ml peroralne kapljice 20 - 20 - 20 (kapljice) klomipramin 25 mg tbl 2 - 2 - 2 (tbl) valprojska kislina 500 mg tbl pod sprošč 0 - 0 - 2 (tbl) diazepam 5 mg tbl 1 - 1 - 1 + 1 tbl pp (do 2 x/dan, ob vznemirjenosti) butilskopolamin 10 mg tbl 1 - 1 - 1 (tbl) paracetamol 500 mg tbl 1 tbl pp (do 3 x/dan, ob bolečinah v stopalu) trospij 5mg tbl 1 tbl pp (do 3 x/dan, ob težavah z uriniranjem) 1.2 IZVID KLINIČNEGA FARMACEVTA Pri analizi farmakoterapije sva s programom Lexicomp ugotovili več interakcij: 2 interakciji tipa D (kombinacijam se je potrebno izogibati, v primeru, da se predpiše tako kombinacijo zdravil, je potrebno zelo skrbno opazovanje bolnika) in 26 interakcij tipa C (medsebojno delovanje med zdravili je klinično pomembno, koristi uporabe lahko odtehtajo nevarnosti, vendar je potrebno opazovanje bolnika) (1). Podali sva sledeče predloge z obrazložitvami: 1. Težave pri uriniranju so lahko posledica neželenih učinkov/interakcij med zdravili. Bolnik je prejemal 7 učinkovin z antiholinergičnim učinkom (klozapin, haloperidol, klo-mipramin, valprojska kislina, diazepam, trospij in butil-skopolamin), zato sva najprej predlagali ukinitev trospija (sočasna uporaba dveh spazmolitikov). 2. Sočasna uporaba dveh antipsihotikov, haloperidola in klozapina, predstavlja veliko tveganje za bolnika zaradi potencialne interakcije tipa D (podaljšan QT interval), tahikardije (119/min), velikih odmerkov treh zdravil, ki lahko podaljšajo QT interval, in antiholinergičnih lastnosti. Predlagali sva postopno ukinitev haloperidola, kontrolni EKG in določitev elektrolitov (K+, Mg++). 3. Čeprav je klomipramin (triciklični antidepresiv) indiciran za OKM, sva predlagali, naj psihiatrinja razmisli o možni zamenjavi/ukinitvi tega zdravila zaradi: ozkega terapevtskega okna, nevarnih neželenih učinkov, potencialnih interakcij z zdravili, ki jih je bolnik prejemal (vpliv na QT interval, antiholinergično delovanje, zaviralni učinek na CŽS, povečano tveganje za nevroleptični maligni sindrom (NMS)/serotoninski sindrom), prevelikega odmerka klomipramina za vzdrževalno zdravljenje (do 100 mg/dan) in nedostopnosti zdravila v Sloveniji (nabavljali starši v tujini). 4. Predlagali sva uporabo manjših odmerkov diazepama. Bolnik je bil čez 5 tednov odpuščen: PVU ni bil več potreben, bizarno vedenje je izzvenelo, na oddelku je bil samostojen in higiensko urejen. Zdravila ob odpustu: klozapin 100 mg tbl: 1 - 1 - 2, valprojska kislina 500 mg tbl: 0 - 0 - 2, klomipramin 25 mg tbl: 1 - 1 - 1, diazepam 2 mg tbl: 0 - 0 - 1 (postopno ukinjanje). 1.3 PONOVNA OBRAVNAVA BOLNIKA V PSIHIATRIČNI BOLNIŠNICI IDRIJA Po 6-ih tednih je bil bolnik ponovno hospitaliziran. Napoten je bil iz SB Izola, kamor je bil sprejet zaradi dehidriranosti, hipotenzije, tahikardije, (pobeg iz SVZ, 10 km hoje po soncu). Po 12-ih dneh je bil odpuščen v SVZ s podobno terapijo kot v predhodni hospitalizaciji (razlika je bila le v večjemu odmerku diazepama: 12 mg/dan). 13. sprejem smo zabeležili že osmi dan po odpustu. Bolnik je bil nemiren in avtoagresiven. Ponovno je ob klomipraminu prejemal haloperidol, diazepam in klozapin (150 mg/dan več kot prej). Četrti dan je postal fibrilen (39,20C), bil je prekomerno sediran in imel je težave pri dihanju. Napoten je bil na IPP v Ljubljano, od tam pa na Kliniko Golnik. Čez 17 dni (sedem dni po odpustu iz Klinike Golnik) je bil ponovno sprejet v PBI. Ob sprejemu je bil nemiren, težko obvladljiv (impulziven, agresiven), psihotičen (akustične halucinacije) in higiensko zelo zanemarjen. Psihiatrinja je ponovno zaprosila za mnenje klinično farma-cevtko, ko je bil bolnik že 20 dni v bolnišnici. Prejemal je 8 zdravil (7 učinkovin). Zdravila Odmerjanje klozapin 100 mg tbl 1% - 1 - 2 (tbl) haloperidol 10 mg/ml peroralne kapljice 10 - 10 - 10 (kapljice) klomipramin 25 mg tbl 1 - 1 - 1 (tbl) valprojska kislina 500 mg tbl pod sprošč 0 - 0 - 2 (tbl) valprojska kislina 300 mg tbl pod sprošč 0 - 0 - 1 (tbl) diazepam 5 mg tbl 1 - 1 - 1 (tbl) butilskopolamin 10 mg tbl 1 - 1 - 0 (tbl) propranolol 40mg tablete % - 0 - % (tbl) z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ A R č O I P S E ~2 Q_ A R E T E J U I J A Z 1.4 IZVID KLINIČNEGA FARMACEVTA Ugotovili sva, da je bolnik še vedno prejemal preveč anti-holinergikov, imel je dvotirno antipsihotično terapijo, prejemal je tri zdravila, ki lahko podaljšajo QT interval, in obstajala je velika verjetnost interakcij med zdravili, ki jih je prejemal. Ponovno sva predlagali, da se v času hospitalizacije psi-hofarmakoterapijo racionalizira. 1. Svetovali sva postopen prehod na antipsihotično mono-terapijo tj. ukinitev haloperidola. Tako bi se izognili potencialni interakciji tipa D/podaljšan QT interval, tveganju za NMS/serotoninski sindrom, okrepljenim antiholinergičnim učinkom in povečanim zaviralnim učinkom na CŽS. 2. Predvidevali sva, da bo po ukinitvi haloperidola izraženih manj antiholinergičnih učinkov in ekstrapiramidne simptomatike (EPS), in da posledično uporaba butilskopola-mina ne bo več potrebna. 3. Čeprav je klomipramin indiciran za OKM, sva psihiatrinji priporočali naj ponovno razmisli o njegovi ukinitvi. Val-projska kislina lahko poveča neželene učinke klomipra-mina, sočasna uporaba klomipramina z diazepamom in antipsihotiki vodi v izrazito sedacijo in prizadetost psihomotoričnih funkcij, sočasna uporaba klomipramina z an-tiholinergiki pa ima lahko za posledico povečane antiholinergične učinke. 4. Tokrat sva predlagali možni zamenjavi za klomipramin: venlafaksin (ostaja tveganje za podaljšan QT interval) ali duloksetin (ni tveganja za podaljšan QT interval), pri obeh antidepresivih ostaja tveganje za serotoninski sindrom pri sočasni uporabi s klozapinom, vendar pa se zmanjša tveganje za interakcije in neželene učinke (seveda ob ukinitvi haloperidola). Izbira predlaganih antide-presivov je temeljila na podrobni preučitvi predpisanih antidepresivov pri bolniku v preteklosti. Bolniku je bil v decembru 2009 zamenjan klomipramin (75 mg/dan) s sertralinom (100 mg/dan), od decembra 2011 do marca 2012 je bolnik prejemal največji dovoljen dnevni odmerek sertralina (200 mg/dan). Zaradi neučinkovitosti na obsesivno-kompulzivno simptomatiko je bil sertralin (200 mg/dan) v marcu 2012 zamenjan z escitalopra-mom (10 mg/dan). Depresivna blodnjavost in še vedno prisotna obsesivno-kompulzivna simptomatika sta bila vzrok, da je bil v maju 2012 escitalopram (10 mg/dan) zamenjan s klomipraminom (75 mg/dan), ki so ga priskrbeli bolnikovi starši v Italiji. Predpostavili sva, da anti-depresivi iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) pri bolniku niso dovolj učinkoviti, zato sva predlagali antidepresiva iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI). 5. Vztrajali sva pri manjših odmerkih diazepama. Ob upoštevanju predlogov za optimizacijo farmakoterapije bi bolnik jemal šest različnih učinkovin, kar bi precej zmanjšalo število potencialnih interakcij (ena interakcija tipa D in sedem interakcij tipa C). Bolnik je še vedno (17.03.2015) hospitaliziran, čaka na odpust. Jemlje klozapin 600 mg/dan, valprojsko kislino 1000 mg/dan, duloksetin 60 mg/dan, diazepam 6 mg/dan, pro-pranolol 40 mg/dan. Psihično je stabilen, zanika vsiljivke, akustičnih halucinacij ne navaja, nima vedenjskih izpadov. Psihiatrinja ga je že večkrat pripravljala na odpust (tokrat je v bolnišnici že 6 mesecev), vendar se mu je stanje vsakokrat poslabšalo (hospitalizem). 2 diskusija 2.1 ANTIPSIHOTIKI V klinični praksi se pogosto srečujemo s sočasno uporabo dveh ali več antipsihotikov (zlasti v akutni fazi zdravljenja), čeprav so redko indicirani in še to po skrbnem premisleku in oceni tveganja za bolnika (potencialne interakcije, dnevni odmerki, individualne lastnosti bolnika). Neučinkovito zdravljenje z dvema antipsihotikoma v optimalnih odmerkih po najmanj šestih tednih zdravljenja vodi v zdravljenje rezistentne shizofrenije in v uporabo klozapina. Običajno je učinkovit dnevni odmerek klozapina 300 do 450 mg, največji dovoljen dnevni odmerek pa je 900 mg. V primeru prisotnih pozitivnih simptomov, ki se na ustrezno najmanj šest mesečno zdravljenje z klozapinom niso zmanjšali, je možno kombinirano zdravljenje s stabilizatorji razpoloženja (lamo-trigin, valprojska kislina) ali z antipsihotiki (olanzapin, rispe-ridon, amisulprid) (2). Pri sočasni uporabi antipsihotikov je potrebno upoštevati njihove odmerke, preračunane na ekvivalentni odmerek klorpromazina, in ustrezno prilagoditi odmerjanje (3, 4). Naš bolnik (11. hospitalizacija) je dnevno prejemal 375 mg klozapina in 30 mg haloperidola. 30 mg haloperidola je ekvivalentno 990 mg klozapina. Preračunan skupni dnevni odmerek klozapina je bil 1365 mg (375 mg + 990 mg). Največji dnevni odmerek klozapina je bil tako teoretično presežen za 465mg. Pri bolniku smo opazili slinjenje in potenje. Ob sočasni uporabi haloperidola in klozapina je lahko zaradi zaviralnega učinka klozapina na CYP2D6 povečana serumska koncentracija haloperidola, saj se klinično pomembno presnavlja preko CYP2D6 (1,5). Kombinacija več učinkovin, ki lahko podaljšajo QT interval (QTc>450ms) poveča tveganje za pojav »torsade de poin-tes« in ventrikularnih tahiaritmij (1, 6, 7, 8). V našem primeru imata klozapin in haloperidol zmerno tveganje, pri klomi-praminu pa je tveganje neopredeljeno. Poleg individualnih lastnosti bolnika je potrebno upoštevati še klinične dejavnike tveganja, kot so elektrolitsko neravnovesje, veliki odmerki antipsihotikov, druga zdravila, ki podaljšujejo QT interval (2). V bolnikovi dokumentaciji je bila zabeležena tahikardija (119/min). 2.1.2 Ukinjanje/zamenjava antipsihotika Preglednica 1 prikazuje ukinitev haloperidola in prehod na monoterapijo s klozapinom (9). Ш I— Preglednica 1: Postopek ukinitve haloperidola in prehoda na monoterapijo s klozapinom O ш ZDRAVILO 1. - 4. DAN 5. - 8. DAN 9. - 12. DAN 13. DAN HALOPERIDOL 15 gtts 3x/dan (|25%) 10 gtts 3x/dan (|25%) 5gtts 3x/dan (125%) ukinitev 1. DAN 2. DAN 3. - 15. DAN 16. - 28. DAN KLOZAPIN 100 mg 3x/dan 25 - 25 - 37,5 (mg) 100 mg 3x/dan 50 - 25 - 50 (mg) vsak 2. dan t odmerek za 25 mg (do 600 mg/dan) če bo potrebno, t odmerek za 50 mg na teden (Dmax= 900 mg/dan) Preglednica 2: Primerjava antipsihotikov glede na pogostnost neželenih učinkov (5) UČINKOVINA EPS EPILEPTIČNI NAPADI SEDACIJA ZASPANOST QT INTERVAL TEL. MASA Antiholinergični neželeni učinki OH klasični antipsihotiki +++ 0 do + + do +++ 0 do ++ 0 do ++ 0 do +++ + do +++ aripiprazol ++ ? ++ ? + ++ + klozapin 0 +++ +++ 0 +++ +++ 0 do +++ kvetiapin 0/+ 0 ++ 0 do + + ++ ++ olanzapin ++ + ++ 0 +++ ++ ++ risperidon ++1 0 ++ 0 do + + ++ ++ ziprazidon ++ 0 ++ 0 do ++ 0 ++ + +++ = zelo pogosti (> 10%), ++ = pogosti (>1 do <10%),, + = redki (0,1 do 1%), 0= jih ni. 1 Odvisno od odmerka. OH = ortostatska hipotenzija. ALI STE VEDELI? • Korigiran QT interval (QTc) izračunamo po Bazett-ovi formuli : QTc = QT Interval / V (RR interval), RR Interval = 60/HR, HR = heart rate (srčni utrip) 2.2 NEŽELENI UČINKI ANTIPSIHOTIKOV Preglednica 2: prikazuje primerjavo antipsihotikov glede na pogostnost neželenih učinkov. S < 2.2.1 Antiholinergični učinki psihofarmakov ^ Številni psihofarmaki imajo afiniteto do holinergičnih recep- ш torjev in v večji ali manjši meri povzročajo antiholinergično F^ aktivnost. Sočasna uporaba več učinkovin z antiholinergi- ^ čnimi lastnostmi poveča tveganje za neželene učinke (suha ^ usta, moten vid, zaprtje, zastoj urina, kognitivni upad, delirij, 2 tahikardija). Uporaba zdravila, ki ima visoko antiholinergično ь A R č O i P S E 22 Q_ A R E T E J Preglednica 3: Postopek zamenjave klomipramina z duloksetinom. ZDRAVILO 1. DAN 1.-7. DAN 8. DAN KLOMIPRAMIN 25 - 0 - 25 (mg) (125 mg) 25 mg 1x/dan (125 mg) ukinitev 8.-14. DAN 15. DAN 21.DAN DULOKSETIN / 60 - 0 - 0 dvig odmerka, če je potrebno (Dmax= 120 mg/dan) U I J A Z aktivnost, lahko povzroča enake težave kot sočasna uporaba več učinkovin z nizko antiholinergično aktivnostjo (10). V najinem primeru je bolnik prejemal sedem učinkovin z antiholinergičnim učinkom: • klozapin, klomipramin, butilskopolamin in trospij z srednjo do visoko antiholinergično aktivnostjo in • haloperidol, valprojsko kislino in diazepam z nizko antiholinergično aktivnostjo (10, 11, 12). Bolnik je jemal butilskopolamin za blaženje EPS. Zaradi težav pri uriniranju pa trospij. Predvidevali sva, da se bodo po ukinitvi haloperidola in klo-mipramina zmanjšali EPS in antiholinergični učinki. 2.3 TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI (TCA) Triciklični antidepresivi (TCA) niso zdravila prve izbire pri zdravljenju depresivnih motenj (depresivna blodnjavost). Pri zdravljenju OKM jih zamenjujejo SSRI, ki pa pri bolniku niso bili učinkoviti (2). TCA vstopajo v številne farmakokinetične in farmakodina-mične interakcije in imajo večje tveganje za kardiovaskularne zaplete v primerjavi z novejšimi antidepresivi. 2.3.1 Ukinjanje/zamenjava antidepresiva Zamenjava klomipramina z duloksetinom poteka v treh fazah: ukinitev klomipramina, obdobje izpiranja klomipramina in uvajanje duloksetina (9). Postopek zamenjave klo-mipramina z duloksetinom je prikazan v preglednici 3. 3 sklep ALI STE VEDELI? • Dnevni odmerek antipsihotika lahko preračunamo na ekvivalentni dnevni odmerek klorpromazina (EDOK). EDOK pa nato lahko preračunamo na dnevni odmerek kateregakoli antipsihotika. specializacije iz klinične farmacije v Psihiatrični bolnišnici Idrija na prošnjo oddelčne psihiatrinje. V psihiatrični bolnišnični praksi redko zasledimo bolnika z enim psihofarmakom, čeprav vemo, da ima učinkovita mo-noterapija prednost pred polifarmakoterapijo. Sočasna uporaba več zdravil, ki delujejo na nivoju CŽS, lahko prinese več tveganja kot koristi za bolnika. Pred uvedbo dodatnega zdravila je potrebno izključiti neželene učinke zdravil kot vzrok za novonastalo simptomatiko. Kljub dobremu sodelovanju med zdravnikom in farmacevtom pa včasih ne moremo vplivati na izid zdravljenja. Primer je spodbuda za sodelovanje med psihiatrom v bolnišnici, psihiatrom v socialno varstvenem zavodu in kliničnim farmacevtom v zunanji in/ali bolnišnični lekarni. 4 literatura Predstavljen je klinični primer optimizacije zdravljenja z zdravili. Izvid kliničnega farmacevta sva pripravili v okviru LexiComp. Drug interaction. www.uptodate.com. Dostop: marec 2015. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Medicinska fakulteta Maribor 2008; 2: 45-73, 15-17. Kroken RA, Johnsen E, et al. Antipsychotic equivalent doses and Defined Daily Doses of common antipsychotics. BMC Psychiatry 2009; 9:24. http://www. biomedcentral.com/1471-244X/9/24/table/T1 Dostop: marec 2015. Bačar C. Modra psihofarmakoterapija. PharmaSwiss 2008; 65: 85-89. 6. Leponex tablete. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. www.cbz.si. Dostop: marec 2015. 7. Haldol 10 mg/ml peroralne kapljice. Povzetek glavnih značilnosti zdravila. www.cbz.si. Dostop: marec 2015. 8. Sweetman CS. Martindale: The Complete Drug Reference. RPS Publishing, UK 2007; 35: 337, 347. 9. http://wiki.psychiatrienet.nl/index.php/Main_Page Dostop: marec 2015. 10. PL Detail-Document #271206. Drugs with Anticholinergic Activity. Prescriber's Letter, December 2011. 11. Jibson MD, Marder S, Hermann R. First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects. UpToDate 2011. 12. Hirsch M, Birnbaum RJ, Roy-Byrne PP, Solomon D. Unipolar depression in adults and tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate 2013. 'IT 'Ä! 4» * blaga depresivna uLnja ^ ji Naravno do več veselja do življenja! Šentjanževka Apomedica trde kapsule za depresivna stanja O Veliki odmerki najvišje kakovosti | O Dobro prenašanje | O Ne povzroča odvisnosti | O Hitro učinkovanje i Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH Roseggerkai 3, 8010 Graz, Avstrija www.apomedica.si TESTIRANO V EU! Sestava: 1 kapsula vsebuje 425 mg suhega kvantif ekstrakta zeli šentjanževke (Hypericumperforatum L., herba), (3,5-6:1), ki ustreza 400-1300 ^g celokupnih derivatov hipericina. Pomožne snovi z znanim učinkom: laktoza. Terapevtske Indikacije: Zdravilo rastlinskega izvora za kratkotrajno zdravljenje simptomov blagih depresivnih stanj pri odraslih. Odmerjanje In način uporabe: Odrasli: 1-2 kapsuli/ dan v dveh odmerkih (1 zjutraj in 1 zvečer). Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajäih od 18 let, ni priporočljiva. Kapsulo se vzame med jedjo, pogoltne celo, brez žvečenja in z obilo tekočine. Trajanje uporabe: redno, 6 tednov. Učinek nastopi postopoma po 4 tednih uporabe. Če se simptomi poslabäajo ali po 6 tednih jemanja ne izboljšajo, je nujen posvet z zdravnikom. Kontraindikacije: Preobčutljivost na šentjanževko ali katerokoli pomožno snov. Sočasna uporaba ciklosporina, takrolimusa za sistemsko uporabo, amprenavira, indinavira ir drugih zaviralcev proteaz, irinotekana ter varfarina in drugih kumarinov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Med uporabo se je treba izogibati intenzivnemu izpostavljanju UV svetlobi. Interakcije: • Učinkovine s presnovo preko CYP3A4/2C9/2C19 ali glikoproteina P (npr. amitriptilin, feksofenadin, benzodiazepini, metadon, simvastatin, digoksin, ivabradin, verapamil, finasterid): previdnost zaradi znižanja njihovih plazemskih koncentracij. • Peroralni kontraceptivi: uporabiti dodatno kontracepcijo, ker pride do znižanja plazemskih koncentracij, kar povzroči pogostejše vmesne krvavitve in zmanjšano zanesljivost zaščite. • Pred kirurškimi posegi: preveriti možnost interakcij s splošnimi ali lokalnimi anestetiki. • Povečana dejavnost encimov se normalizira v enem tednu po prenehanju jemanja zdravila. • Antidepresivi, npr z zaviralci ponovnega prevzema serotonina (npr. sertralin, paroksetin, nefazodon), buspiron ali triptan: lahko se okrepijo serotoninski učinki. Neželeni učinki: neznana pogostnost: nemir, alergijske kožne reakcije, prebavne težave, fototoksične reakcije, utrujenost. Imetnik dovoljenja za promet: Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH, Avstrija. Datum zadnje revizije besedila: 8. 8. 2014 cc O N O O I— ю O z 09 > O O ODVISNOST OD ZDRAVIL DRUG DEPENDENCE AVTOR / AUTHOR: Stanislav Pišek, mag. farm., spec. JZZ Mariborske lekarne Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE E-mail: stanislav.pisek@mb-lekarne.si POVZETEK Odvisnost od zdravil se najpogosteje razvije pri opioidnih analgetikih, anksiolitikih, hipnotikih in se-dativih ter psihostimulansih. Odvisnost od navedenih skupin zdravil se razvije po enakem mehanizmu kot pri prepovedanih drogah. Prispevek bomo zaokrožili s primerom pacienta iz zunanje lekarne, pri katerem se je odvisnost razvila kot posledica dolgotrajnega zdravljenja z benzodiazepini. Lekarniški farmacevti lahko z ustreznim svetovanjem pomagamo od zdravil odvisnim bolnikom pri prebroditvi odtegnitvenih simptomov. Z odkrivanjem in preprečevanjem izdaje na ponarejene recepte pa hkrati preprečujemo zlorabo zdravil, ki bi lahko vodila v razvoj odvisnosti. KLJUČNE BESEDE: odvisnost, zdravila, odtegnitveni simptomi, toleranca 1 uvod Odvisnost je bolezenska navezanost na zdravila, psihoa-ktivne snovi ali nekatere življenjske navade. Ločimo fizično in psihično odvisnost. Fizična odvisnost (ang. physical dependence) se kaže kot stanje prilagoditve telesa na snov, z značilno abstinenčno krizo, ki se pojavi po prekinitvi jemanja snovi. Psihična odvisnost (ang. psychological dependence) pa se kaže kot močna čustvena in duševna potreba po ponovni aplikaciji psihoaktivne snovi (1). Ta potreba (hrepenenje) se lahko poveča, ko je odvisnik v stiku z okoljem, ki ga spominja na prejšnje izkušnje. Pri vzdrževanju dolgotrajne odvisnosti od zdravil ima psihična odvisnost večji vpliv kot fizična odvisnost (2). Odvisnost od zdravil se lahko razvije zaradi zlorabe v smislu nemedicinske uporabe ali pa je posledica zdravljenja pod nadzorom zdravnika (iatrogena odvisnost), kjer se posameznik odvisnosti od posameznega zdravila zave šele, ko nenadoma prekine z zdravljenjem. Pri tem se pojavijo odtegnitveni simptomi. Vse snovi, ki povzročajo odvisnost, aktivirajo pot nagrajevanja (mezolimbično dopaminergično pot), ki izhaja iz ven-tralnega tegmentalnega področja srednjih možganov skozi nucleus accumbens v limbično področje. Pri tem se zviša POVZETEK Drug dependence most commonly develops with opioid analgesics, anxiolytics, hypnotics, sedatives, and psychostimulants. The dependence to these classes of drugs is developed by the same mechanism as in the case of illegal drugs. The article will also present the case of a community pharmacy patient, who has developed the dependence to benzodiazepines as a result of long-term treatment. Appropriate community pharmacists' counselling can help drug-dependent patients to overcome withdrawal symptoms. Furthermore, community pharmacists can detect and refuse the dispensing of counterfeit prescriptions, thus preventing the abuse of drugs, which could lead to the development of dependence. KEY WORDS: dependence, drugs, withdrawal symptoms, tolerance izvencelični nivo dopamina v nucleus accumbensu, tudi kadar je primarni učinek vezan na delovanje snovi v drugih delih možganov. Kot posledica nevroadaptacije se razvije toleranca, zaradi česar je potrebno za dosego enakega ugodnega počutja zaužiti večji odmerek zdravila. V kolikor posameznik ob že razviti toleranci nenadoma preneha z je- manjem zdravila, se pri njem pojavijo odtegnitveni simptomi (2). 2 odvisnost od zdravil na recept V tem prispevku se bomo osredotočili na odvisnost od zdravil na recept, ki se najpogosteje razvije pri: • opioidnih analgetikih, • anksiolitikih, • hipnotikih in sedativih, • psihostimulansih (2). Ljudje sicer pogosto z namenom doseganja želenih učinkov uporabljajo tudi zdravila brez recepta (antihistaminiki, zdravila z dekstrometorfanom, kofeinom ...), a te primere lahko opredelimo večinoma za zlorabo in ne nujno tudi odvisnost (3). 2.1 OPIODNI ANALGETIKI Raziskave iz tujine nakazujejo, da je ta skupina zdravil pogosto zlorabljana. Raziskavi, izvedeni v Združenih državah Amerike med mladostniki, sta pokazali, da je bila preva-lenca (razširjenost) nemedicinske uporabe oksikodona v predhodnem letu med 1,4 in 5,5 % (4). Tudi v Avstraliji so poročali o naraščanju nemedicinske uporabe opioidov, zlasti morfina, metadona, buprenorfina ter oksikodona (5). Ob upoštevanju teh raziskav ter podatka o porastu pogostosti predpisovanja opioidnih analgetikov v Sloveniji moramo biti previdni. Število definiranih dnevnih odmerkov na 1000 prebivalcev na dan se je namreč za opiate (N02AA) povečalo od leta 2006 do leta 2013 za 1,46 krat (6, 7). V Sloveniji sta sicer predpisovanje in izdaja opioidnih analgetikov v skladu s Pravilnikom o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini dovoljena zgolj v količinah, ki zadostujejo za zdravljenje do 30 dni. Pri tem jih mora zdravnik predpisati na poseben zdravniški recept v dveh izvodih, na katerih mora biti med drugim navedena tudi zaporedna številka iz uradno pečatene knjige evidenc (8). Pojav tolerance pri zdravljenju z opioidi je posledica desen-zitizacije p-opioidnih receptorjev in sočasnih dolgoročnih sprememb na celičnem ter sinaptičnem nivoju. Toleranca se razvije na analgezijo, evforijo in dihalno depresijo, ne pa tudi na zaprtje in zožitev zenice. Posledično lahko odvisnik prejme tudi do 50-krat višji odmerek morfina, pri čemer se pojavi malo dihalne depresije, a izrazito zaprtje ter močno zoženi zenici (2). Pri bolnikih s kronično bolečino nemali-gnega izvora je verjetnost pojava zasvojenosti in zlorabe majhna, nekje med 3,27 in 11,5 % (9). 2.1.1 Zdravljenje odvisnosti od opioidov Zdravljenje odvisnosti od opioidov je najuspešnejše z nadomestno farmakoterapijo, ki jo morajo spremljati različni psihosocialni pristopi (10). Pri posameznikih je bila večja uspešnost odvajanja po 12 tednih, kadar so imeli okrepljeno podporo v smislu svetovanja, za razliko od same farmako-terapije. V prvem primeru jih je samo 12 % ponovno poseglo po opioidih, v drugem pa je bilo takšnih kar 69 % (11). Bolnik mora biti vedno predhodno seznanjen s potekom zdravljenja, neželenimi učinki zdravil ter določenimi vidiki, kot je dolgotrajna odvisnost. Akutnim odtegnitvenim simptomom namreč lahko sledijo podaljšani simptomi, ki trajajo tudi 6 do 8 mesecev. Detoksifikacijo je možno izvesti počasneje tudi ambulantno, hitreje pa zgolj v bolnišnici. Preizkušali so tudi hitro detoksifikacijo v narkozi, kjer so dodajali še nalokson, a kontrolirane raziskave niso dokazale koristi pred ostalimi metodami, poročali so celo o hujših zapletih in močnih odtegnitvenih simptomih (10, 12, 13). Če bolnik ne more prenehati z jemanjem opioidov, sledi nadomestno zdravljenje z buprenorfinom in šele po neuspehu le-tega z metadonom. V kolikor je posameznik zmožen vzdrževati abstinenco, se lahko začne detoksifikacija (10). Buprenorfin je delni p-agonist z nizko intrinzično aktivnostjo ter visoko afiniteto za opioidne receptorje. Kot delni agonist povzroči manj adaptacij receptorjev, zato se posameznik počuti manj omamljen. Zaradi daljšega razpolovnega časa (20-73 ur) z njim lažje dosežemo abstinenco bolnika čez vikend (zmanjša namreč učinke dodatne uporabe heroina). Ima nekoliko blažje odtegnitvene simptome in povzroča manj sedacije v primerjavi z metadonom. Transdermalni buprenorfin je pri nas registriran za zdravljenje kronične bolečine. Ob morebitnem predoziranju je načeloma varnejši kot metadon, a v primeru intravenskega vbrizganja (je dobro topen v vodi) lahko povzroči respiratorno depresijo ter smrt. Zato je buprenorfin kombiniran z p-receptorskim antagonistom naloksonom v razmerju 4:1. Pri peroralni in sublingualni uporabi teh tablet je absorpcija naloksona majhna in buprenorfin lahko doseže svoj učinek. V primeru drobljenja tablete in raztopitvi le-te za intravensko zlorabo pa nalokson pride hitreje do mesta delovanja kot buprenorfin ter prepreči njegov učinek (12, 13). z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL сс О N О О I— w О z 09 > О О Metadon je opioidni agonist, ki posnema delovanje morfina. Pri peroralni uporabi ima počasnejši nastop delovanja, odmerja se lahko enkrat dnevno. V kolikor posameznik med zdravljenjem z metadonom zaužije heroin, je ugodni učinek heroina bistveno zmanjšan. Zaradi možnosti zlorabe ga odvisniki prejemajo pod nadzorom v vzdrževalnem me-tadonskem programu. Pri dolgotrajni uporabi pa prav tako povzroča odvisnost (12, 13). Odtegnitveni simptomi se pojavijo 24 do 26 ur po prenehanju jemanja metadona, so na-jintenzivnejši med 96 in 144 urami in lahko trajajo tudi nekaj tednov (13). ALI STE VEDELI? • Toleranca pri zdravljenju z opioidi se razvije na anal-gezijo, evforijo in dihalno depresijo, ne pa tudi na zaprtje in zožitev zenice. • Postopno zmanjševanje odmerka benzodiazepina naj ne presega četrtine odmerka na teden in naj bo počasno zlasti na koncu. • Benzodiazepini s krajšim razpolovnim časom običajno povzročijo hujše odtegnitvene simptome, ki hkrati tudi hitreje nastopijo. Zdravljenje z naltreksonom ne povzroči fizične in psihične odvisnosti (14). Ker je naltrekson kompetitivni antagonist, izrine opioide z receptorjev in povzroči neprijetne ter hude odtegnitvene simptome. Zato ga uvajamo šele 7-10 dni po zadnjem odmerku metadona oz. 5-7 dni po zadnjem odmerku kratko delujočega opioida (13). V primeru slabe kompliance je lahko terapija z naltreksonom dodatno tvegana, saj lahko odvisnik ob sočasnem zaužitju heroina doživi respiratorno depresijo ter smrt. Zato razvijajo farmacevtske oblike, kjer bi zagotovili podaljšano sproščanje naltreksona oziroma depo oblike (12, 13). Ker naj bi bili odtegnitveni simptomi (tahikardija, potenje, nosni izcedek, kurja polt) povezani s povečano aktivnostjo noradrenergičnega sistema, jih včasih omilijo z uporabo a2 adrenergičnih agonistov, kot je npr. klonidin. Klonidin ne pomaga pri odpravljanju nespečnosti, letargije, bolečin v mišicah in nemira (13). Raziskave so dokazale manj resnih odtegnitvenih simptomov pri procesu odvajanja ob uporabi kombinacije buprenorfin/nalokson v primerjavi s klonidi-nom. Dokazali so tudi večjo učinkovitost buprenorfina, kadar ga kombiniramo z vedenjsko terapijo, v primerjavi s klonidinom, kombiniranim z vedenjsko terapijo (15). 2.2 BENZODIAZEPINI Odvisnost od benzodiazepinov je lahko posledica namerne ali nenamerne zlorabe. Odvisniki jih uporabljajo z namenom povečanja evforičnega učinka drugega zdravila ali droge (npr. metadona) oziroma za prekritje neželenih učinkov drog (npr. kokaina). Uporabljala naj bi jih vsaj polovica odvisnih od opiatov, amfetaminov, kokaina in drugih drog (16). V Nemčiji je prevalenca zlorabe in odvisnosti 5 % (17). Potek razvoja odvisnosti od benzodiazepinov je precej neznan, vemo le, da gre za kompleksen preplet različnih mehanizmov. Toleranca pri kroničnem jemanju benzo- diazepinov vključuje nevroprilagoditvene spremembe de-senzitizacije GABA receptorjev (odklop GABAa receptorjev) in povečano aktivacijo glutamatnega sistema. V kolikor v stanju tolerance posameznik nenadoma ukine benzodia-zepin, se pojavijo odtegnitveni simptomi zaradi zmanjšane aktivnosti GABA receptorjev. Torej so odtegnitveni simptomi posledica nezmožnosti nenadne vrnitve v prejšnje stanje zaradi receptorskih prilagoditev (16, 18). Fizična odvisnost se pri redni uporabi razvije v treh do šestih tednih. Pri 15-44 % posameznikov se ob prenehanju jemanja pokaže z dolgotrajnimi zmernimi do hudimi odtegnitve-nimi simptomi (Preglednica 1). Pri dolgotrajni uporabi več kot 6 mesecev se pri približno 40 % pojavijo zmerni do hudi odtegnitveni simptomi, ostalih 60 % preide z relativno blagimi odtegnitvenimi simptomi po prenehanju jemanja (18). Na pojav odtegnitvenih simptomov vplivajo čas trajanja zdravljenja, odmerek zdravila (običajno se odvisnost razvije hitreje pri višjih odmerkih, a tudi nizki odmerki lahko ob daljši uporabi vodijo v razvoj odvisnosti), razpolovni čas (benzodiazepini s krajšim razpolovnim časom običajno povzročijo hujše odtegnitvene simptome, ki hkrati tudi hitreje nastopijo), hkratna uporaba različnih benzodiazepinov ter hitrost odtegnitve (16, 18). Odtegnitveni simptomi lahko pogosto prikrijejo simptome bolezni, zaradi katerih je bilo zdravilo predpisano. Odtegnit-veni simptomi se pojavijo večinoma v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja, so najizrazitejši na začetku ter postopno izzvenijo. Pri benzodiazepinih z dolgim razpolovnim časom se lahko pojavijo šele teden do dva po odtegnitvi. Simptomi, ki so posledica relapsa anksioznosti, pa se pojavijo večinoma šele po več kot tednu ter nato postopno stopnjujejo, dokler se posameznik ponovno ne začne zdraviti (16). Preglednica 1: Odtegnitveni simptomi benzodiazepinov (19) Table 1: Benzodiazepine withdrawal symptoms (19) Odtegnitveni simptomi Pogostost (%) Nespecifični simptomi nespečnost 71 anksioznost 56 nihanje v razpoloženju 49 mialgija/mišični krči 49 tremor 38 glavobol 38 slabost/bruhanje/izguba apetita 36 potenje 22 zamegljen vid 20 Senzorične motnje preobčutljivost na zvok 38 preobčutljivost na svetlobo 24 preobčutljivost na vonj 15 preobčutljivost na dotik 7 zmanjšana občutljivost na vonj 15 zmanjšana občutljivost na okus 4 Ostalo občutek nerealnosti 24 psihoze 7 epileptični napadi 4 2.2.1 Zdravljenje odvisnosti od benzodiazepinov S skrbno nadzorovanim prekinjanjem in psihološko podporo je lahko uspešnost prekinitve do 70-80 %. Po prekinitvi se relaps v obdobju enega do petih let pojavi pri 8 do 57 %, pri čemer je uspešnost boljša ob dodatni podpori v smislu individualnega programa (20). Sama prekinitev mora potekati pod zdravniškim nadzorom in se lahko izvede na več načinov: • Postopno zmanjševanje odmerka benzodiazepina, ki naj ne presega četrtine odmerka na teden. Postopna prekinitev torej naj ne bo krajša od štirih tednov, obdobje se seveda lahko podaljša. Če prehitro zmanjševanje povzroči pojav odtegnitvenih simptomov, se odmerek prilagodi nekoliko nad nivojem pojava simptomov. Možno je tudi zmanjševanje po shemi zmanjševanja odmerka za osmino do desetino vsaki teden do dva tedna. Zmanjševanje naj bo počasno zlasti na koncu (16, 20). • Ker kratko delujoči benzodiazepini pogosteje povzročijo pojav odtegnitvenih simptomov, ki so običajno tudi hujši, lahko uporabimo prehod na ekvivalentni odmerek dolgo delujočega benzodiazepina (npr. klonazepama, diaze- pama) ali pa na dolgo delujoči barbiturat fenobarbital. Fe-nobarbital je sicer manj učinkovit od klonazepama pri uspešnem odvajanju od sedativnih hipnotikov, toda enako ali bolj učinkovit glede ponovnega pojava anksioznosti (16, 20). • Za zdravljenje odtegnitvenih simptomov (tremorja, anksioznosti, epileptičnih krčev) se lahko izjemoma uporabijo tudi karbamazepin, klonidin in propranolol. Beta bloka-torje se lahko uporabi le, če so drugi načini neučinkoviti (10, 16, 20). Za klonidin, beta blokatorje in buspiron namreč ni dokazov o prepričljivem vplivu na odtegnitvene simptome (17). Antidepresive dodajamo zgolj ob sočasni depresiji (10, 17). Hkrati obstajajo dokazi o pozitivnem vplivu flumazenila na odtegnitvene simptome ter na višje odstotke abstinence. Pri nas registrirano zdravilo s flu-mazenilom se ne priporoča za zdravljenje benzodiaze-pinske odvisnosti ali za zdravljenje podaljšanega benzodiazepinskega abstinenčnega sindroma (21). Flu-mazenil je benzodiazepinski antagonist, ki ga uporabljajo intravensko (i.v. bolusna infuzija), subkutano, raziskovali so tudi transdermalno uporabo. Pri njegovi uporabi je potrebna pazljivost zaradi povečanega tveganja epilepti-čnih napadov (18). • Kadar je bilo opuščanje benzodiazepinov že večkrat neuspešno ali pa se je pri opuščanju benzodiazepinov ponovno pojavila anksioznost, je smiselno razmisliti tudi o nadaljevanju zdravljenja z benzodiazepini (16). 2.2.2 Primer iz lekarne (22) Gospod, rojen 1970, je poklical v lekarno. Farmacevtu je naštel zdravila, ki jih ima predpisana že vsaj deset let: • losartan 50 mg 1x1 tbl zvečer, • losartan/hidroklorotiazid 50/12,5 mg 1x1 tbl zjutraj, • pantoprazol 20 mg 1x1 tbl zjutraj na tešče, • paracetamol 500 mg 3x1-2 tbl ob bolečini, • metformin 1000 mg 2x1 tbl, • flufenazin 1 mg 1x1 tbl, • diazepam 10 mg 3x1 tbl, • gliklazid 60 mg 1x1 tbl. Gospod je svoja zdravila poznal, saj je farmacevtu opisal tudi odmerjanje. Sladkorno bolezen ima po njegovih besedah urejeno, prav tako krvni pritisk, ki je v priporočenih mejah. Specialistka psihiatrije mu je pred tremi dnevi na novo predpisala paroksetin z navodilom, da naj prvi teden jemlje polovico tablete dnevno, nato pa naj odmerek poviša na eno tableto dnevno. Po treh dneh od uvedbe paroksetina se je njegovo počutje poslabšalo, kar se je izrazilo kot slabost, povišan krvni pritisk, potenje, glavobol in tremor. Ker je bilo z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ VA R D Z D O T S O N 09 > D O njegovo zdravstveno stanje do takrat stabilno, je farmacevt sprva posumil na težave, ki bi izvirale iz uvedbe paroksetina. Pregledal je morebitne interakcije med zdravili ter ugotovil klinično pomembno interakcijo stopnje D po LEXI-ju med paroksetinom in flufenazinom, pri čemer je opis interakcije delno sovpadal s simptomi, ki jih je navedel gospod. Zaradi zmanjšanega metabolizma flufenazina se poveča tveganje za pojav njegovih neželenih učinkov. Gospodu je farmacevt razložil, da bi težave res lahko izvirale iz uvedbe novega zdravila. Ker je želel izključiti ostale vplive, je farmacevt po ponovnem pregledu celotne terapije posumil na odtegnit-vene simptome (slabost, potenje, tremor), ki v veliki meri sovpadajo z opisom simptomov s strani gospoda. Zato je ponovno poklical pacienta ter preveril komplianco. Med pogovorom je gospod le omenil, da je pred nekaj dnevi prekinil z jemanjem diazepama, saj je želel zmanjšati število zdravil, ki jih jemlje, hkrati pa mu je zdravnica omenila, da bosta z uvedbo paroksetina poskušala ukiniti diazepam. Farmacevt ga je seznanil z odvisnostjo od benzodiazepinov po dolgotrajnem jemanju ter da bo ukinitev moral kljub močni volji izvajati v skladu z navodili, ki jih bo prejel od psihiatrinje. Čez nekaj dni se je gospod oglasil v lekarni, se zahvalil za pomoč ter povedal, da so simptomi res prenehali po ponovnem zaužitju diazepama. Po treh mesecih je ponovno obiskal lekarno, kjer je farmacevtu povedal, da je po navodilu zdravnice zmanjševal odmerek po polovico tablete tedensko. Njegovo zdravstveno stanje se je med zmanjševanjem odmerka poslabšalo. Ker je doživljal napade panike, je bil tudi hospitaliziran. Med hospitalizacijo so mu uvedli promazin, ki ga še vedno jemlje. Njegovo trenutno stanje je dobro, uspelo mu je prekiniti z uporabo diazepama. 2.3 HIPNOTIKI IN SEDATIVI, PSIHOSTIMULANSI Vpliv hipnotikov iz skupine benzodiazepinov (nitrazepama, midazolama in flurazepama) na razvoj odvisnosti smo opisali že v predhodnem poglavju. Na tem mestu se bomo osredotočili na barbiturate, benzodiazepinom sorodna zdravila (zolpidem) ter na klometiazol kot ostale predstavnike hipno-tikov in sedativov. Med psihostimulansi smo pregledali vpliv na razvoj odvisnosti za metilfenidat, atomoksetin ter moda-finil. Zolpidem se veže na isto mesto na GABAA receptorju kot benzodiazepini. Toleranca se razvije po nekaj tednih, posledično višanje odmerkov pa še dodatno poveča tveganje za razvoj odvisnosti (23). V kolikor so ga zlorabljali v zelo visokih odmerkih, so se po odtegnitvi pojavili epileptični napadi. Pri visokih odmerkih naj bi se izgubila specifičnost za a1 podenoto, zato naj bi zolpidem deloval kot vsi ostali benzodiazepini (24). Barbiturati delujejo tudi preko GABAa receptorja, a se vežejo na drugem mestu kot benzodiazepini. Psihična odvisnost se razvije že po nekaj odmerkih, fizična odvisnost pa pri daljši uporabi. Odtegnitveni simptomi obsegajo slabost, anksioznost, glavobol, omotico, razdražljivost, tremor, ab-dominalne krče, nespečnost, tahikardijo ter tudi ortostat-sko hipotenzijo in konvulzije (25). Tudi klometiazol lahko povzroči psihično in fizično odvisnost, zlasti pri sočasno odvisnih od alkohola, zato se ne priporoča uporaba, ki je daljša od 10 dni. Odtegnitveni simptomi po dolgotrajnejši uporabi se kažejo kot konvulzije, tremor in organska psihoza (26). Metilfenidat je psihostimulans, ki se uporablja za zdravljenje motnje pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD). Natančen mehanizem delovanja ni znan, predpostavlja se, da naj bi blokiral ponoven privzem dopamina in noradre-nalina. Kronična zloraba lahko vodi do razvoja tolerance in psihične odvisnosti, pri parenteralni uporabi celo do psiho-tičnih epizod. Upoštevati je potrebno starost, morebitno zlorabo drog v preteklosti ali odvisnost od alkohola. Primere odvisnosti so pogosteje opisali pri farmacevtskih oblikah s takojšnjim sproščanjem (27). Atomoksetin za razliko od metilfenidata ni derivat amfetamina in nima poživljajočih lastnosti, zato ima signifikantno manjšo verjetnost zlorabe med odvisniki (28). Pri modafinilu, ki je indiciran za zdravljenje čezmerne zaspanosti, je možnost razvoja odvisnosti majhna. Vendar je ni možno izključiti zlasti pri dolgotrajni uporabi, saj med drugim vpliva na ponovni privzem dopa-mina. Povečano koncentracijo dopamina povzroči tudi v nucleus accumbensu (29). 2.4 VLOGA LEKARNIŠKEGA FARMACEVTA Lekarniški farmacevti z odkrivanjem ponarejenih receptov ter posledično preprečitvijo izdaje v veliki meri zmanjšujemo tveganje zlorabe zdravil, ki bi lahko vodila v razvoj odvisnosti. Pomembno je, da bolnike, ki jim izdamo omenjene skupine zdravil, opozorimo na možne neželene učinke teh zdravil, med katerimi je tudi odvisnost in jim svetujemo, naj bodo pozorni pri shranjevanju zdravil in vodenju zalog v smislu nadzora nad njihovo količino. Zdravila naj bodo shranjena izven dosega mladostnikov ali drugih oseb, ki bi jih potencialno lahko zlorabile. Pacienta, ki bi želel opustiti jemanje zdravil, ki povzročajo odvisnost, vedno opozorimo, da mora ta proces potekati z vednostjo in pod nadzorom zdravnika. Le tako lahko uspešno v veliki meri preprečimo ali vsaj ublažimo pojav hudih odtegnitvenih simptomov oziroma še pravočasno ukrepamo ob morebitnem relapsu prvotne bolezni. Lekarniški farmacevti smo zaradi svoje dostopnosti ter znanja v veliko moralno oporo bolnikom v fazi odvajanja. Raziskave dokazujejo, da je lahko le-ta pogosto tisti faktor, ki vpliva na uspešnost zdravljenja. 3 sklep Odvisnost velikokrat povezujemo zgolj z uporabo prepovedanih drog, a se lahko pojavi tudi pri zdravilih na recept kot posledica namerne zlorabe zdravil ali pa zdravljenja pod zdravniškim nadzorom. V obeh primerih imamo lekarniški farmacevti možnost ustreznega svetovanja o pravilni uporabi ter opozarjanja o nevarnih posledicah morebitne zlorabe. 4 literatura 1. Obreza A et al. Farmacevtski terminološki slovar. Založba ZRC, ZRC SAZU 2011. 2. Rang & Dale's Pharmacology. Elsevier 7th ed. 2012. 3. Rihtarič M. Zloraba farmacevtskih izdelkov z vidika lekarniškega farmacevta. Zloraba farmacevtskih izdelkov. Fakulteta za farmacijo 2013. 4. Biondo G, Chilcoat HD. Discrepancies in prevalence estimates in two national surveys for nonmedical use of a specific opioid product versus any prescription pain reliever. Drug Alcohol Depend 2014; 134: 396-400. 5. Zacny JP, Lichtor SA. Nonmedical Use of Prescription Opioids: Motive and Ubiquity Issues. J Pain 2008; 9(6): 473-486. 6. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Ambulantno predpisovanje zdravil v Sloveniji po ATC klasifikaciji v letu 2006. http://www.nijz.si/ Dostop: 10-3-2015. 7. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Poraba ambulantno predpisanih zdravil v Sloveniji 2013. http://www.nijz.si/ Dostop: 10-3-2015. 8. Pravilnik o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini. Uradni list RS, št. 86/08, 45/10, 38/1. 9. Ling W, Mooney L, Hillhouse M. Prescription opioid abuse, pain and addiction: Clinical issues and implications. Drug Alcohol Rev 2011; 30(3): 300-305. 10. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakoterapije. Medicinska fakulteta, 2008. 11. McLellan AT, Arndt IO, Metzger DS, et al. The effects of psychosocial services in substance abuse treatment. JAMA 1993; 269: 1953-1959. 12. Nutt D, Lingford-Hughes A. Addiction: the clinical interface. Br J Pharmacol 2008; 154: 397-405. 13. Kleber HD. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxification and maintenance options. Dialogues Clin Neurosci 2007; 9: 455-470. 14. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Naltrekson aop. Dostop: marec 2015. 15. Colson J, Helm S, Silverman S. Office-Based Opioid Dependence Treatment. Pain Physician 2012; 15: ES231-ES236. 16. O'Brien CP. Benzodiazepine Use, Abuse and Dependence. J Clin Psychiatry 2005; 66 (suppl 2): 26-33. 17. Jahnsen K, Roser P, Hoffmann K. The Problems of Long-Term Treatment With Benzodiazepines and Related Substances. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 1-7. 18. Hood SD, Norman A, Hince DA, et al. Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. Br J Clin Pharmacol 2012; 77(2): 285-294. 19. Holzbach R. Long term use of benzodiazepines and dependency. Fortsch Psychiatr 2010; 78: 425-34. 20. Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry 2005; 18: 249-255. 21. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Anexate. Dostop: marec 2015. 22. Aktivno izvajanje in beleženje farmacevtskih intervencij ob izdaji zdravil na recept v JZZ Mariborske lekarne Maribor - primer zabeležen v februarju 2015. 23. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Sanval. Dostop: marec 2015. 24. Cubala WJ, Landowski J. Seizure following sudden zolpidem withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31(2): 539-40. 25. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Phenobarbiton. Dostop: marec 2015. 26. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Distraneurin. Dostop: marec 2015. 27. http://www. cbz.si Povzetek glavnih značilnosti zdravila Concerta. Dostop: marec 2015. 28. Jasinski DR, Faries DE, et al. Abuse liability assessment of atomoxetine in a drug-abusing population. Drug Alcohol Depend 2008; 95(1-2): 140-6. 29. Nora D, Volkow MD. et al. Effects of Modafinil on Dopamine and Dopamine Transporters in the Male Human Brain. JAMA 2009; 301(11): 1148-1154. Z < о ž ш č w z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ о ю сс ZD (Л о сс Q_ N Ш О m BOLEZNI PROSTATE IN URINSKA INKONTINENCA PROSTATE DISEASES AND URINE INCONTINENCE AVTOR / AUTHOR: mag. Klemen Jagodič. dr. med., spec. urolog Urološki oddelek, SB Celje NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: klemen.jagodic@guest.arnes.si POVZETEK Bolezni prostate so pogosta obolenja starejših moških. Vplivajo zlasti na kakovost življenja, lahko pa so tudi življenjsko ogrožajoča obolenja (rak prostate, akutni bakterijski prostatitis). Urinska inkontinenca neposredno ne ogroža bolnikovega življenja, vendar vpliva na njegovo socialno življenje, predstavlja higienski in/ali finančni problem. KLJUČNE BESEDE: benigno povečanje prostate, rak prostate, urinska inkontinenca ABSTRACT Prostate diseases are common in older man. Most of them have impact on quality of life, however some of them can be life threatening conditions (acute prostatitis, prostate cancer). Urine incontinence is not life threatening condition, but can affect patient's social life and can be hygienic and or financial problem. KEY WORDS: benign prostate enlargement, prostate cancer, urine incontinence 1 uvod Prostata ali obsečnica je pomožna spolna žleza. Obdaja sečnico na izhodu iz mehurja. Po McNealu prostato delimo na štiri cone: periferna, centralna, prehodna ter fibromu-skularna cona (1). Prehodna cona ima 5% žleznega tkiva in obdaja sečnico. V starosti pride do njene hiperplazije in tako lahko predstavlja večji del prostate (tako imenovana statična komponenta). Gladko mišična vlakna prostate so pod vplivom simpatičnega živčnega nitja. Prekomerna stimulacija mišičnih vlaken lahko vodi do podobnih težav kot jih povzroča benigno povečanje prostate (tako imenovana dinamična komponenta). Glavna naloga prostate je izločanje semenske tekočine, ki predstavlja ustrezni milje za semenčice. Žleze prostate izločajo specifični prostatični antigen (PSA), ki ga lahko v povišanih koncentracijah izmerimo pri bolezenskih procesih, kot so vnetja prostate, benigna hiperplazija, rak prostate in pri poškodbi prostate. Prostata je od testosterona odvisna žleza. Prostatične celice s pomočjo encima 5-alfa reduktaza testosteron pretvarjajo v dihidrotestosteron, ki ima desetkrat večjo učinkovitost kot testosteron. Poznamo dva podtipa encima 5-alfa reduktaze. Tip 2 prevladuje v prostati, tip 1 pa se nahaja zlasti v drugih organih telesa. Bolezni prostate so: benigno povečanje prostate (BPP), rak prostate, vnetja prostate (prostatitis). Benigna hiperplazija prostate (BHP) je histološki terminus benignega povečanja prostate. 2 benigno povečanje prostate (bpp) Benigna hiperplazija prostate (BHP) je kronična, počasi napredujoča bolezen (2). Je najpogostejši vzrok za simptome spodnjih sečil (SSS) in nezdravljena vodi v upad kakovosti življenja ter v pozne zaplete (3). BPP je del normalnega staranja moškega in je ena izmed najpogostejših bolezni starejših moških. Več kot 50% moških, starejših od 50. let, ima težave (SSS) zaradi BPP. SSS so posledica statične (adenom - povečana prostata) in dinamične (višji tonus gladkih mišic prostate) komponente odtočne motnje izpod mehurja. Dinamično komponento odtočne motnje vzdržuje stimulacija adrenergičnih receptorjev alfa-1 preko simpatičnega živčnega sistema, nastanek statične komponente pa je pogojen primarno s pretvorbo testosterona v dihidro-testosteron (4). SSS delimo na motnje praznjenja mehurja, motnje shranjevanja seča ter na težave po koncu uriniranja. Motnje praznjenja (slab, prekinjajoč curek, čakanje na začetek uriniranja, napenjanje med uriniranjem, uhajanje po kapljicah po koncu uriniranja) so navadno manj moteče za moškega. Motnje shranjevanja (pogosto uriniranje - frekvenca, nujno uriniranje - urgenca ter nočno uriniranje -nokturija) pa so navadno vzrok obiska moškega v ambulanti. Zlasti nokturija lahko vodi v kronično neprespanost, depresivno razpoloženje, upad kognitivnih funkcij, motnje pozornosti. Nezdravljena BPP vodi tudi v pozne zaplete: akutna zapora seča, vnetja sečil, tvorba sečnih kamnov v mehurju, hematurijo, kronična zapora seča z ledvično odpovedjo (5). Dejavniki tveganja za napredovanje BHP so: starost, vrednost serumskega PSA, velikost prostate, izraženost SSS (6). Diagnozo BPP postavimo s pomočjo anamneze, kliničnega pregleda, analize seruma in pregleda sedimenta urina ter dodatnih preiskav. PSA je za prostato in ne za prostatični rak specifični antigen. To pomeni, da PSA proizvaja tudi normalna prostata in da se lahko njegova količina v plazmi poviša tudi pri nekaterih benignih obolenjih (pri benigni hiperplaziji prostate, vnetju prostate) ter pri raku prostate. Pri izključevanju raka prostate tako ne poznamo mejne vrednosti PSA. Gram tkiva BHP izloča 0,30 ng/ml PSA, gram rakastega tkiva prostate pa 3,50 ng/ml8. Meritev vrednosti PSA je smiselna pri bolnikih z vsaj 10-letnim pričakovanim preživetjem. Z merjenjem serumskega kreatinina na grobo ocenimo delovanje zgornjih sečil. Pri povišanih vrednostih se priporoča ultrazvočna preiskava zgornjih sečil. SSS lahko povzročijo tudi vnetja mehurja, kamni v mehurju, rak mehurja, zato se priporoča pregled sedimenta urina vsaj pri prvi obravnavi bolnika. Natančno lahko velikost prostate zmerimo s transrektalnim ultrazvokom (TRUZP). Transabdominalna ocena velikosti je manj natančna, v rokah neizkušenega izvajalca je lahko tudi zavajajoča. Še zlasti se priporoča TRUZP pri uvedbi oziroma pri odločitvi o vrsti medikamentoznega zdravljenja ter pred načrtovanim operativnim posegom. Ultrazvok zgornjih sečil se priporoča pri bolnikih z vnetjem sečil, sečnih kamnih, predhodnim operativnim posegom na sečilih, malignomom sečil, hematurijo, urinsko retenco. Pri prvi obravnavi bolnika z SSS se priporoča tudi ultrazvočna meritev zastanka urina po uriniranju. Rezidualen urin nad 200300 ml kaže na slabšo krčljivost mišic mehurja, kar je lahko kasneje vzrok za slabši odgovor na zdravljenje. Manjši rezidualni urin ni kontraindikacija za opazovanje bolnika z blagimi simptomi. z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL S pomočjo anamneze izberemo bolnike z SSS. Dodatno se informiramo o morebitnih drugih vzrokih bolnikovih težav (npr. nevrogeni vzroki). Izraženost SSS ocenimo z vprašalnikom IPSS (international prostate symptom score). Glede na seštevek ločimo bolnike z blagimi težavami (0-7), zmernimi težavami (8-19) ter hudimi težavami (20-35). S pomočjo IPSS vprašalnika se odločimo o vrsti terapije ter spremljamo njeno uspešnost. Digitalni rektalni pregled (DRP) prostate je del kliničnega pregleda vsakega moškega z SSS. Ocenjujemo velikost prostate, njeno čvrstost, simetričnost ter morebitne čvrstejše vložke (infiltrate). Kljub temu, da z DRP prostate težje ugotovimo rak prostate kot z določitvijo PSA, DRP prostate ostaja osnova vsakega pregleda (7). Uroflovmetrija je enostavna in neinvazivna preiskava. Priporoča se opraviti vsaj dve meritvi z vsaj 150 ml izločenega seča. Ocenjujemo obliko krivulje pretoka, maksimalen pretok, čas do maksimalnega pretoka ter količino izločenega urina. Pretok pod 10 ml/s govori za verjetno obtočno motnjo izpod mehurja. Uretrocistoskopijo opravimo pri izbranih bolnikih: sum na rak mehurja, hematurija, sum na zožitev sečnice, predhodni operativni posegi na spodnjih sečilih, sum na kamne v mehurju ter pred načrtovano transuretralno resekcijo prostate (TURP). Urodinamske preiskave uporabljamo redko. Z njimi lahko pri izbranih bolnikih z oslabelim pretokom seča dokažemo slabe krčljivosti mišice detruzorja kot vzrok njihovim težavam. о ю сс ZD (Л о сс Q_ N Ш О m 3 rak prostate V zahodnem svetu ima 40% moških rak prostate. 10% moških zboli za klinično obliko in 3% moških umre zaradi raka prostate (8). Rak prostate je pri nas najpogostejše maligno obolenje moških (9). Število na novo odkritih bolnikov z rakom prostate se vsako leto poveča. Med tem ko je bilo pred 10 leti v Sloveniji na novo odkritih skoraj 800 bolnikov z rakom prostate, se je ta številka pred petimi leti povzpela na več kot 1100 novih bolnikov. Ocena za letošnje leto je preko 1500 na novo odkritih bolnikov z rakom prostate. Bolezen prizadene predvsem starejše moške. Zlasti mlajši moški z rakom prostate imajo večjo verjetnost da bodo zaradi njega tudi umrli, med tem ko imajo starejši moški z rakom prostate večjo verjetnost, da bodo umrli z rakom prostate in ne zaradi raka prostate. Najbolj očiten dejavnik tveganja za razvoj raka prostate je staranje, saj s starostjo incidenca raka prostate narašča (10). Poleg staranja je pomemben dejavnik tveganja tudi dednost oziroma pozitivna družinska anamneza (11, 12). Tveganja za nastanek raka prostate se veča s številom obolelih sorodnikov v prvem kolenu: če zboli en od sorodnikov, se tveganje poveča na 2,2-krat, če zbolita dva sorodnika, se tveganje poveča na 4,9-krat in če zbolijo trije sorodniki, se tveganje poveča na 10,9-krat (13). Pojavnost raka prostate se razlikuje tudi med posameznimi rasami, pri čemer črnci zbolevajo najbolj pogosto, azijati na drugi strani pa najmanj pogosto (14). Pri ugotavljanju raka prostate si pomagamo z DRP, določanjem vrednosti PSA v serumu in s transrektalnim ultrazvokom prostate. Diagnozo potrdimo z ultrazvočno vodeno punkcijo prostate (15). Kljub temu, da je z DRP pregledom prostate težje ugotoviti rak prostate kot z določitvijo PSA, DRP prostate ostaja osnova vsakega pregleda (7). Pri DRP opisujemo velikost in konsistenco prostate ter morebitne patološke spremembe (tipen infiltrat, čvrstejši lateralni rob in podobno). PSA je za prostato in ne za prostatični rak specifični antigen. To pomeni, da PSA proizvaja tudi normalna prostata in da se lahko njegova količina v plazmi poviša tudi pri nekaterih benignih obolenjih (pri benigni hiperplaziji prostate, vnetju prostate). Občutljivost PSA za rak prostate pri mejni vrednosti 4,0 ng/ml je 63 do 83 % (16). Pri nižanju mejne vrednosti se veča verjetnost, da odkrijemo več bolnikov z omejenim rakom prostate, vendar se viša tudi število negativnih punkcij prostate. Trenutno uporabljamo pri mlajših moških mejne vrednosti PSA med 2,5 in 3 ng/ml. Poleg absolutne vrednosti PSA je pomembna tudi dinamika njegove rasti, delež prostega PSA, gostota PSA (količina PSA na volumen prostate) ter starost bolnika. Porast PSA za 0,75 ng/ml ali več v enem letu, gostota PSA nad 0,15 in delež prostega PSA pod 30% so lahko zlasti pri mlajšem moškem še dodatna indikacija za punkcijo prostate. Kljub temu, da je PSA eden najboljših tumorskih označevalcev na sploh, pa se ravno zaradi njegove specifičnosti za prostato in ne za prostatični rak iščejo novi in boljši markerji. Rast vrednosti PSA po radikalnem zdravljenju pomeni recidiv oziroma neradikalnost zdravljenja. Prav tako porast PSA pri hormonskem zdravljenju pomeni progres osnovnega obolenja. S transrektalno ultrazvočno preiskavo prostate je vidnih samo 50% rakastih sprememb (hipoehogene lezije) (15). Tako je transrektalni ultrazvok v diagnozi raka prostate pomemben predvsem zaradi dvojega: 1. omogoča natančen odvzem preparatov pri punkciji prostate, 2. omogoča dodaten odvzem vzorca iz morebitnega sumljivega mesta. Dokončno potrdimo rak prostate z odvzemom vzorcev in histopatološkim pregledom. Vzorce odvzamemo s tran-srektalno ultrazvočno vodeno punkcijo prostate. Ponavadi odvzamemo 12 vzorcev z zunanjih delov prostate (periferna cona). Po potrebi dodatno odvzamemo punktat še iz suspektnega mesta. Pri večjih prostatah je potrebno odvzeti več vzorcev. Kadar je potrebno biopsijo ponoviti, odvzamemo vzorce tudi iz prehodne cone. Za določitev razširjenosti bolezni uporabljamo TNM klasifikacijo. Za določitev gradusa (stopnje diferencijacije celic) bolezni uporabljamo vrednost Gleasson-ovega števila (17). Zdravljenje raka prostate v grobem delimo na radikalno in hormonsko zdravljenje, redkeje se odločamo zgolj za opazovanje bolnika (watchful waiting) (18, 19). Med radikalno zdravljenje uvrščamo radikalno prostatektomijo ter radikalno radioterapijo. Medtem ko je cilj radikalnega zdravljenja popolna ozdravitev bolnika, pri hormonskem zdravljenju nižamo raven testosterona v telesu in/ali zavremo njegovo delovanje na tarčnih organih in tako upočasnimo rast hormonsko odvisnih rakastih celic. Indikacija za radikalno zdravljenje je omejen rak prostate in vsaj 10-letno pričakovano preživetje bolnika. Za hormonsko zdravljenje se v prvi vrsti odločimo pri napredovalem raku prostate in pri starej- ALI STE VEDELI? 1. Rak prostate je najpogostejši rak pri moških. 2. Simptomi spodnjih sečil so ena najpogostejših težav strejših moških - vzrok je navadno benigna prosta-tična obstrukcija. 3. Urinska inkontinenca je še vedno tabu tema - tako veliko bolnikov ne pride do ustreznega zdravljenja. ših bolnikih. Prav tako se za hormonsko zdravljenje odločimo tudi pri mlajših bolnikih, če radikalno zdravljenje ni bilo ali ne bi bilo uspešno. Zdravljenje raka prostate lahko razdelimo tudi glede na razširjenost bolezni ter glede na časovni interval. Tako ločimo zdravljenje lokaliziranega raka prostate, lokalno napredovalega raka prostate, zdravljenje raka prostate z zasevki ter zdravljenje hormonsko neodvisne bolezni. Časovno se lahko odločimo za takojšnje zdravljenje, za intermitentno hormonsko zdravljenje ali za aktiven nadzor bolnika oziroma za odloženo zdravljenje. 4 vnetja prostate 5 urinska inkontinenca Vnetja prostate delimo na akutno vnetje ter kronično vnetje prostate. Pri akutnem prostatitisu gre za akutno bakterijsko vnetje prostate. Bolnik je prizadet, febrilen, ima težave pri uriniranju (pekoče, pogoste mikcije, lahko se pojavi akutna zapora seča). Prostata je na otip povečana, mehkejša. Povzročitelji je navadno E. coli, redkeje Klebsiella, Proteus, Pseudomonas. Akutni prostatitis se lahko pojavi po biopsiji prostate (20). Bolnik ima patološki sediment urina in pozitivno urinokulturo. Zdravimo ga z antibiotiki 4-6 tednov. Kronični prostatitis delimo na kronični nebakterijski prosta-titis - kronični pelvični bolečinski sindrom, kronični bakterijski prostatitis ter na asimptomatski prostatitis21. Klinični se bolezen kaže kot bolečina v predelu prostate, perineja, genitalij, križa. V 90% povzročitelja ne dokažemo (kronični pelvični bolečinski sindrom). Terapija je navadno simpto-matska (22). 5.1 UVOD Mehur je mišičen organ, ki služi predvsem kot rezervoar za shranjevanja seča. Ob krčenju (kontrakciji) omogoča izločanje seča preko sečnice (akt mikcije). Normalna kapaciteta mehurja znaša 300 do 400 ml in je lahko pomembno zmanjšana pri različnih obolenjih. Delovanje mehurja nadzoruje avtonomni (vegetativni) živčni siste (23). Tako para-simpatična vlakna nadzorujejo krčenje detruzorja (muskarinski receptorji), simpatična vlakna pa nadzorujejo relaksacijo (raztezanje) detruzorja. Simpatična vlakna obenem večajo tonus gladkih mišic vratu mehurja (notranja mišica zapiralka) in tako zapirajo izhod iz mehurja. Parasimpatični in simpatični živčni center se nahajata v križničnih in prsnoledvenih segmentih hrbtenjače. Centri v hrbtenjači so pod kontrolo živčnih centrov v možganskem deblu in možganih. Možganski centri nam omogočajo ho-teno kontrolo akta mikcije (uriniranje ob ustreznih pogojih - npr. na stranišču). Zunanja mišica zapiralka (zunanji sfink-ter) je pod kontrolo somatskega (hotnega) živčnega sistema. Tako je krčenje in popuščanje zunanje mišice zapiralke pod kontrolo naše volje. Mehur ima dve nalogi: shranjevanje seča ter ob ustreznem trenutku izločanje seča skozi sečnico. Normalno se mehur stalno polni. Pri polnjenju se volumen mehurja veča, vendar tlak v mehurju ostaja nespremenjen, nizek. To omogoča relaksacija detruzorja (simpatično nitje) ter sama elastičnost mehurja. Ko količina seča doseže kapaciteto mehurja, se pojavi občutek tiščanja na vodo, detruzor se prične refleksno krčiti (aktivacija parasimpatičnega nitja). Mikcijski center v možganih lahko krčenje detruzorja zavre in nam s tem omogoča mikcijo ob primernih pogojih (npr. na stranišcu). Akt mikcije je kratkotrajen: mehur (detruzor) se skrči, izhod iz mehurja se odpre (relaksacija mišičnih zapiralk oziroma sfinktrov). Pogoj za normalno mikcijo je vsekakor tudi odsotnost anatomskih ovir - benignega povečanja prostate, zožitve sečnice (24). Urinska inkotntinenca je po definiciji mednarodnega združenja za urinsko inkontinenco (ICS) definirana kot nehoteno uhajanje seča do take mere, da predstavlja higienski, socialni in ali finančni problem. Tako uhajanje seča v večini premerov neposredno ne ogroža bolnikovega zdravja, vendar bistveno poslabša kakovost njegovega življenja. Problem je dokaj razširjen, saj klinično pomembno nehoteno z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL о W сс ZD (Л о сс CL N ш о m uhajanje seča pesti kar 10 odstotkov populacije (25). Bolniki o inkontinenci pogosto neradi govorijo in jo skrivajo pred okolico, pogosto celo pred svojci oziroma partnerjem. Po podatkih ICS kar 70 odstotkov bolnikov s težavami zaradi inkontinence ne poišče strokovne pomoči. Tako se pričnejo postopno izogibati družabnemu življenju (potovanjem, izletom, plesu, planinarjenju, obiskom, ogledu gledaliških in kino predstav, celo sprehodu skozi mesto ali obisku trgovine) in druženju s prijatelji zaradi sramu pred neprijetnim vonjem, mokroto in strahu, da ne bi kdo opazil njihove težave, ovirano je njihovo spolno življenje. Socialna osama vodi tudi v pomanjkanje oziroma onemogoča pridobivanje ustreznih informacij o možnih načinih zdravljenja težav. Kljub temu, da je inkontinenca predvsem problem starejših bolnikov, se s to težavo srečujejo tudi mlajši (26). Tako ima občasne težave 20 do 30 odstotkov mlajših žensk, 30 do 40 odstotkov žensk srednje generacije in 30 do 50 odstotkov starejših žensk. Klinično pomembna inkontinenca pesti 10 odstotkov populacije. Vzrokov za nastanek urinske inkontinence je več. S staranjem mehur izgublja svojo elastičnost ter moč krčenja, prav tako izgubljajo moč podporne mišice - mišice medeničnega dna. Tudi postmeno-pavzalne hormonske spremembe (upad nivoja estrogena) pospešijo nastanek inkontinence. Ženske zbolevajo dvakrat pogosteje kot moški. Dejavniki tveganja so poleg starosti in spola še število in vrsta porodov (vaginalni porod), prekomerna telesna teža, kronični kašelj (kajenje), stalni težji fizični napor (npr. težka fizična obremenitev na delovnem mestu), nekatera mišična obolenja, bolezni živčnega sistema (multipla skleroza, možganska kap, poškodba hrbtenjače - paraplegija, demenca), nekateri posegi (radikalna prostatektomija, TURP), zdravila, ki motijo normalno delovanje mehurja (antipsihotiki, nevroleptiki, diuretiki, sedativi), alkohol, kofein, teini. 5.2 VRSTE INKOTINENCE Inkontinenca je navadno občasna oziroma intermitentna (bolnik je med inkontinenčnimi dogodki suh). Delimo jo na stresno inkontinenco, urgentno inkontinenco, mešano in-kontinenco, funkcionalno inkontinenco ter overflow inkon-tinenco (27). Sem lahko uvrstimo tudi nočno močenje postelje (enuresis nocturna). Redko je inkontineca neprestana oziroma kontinuirana - zaradi hude okvare mišic zapiralk, izredno majhne kapacitete mehurja (vesica contracta), prirojenega nepravilnega izhoda sečevoda v vagino (ektopičen ureter) ali povezave med mehurjem in nožnico (vesicovaginalna fistula). 5.1.1 Stresna urinska inkontinenca (SUI) SUI je definirana kot nehoteno, nenadzorovano uhajanje seča pri aktivnostih, ki povišajo tlak v trebušni votlini (napenjanje, kihanje, kašljanje, dvigovanje bremen, hoja, smeh). Je posledica oslabele mišice zapiralke (sfinktra) ter oslabelih podpornih elementov (mišic medeničnega dna). Medenično dno lahko oslabi zaradi prekomerne telesne teže, kroničnega kašlja, po porodu, zaradi hormonskih sprememb v menopavzi, pogosto pa za zmanjšano napetost (tonus) in ohlapnost mišic zadošca že sam proces staranja. 5.1.2 Urgentna urinska inkontinenca (UUI) UUI je nenadno, nehoteno uhajanje seča z občutkom nuje (urgenca) po uriniranju. Kadar gre samo za pogoste, nujne mikcije brez uhajanja vode govorimo o urgentnih mikcijah. UUI je posledica nehotenih, nenadnih krčenj mišice mehurja (detruzorja). Govorimo o prekomerno aktivnem sečnem mehurju (PASM). Nenadno nujo po mikciji (z uhajanjem seča ali brez) lahko sproži tudi tekoča voda (odprtje vodovodne pipe), mraz (umivanje rok s hladno vodo). Značilno je, da bolnik urinira zelo pogosto (frekvenca), tudi 20- do 30-krat na dan, količine izločenega urina pri posamezni mikciji pa so majhne. Pogosto je pridruženo tudi nočno uriniranje (enuresis nocturna). Zlasti pri ženskah v večini primerov ne odkrijemo vzroka za nastanek PASM. Pri moških so težave lahko posledica benignega povečanja prostate in zadebelitve (hipertrofije) detruzorja. Pogosto se simptomi PASM pojavijo tudi pri nevroloških obolenjih (multipla skleroza, okvara hrbtenjače, možganska kap). Izključiti je potrebno tudi vnetje mehurja ter tumorje mehurja. 5.1.3 Funkcionalna urinska inkontinenca Pri funkcionalni inkontinenci je normalno delovanje sečil ohranjeno (mehur se normalno polni in prazni, ni funkcionalnih ali anatomskih ovir), vendar bolnik zaradi fizične ali psihične motnje ne urinira ustrezno. Tako bolniki, ki so slabo pokretni ali celo nepokretni (po poškodbi oziroma zlomih, starejši onemogli bolniki) ne morejo priti do stranišča, bolniki z mentalno motnjo (dementni bolniki) pa pozabijo, da je potrebno urinirati na ustreznem mestu. 5.1.4 Overflow urinska inkontinenca Overflow inkontinenca je uhajanje seča po kapljicah zaradi prekomerno polnega sečnega mehurja. Tako vsak dodaten dotok seča v mehur ali pa vsak dodaten pritisk na mehur (fizični napor) vodi do uhajanja seča po kapljicah. Je posledica bolezenskega stanja, pri katerem bolnik ne more izprazniti mehurja do konca (tako imenovana kronična urinska retenca). Pri moških kot vzrok prednjači benigno po- večanje prostate, pri mlajših ženskah je potrebno izključiti zlasti nevrološka obolenja (multiplo sklerozo), pri starejših ženskah pa je vzrok pogosto starostno oslabljen mehur. 5.3 DIAGNOZA URINSKE INKONTINENCE Diagnozo postavimo s pomočjo usmerjene anamneze. Preverimo sediment urina (vnetja, večji tumorji, kamni v mehurju lahko povzročajo podobne težave). Dodatno lahko opravimo ultrazvočno preiskavo sečil z izmero rezidualnega urina po uriniranju. Redko je potrebno opraviti cistoskopijo. Vrsto uhajanja seča lahko dodatno opredelimo z urodinam-sko preiskavo mehurja. 5.4 ZDRAVLJENJE URINSKE INKONTINENCE Zdravljenje urinske inkontinence delimo na vedenjsko terapijo, medikamentozno terapijo ter operativno terapijo (28). Bolnikom, kjer terapija ni uspešna predpišemo predloge. Zlasti pri starejših, slabše pokretnih bolnikih je možna vstavitev trajnega urinskega katetra. 5.4.1 Vedenjska terapija Cilj vedenjske terapije je krepitev mišic medeničnega dna ter večanje kapacitete mehurja. Mišice medeničnega dna zapirajo izhod iz medenice in nosijo trebušne organe. Pri ženski obdajajo tri odprtine: sečnico, nožnico, anus. Mišice medeničnega dna oslabijo zaradi različnih vzrokov: vaginalni porodi, prekomerna telesna teža, kronični kašelj, sam proces staranja. Posledica oslabitve je ponižanje mehurja ter slabše delovanje mišične zapiralke (sfinktra). Z rednim treningom lahko mišice okrepimo in s tem izboljšamo njihovo delovanje oziroma preprečimo njihovo oslabitev. Pravilno in redno izvajanje vaj lahko prepreči nastanek težav zaradi uhajanja seča, pri bolnikih, ki že imajo težave z uhajanjem pa lahko pride do bistvenega izboljšanja v več kot 60 odstotkih. Pri uhajanju seča prične bolnik pogosto urinirati preventivno, še preden se mehur napolni do konca zaradi strahu pred uhajanjem seča. Bolnik se znajde v začaranem krogu. Preventivno uriniranje vodi v manjšo kapaciteto mehurja, do uhajanja seča pride pri manjših volumnih, bolnik prične urinirati preventivno pri še manjših volumnih in tako dalje. Težave so izrazitejše slasti pri PASM. Priporočamo, da bolnik vodi dnevnik zaužite tekočine (kdaj in količina), uriniranja (kdaj in količina) ter morebitnih epizod uhajanja seča. Vsak teden podaljšujte interval med posameznim uriniranjem za 15 minut, da dosežete normalni 2- do 3-urni interval med posameznimi mikcijami. 5.4.2 Kirurško zdravljenje Kirurška zdravljenje je primerno za zdravljenje stresne in-kontinence. Zanj se odločimo, ko je konzervativno zdravljenje neuspešno ter pri bolnicah s hudo obliko stresne inkontinence. V zadnjem času se vedno bolj uveljavljajo manj invazivni postopki, ki so pri pravilno izbranih bolnicah uspešni v več kot 90 odstotkih primerov. V osnovi gre za podlaganje sečnice s posebno mrežico. Mrežica nato nudi oporo sečnici, ki se pri dvigu tlaka v trebuhu spusti in nasloni na mrežico, ter tako zapre - prepreči se uhajanje seča. 5.4.3 Medikamentozno Medikamentozno zdravljenje je primerno zlasti za bolnike s PASM, kjer vedenjska terapija ni uspešna. Uporabljamo blokatorje muskarinskih receptorjev (antiholinergiki), ter ß3 agoniste (29). Stranski učinki zdravljenja z antiholinergiki so zlasti suha usta, zaprtje. Previdnost je potrebna pri bolnikih s glavkomom in hujšimi srčnimi obolenji. Kljub temu jih večina bolnikov dobro prenaša. ß3 agonisti imajo podobno učinkovitost kot blokatorji muskarinskih receptorjev ob bistveno manj izraženih stranskih učinkih (manj zaprtja, suhih ust) (30, 31). Kadar zdravljenje z antiholinergiki ali ß3 agonisti ni uspešno ali zaradi stranskih učinkov ni možno, lahko težave zaradi PASM pri določenih bolnikih omilimo z botulinom toksinom. Učinkovino na več mestih s tanko iglo vbrizgamo v steno mehurja. Zdravljenje je navadno zelo učinkovito, vendar ima omejen rok trajanja. Učinek botulinum toksina po šestih mesecih postopno izzveni, ob povrnitvi težav je potrebno ponovno vbrizganje učinkovine. Medikamentozno zdravljenje stresne urinske inkontinence je manj uspešno. Zanj se odločimo redkeje. Z lokalno aplikacijo estrogenov v postmenopavzalnem obdobju lahko ohranimo debelino sluznice sečnice. Pri blagi stresni inkon-tinenci je možno z uporabo zaviralca prevzema serotonina zmanjšati število inkontinenčnih epizod in s tem izboljšati kakovost bolnikovega življenja. z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ A C O S R U S O R P Z E L O m 6 literatura 3 McNeal JE. Normal histology of the prostate. Am J Surg Pathol 1988; 12: 619-33. Anderson JB, Roehrborn CG, Shalken JA, Emberton M. The progression of benign prostatic hyperplasia: Examining the evidence and determing the risk. Eur Urol 2001; 39: 390-9. McConnell JD. The pathophysiology of BPH. J Androl 1991; 12: 356-63. 4. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186:1213-5. 5. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of fi nasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride long-term effi cacy and safety study group. N Engl J Med 1998;338(9):557-63. 6. Arrighi HM, Metter EJ, Guess HA, Fozzard JL. Natural history of benign prostatic hyperplasia and risk of prostatectomy, the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Urology 1991;35:4-8. 7. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Prostate specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317:909-916. 8. Ellis WJ, Lange PH. Prostate cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 809-24. 9. Register raka za Slovenijo. Incidenca raka v Sloveniji 2010. Ljubljana: Onkološki Inštitut Ljubljana; 2013. 10. Turini M, Redaelli A, Gramegna P, Radice D. Quality of life and economic considerations in the management of prostate cancer. Pharmacoeconomics 2003; 21: 527-41. 11. Lutz JM, Francisci S, Mugno E, Usel M, Pompe-Kirn V, Coebergh JW, et al. Cancer prevalence in Central Europe: the EUROPREVAL Study. Ann Oncol 2003; 14: 313-22. 12. Xu J, Zheng SL, Hawkins GA, Faith DA, Kelly B, Isaacs SD, et al. Linkage and association studies of prostate cancer susceptibility: evidence for linkage at 8p22-23. Am J Hum Genet 2001; 69: 341-50. 13. McLellan DL, Norman RW. Hereditary aspects of prostate cancer. CMAJ 1995; 153: 895-900. 14. Moul JW, Anderson J, Penson DF, Klotz LH, Soloway MS, Schulman CC. Early prostate cancer: prevention, treatment modalities, and quality of life issues. Eur Urol 2003; 44: 283-93. 15. Schmidt JD. Clinical diagnosis of prostate cancer. Cancer 1992; 70 Suppl 1: 221-4. 16. Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 917-29. 17. Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974; 111 :58-64. 18. Steinberg GD, Bales GT, Brendler CB. An analysis of watchful waiting for clinically localized prostate cancer. J Urol 1998; 159: 1431-1436. 19. Lepor H. A review of surgical techniques for radical prostatectomy. Rev Urol 2005; 7 Suppl 2: 11-7. 20. Feliciano J, Teper E, Ferrandino M, et al. The incidence of fluoroquinolone resistant infections after prostate biopsy—are fluoroquinolones still effective prophylaxis? J Urol. 2008;179(3):952-955. 21. Krieger JN, Nyberg L Jr, Nickel JC. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA. 1999;281(3):236-237. 22. Schaeffer AJ. Clinical practice. Chronic prostatitis and the chronic pelvic pain syndrome. N Engl J Med. 2006;355(16):1690-1698. 23. Marieb EN. The urinary system. In: Human anatomy & physiology. 5th ed. San Francisco: Benjamin Cummings, 2001. 24. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006; 367:57-67. 25. Freeman RM, Adekanmi OA. Overactive bladder. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19: 829-841. 26. Vaughan CP, Johnson II TM, Ala-Lipasti MA, et al. The prevalence of clinically meaningful overactive bladder: both and quality of life results from the population-based FINNO Study. Eur Urol 2011; 59: 629-636. 27. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Urology 2003; 61: 37-49. 28. Weiss BD. Selecting medications for the treatment of urinary incontinence. Am Fam Physician 2005; 71: 315-322. 29. Hersh L, Salzman B. Clinical management of urinary incontinence in women. Am Fam Physician. 2013 May 1;87:634-40. 30. Lee RT, Bamberger M, Ellsworth P. Impact of mirabegron extended-release on thetreatment of overactive bladder with urge urinary incontinence, urgency, and frequency. Res Rep Urol. 2013;5:147-57. 31. Imran M, Najmi AK, Tabrez S. Mirabegron for overactive bladder: a novel, first-in-class ß3-agonist therapy. Urol J. 2013:935-40. ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI PROSTATE IN MEHURJA DRUGS FOR TREATING DISEASES OF PROSTATE AND BLADDER AVTOR / AUTHOR: prof. dr. Aleš Obreza, mag. farm. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Lljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ales.obreza@ffa.uni-lj.si POVZETEK V prispevku je predstavljen pregled zdravilnih učinkovin za lajšanje težav pri prekomerni aktivnosti sečnega mehurja in raku prostate. Prispevek dopolnjuje članka o zdravljenju benigne hiperplazije prostate, objavljena v decembrski številki Farmacevtskega vestnika, 2014. KLJUČNE BESEDE: prekomerna aktivnost sečnega mehurja, rak prostate, antiholinergiki, mirabegron, taksani, antiandogeni, gonadoliberinski receptorji 2 LAN POVZETEK g The most important active ingredients for alleviating ш symptoms of overactive bladder and treating pro- ^ static cancer are presented in the paper. The ma- < nuscript complements the articles on the treatment of benign prostatic hyperplasia, published in the December issue of the Slovenian professional journal Farmacevtski vestnik. KEY WORDS: о E overactive bladder, prostatic cancer, ^ anticholinergics, mirabegron, taxanes, ш antiandrogens, GnRH-receptors P 1 uvod Pisni prispevek o zdravilih za lajšanje težav pri prekomerni aktivnosti sečnega mehurja (PASM) in zdravilih za zdravljenje raka prostate dopolnjuje članka o zdravilih za lajšanje težav, povezanih z benigno hiperplazijo prostate, objavljena v zadnji številki Farmacevtskega vestnika, ki je izšla v letu 2014 (1, 2). Sodobne sintezne zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo v onkologiji, so bile pred nekaj leti predstavljene na simpoziju SFD (3), zato bodo podrobneje opisane le zdravilne učinko- vine iz podatkovne zbirke NCI (National Cancer Institute, ZDA), ki niso omenjene v članku iz leta 2009. Pri pisanju prispevka sem si pomagal z že klasično literaturo: Hagerjevo podatkovno zbirko (4) in dvema zbirkama informacij o zdravilnih učinkovinah: A to Z drug facts (5) in AHFS Drug information index (6). V prispevku bom uporabljal le mednarodna nezaščitena imena INN, zdravilne učinkovine pa razdelil na osnovi veljavne ATC klasifikacije. Za osvežitev znanja farmacevtske kemije o omenjenih učinkovinah priporočam sodobni učbenik s tega področja (7, 8). 2 zdravilne učinkovine za lajšanje simptomov pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju Za lajšanje simptomov PASM se najpogosteje uporabljajo zdravilne učinkovine, ki jih po ATC klasifikaciji uvrščamo v skupino G04BD. V omenjeno skupino so večinoma uvrš- СС ZD Л ш ш fš ю О сс Q_ N Ш _1 О со ш z ш Sì сс о N С N сс О N čeni antagonisti na muskarinskih receptorjih. Izjemi sta starejši in praktično obsoletni meladrazin in novejši mirabe-gron, ki je agonist adrenergičnih receptorjev beta3. G04B zdravila za bolezni sečil G04BD zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti uriniranja in inkontinence G04BD01 emepronium G04BD02 flavoksat G04BD03 meladrazin G04BD04 oksibutinin G04BD05 terodilin G04BD06 propiverin G04BD07 tolterodin G04BD08 solifenacin G04BD09 trospium G04BD10 darifenacin G04BD11 fezoterodin G04BD12 mirabegron Večina novejših antiholinergikov je bila preverjena v 12 tednov trajajočih dvojno slepih, randomiziranih kliničnih študijah, s katerimi so potrdili njihovo učinkovitost in varnost. Med seboj se nekoliko razlikujejo po selektivnosti do posameznih podtipov muskarinskih receptorjev in jakosti neželenih učinkov. Za doseganje selektivnosti lahko izkoristimo dejstvo, da je za krčenje detruzorja med praznjenjem sečnega mehurja v največji meri odgovorna stimulacija M3-muskarinskih receptorjev, čeprav v urinarnem traktu prevladujejo M2-muskarinski receptorji. Na splošno se učinkovine dobro prenašajo, neželeni učinki so redki, navadno blagi in značilni za uporabo antiholinergikov (npr. suha usta, utrujenost, zamegljen vid, zaprtost). Potrebna je previdnost pri bolnikih z glavkomom (9, 10). Strukture posameznih predstavnikov so predstavljene na Sliki 1. Vse molekule imajo bazični dušikov atom, zato se v peroralne farmacevtske oblike najpogosteje vgrajujejo v obliki soli z organskimi kislinami (jantarjevo, vinsko, fumarno), redkeje z anorganskimi. Oksibutinin se navadno uporablja v obliki racemne zmesi in je relativno neselektiven antagonist na muskarinskih re-ceptorjih. Gre za starejšo učinkovino z dobro poznanimi lastnostmi, ki se zlasti v ZDA še vedno pogosto uporablja. Tudi AHFS drug index jo uvršča na prvo mesto pri opisu učinkovin, ki se uporabljajo za relaksacijo gladkih mišičnih celic v steni urinarnega trakta (11). Tolterodin je difenilpro-pilaminski derivat, ki se uporablja v obliki (R)-stereoizomera. Učinkovina in njen hidroksimetilni metabolit sta neselektivna antagonista na M2 in M3-muskarinskih receptorjih. Oksibutinin in tolterodin se v glavnem metabolizirata v jetrih pod vplivom CYP3A4 (oksibutinin) in CYP2D6 (tolterodin). Razpolovna časa obeh zdravilnih učinkovin znašata 2-5 ur (5, 12). Strukturno je tolterodinu podoben fezoterodin, ki je predzdravilo, izopropilni ester hidroksimetilnega meta-bolita tolterodina (13), zaradi česar je tudi obnašanje fezo-terodina v človeškem organizmu podobno kot pri tolterodinu. solifenacin HO mirabegron Slika 1: Strukture zdravilnih učinkovin za lajšanje simptomov pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju. Figure 1: Structures of active ingredients for alleviating symptoms of overactive bladder Med kompetitivne selektivne antagoniste na M3-muskarin-skih receptorjih uvrščamo solifenacin in darifenacin. Soli-fenacin je feniltetrahidroizokinolinski derivat z azabiciklo[2.2.2]oktanskim premostenim sistemom kot bazičnim delom molekule (14). Difenilacetamidni derivat darifenacin je strukturno precej podoben klasičnim antiholinergikom, za razliko od njih pa ima na bazični dušik vezan še dodatni večji lipofilni fragment (15, 16). Omenjeni zdravilni učinkovini imata tudi bistveno daljši razpolovni čas, ki znaša 13-20 ur pri darifenacinu in 45-70 ur pri solifenacinu (5, 7). Med metabolnimi reakcijami prevladuje hidroksiliranje aromatskega obroča, hidroksiliranje na mestu 4 tetrahidroi-zokinolinskega obroča solifenacina in odvisno od strukture posameznih molekul O- in W-dealkiliranje, W-oksidacija. Za vse opisane zdravilne učinkovine velja, da se iz organizma izločajo v glavnem v obliki metabolitov z urinom, v manjši meri z blatom. Le majhen delež, v večini primerov manj kot 10 % zaužite količine, se izloči nespremenjene. Mirabegron je novejša učinkovina, ki je na tržišče v EU in ZDA prišla šele v tem desetletju. Poleg tega se od prej obravnavanih zdravilnih učinkovin razlikuje tudi po mehanizmu delovanja, saj gre za selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta3. Omenjeni podtip adrenergičnih recep-torjev beta prevladuje v detruzorju, njihova stimulacija naj bi preko aktivacije adenilat-ciklaze in povečane koncentracije cAMP privedla do relaksacije gladkih mišic (17). Neželeni učinki naj bi bili pri uporabi mirabegrona manj izraziti kot pri antiholinergikih, vendar je podobno kot pri drugih novih učinkovinah potrebno spremljanje uporabe v terapiji skozi daljše časovno obdobje. Morda bo v prihodnosti zanimiva tudi uporaba kombinacije selektivnih antiholinergi-kov in agonistov adrenergičnih receptorjev beta3 (18, 19). Na koncu poglavja o zdravilnih učinkovinah, ki se uporabljajo za lajšanje simptomov PASM, omenjam še injiciranje toksina botulina tipa A v detruzor, ki ga lahko uvrstimo med minimalno invazivne metode zdravljenja. Uporablja se zlasti v primerih, ko uporaba prej omenjenih učinkovin ni možna zaradi neželenih učinkov ali ni uspešna. Po nekaj mesecih, običajno pol leta, je potrebno ponovno injiciranje učinkovine (20, 21). 3 zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje raka prostate Za zdravljenje raka prostate se uporabljajo protirakave učinkovine, ki se med seboj razlikujejo po strukturi in mehanizmu delovanja. V prispevku bomo predstavili devet učinkovin, ki so v ta namen navedene v podatkovni zbirki NCI. Razdelimo jih lahko v pet skupin. Njihove strukture so predstavljene v slikah 2 in 3 (22). z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ HO' HO ■CN abirateron bikalutamid OH docetaksel MeO O enzalutamid OH .OH kabazitaksel mitoksantron Slika 2: Strukture nepeptidnih zdravilnih učinkovin za zdravljenje raka prostate. Figure 2: Structures of nonpeptide active ingredients for treating prostatic cancer. A J R U H E S O R P Z E L O m E J N E J L VLA R D Z A Z sž R D Z Y degareliks HN NH T O Taksane so sprva izolirali iz kanadske tise (Taxus brevifolia), danes pa jih pridobivajo polsintezno. Pospešujejo sintezo mikrotubulov iz monomernih tubulinov, nastali mikrotubuli pa postanejo rezistentni na depolimerizacijo in se ne morejo oblikovati v delitveno vreteno, s čimer je moten proces celične delitve (23). Za taksane je značilen 15-členski triciklični obročni sistem, strukturne razlike med posameznimi predstavniki pa so majhne in so omejene na amidni fragment in skupine, vezane na obročni sistem. Docetaksel in kaba-zitaksel se razlikujeta le po tem, da sta pri docetakselu na obročni sistem vezani dve hidroksilni skupini, pri kabazitak-selu pa dve metoksi skupini, zaradi česar je ta molekula nekoliko bolj lipofilna. Kabazitaksel ima tudi manjšo afiniteto do od ATP-odvisne iztočne črpalke P-gp, ki pospešuje izločanje ostalih taksanov iz rakavih celic. Uporablja se zlasti v kombinaciji s prednizonom. Učinkovini sta teratogeni, hkrati pa povzročata mielosupresijo. V literaturi so opisane močne preobčutljivostne reakcije, ki jih lajšamo z uporabo antagonistov histaminskih H1-receptorjev (24, 25). V skupino citotoksičnih antibiotikov uvrščamo številne naravne in polsintezne učinkovine, ki delujejo neposredno na molekulo DNA, ali zavirajo encime, ki so nujni za normalno delovanje nukleinskih kislin. Vsem je skupno večje planarno območje, s katerim se lahko vrinejo med bazne pare DNA (interkalacija) in tvorijo močne nekovalentne vezi z baznimi pari. Struktura DNA se na mestu vrinjenja deformira, kar onemogoča replikacijo. Učinkovine so bile sprva namenjene za terapijo bakterijskih infekcij, vendar se zaradi izraženega citostatičnega delovanja uporabljajo le še v terapiji rakavih obolenj. Najpomembnejšo skupino predstavljajo antraciklinski antibiotiki, kamor uvrščamo aklarubicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin in mitok-santron (26). Mitoksantron je antracendionski derivat, ki se uporablja pri akutni nelimfocitni levkemiji in raku prostate, ki se ne odziva na hormonsko terapijo. Metaboliti mi-toksantrona so izrazito modro obarvani, kar lahko privede do obarvanja urina, včasih tudi kože in beločnice pri pacientih (27). tom (28). Enzalutamid sodi med najnovejše učinkovine na področju zdravljenja raka prostate. Za razliko od bikaluta-mida ima v osrednjem delu molekule 2-tioksoimidazolidin-4-onski obroč, njegova afiniteta do androgenih receptorjev je približno petkrat večja kot pri bikalutamidu (29). Leta 2011 je FDA odobrila uporabo abiraterona v kombinaciji s prednizonom za zdravljenje metastatskega na kastracijo rezistentnega raka prostate. Abirateron je zdravilna učinkovine, ki se navadno uporablja v obliki predzdravila abirateronacetata, ki ima hidroksilno kislino acetilirano. Po hidrolizi se sprosti abirateron, ki je selektivni ireverzibilni zaviralec citokroma P450 1 7 (CYP17), ključnega encima v bio-sintezi androgenov. Posledično zniža plazemske koncentracije testosterona in drugih androgenov v živalskih modelih in pri pacientih z rakom prostate (30). Med oligopeptidnimi učinkovinami za zdravljenje raka prostate se uvrščajo agonista na gonadoliberinskih receptorjih levprolid (levprorelin) in goserelin ter antagonist degare-liks. Stimulacija hipofize z gonadoliberinom vodi v povečano sproščanje LH, kar stimulira sintezo androgenov v testisih. Pri zdravljenju raka prostate je zaželeno, da so serumske koncentracije testosterona čim nižje, zato je uporaba antagonistov na gonadotropinskih receptorjih logična. V primeru uporabe agonistov je stimulacija hipofize konstantna, zato po začetni fazi povečanega izločanja LH pride do znižanja ravni sproščanja gonadotropina in zaviranja sinteze testosterona. Analogi gonadoliberina so nona- ali dekapeptidi, ki so v primeru agonistov strukturno zelo podobni endogenemu peptidu. Spremembe so le v šesti amino kislini, ki je v primeru GnRH glicin, pri agonistih, ki jih spoznamo po končnici -relin, pa se navadno uporabljajo nenaravne, sterično večje amino kisline, kar upočasni hidrolizo molekul in podaljša razpolovni čas. Spremembe so še v C-terminalnem delu oligopeptidov, ki povečajo afi-niteto spojin za vezavo na receptor. V primeru antagonistov s končnico —reliks so spremembe večje, vsebujejo več ne- z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ Bikalutamid in enzalutamid sta peroralno uporabna ne-steroidna antiandrogena iz ATC-skupine L02BB, v katero sodita še flutamid in nilutamid. Kot kompetitivna antagonista na androgenskih receptorjih zmanjšujeta učinek androgenov in upočasnjujeta rast raka prostate, ker zmanjšata od androgenov odvisno sintezo proteinov. Bikalutamid je starejša učinkovina, ki se najpogosteje kombinira z agonisti gonadoliberina. Iz prebavnega trakta se dobro absorbira in v veliki meri veže na plazemske proteine (96 %). Razpolovni čas znaša 7 dni, izloča se v obliki glukuronida z bla- ALI STE VEDELI? Da je večina učinkovin za zdravljenje raka prostate, opisanih v tem prispevku, prišla na tržišče šele v zadnjih desetih letih. Podobno velja za mirabegron za lajšanje težav pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju. Za razliko od njih so antiholinergiki klasična skupina učinkovin, ki je zaradi dolgotrajne uporabe v praksi zelo dobro poznana. CC ID Л ш ю O cc CL N Ш _l O m ш —z z ш —z Sì cc O N < N Š cc o N proteinogenih amino kislin, spremenjen pa je zlasti N-ter-minalni del (31, 32). 4 sklep Poleg predstavljenih učinkovin so zlasti na področju zdravljenja raka prostate v uporabi in v zadnjih fazah kliničnih raziskav številne učinkovine z različnimi mehanizmi delovanja. Omenili bi lahko biološko zdravilo sipuleucel-T, radiofarmacevtike, ki vsebujejo 223Ra, npr. 223RaCl2, poleg njih pa učinkovine v III. fazi kliničnih preskušanj, kjer srečamo monoklonsko protitelo ipilimumab, kustirsen za gensko zdravljenje, zaviralce tirozin-kinaz, citokroma P450 17, antagoniste na androgenskih re-ceptorjih, cepiva. V bližnji prihodnosti bo vsaj nekaj novih učinkovin prišlo tudi na tržišče (33). 5 literatura i. 2. 3. 5. 7. Ilaš J, Obreza A. Zdravila za zdravljenje benigne hiperplazije prostate. Farm Vestn 2014; 65: 337-343. Kočevar Glavač N, Janeš D. Benigna hiperplazija prostate - si lahko pomagamo z zdravilnimi rastlinami? Farm Vestn 2014; 65: 344-348. Obreza A. Sintezne zdravilne učinkovine v onkologiji. Farm Vestn 2008; 60: 48-60. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM, Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2008. Tatro DS, Borgsdorf LR. A to Z drug facts. Wolters Kluwer business, St. Louis, ZDA, 2006. AHFS Drug information 2015, American society of health-system pharmacists, ZDA, 2015. Fifer EK. Drugs affecting cholinergic neurotransmission. v: Lemke TL, Williams DA. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 309-339. Roche VF. Cancer and chemotherapy. v: Lemke TL, Williams DA. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 1199-1267. Gormley EA, Lightner DJ, Faraday M, et al. Diagnosis and Treatment of Overactive Bladder (Non-Neurogenic) in Adults: AUA/SUFU Guideline Amendment. J Urol 2015, in press. 10. Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168: 1897-1913. 11. Chapple CR, Abrams P. Comparison of darifenacin and oxybutynin in patients with overactive bladder: assessment of ambulatory urodynamics and impact on salivary flow. Eur Urol 2005; 48: 103109. 9. 12. Nilvebrant L, Andersson KE, Gillberg PG, et al. Tolterodine - a new bladder-selective antimuscarinic agent. Eur J Pharm 1997; 327: 195-207. 13. Garcia-Baquero R, Madurga B, Garcia MV, et al. New perspectives of treatment with fesoterodine fumarate in patients with overactive bladder. Actas Urol Esp 2013; 37: 83-91. 14. Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, et al. Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther 2006; 28: 1247-1272. 15. Haab F, Stewart L, Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective andwell-tolerated once-dailytreatment for overactive bladder. Eur Urol 2004; 45: 420-429. 16. Hajdinjak T, Leskovar J. Darifenacin v praksi: rezultati šestmesečne raziskave IV. faze. Zdrav Vestn 2013; 82:288-297. 17. Novara G, Cornu JN. Mirabegron as a new class of oral drug for overactive bladder syndrome: many positive perspectives, some concerns. Eur Urol 2013; 63:306-308. 18. Imran M, Najmi AK, Tabrez S. Mirabegron for overactive bladder: a novel, first-in-class ß3-agonist therapy. Urol J. 2013; 10: 935-940. 19. Abrams P, Kelleher C, Staskin D, et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, doseranging, phase 2 study (Symphony). Eur Urol 2015; 67: 577-588. 20. Smits MAC, Oerlemans D, Marcelissen TAT, et al. Sacral neuromodulation in patients with idiopathic overactive bladder after initial botulinum toxin therapy. J Urol 2013; 190: 2148-2152. 21. Leskovar J, Hajdinjak T. Vpliv toksina botulina na idiopatski in nevrogeni čezmerno aktivni sečni mehur. Zdrav Vestn 2010; 79: 475-481. 22. van Dodewaard-de Jong JM, Verheul HMW, Bloemendal HJ, et al. New treatment options for patients with metastatic prostate cancer: what is the optimal sequence? Clin Genitourin Cancer 2015; in press. 23. Kumar N Taxol-induced Polymerization of Purified Tubulin. J Biol Chem 1981; 256: 10435-10441. 24. Galsky M, Dritselis A, Kirkpatrick P, et al. Cabazitaxel. Nature Rev Drug Disc 2010; 9: 677-678. 25. Mangir N, Turkeri L. Docetaxel based chemotherapy in the treatment of patients with castration resistant prostate cancer. Actas Urol Esp 2014; 38: 515-522. 26. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E et al. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229. 27. Langenhuijsen J, Crins T, Witjes J. Treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer with mitoxantrone. Eur Urol Supp 2006; 5: 95. 28. Schnellhammer PF, Davis JW. An Evaluation of Bicalutamide in the Treatment of Prostate Cancer. Clin Prostate Cancer 2004; 2: 213219. 29. Quintela ML, Mateos LL, Estevez SV, et al. Enzalutamide: A new prostate cancer targeted therapy against the androgen receptor. Cancer Treat Rev 2015; 41: 247-253. 30. Logothetis CJ, Efstathiou E, Manuguid F, et al. Abiraterone acetate. Nature Rev Drug Disc 2011; 10: 573-574. 31. Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A, et al. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer: An unresolved controversy. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 86: 42-51. 32. Steinberg M. Degarelix: A Gonadotropin-releasing hormone antagonist for the management of prostate cancer. Clin Ther 2009; 31:2312-1331. 33. Trewartha D, Carter K. Advances in prostate cancer treatment. Nature Rev Drug Disc 2013; 12: 823-824. EREKCIJSKA MOTNJA IN PREZGODNJI IZLIV ERECTILE DISFUNCTION AND PREMATURE EJACULATION AVTOR / AUTHOR: asist. Bojan Štrus, dr. med., spec. urolog KO za urologijo, Kirurška klinika UKC Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: bojan.strus@kclj.si. 1 uvod Erektilna motnja (ED) in prezgodnji izliv (PE) nastopi pogosto po 40. letu starosti moškega in zelo spremeni kvaliteto njegovega življenja. Po študijah je razmerje med organsko zaznavno motnjo za nastanek ED veliko pogostejši kot psihogeni in ga ocenjujemo na 80 %. PE je trikrat pogostejša kot ED in je lahko vseživljenski problem ali pa vezana na določeno situacijo v spolnosti para. Obe motnji je možno za-zdraviti v prvi vrsti z zdravili, ni ju pa možno povsem odpraviti. POVZETEK Erekcijska motnja je nesposobnost doseganja in vzdrževanja zadostne trdote penisa, da moški lahko izvede in zaključi spolni odnos. Posledice močno vplivajo na partnersko zvezo in kvaliteto življenja. Etiološko ločimo organske motnje (vaskularni, ne-vrogeni ali hormonski vzrok) od psihogene erektilne motnje, ki je redkejša. Pogosto so to kombinirani vzroki, ki vodijo v težave z nabrekanjem spolnega uda ob zadovoljivi stimulaciji. Prezgodnji izliv prav tako vpliva na spolno življenje para in je lahko vse-življenski pojav moškega ali pridobljen v določeni si-taciji ob spolnem aktu. KLJUČNE BESEDE: erektilna disfuncija, prezgodnji izliv, endotelna celica, zdravljenje POVZETEK ED is a symptom defined as the consistent/recurrent inability to maintain and/or attain an erection sufficient for sexual activity. Erectile dysfunction may affect physical and psychosocial health and may have a significant impact on the quality of life (QoL) of sufferers and their partner. There is increasing evidence that ED can be an early manifestation of coronary artery and peripheral vascular disease, but could be in rare cases only psychogenic. Most often is a combination of organic and psychogenic factors. Ejaculation that always or nearly always occurs prior to or within about 1 minute of vaginal penetration (lifelong PE) or a clinically significant and bothersome reduction in latency time, often to about 3 minutes or less (acquired PE). KEY WORDS: erectile disfunction, premature ejaculation, endothelic cell, treatment N A L о ž E TVE S N A N Z 2 S TSA E D E L О E R P 2"erekt,lna disfunkcija Najprej opredelimo ED. To je nesposobnost moškega, da dobi in vzdržuje otrdelost spolnega uda tako dolgo, da začne in dokonča spolni odnos. Med možnimi vzroki najdemo organske spremembe na endotelni celici, ki obdaja krvožilni sistem in je disfunkcija le-te glavni vzrok za nastale težave. Ti so odgovorni za mehanizem erekcije, ki ga teoretsko imenujemo venokluzivni in omogoča otrdelost spolnega uda in penetracijo. Poleg krvožilnega vzroka je možna Z D O о Z E R P A J O S ž E R E okvara živčevja od možganske skorje pa do brecil penisa, kjer najpogosteje srečamo periferno nevropatijo predvsem zaradi dolgotrajne sladkorne bolezni. Redkejši so vzroki v hormonskem neravnovesju predvem v pomanjkanju moškega spolnega hormona testosterona. Ob tem ne smemo pozabiti na iatrogene vzroke, predvem povzročene na račun operativnih ali obsevalnih postopkov v mali medenici pri raku prostate, mehurja ali danke. Določena zdravila (an-tihipertenzivi, antidepresivi, antagonisti adrenergičnih re-ceptorjev alfa1, inhibitorji 5-alfa reduktaze, ketokonazol in drugi) močno vplivajo na ED, PE in nivo testosterona. Poudarjam, da je ED lahko znanilka in prvi simptom pridruženih bolezni, predvsem možne delne zapore koronarnega ožilja. Pojavi se približno 1-2 leti pred angino pektoris v več kot polovici primerov. Moški v tem času ne more imeti odnosa, pa si ga želi in ne opaža več spontanih nočnih erekcij, ki so normalen pojav od rojstva do smrti (1). Arterije, ki prehranjujejo penis (a.pudenda interna) in njene veje so: dorzalna penilna arterija, globoka kavernozna arterija, bulbouretralna arterija. Kavernozne arterije dajejo številne veje vzdolž penisa in jih imenujemo arterije helike, ki napolnjujejo sinusoide erektilnega tkiva. Premeri teh arterij so izredno majhni, zato se težave opazijo prej kot na koro-narkah. Aterosklerozni plaki in disfunkcija endotelne celice krvnožilnega sistema so glavni krivci erektilne disfunkcije. Danes oksidativni stres, ki ga povzročijo različna stanja (kajenje, ateroskleroza, zvišan krvni tlak, srčno popuščanje, sladkorna bolezen in drugi) štejemo za glavni krivec okvare endotelnih celic. Le-ta ne deluje več optimalno in eden od pokazateljev okvare je lahko erektilna disfunkcija kot prvi simptom pridruženih bolezni. Erektilno motnjo je možno zdraviti najprej z zdravili (PDE5 inhibitorji), spremembo sloga življenja in večjo fizično aktivnostjo, redukcijo prekomerne telesne teže in regulacije krvnega tlaka in maščob ter sladkorja, intrakavernoznimi vazoaktivnimi substancami, vakumsko črpalko ali/in erek-cijskim obročkom, vgraditvijo hidravlične trodelne penis proteze. Slednja metoda je opeativna in dokončna in omogoča posnemanje naravne erekcije ter moškega pripelje do ejakulacije in orgazma. PDE5 je ena od vsaj 11 fosfodiesteraz in jo najdemo predvsem v tkivu penisa. PDE5 razgrajuje ciklični gvanozinmo-nofosfat in tako zavira nastop erekcije. Inhibitorji blokirajo PDE5 in tako povečajo cGMP nivo in končna posledica je kopičenje dušikovega oksida na mestu gladkih mišic, ki se relaksirajo. Trenutno so na slovenskem trgu prisotni 4 PDE5 inhibitorji, in sicer prvi odkrit sildenafil, vardenafil, avanafil in tadalafil. Slednji je dolgodelujoč, ker ima razpolovno dobo 36 ur, ostali pa spadajo med kratkodelujoče preparate. Za vse je značilno, da rabijo za učinkovanje centralno spolno stimulacijo. Drugi možni način zdravljenja z zdravili je vbrizgavanje vazoaktivne substance intrakavernozno. Uporabljamo različne preparate prostaglandinov, lahko v kombinaciji al-prostadil, papaverin, fentolamin. Stranski učinek je lahko priapizem, bolečina na mestu aplikacije, podpludba in bra-zgotinjenje penisa. V kolikor najdemo pri predvsem mladih moških izrazito vensko uhajanje krvi iz brecil penisa, jim svetujemo erek-cijski obroček ali podvezo povirja penilnih ven, ki lahko ohranjajo in zadržijo otrdelost spolnega uda. Končni in dokončni ukrep je vsaditev trodelne hidravlične penilne proteze ali pred tem še uporaba vakuumske črpalke, kar je alternativno zdravljenju z vsadki (2, 3, 4). 3 prezgodnji izliv Moški v vseh starostnih skupinah imajo 3-krat pogosteje težave s prezgodnji izlivom kot z erekcijsko motnjo. Spolni akt moškega delimo na 4 faze: spolno poželenje, spolno vzburjenje z erekcijo in platojem, ejakulacija z orgazmom v pravem zaporedju in refraktarna doba z obnovitvijo sistema. Pri prezgodnjem izlivu je plato kratek in pride do izliva tedaj, ko si moški tega še ne želi. V času refraktarne faze je moški neodziven na spolne dražljaje (3, 4). Sama ejakulacija je bifazni proces, ki sestoji iz emisije in izbrizga semenske tekočine v sečnico. Sama emisija ali predpriprava izbrizga je centralno kontrolirana in anatomsko zavzema epididimis, vas deferens, seminalne vesikule, prostato in prostatično uretro z vratom mehurja. V tej fazi se nabira izcedek iz teh struktur in se približa uretri. Ob orgazmu se vrat mehurja stisne. Mišice, ki obdajajo bulbus penisa in spongiozni del sečnice se ob orgazmu krčijo in semensko tekočino potisnejo navzven v pulznih valovih. V drugem izbrizgu je običajno največja koncentracija spermijev. Dogodek je kontroliran kot spinalni refleks in ga je težko kontrolirati zavestno. Zadnje študije nakazujejo, da je eja-kulacija nevrobiološki pojav, ki ga kontrolira skorja možgan s povezavo med senzoričnimi vlakni in motoričnimi nevroni. ALI STE VEDELI? 1. Erektilno disfunkcijo in prezgodnji izliv danes primarno zdravimo z zdravili. 2. Erektilna difunkcija je pogosta med moškimi in je lahko znanilka pridruženih bolezni (kardiovaskularnih bolezni) kot prvi simpom, zato ne oklevajte pred pogovorom o tem z vašim zdravnikom. 3. Dokončna rešitev erektilne disfunkcije je lahko im-plantacija penis proteze. prevzema serotonina). Učinkujejo tudi ostali, vendar imajo več neželenih učinkov v primeru, da bolnik nima depresije. V kolikor je PE posledica erekcijske motnje, zdravimo prvo ED, lahko tudi oboje. 4 literatura Zdi se, da je glavni transmiter serotonin in podtipi 5-HT receptorjev, ki odlagajo čas do ejakulacije (5). Na tej osnovi delujejo SSRIs preparati. Težava je lahko povezana z določeno spolno situacijo ali pa je vseživljenska ne glede na partnersko razmerje in okoliščine. Po definiciji je to ejaku-lacija v manj kot minuti po penetraciji moškega. V zdravljenju uporabljamo svetovanje in vedenjsko terapijo, lokalni anestetik ob uporabi kondoma in izkoriščamo stranske učinke antidepresivov in tramadola pred odnosom. Najbolj ugoden je kratkorazpolovni antidepresiv, ki ga uporabljamo le v ta namen, imenovan dapoksetin (selektivni inhibitor Giuliano F, Clement P. Neuroanatomy and physiology of ejaculation. Annu Rev Sex Res. 2005; 16: 190-216. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Montorsi F, Pryor J, Vardi Y. EAU Guidelines on Erectile Dysfunction: An Update. Eur Urol 2006; 49(5): 806-15. Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Montorsi F, Vardi Y, Wespes E. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation. Eur Urol 2010; 57(5): 804-14. Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, Hatzichristou D, Moncada I, Salonia A, Vardi Y, Wespes E. EAU Guidelines on Penile Curvature. Eur Urol 2012 Sep; 62(3): 543-52. Waldinger MD, Berendsen HH, Blok BF, Olivier B, Holstege G. Premature ejaculation and serotonergic antidepressants-induced delayed ejaculation: the involvement of the serotonergic system. Behav. Brain Res. 1998; 92: 111-118. z < О ž ш č w z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ О О о N ш сс Q_ < О (Л ž ш сс ш ZDRAVLJENJE EREKTILNE DISFUNKCIJE IN PREZGODNJE EJAKULACIJE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION AND PREMATURE EJACULATION AVTOR / AUTHOR: doc. dr. Polonca Ferk, mag. farm. Katedra za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: polonca.ferk@guest.arnes.si POVZETEK Erektilna disfunkcija in prezgodnja ejakulacija sta najpogostejši spolni motnji pri moških in naraščajoči zdravstveni problem v razvitem svetu. Etiopatoge-neza obeh motenj je večfaktorska, kombinacija različnih bioloških in psiholoških dejavnikov. Zdravljenje je farmakološko, psihološko in/ali kirurško, odvisno od vrste in resnosti motnje. V farmakoterapiji erek-tilne disfunkcije so zdravila prvega izbora zaviralci fosfodiesteraze tipa 5. Prezgodnja ejakulacija je uradna indikacija le za dapoksetin, kratkodelujoči specifični zaviralec ponovnega privzema serotonina. Za zdravljenje spolne disfunkcije pri moškem so v razvoju obetavni terapevtski pristopi, vključno z zdravljenjem z zarodnimi celicami in genskim zdravljenjem. KLJUČNE BESEDE: erektilna disfunkcija, prezgodnja ejakulacija, farmakoterapija, zaviralci fosfodiesteraze tipa 5, dapoksetin POVZETEK Erectile dysfunction and premature ejaculation are the most common male sexual disorders and an increasing health problem in developed countries. Etiopathogenesis of the two disorders is multifacto-rial and includes several biological and psycological factors. Pharmacological, psychological and/or surgical treatment approaches depend on the type and severity of the disorder. Phosphodiesterase type 5 inhibitors are the drugs of choice in pharmacothe-rapy of erectile dysfunction. At present, dapoxetine, a short-acting selective serotonin reuptake inhibitor, is the only drug indicated to treat premature ejaculation. Several promising therapeutic approaches for treating male sexual dysfunction are being investigated, including stem cells and gene therapy. 1 uvod KEY WORDS: erectile dysfunction, premature ejaculation, pharmacotherapy, phosphodiesterase type 5 inhibitors, dapoxetine Za zadovoljujoče spolno življenje moškega in njegove partnerice/partnerja je med drugim potrebna vzpostavitev erekcije, ki traja dovolj dolgo za uspešen zaključek spolnega odnosa. Najpomembnejši molekulski posrednik erekcije je dušikov oksid (NO), katerega ob spolni stimulaciji zaradi aktivacije parasimpatičnega živčevja izločajo ustrezni nevroni in endotelijske celice. V kavernoznih telesih NO dilatira arterije in arteriole, posledično se poveča prekrvljenost erektilnega tkiva, pride do kompresije venul in zmanjšanega venskega odtoka iz penisa. Ob orgazmu moški ejakulira. Ejakulacija pomeni izliv semena skozi sečnico in je kompleksen refleks, katerega ključno uravnava serotonin. Erek-tilna disfunkcija (ED) pomeni nezmožnost vzpostavitve in vzdrževanja erekcije za zadovoljujoč spolni odnos, medtem ko je prezgodnja ejakulacija (PE) lahko potrjena medicinska diagnoza ali pa je izliv semena subjektivno prezgoden. 2 erektilna disfunkcija 2.1 OPREDELITEV IN POGOSTOST EREKTILNE DISFUNKCIJE Erektilna disfunkcija pomeni kronično nezmožnost ali zmanjšano zmožnost za vzpostavitev in vzdrževanje erekcije za zadovoljujoč spolni odnos, kar ima negativen vpliv na pacientovo samopodobo, medosebne odnose, partnerstvo ter na splošno kakovost življenja (1, 2, 3). Preva-lenca ED je ocenjena na 50 % pri moških v starostni skupini 50-70 let in s starostjo narašča (2). Zmerno do hudo obliko ED ima 5-20 % moških s to motnjo (1, 3). Zlasti pri starejših moških je ED pogosto prisotna sočasno z benignim povečanjem prostate (BPP), tako ED kot BPP pa pogosto spremljajo tudi simptomi spodnjih sečil (LUTS) (4). Največja pogostost ED je v skupini sladkornih bolnikov in je ocenjena na 32-90 % (3). 2.2 ETIOPATOGENEZA EREKTILNE DISFUNKCIJE Etiopatogeneza ED je pri večini bolnikov večfaktorska, torej posledica kompleksnega součinkovanja med različnimi biološkimi in psihološkimi dejavniki (1, 2, 3). Etiološko je ED najpogosteje vaskulogena, lahko tudi nevrogena, hormonska, kavernozna, iatrogena, psihogena oz. psihiatrična (1, 2, 3). V 80 % so vzrok za ED bolezenska stanja, npr. hipo-gonadizem, metabolni sindrom, trebušna debelost, srčno popuščanje, ishemična bolezen srca, periferna arterijska bolezen, moten metabolizem glukoze, sladkorna bolezen, diabetična nevropatija, hiperprolaktinemija, možganska kap, aritmije, tromboze, disfunkcija endotelija, hipertenzija, ateroskleroza, depresija, anksioznost, druge psihiatrične motnje, demence, parkinsonizem, multipla skleroza, vnetje, hipoksija, oksidativni stres, hiperhomocisteinemija (1, 2, 3). Erektilna disfunkcija je lahko tudi posledica sedečega na- čina življenja, neuravnotežene prehrane, kajenja, zlorabe učinkovin s potencialom odvisnosti, vzdrževalnega farmakološkega zdravljenja odvisnosti od opiatov, posledica negativnih psihosocialnih dejavnikov (npr. odsotnost stalnega partnerja, stres), kognitivno-čustvenih dejavnikov, izpostavljenosti ksenoestrogenom, kroničnega alkoholizma (1, 2, 3). Prav tako lahko do ED privedejo poškodbe hrbenjače in operativni posegi v medeničnem predelu (npr. radikalna prostatektomija zaradi raka prostate) (5). 2.2.1 Erektilna (dis)funkcija kot posledica jemanja nekaterih zdravil Erektilna disfunkcija je pogost neželen učinek zdravil, npr. starejših antipsihotikov, centralno delujočih antihipertenzi-vov, digoksina, antidepresivov, litija, fibratov, barbituratov, benzodiazepinov, starejših antagonistov na adrenergičnih receptorjih ß, nesteroidnih protivnetnih učinkovin, antiarit-mikov, starejših antihistaminikov, zaviralcev reduktaze 5a, antiparkinsonikov, antagonistov na histaminskih receptorjih H2, mišičnih relaksantov (6). Erektilna disfunkcija je pogosto tudi neželeni učinek diuretikov (zlasti tiazidnih in spirololak-tona), tudi novejših antagonistov na adrenergičnih recep-torjih ß in drugih zaviralcev renin-angiotenzin-aldo-steronskega sistema, vendar lahko ob učinkovitem zdravljenju osnovne bolezni navedena zdravila erektilno funkcijo tudi izboljšajo (6, 7). Zdravljenje z zaviralci napetostno odvisnih kalcijevih kanalov tipa L, z zaviralci angiotenzinske konvertaze, z antagonisti na angiotenzinskih receptorjih AT1, s specifičnimi antagonisti na adrenergičnih receptorjih a1 ter z antagonisti na adrenergičnih receptorjih ß tretje generacije (npr. z nebivololom) lahko erektilno funkcijo izboljša (6). Statini dolgoročno zmanjšujejo koncentracijo testosterona in s tem poslabšajo ED, kratkoročno pa lahko na erektilno funkcijo vplivajo ugodno (8). Novejši antidepresivi (bupropion, mirtazapin, nefazodon, vilazodon) praviloma ne povzročajo ED in se celo v nekaterih primerih uporabljajo za zdravljenje ED, povzročene s specifičnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) oz. z zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) (9). 2.3 ZDRAVLJENJE EREKTILNE DISFUNCIJE Zdravljenje ED zahteva multidisciplinaren in osebni pristop (1, 2, 3). Potek zdravljenja se lahko optimalno zastavi le ob razjasnitvi etiopatogeneze ED, ob natančni bolnikovi osebni in družinski anamnezi, poznavanju sočasno prisotnih drugih patofizioloških stanj in terapij, poznavanju pacientovih pričakovanj (1, 2, 3). Pristopi k zdravljenju bodo tako pri diabetiku z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ О О о N ш сс Q_ < О (Л ž ш сс ш z ED drugačni kot pri bolniku z ED s kongestivnim srčnim popuščanjem ali pri bolniku z ED po radikalni prostatektomiji, prav tako bo terapevtski pristop drugačen npr. pri bolniku s Peyroniejevo boleznijo (1, 2, 3, 5, 10). Farmakološko zdravljenje temelji na zvečanju prekrvljenosti erektilnega tkiva v penisu (1, 2, 3). Zdravila prvega izbora so zaviralci fospodie-steraze tipa 5 (PDE5) (11, 12). Farmakoterapija ED se pogosto dopolnjuje s psihoterapevtskimi pristopi, zdravim načinom življenja ter optimizacijo morebitne že obstoječe farmakoterapije pridruženih bolezni (1, 2, 3). Možno je tudi kirurško zdravljenje (13, 14). Uspešnost zdravljenja se vrednoti na osnovi pacientovega dnevnika in standardiziranih vprašalnikov v zvezi z erektilno funkcijo (1, 2, 3). 2.3.1 Peroralna farmakoterapija erektilne disfunkcije Komplianca pacientov je največja v primeru peroralnega načina aplikacije učinkovin (1, 2, 3). Prvi izbor v peroralni farmakoterapiji ED predstavljajo zaviralci PDE5, uporabljajo pa se še številne druge učinkovine (11, 12). Razvijajo se tudi mnogi novi potencialno klinično uporabni farmakote-rapevtski pristopi za izboljšanje erektilne funkcije (14). 2.3.1.1 Mehanizem delovanja, učinkovitost in varnost zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 Prvi specifični zaviralec PDE5 na tržišču je bil sildenafil, sledili so vardenafil, tadalafil, avanafil, mirodenafil, udenafil; slednja dva v Sloveniji nista na tržišču (11, 12, 15, 16, 17, 18). Gre za učinkovine prvega izbora za simptomatsko zdravljenje ED, pri bolnikih brez ali z drugimi pridruženimi boleznimi (11, 12). Po učinkovitosti se med seboj bistveno ne razlikujejo (11, 12). Večina se jih aplicira pred načrtovano spolno aktivnostjo, tadalafil v odmerkih 5 mg pa kontinuirano, da pride do vzpostavitve ravnotežne koncentracije v plazmi, ki ima terapevtski učinek (11, 12, 15, 16, 17, 18). Erekcijo spodbudijo le, če predhodno pride do spolne stimulacije (11, 12). Ob spolni stimulaciji se iz žilnega endo-telija v erektilnem tkivu sprošča NO, ki difundira v gladke mišice žilja (11, 12). Tam NO aktivira gvanilatno ciklazo (GC), sledi zvečano nastajanje cikličnega gvanozin-mono-fosfata (cGMP) in posledično aktivacija proteinske kinaze G (11, 12). Končni učinek je dilatacija gladkih mišičnih celic žilja v kavernoznih telesih (11, 12). Zaviralci PDE5 zavirajo encim PDE5, s čimer preprečijo razgradnjo cGMP in tako potencirajo vazodilatacijski učinek NO (11, 12). Navedene učinkovine so dokazano bolj učinkovite v terapiji ED pri mlajših moških brez pridruženih bolezni; sproščanje endogenega NO ob spolni stimulaciji je namreč pri starejših pacientih oz. v primeru pridruženih bolezni pogosto zmanjšano (11, 12). Ob pravilni uporabi so zaviralci PDE5 učinkoviti in imajo relativno ugoden varnostni profil pri bolnikih z različnimi etiologijami ED, npr. tudi po radioterapiji raka prostate, radikalni prostatektomiji ter v primeru sočasno prisotnih LUTS (4, 11, 12, 19). Ustrezen odziv bolnikov na prvi odmerek zaviralcev PDE5 v terapiji ED je v 60-70 % primerov (11, 12). Na zdravljenje z zaviralci PDE5 se najslabše odzivajo pacienti z vaskulogeno ED, zlasti tisti s sočasno sladkorno boleznijo, aterosklerozo in/ali periferno žilno boleznijo (2, 3, 11, 12). 2.3.1.2 Izbrane farmakokinetične lastnosti zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 Ključne razlike med zaviralci PDE5 so v njihovih farmako-kinetičnih lastnostih ter posledično v času nastopa in trajanja terapevtskih učinkov (15, 16, 17, 18). Začetki delovanja po zaužitju posameznih v Sloveniji registriranih učinkovin so: za sildenafil približno 60 min (15), za vardenafil 25-60 min (16), za tadalafil največ 30 min (17) ter za avanafil 15-30 min (18). Orodisperzibilni pripravki v primerjavi s filmsko obloženimi tabletami omogočajo hitrejši začetek delovanja (11, 12). Presnova zaviralcev PDE5 poteka pretežno z encimom CYP3A4 v jetrih (15, 16, 17, 18). 2.3.1.3 Neželeni učinki in kontraindikacije zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 Večina neželenih učinkov zaviralcev PDE5 je posledica generalizirane vazodilatacije (hipotenzija, obrazna in očesna hiperemija, rdečica, glavobol, nosna kongestija), možne so ALI STE VEDELI? • zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 imajo kardioprotekti-vne in druge ugodne pleiotropne učinke • potencialne nove učinkovine v terapiji erektilne disfunkcije so tudi aktivatorji topne gvanilatne ciklaze in agonisti na melanokortinskih receptorjih • spojine vodnice za razvoj potencialnih novih učinkovin za zdravljenje erektilne disfunkcije so tudi v strupih nekaterih členonožcev • v razvoju je zdravljenje erektilne disfunkcije z intraka-vernozno aplikacijo zarodnih celic in terapevtskih genov za spodbujanje angiogeneze in nevrogeneze • tramadol kot agonist na p-opioidnih receptorjih zmanjša občutljivost erektilnega tkiva v penisu ter kot zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradre-nalina zakasni ejakulacijo • potencialne učinkovine v terapiji prezgodnje ejakulacije bi lahko bili tudi antagonisti na receptorjih za oksitocin tudi bolečine v križu, dispepsija (11, 12, 15, 16, 17, 18). Občasno prihaja do motenj vida, verjetno kot posledica nespecifične inhibicije fosfodiesteraze tipa 6 v mrežnici (11, 12). Vardenafil lahko podaljša QT-dobo (16). Približno 30 % pacientov se na terapijo z zaviralci PDE5 ne odzove ustrezno, med njimi je značilno večji delež starejših bolnikov (11, 12). Vzroki za neodzivnost bolnikov na zdravljenje z zaviralci PDE5 so vaskulogena etiologija ED in/ali disfunkcija gladkih mišic oz. atrofija živcev v kavernoznih telesih (11, 12). Tveganje za miokardni infarkt ob jemanju zaviralcev PDE5 ni povečano (11, 12). Dolgotrajno jemanje zaviralcev PDE5 bi lahko zvečalo tveganje za razvoj in invazivnost melanoma; zaviralci PDE5 namreč spodbujajo sintezo melanina, zmanjšana aktivnost encima PDE5 pa spodbuja invazivnost melanomskih celic (11). Zaviralci PDE5 so ne glede na starost bolnikov kontraindicirani v primeru nestabilne angine pektoris, nedavnega miokardnega infarkta, nekaterih aritmij, slabo nadzorovane hipertenzije, dednih degenerativnih bolezni mrežnice (11). Dolgoročne (neželene) učinke terapije z zaviralci PDE5 bo potrebno natančneje ovrednotiti v nadaljnjih študijah. 2.3.1.4 Součinkovanje zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 z drugimi zdravili Pri starejših bolnikih z ED je zaradi verjetnejše polifarma-koterapije potrebna največja pozornost pri predvidevanju možnega klinično pomembnega součinkovanja zaviralcev PDE5 z drugimi zdravili in s pridruženimi bolezenskimi stanji (11, 12). Potencialno klinično pomembno součinkovanje zaviralcev PDE5 lahko pričakujemo z induktorji in inhibitorji izoencima CYP3A4 (11, 12). Za klinično pomembno se je izkazala interakcija med sildenafilom in varfarinom, ki se odraža kot povečano tveganje za krvavitve (15). Na farma-kodinamičnem nivoju zaviralci PDE5 sinergistično součin-kujejo na zvečanje znotrajcelične koncentracije cGMP z organskimi nitrati in drugimi donorji NO; posledica je lahko huda hipotenzija (11, 12). Sočasna uporaba organskih nitratov in zaviralcev PDE5 je zato kontraindicirana (15, 16, 17, 18). Vardenafil se previdno predpisuje pri bolnikih z velikim tveganjem za podaljšanje QT-dobe, hkrati se zato tudi ne priporoča njegovo sočasno predpisovanje z antiaritmiki razredov IA in III (16). Antagonisti na adrenergičnih recep-torjih a lahko sinergistično součinkujejo z zaviralci PDE5 na relaksacijo gladkih mišic; navedeno kombinacijo je zato smiselno predpisati pri bolnikih s sočasno prisotnima ED in BPP, a v tem primeru je povečano tveganje za postu-ralno hipotenzijo, najbolj v primeru sočasnega jemanja zaviralcev PDE5 in nespecifičnih antagonistov na adrenergičnih receptorjih a (19). 2.3.1.5 Nove farmakoterapevtske možnosti zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 Pljučna arterijska hipertenzija je za sildenafil in tadalafil že uradna indikacija (15, 17). Pri bolnikih s srčnim popuščanjem razredov I in II po funkcijski klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) zaviralci PDE5 izboljšajo parametre srčne in pljučne funkcije ter splošno kakovost življenja (1). Imajo ugodne pleiotropne kardiovaskularne in kardiopro-tektivne učinke, ugodno učinkujejo pri ishemično-reperfu-zijskih poškodbah, kardiotoksičnosti doksorubicina, ishemični in diabetični kardiomiopatiji, srčni hipertrofiji, Duc-hennovi mišični distrofiji, transplantacijah srca, hipertenziji, Raynaudovem fenomenu, periferni arterijski bolezni, možganski kapi in stanjih možganske hipoksije, funkcijskih motnjah mehurja, prekondicioniranju zarodnih celic za zdravljenje srčnih poškodb, po miokardnem infarktu, pri bolnikih s poškodbami hrbtenjače (11). Zaviralci PDE5 zavirajo razgradnjo NO tudi v skeletnih mišicah, zato izboljšajo prekrvljenost in oksigenacijo le-teh (11). Lahko bi bili uporabni v terapiji rakavih obolenj, saj npr. zvečajo občutljivost nekaterih tipov rakavih celic za klasične protitumor-ske (kemoterapevtiki so namreč lahko tudi protibakterijski) kemoterapevtike (11). Zaviralci PDE5 naj bi imeli tudi pomembno vlogo v sinaptogenezi, oblikovanju spomina in posledično pri zdravljenju demenc (11). Epidemiološke študije kažejo, da imajo pacienti, ki se zdravijo z zaviralci PDE5, manjše tveganje za razvoj raka prostate (11). 2.3.1.6 Učinkovine za zvečanje libida pri erektilni disfunkciji Testosteron kot modulator izražanja encima PDE5 sinergistično součinkuje z zaviralci PDE5 v terapiji ED; nadomestno zdravljenje ED s testosteronom v kombinaciji z zaviralci PDE5 tako ugodno vpliva na spolno funkcijo in zvečanje libida pri bolnikih s hipogonadizmom (20). Antagonisti na adrenergičnih receptorjih a2 (npr. johimbin) ter centralno delujoči dopaminski agonisti (npr. apomorfin) spodbujajo libido, a v praksi ED ne zdravijo učinkovito in varno (21). Znani afrodiziaki so tudi ginseng, flavonolni gli-kozidi, npr. ikariin in drugi (21). 2.3.1.7 Potencialne nove učinkovine za peroralno zdravljenje erektilne disfunkcije Novejše študije proučujejo potencial heptapeptida Ang-(1-7), endogenega fiziološkega antagonista angiotenzina II, ter njegove signalne poti preko aktivacije receptorja Mas na izboljšanje erektilne funkcije in posledično zdravljenje ED (22). Potencialne nove učinkovine v terapiji ED so tudi akti-vatorji topne GC (npr. BAY 41-8543), zaviralci Rho-kinaze, z < o ž ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc CL Q О о N ш сс CL < О (Л Z2 ^ ш сс ш aktivatorji specifičnih kalijevih kanalov, agonisti na melano-kortinskih receptorjih (npr. melanotan I, melanotan II, bre-melanotid); večina jih je v svojem razvoju že blizu faze 3 kliničnih študij (22, 23, 24). Aktivatorji GC so učinkoviti, ko je biološka uporabnost NO zmanjšana in ko zaradi tega zaviralci PDE5 niso in ne morejo biti učinkoviti (23). Spojine vodnice za razvoj potencialnih novih učinkovin za zdravljenje ED se iščejo tudi v strupih členonožcev (npr. pajka Pho-neutria nigriventer in škorpijona Tityus serrulatus), v katerih se nahajajo učinkovine, ki upočasnjujejo inaktivacijo napetostno odvisnih natrijevih kanalov (25). 2.3.2 Intrakavernozna in intrauretralna aplikacija učinkovin v terapiji erektilne disfunkcije Intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih učinkovin pred načrtovanim spolnim odnosom predstavlja terapijo ED drugega izbora (26). Uvede se praviloma, ko se pacienti na zdravljenje z zaviralci PDE5 ne odzovejo ustrezno (26). Za mnoge moške je ta način aplikacije nesprejemljiv; večja komplianca je pri diabetičnih bolnikih z ED (3, 26). Navedena metoda zdravljenja ED je varna in učinkovita pri do 80 % bolnikov, zlasti v primeru nevrogene ED (26). Erekcija nastopi hitro in neodvisno od spolne stimulacije (26). Možni neželeni učinki so priapizem, bolečina, penilna fibroza (26). Uporabljajo se fentolamin kot antagonist na adrenergičnih receptorjih a ter alprostadil oz. prostaglandin E1 (PGE1) in papaverin, ki zvečata znotrajcelično koncentracijo cAMP; v Sloveniji je za namene zdravljenja ED registriran le alprostadil (26, 27). V svetu se vazodilatatorji injicirajo neposredno v kavernozno telo pogosto v kombinacijah (npr. papaverin s fentolaminom kot t. i. bimix, papaverin s fen-tolaminom in alprostadilom kot t. i. trimix) (26). Alprostadil je na voljo tudi v obliki supozitorija za intrauretralno aplikacijo s pomočjo aplikatorja. (26). 2.3.3 Kirurško zdravljenje erektilne disfunkcije in sodobne erektilne tehnologije Če farmakološko zdravljenje ED ni uspešno, torej v primeru refraktarne ED, se vpeljejo progresivno invazivni terapevtski pristopi, ki vključujejo npr. vakuumske pripomočke za erekcijo in različne vrste penilnih protez, npr. napihljive proteze s protimikrobnimi premazi (12, 13, 14). Danes se uporabljajo mehansko vzdržljivi materiali, kirurške tehnike so izpopolnjene, čas trajanja operativnih posegov je krajši, pogostost pooperativnih okužb je manjša od 1 % (14). Glede na zadovoljstvo pacientov so ireverzibilni kirurški posegi uspešni v 96 % (14). Penilna revaskularizacija, pri kateri se naredi mikrovaskularni arterijski obtok, je učinkovit način zdravljenja arteriogene ED in je primeren za mlade moške, nekadilce, z izolirano arterijsko stenozo (28). Veliko sredstev se vlaga v razvoj t. i. erektilnih tehnologij za zdravljenje vaskulogene ED, npr. v tkivni inženiring, vstavljanje žilnih opornic z nadzorovanim sproščanjem učinkovin, ipd. (14, 28). Namen je spodbujanje angiogeneze, neovasku-larizacije ter izboljšanje hemodinamičnih lastnosti erektil-nega tkiva in delovanja žilnega endotelija (14, 28, 29). 2.3.4 Novosti v terapevtskih pristopih erektilne disfunkcije Novo možnost zdravljenja ED predstavlja npr. intrakaver-nozna aplikacija zarodnih celic, zlasti pri bolnikih z refrak-tarno ED (30). Zarodne celice lahko zaustavijo oz. spremenijo patofiziološke procese, ki sicer vodijo v ED, npr. po poškodbi živcev v kavernoznem telesu, pri Peyroniejevi bolezni, sladkorni bolezni, staranju, hiperlipidemiji (30). Proučujejo se tudi pristopi, ko v zarodne celice vstavijo gene za proteine z angiogenimi in nevrotrofičnimi lastnostmi (npr. za endotelijsko sintazo NO, angiopoetin, žilni endotelijski rastni dejavnik, nevrotrofine) oz. ko vstavijo gene, ki posredno vplivajo na izražanje angiogenih dejavnikov (14, 28, 30). V razvoju genskega zdravljenja se zlasti iščejo primerni vektorski sistemi za dostavo terapevtskih genov; preizkušali so adenovirusni vektor, dostavni sistem s kationskim polimerom, dostavni sistem, ki je induciral hi-poksijo v kavernoznem telesu in spodbudil izražanje specifičnih genov za regeneracijo endotelijskih celic le v ishemičnih, ne pa tudi v normalno prekrvljenih tkivih (31). Rezultati študij in vivo, npr. avtologne transplantacije mo-nonuklearnih celic kostnega mozga, transplantacije me-zenhimskih in adipoznih zarodnih celic z namenom spodbujanja angiogeneze/regeneracije v kavernoznem tkivu ter rezultati predkliničnih genskih terapij za potencialno zdravljenje vaskulogene ED so obetavni, še vedno pa niso optimalni za prehod na klinične študije (12, 26). Potencialni pristopi k zdravljenju ED so tudi aplikacija eritro-poetina, hiperbaričnega kisika, trijodotironina, nevro-protektivnih oz. nevroregenerativnih ter imunosupresivnih učinkovin (npr. ligandov na imunofilinih, nevrotrofičnih dejavnikov), dostava učinkovin v obliki nanodelcev, ekstrakor-poralna nizkointenzitetna elektroterapija (12). Prav tako so obetajoči rezultati študij zdravljenja bolnikov z Peyroniejevo boleznijo z interferonom a-2b (10, 12). 3 prezgodnja ejakulacija 3.1 OPREDELITEV IN PREVALENCA PREZGODNJE EJAKULACIJE Ejakulacija pomeni izliv semena skozi sečnico, ko moški doseže orgazem (32). O prezgodnji ejakulaciji ali prezgodnjem izlivu (PE) govorimo, ko do ejakulacije pride ob minimalni predhodni spolni stimulaciji pri (skoraj) vseh (vaginalnih) penetracijah (skoraj) vedno v < 1 min po (vaginalni) penetraciji, moški pa na zakasnitev ejakulacije ne more vplivati (32). Motnja se pojavlja v štirih oblikah: primarna ali vseživljenjska PE (prisotna je vse od prve spolne izkušnje), pridobljena ali sekundarna PE, variabilna PE ter subjektivna PE (oz. prezgodnji ejakulaciji podobna disfunkcija) (32). Gre za najpogostejšo spolno motnjo pri moških, ki v nasprotju z ED prizadene moške vseh starosti s približno enako pogostostjo (32). Prevalenca PE je ocenjena na 20-30 %, od tega je največja pogostost variabilne in subjektivne PE, pogostost primarne PE pa je 1-8 % (32). Pri starejših moških sta PE in ED pogosto prisotni sočasno (32). Prezgodnja ejakulacija negativno vpliva na samopo-dobo pacienta, na njegove medosebne odnose, zmanjša splošno in spolno zadovoljstvo pacienta in njegovega spolnega partnerja, privede do izogibanja spolni intimnosti, do splošno zmanjšane kakovosti življenja, do stresa, anksioznosti, depresije, frustracij (32). 3.2 ETIOPATOGENEZA PREZGODNJE EJAKULACIJE V splošnem je etiopatogeneza PE večfaktorska, kompleksna in zaenkrat še slabo pojasnjena (32). V uravnavanju ejakulacijskega refleksa ima pomembno vlogo nevrotran-smitor serotonin, sekundarno so vključeni tudi dopamin, acetilholin, noradrenalin, oksitocin, Y-aminomaslena kislina (32). Možni vzroki za PE so preobčutljivost glavice penisa, hiperekscitabilnost ejakulacijskega refleksa, izjemna spolna vzburjenost, anksioznost, stres, depresija, socialna fobija, negativni medosebni odnosi, neprimerne zgodnje spolne izkušnje, neredna spolna aktivnost, pomanjkanje spolnih izkušenj, druge psihiatrične/psihološke/razpoloženjske motnje, zdravljenje z antidepresivi, genetski dejavniki, en-dokrinopatije (npr. biokemični in/ali klinični hipoandrogeni-zem), telesne bolezni (npr. prostatitis) in nevrološke motnje (npr. zaradi okvare hrbtenjače) (32). Primarna PE ima pretežno nevrobiološko etiopatogenezo, povezano z zmanj- šano serotoninsko transmisijo v osrednjem živčevju; slednja je posledica povečane občutljivosti presinaptičnih av-toreceptorjev 5-HT1A in zmanjšane občutljivosti postsinaptičnih receptorjev 5-HT2C (32). Pridobljena PE je v večji meri povezana z endokrinimi, urološkimi in psihološkimi dejavniki (32). 3.3 ZDRAVLJENJE PREZGODNJE EJAKULACIJE Farmakološko zdravljenje je glede na etiopatogenezo najbolj učinkovito pri primarni PE, za zdravljenje drugih oblik PE pa so primernejši nefarmakološki pristopi oz. kombinacija le-teh s farmakoterapijo (32, 33, 34). Sodobno zdravljenje PE je kompleksno, psihološko oz. vedenjsko, farmakološko in/ali kirurško, prilagojeno potrebam in anamnezi pacienta ter potrebam spolnih partnerjev (33, 34). Trenutno je zdravljenje PE še daleč od optimalnega, kot najbolj uspešna pa se praviloma izkaže kombinacija psihoterapije in lokalne oz. sistemske farmakoterapije (33, 34). Uspešnost zdravljenja PE se ugotavlja na osnovi časa od začetka (vaginalne) penetracije do začetka (znotrajva-ginalne) ejakulacije (33, 34). Sekundarni izidi uspešnosti zdravljenja se vrednotijo na osnovi vprašalnikov in dnevnikov o splošnem spolnem zadovoljstvu pacienta in njegovih partnerjev, o možnosti nadzora pacienta nad ejakulacijo, o kakovosti življenja, sprejemljivosti terapije, ipd. (33, 34). 3.3.1 Nefarmakološko zdravljenje prezgodnje ejakulacije Ablacije so uspešni, a invazivni ireverzibilni kirurški pristopi, s katerimi se doseže hipoanestezijo penisa v primeru primarne PE, neodzivne na vedenjsko in/ali farmakološko zdravljenje (33). Varnostni vidik in dolgoročna učinkovitost tovrstnih kirurških postopkov še nista dosledno ovrednotena (33). 3.3.2 Farmakološko zdravljenje prezgodnje ejakulacije V farmakoterapiji PE se uporablja mnogo učinkovin, a le dapoksetin, močan, hitrodelujoči in kratkodelujoči SSRI, ima PE za uradno indikacijo (33, 34, 35). Najpogostejše farmakološko zdravljenje je s kombinacijo lokalnih anestetikov, ki se pred spolnim odnosom nanesejo topikalno na glavico penisa, in SSRI, ki se jemljejo kontinuirano, oz. s kombinacijo lokalnih anestetikov in dapoksetina, ki se vzame per os pred spolnim odnosom (27, 33, 34, 35). Komplianca bolnikov v farmakoterapiji PE je slaba, zato tudi zdravljenje v veliko primerih ni uspešno (33, 34). z A o ž ш č z A z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ IV LI Z D O о Z E R P A J O S IJ у E R E 3.3.2.1 Lokalni anestetiki Topikalni lokalni anestetiki zmanjšujejo prepustnost membran nevronov za natrijeve ione, posledično lokalno reverzibilno zavirajo prevajanje živčnih impulzov in zmanjšujejo občutljivost glavice penisa (33, 34). Najpogosteje se uporabljajo krema z evtektično zmesjo lidokaina in prilokaina (2,5 % vsake učinkovine), sprej z vsebnostjo lidokaina 9,6 %, kombinacija lokalnega anestetika diklonina in vazodila-tatorja alprostadila (34). Navedene formulacije, še zlasti v kombinaciji z zaviralci PDE5, značilno izboljšajo objektivne in subjektivne parametre PE (34). V Koreji je na tržišču krema, ki vsebuje ekstrakte devetih tradicionalnih korejskih rastlin, pretežno z lokalno anestetičnim delovanjem (34). Neželeni učinki uporabe topikalnih anestetikov na penisu so prehodni in lokalni: genitalna hipoanestezija, ED, genitalni eritem, pri partnerici pekoč občutek v vulvi in vagini ter anorgazmija (34). 3.3.2.2 Specifični zaviralci ponovnega privzema serotonina ter klomipramin Učinkovitost SSRI-jev fluoksetina, paroksetina, sertralina, citaloprama in escitaloprama v terapiji PE je vprašljiva (34). Navedena zdravila zavirajo ponovni privzem serotonina iz sinapse v presinaptični nevron (34). Zaradi akutno povečane koncentracije serotonina v sinapsi se aktivirajo presi-naptični avtoreceptorji 5-HT1A in 5-HT1B in po negativni povratni zanki začasno zavrejo sproščanje serotonina iz presinaptičnih veziklov (34). Po 1-2 tednih stalne inhibicije prenašalca za serotonin na presinaptičnem nevronu in posledično konstantno povečane koncentracije serotonina v sinapsah pride do desenzitizacije presinaptičnih avtorecep-torjev (34). Šele tedaj se ob rednem jemanju SSRI lahko učinki neposredne aktivacije postsinaptičnih receptorjev 5-HT2A in 5-HT2C izrazijo v polni meri, kar ima za posledico inhibicijo ejakulacijskega refleksa in podaljšanje časa do ejakulacije (32, 34). Mnogo pacientov preneha z jemanjem SSRI, ker lahko te učinkovine poleg suhih ust, omotičnosti, utrujenosti, navzeje, diareje, nespečnosti, zaprtosti, zaspanosti, tremorja, povečanega znojenja tudi značilno zmanjšajo libido, povzročajo anorgazmijo in ED; SSRI namreč zmanjšuje učinke endogenega NO (34). Ob dolgoročnem jemanju SSRI se značilno zmanjša spermatogeneza, poslabša kakovost spermijev in s tem zmanjša plodnost moškega (34). Kljub obetavnim rezultatom na živalskih modelih je učinkovitost tricikličnega antidepresiva klomipramina za zdravljenje PE pri moških slaba, tudi njegov varnostni profil je v primerjavi z varnostnim profilom SSRI manj ugoden (34). ALI STE VEDELI? • dapoksetin je edina učinkovina, uradno indicirana za farmakološko zdravljenje prezgodnje ejakulacije • optimalen pristop k zdravljenju spolnih motenj pri moškem je personaliziran in multidisciplinaren • zdravila prvega izbora za zdravljenje erektilne disfunkcije so zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 • sočasna aplikacija zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 in organskih nitratov je kontraindicirana • v zdravljenju erektilne disfunkcije se uporabljajo tudi vakuumski pripomočki in penilne proteze • zdravljenje erektilne disfunkcije z zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 ni uspešno pri eni tretjini bolnikov • intrakavernozna aplikacija vazoaktivnih učinkovin je učinkovita v do 80 % primerov zdravljenja erektilne disfunkcije • mnoga zdravila lahko lahko povzročijo ali poslabšajo spolne motnje pri moških 3.3.2.3 Dapoksetin Prezgodnja ejakulacija je v Sloveniji in EU uradna indikacija le za dapoksetin (35). V primerjavi z drugimi SSRI ima da-poksetin za terapijo PE ugodnejše farmakokinetične lastnosti (hitro absorpcijo po peroralni aplikaciji, hiter začetek delovanja, hitro eliminicijo, kratek čas delovanja, majhno kopičenje v telesu, kratko biološko razpolovno dobo), aplicira se 1-3 h pred spolnim odnosom (35). Zdravljenje PE z dapoksetinom je dokazano učinkovito (že po prvem odmerku), primerljivo pri pacientih s primarno PE in pridobljeno PE, ter ima za paciente kljub pogosti navzeji, omotičnosti, vazovagalni sinkopi, diareji, nespečnosti in glavobolu v splošnem ugoden varnostni profil (35). 3.3.2.4 Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 Učinkovitost zaviralcev PDE5 v terapiji PE je vprašljiva, tudi pri zdravljenju pacientov s sočasno prisotno ED (34). Da-poksetin in drugi SSRI se v splošnem ne smejo jemati sočasno z zaviralci PDE5 zaradi možnosti zmanjšanja ortostatske tolerance (34). V splošnem se pri moških s sočasno prisotnima PE in ED uvede zaviralec PDE5 pred da-poksetinom (34). Zdravljenje PE z zaviralci PDE5 se ne uvede pri moških z normalno erektilno funkcijo (34). Predlagani molekularni mehanizmi za učinkovitost zaviralcev PDE5 na podaljšanje časa do ejakulacije so: aktivacija NO/cGMP signalne poti v osrednjem živčevju in na periferiji (NO stimulira erekcijo in zavira ejakulacijo, povzroča relaksacijo gladkih mišic semenovoda, semenskih veziklov, pro- state in sečnice), analgezija senzoričnih receptorjev na glavici penisa, zmanjšanje centralnega tonusa simpatičnega živčevja, neposredna antiadrenergična aktivnost v uroge-nitalnem traktu (34). 3.3.2.5 Tramadol Tramadol, močan analgetik iz skupine agonistov na p-opioidnih receptorjih, zmanjša občutljivost erektilnega tkiva v penisu; deluje tudi kot SNRI in s tem zakasni ejakulacijo (34, 36). Tako bi lahko bil učinkovit v terapiji PE, še zlasti v primeru refraktarne PE (34, 36). Kratkoročni neželeni učinki tramadola so blagi do zmerni in večinoma prehodne narave (zaspanost, pruritus, omotičnost, suha usta, navzeja in bruhanje), pri vsakodnevnem jemanju tramadola pa pride do razvoja tolerance, odvisnosti, depresije dihanja, zaprtja, ED (36). Klinično pomembno se součinkovanje tramadola lahko izrazi v kombinaciji s SSRI, in sicer kot serotoninski sindrom (36). Zaenkrat ima tramadol v terapiji PE omejeno vlogo (34, 36). 3.3.2.6 Drugo farmakološko zdravljenje prezgodnje ejakulacije Poskusi na živalih kažejo, da oksitocin spodbuja ejakulacijo (37). Specifični antagonisti na oksitocinskih receptorjih bi tako lahko bili uporabni v terapiji PE (37). Intrakavernozne injekcije vazoaktivnih učinkovin v terapiji PE niso učinkovite (34). Smiselnost uporabe antagonistov na adrenergičnih receptorjih a1 v terapiji PE pa je potrebno še preveriti (34). rodu Cynomorium (vrsti C. songaricum Rupr. in C. cocci-neum L.) se med drugim v tradicionalni kitajski medicini uporabljajo za zdravljenje ED, PE, zmanjšujejo plodnosti pri moškem, kroničnega prostatitisa, vnetja semenskih vezi-klov, kot afrodiziaki (38). Za alternativne metode, npr. akupunkturo, jogo ter uspešnost v terapiji PE ni z dokazi podprta (33). 4 sklep Zdravljenje najpogostejših spolnih motenj pri moškem, ED in PE, je lahko farmakološko, psihoterapevtsko in s kirurškimi tehnikami. Optimalen pristop k zdravljenju je oseben in multidisciplinaren, odvisen od etiopatogeneze spolne motnje, sočasno prisotnih drugih bolezenskih stanj in terapij, od pričakovanj bolnika in njegovih partnerjev. V far-makoterapiji ED so zdravila prvega izbora zaviralci PDE5, medtem ko je PE uradna indikacija le za dapoksetin. Dolgoročno učinkovitost in varnost farmakoterapije, zlasti pri PE, bo potrebno še ovrednotiti in optimizirati. Razvoj potencialnih novih učinkovin in novih pristopov k zdravljenju spolnih motenj pri moškem je intenziven, zlasti na področju predkliničnih raziskav zarodnih celic in možnih terapevtskih genov. z < o ž Ш č z < z N 2 tč ш o ш _i O ш cc Q_ 3.3.3 Psihoterapija in vedenjska terapija pri prezgodnji ejakulaciji Psihoterapija lahko pomembno izboljša sodelovanje pacientov v zdravljenju PE in s tem uspešnost zdravljenja (33). Temelji na zmanjševanju anksioznosti pacienta in na spodbujanju njegove komunikacije s partnerjem (33). Pozitivni učinki psihoterapije se opazijo po daljšem času, medtem ko so učinki farmakološkega zdravljenja lahko hitrejši (33, 34). V vedenjskem zdravljenju PE se najpogosteje uporablja tehnika »stop-start« s stiskanjem penisa (32, 33). 3.3.4 Alternativne metode zdravljenja prezgodnje ejakulacije Za potencialno učinkovito in varno metodo zdravljenja PE se je izkazala pulzna radiofrekvenčna nevromodulacija, ki desenzitizira dorzalne živce penisa (33). Lumbalne spino-talamične celice imajo verjetno pomembno vlogo v uravnavanju ejakulacijskega odziva, zato se selektivno na teh celicah intenzivno iščejo novi farmakološki pristopi (33). Ekstrakti oz. izolirane učinkovine (zlasti flavonoidi) iz rastlin 5 literatura 1. Alberti L, Torlasco C, Lauretta L et al. Erectile dysfunction in heart failure patients: a critical reappraisal. Andrology 2013; 1 (2): 177-191. 2. Gareri P, Castagna A, Francomano D et al. Erectile dysfunction in the elderly: an old widespread issue with novel treatment perspectives. Int J Endocrinol 2014; 2014: 878670. 3. Kamenov ZA. A comprehensive review of erectile dysfunction in men with diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015; 123 (3): 141-158. 4. Alsaikhan B, Alrabeeah K, Carrier S. Management options for the treatment of benign prostatic hyperplasia with or without erectile dysfunction: a focus on tadalafil and patient considerations. Int J Gen Med 2014; 7: 271-276. 5. Saleh A, Abboudi H, Ghazal-Aswad M et al. Management of erectile dysfunction post-radical prostatectomy. Res Rep Urol 2015; 7: 19-33. 6. La Torre A, Giupponi G, Duffy D et al. Sexual dysfunction related to drugs: a critical review. Part IV: cardiovascular drugs. Pharmacopsychiatry 2015; 48 (1): 1-6. Z D O о Z E R P A J O S ž E R E 7. Fraga-Silva RA, Montecucco F, Mach F et al. Pathophysiological role of the renin-angiotensin system on erectile dysfunction. Eur J Clin Invest 2013; 43 (9): 978-985. 8. Cui Y, Zong H, Yan H et al. The effect of statins on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2014; 11 (6): 1367-1375. 9. Clayton AH, Croft HA, Handiwala L. Antidepressants and sexual dysfunction: mechanisms and clinical implications. Postgrad Med 2014; 126 (2): 91-99. 10. Langston JP, Carson CC 3rd. Peyronie's disease: review and recent advances. Maturitas 2014; 78 (4): 341-343. 11. Das A, Durrant D, Salloum FN et al. PDE5 inhibitors as therapeutics for heart disease, diabetes and cancer. Pharmacol Ther 2015; 147C: 12-21. 12. Decaluwé K, Pauwels B, Boydens C et al. Treatment of erectile dysfunction: new targets and strategies from recent research. Pharmacol Biochem Behav 2014; 121: 146-157. 13. Brison D, Seftel A, Sadeghi-Nejad H. The resurgence of the vacuum erection device (VED) for treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2013; 10 (4): 1124-1135. 14. Stein MJ, Lin H, Wang R. New advances in erectile technology Ther Adv Urol 2014; 6 (1): 15-24. 15. Centralna baza zdravil. SmPC za sildenafil. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 16. Centralna baza zdravil. SmPC za vardenafil. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 17. Centralna baza zdravil. SmPC za tadalafil. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 18. Centralna baza zdravil. SmPC za avanafil. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 19. Yan H, Zong H, Cui Y et al. The efficacy of PDE5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for the treatment of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. J Sex Med 2014; 11 (6): 1539-1545. 20. Corona G, Isidori AM, Buvat J et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med 2014; 11 (6): 1577-1192. 21. Bella AJ, Shamloul R. Traditional plant aphrodisiacs and male sexual dysfunction. Phytother Res 2014; 28 (6): 831-835. 22. Peak TC, Yafi FA, Sangkum P et al. Emerging drugs for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Emerg Drugs 2015; 5: 1-13. 23. Lasker GF, Pankey EA, Kadowitz PJ. Modulation of soluble guanylate cyclase for the treatment of erectile dysfunction. Physiology (Bethesda) 2013; 28: 262-269. 24. Ückert S, Bannowsky A, Albrecht K et al. Melanocortin receptor agonists in the treatment of male and female sexual dysfunctions: results from basic research and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs 2014; 23 (11): 1477-1483. 25. Nunes KP, Torres FS, Borges MH et al. New insights on arthropod toxins that potentiate erectile function. Toxicon 2013; 69: 152-159. 26. Ichim TE, Warbington T, Cristea O et al. Intracavernous administration of bone marrow mononuclear cells: a new method of treating erectile dysfunction? J Transl Med 2013; 11: 139. 27. Centralna baza zdravil. SmPC za alprostadil. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 28. Condorelli RA, Calogero AE, Vicari E et al. Vascular regenerative therapies for the treatment of erectile dysfunction: current approaches. Andrology 2013; 1 (4): 533-540. 29. Ryu JK, Suh JK. Therapeutic Angiogenesis as a Potential Future Treatment Strategy for Erectile Dysfunction. World J Mens Health 2012; 30 (2): 93-98. 30. Alwaal A, Zaid UB, Lin CS . Stem cell treatment of erectile dysfunction. Adv Drug Deliv Rev 2015; 82-82C: 137-144. 31. Qiu X, Sun C, Yu W et al. Combined strategy of mesenchymal stem cell injection with vascular endothelial growth factor gene therapy for the treatment of diabetes-associated erectile dysfunction. J Androl 2012; 33 (1): 37-44. 32. Althof SE, McMahon CG, Waldinger MD et al. An Update of the International Society of Sexual Medicine's Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Premature Ejaculation (PE). Sex Med 2014; 2 (2): 60-90. 33. Linton KD, Wylie KR. Recent advances in the treatment of premature ejaculation. Drug Des Devel Ther 2010; 4: 1-6. 34. Waldinger MD. Pharmacotherapy for premature ejaculation. Curr Opin Psychiatry 2014; 27 (6): 400-405. 35. Centralna baza zdravil. SmPC za dapoksetin. http://www.cbz.si/. Dostop: 26-04-2015. 36. Martyn-St James M, Cooper K, Kaltenthaler E et al. Tramadol for premature ejaculation: a systematic review and metaanalysis. BMC Urol 2015; 15: 6. 37. Veening JG, de Jong TR, Waldinger MD et al. The role of oxytocin in male and female reproductive behavior. Eur J Pharmacol 2015; 753: 209-228. 38. Cui Z, Guo Z, Miao J et al. The genus Cynomorium in China: an ethnopharmacological and phytochemical review. J Ethnopharmacol 2013; 147 (1): 1-15. Na slovenski knjižni trg prihaja zgodba o radikalih, kot je še nihče ni napisal v slovenskem jeziku ja FJA ali RADIKALI IN DRUGE REAKTIVNE SNOVI V TELESU Slavko Pečar, Janez Mravljak Slovensko farmacevtsko društvo je založnik strokovne knjige, ki objektivno in celovito predstavlja področje radikalov in reaktivnih intermediatov od njihovega nastanka do njihovih učinkov v organizmu. Knjiga na nekaterih konkretnih primerih poskuša razložiti pomen »šumov«, ki od začetne količinske nezaznavnosti v mladosti zrastejo do očitne zaznavnosti v starejšem obdobju življenja. Ko začno ti procesi prevladovati nad drugimi proce si, postanejo usodni za življenje. (Pečar S, Mravljak - povzeto iz predgovora). NAROČILA SPREJEMA: založnik SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO (SFD) Dunajska 184 A, 1000 Ljubljana, Т.: 01 569 26 03, F: 01 569 26 02 www.sfd.si, e-naslov: info@sfd.si PODATKI O NAROČNIKU: Ime in priimek:_ Ulica: Naročam Znesek izvodov knjige SUMI ŽIVLJENJA _€ bom poravnal(a) Poštna št. : Telefon: Kraj: E-naslov: Naslov, kamor želite prejeti položnico, če ni enak kot zgoraj: □ po položnici, skupaj s stroški poštnine Podpis:_ Po prejemu nakazila, vam bomo v osmih dneh poslali knjigo po pošti. Stroški poštnine znašajo 3 €. Brez poštnine lahko knjigo dvignete na sedežu Slovenskega farmacevtskega društva ali na simpoziju SFD, ki bo potekal od 14. do 16. maja 2015 v Portorožu. Ж Slovensko Farmacevtsko Društvo ••• MEDNARODNI FORUM ZNANSTVENORAZISKOVALNIH FARMACEVTSKIH DRUŽB. GIZ Z uvajanjem aktivno družbe Že 12 let združujemo inovativne farmacevtske družbe, ki vSIoveniji zagotavljajo oskrboz najnovejšimi inovativnim!, učinkovitimi in varnimi zdravili ter storitvami. Skupaj imajo več kot 50-odstotni vrednostni tržni delež v Sloveniji in zaposlujejo preko 750 visoko usposobljenih strokovnjakov. Forum je član Evropske zveze farmacevtskih industrij in združenj (EFPIA),