412 INFEKCIJE Zdrav Vestn | september – oktober 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3306 Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku: pregled literature in prikaz primera Diagnosis of congenital syphilis in the newborn: a literature review and a case report Hana Bešić,1 Štefan Grosek,2 Saša Simčič,3 Liza Lea Lah4 Izvleček Sifilis je kronična sistemska okužba, ki jo povzroča spiroheta T. pallidum. Metoda izbire za postavitev diagnoze so serološki testi, in sicer testi za treponemska in testi za netreponemska protitelesa. Nezdravljena okužba v času nosečnosti lahko povzroči bolezen tudi pri otroku z možnimi dolgotrajnimi posledicami zanj. V Sloveniji je presejalno testiranje nosečnic na sifilis ob prvem pregledu v nosečnosti obvezno. S pravočasno postavitvijo diagnoze in z zdravljenjem nosečnice lahko v veliki večini primerov preprečimo prenos okužbe na plod. Diagnozo kongenitalni sifilis postavimo s primerjavo sero- loških preiskav pri materi in otroku. Zdravljenje je odvisno od tveganja za prisotnost kongenitalnega sifilisa pri otroku. Predstavljamo klinični primer obravnave nosečnice s pozitivnim presejalnim testom v nosečnosti ter obravnavo novoro- jenčka s sumom na kongenitalni sifilis. Abstract Syphilis is a chronic systemic infection caused by a spirochaete T. pallidum. The diagnostic method of choice is serological tests: treponemal-specific tests and nontreponemal tests. Untreated syphilis infection in pregnant women can also be transmitted to the foetus, which can cause possible long-term consequences. In Slovenia, screening for syphilis infection in pregnant women is mandatory at the first prenatal visit. Timely diagnosis and treatment during pregnancy may prevent the majority of transmissions of the infection to the foetus. The diagnosis of congenital syphilis is made by comparing serological tests in mother and child. Management of the newborn depends on the risk of having congenital syphilis. We present a clinical case of treating a pregnant woman with a positive pregnancy screening test and a newborn with suspect- ed congenital syphilis. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Zdravstveni dom Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Laboratorij za humoralno imunologijo, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 4 Otroški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Hana Bešić, e: hanci.besic@gmail.com Ključne besede: nosečnost; Treponema pallidum; serološko testiranje; izid zdravljenja; prirojena okužba Key words: pregnancy; Treponema pallidum; maternal serum screening tests; treatment outcome; congenital infection Prispelo / Received: 19. 9. 2021 | Sprejeto / Accepted: 28. 4. 2022 Citirajte kot/Cite as: Bešić H, Grosek Š, Simčič S, Lah LL. Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku: pregled literature in prikaz primera. Zdrav Vestn. 2022;91(9–10):412–9. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3306 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3306 doi 19.9.2021 date-received 28.4.2022 date-accepted Infections Infekcije discipline Case report Klinični primer article-type Diagnosis of congenital syphilis in the new- born: a literature review and a case report Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novo- rojenčku: pregled literature in prikaz primera article-title Diagnosis of congenital syphilis in the new- born Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novo- rojenčku alt-title pregnancy, Treponema pallidum, maternal serum screening tests, treatment outcome, congenital infection nosečnost, Treponema pallidum, serološko testi- ranje, izid zdravljenja, prirojena okužba kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 9 10 412 419 name surname aff email Hana Bešić 1 hanci.besic@gmail.com name surname aff Štefan Grosek 2 Saša Simčič 3 Liza Lea Lah 4 eng slo aff-id Community Health Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Zdravstveni dom Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Perinatology (NICU), Division of Gynecology and Obstetrics, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Laboratory for Humoral Immunity and Serology Diagnostics of Fungal Diseases, Institut of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University od Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Laboratorij za humoralno imunologijo, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 Department of Pediatrics, General Hospital Celje, Celje, Slovenia Otroški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija 4 413 KLINIČNI PRIMER Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku 1 Uvod 1.1 Sifilis, nosečnost in kongenitalni sifilis Sifilis je sistemska kronična bolezen, ki jo povzro- ča okužba s spiroheto Treponema pallidum subsp. pal- lidum. Prenaša se horizontalno, večinoma s tveganimi spolnimi stiki, možen pa je tudi vertikalen prenos okuž- be preko placente z nosečnice z aktivnim sifilisom na plod (1). Glede na trajanje bolezni se deli bolezen na zgodnji in pozni sifilis. Zgodnji sifilis vključuje primarni, se- kundarni in zgodnji latentni sifilis. Evropski center za preprečevanje in obvladovanje bolezni (ECDC) oprede- ljuje zgodnji sifilis kot sifilis, pridobljen manj kot leto dni pred obravnavo. Pozni sifilis vključuje pozni laten- tni in terciarni sifilis (2). Kongenitalni sifilis je bolezen, ki jo je plod prido- bil v nosečnosti. V nosečnosti je možen prenos sifilisa na plod v kateri koli fazi materine bolezni. Verjetnost prenosa okužbe na plod pri nezdravljeni materi v fazi primarnega oz. sekundarnega sifilisa je 60–90 %, v fazi zgodnjega latentnega sifilisa do 40 % in v fazi poznega latentega sifilisa <10 % (3). Do večine prenosov okužbe na plod pride pozno v nosečnosti (večinoma po 28. ted- nu). Uspešno zdravljenje nosečnice s penicilinom pred tem obdobjem običajno učinkovito prepreči kongeni- talni sifilis (2,3). Klinična slika kongenitalnega sifilisa je raznolika in se kaže ali kot asimptomatska okužba (pri 2 tretji- nah okuženih novorojenčkov), kot zastoj rasti ploda, nedonošenost, večorganska odpoved ali smrt ploda v najtežjih primerih. V primeru, ko novorojenček ne kaže nobenih kliničnih znakov in simptomov kongenitalne- ga sifilisa takoj ob rojstvu, se lahko klinična slika pokaže v prvih tednih, mesecih ali letih življenja. Kongenitalni sifilis delimo na zgodnjega (pojav simptomov manj kot 2 leti po rojstvu) in poznega (2 leti po rojstvu in kasneje) (3,4). Kongenitalni sifilis je globalno, predvsem v državah v razvoju, še vedno pogost vzrok plodove in zgodnje ne- onatalne smrtnosti. Od leta 2000 dalje, po predhodnem upadu števila okužb, tudi v državah Evropske unije in ZDA opažajo porast incidence sifilisa, vključno s po- rastom sifilisa v nosečnosti in pojavom višjega števila primerov kongenitalnega sifilisa (5,6). V Sloveniji pri nosečnicah izvajamo z zakonom določeno preventivno odkrivanje okužbe s sifilisom ob prvem pregledu v nosečnosti (7). Po zabeleženih podatkih NIJZ se je zadnji otrok s potrjenim kongeni- talnim sifilisom v Sloveniji rodil leta 1986, v zadnjih 3 letih pa so na NIJZ zabeležili 8 otrok, ki so jih obravna- vali ob sumu na kongenitalni sifilis (8). 1.2 Diagnosticiranje Sifilis laboratorijsko dokazujemo z neposrednimi metodami, kot so mikroskopija s temnim poljem, imu- nohistokemijsko barvanje tkivnih vzorcev, fiksiranih v formalinu, s poliklonskimi protitelesi proti T. pallidum in z molekularnimi metodami. Slednje temeljijo na pomnoževanju specifičnih nukleotidnih zaporedij tre- ponemske DNK z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) v izcedkih iz primarnih in sekundarnih sprememb v tkivih ali telesnih tekočinah. V prispevku se bomo osre- dinili na serološke metode dokazovanja okužbe s T. pallidum, ki omogočajo verjetno diagnozo sifilisa (2,9). Na Sliki 1 je predstavljen algoritem obravnave suma na kongenitalni sifilis pri novorojenčku (2). 1.2.1 Serološki testi Z netreponemskimi testi (NTT), kot sta test VDRL (angl. Veneral Disease Research Laboratory) ali test RPR (angl. Rapid Plasma Reagin), dokazujemo bolniko- va heterofilna protitelesa IgG in IgM proti kompleksnim antigenom, ki so sestavljeni iz kardiolipina, lecitina in holesterola. Do serokonverzije NTT pride 10–15 dni po nastanku čankarja (okoli 6 tednov po okužbi). Titri NTT so povezani z aktivnostjo bolezni in uspešnostjo zdravljenja. V primeru zdravljenja bolnika z zgodnjih sifilisom naj bi se titer NTT v 6–12 mesecih zmanjšal za 4-krat (za 2 titra). S tem se zdravljenje smatra kot uspešno. Pri bolnikih z višjimi vrednostmi začetnih ti- trov je zmanjševanje vrednosti titrov počasnejše. Pogos- to (vendar ne vedno) v primeru uspešnega zdravljenja zgodnjega sifilisa protitelesa izginejo iz krvnega obtoka. Pri poznem (latentnem) sifilisu je serološki odziv NTT pogosto odsoten, zato v primeru vztrajajočih pozitivnih NTT v nizkem titru nadaljnje sledenje ni potrebno. V primeru nezdravljene okužbe titer NTT doseže vrh med prvim in drugim letom po okužbi. Titer ostane poziti- ven tudi v poznem obdobju sifilisa, saj je pri terciarnem sifilisu spontana seroreverzija izjemna redkost (9-11). 414 INFEKCIJE Zdrav Vestn | september – oktober 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3306 S treponemskimi testi (TT), kot so test TPHA (an- gl. T. pallidum Haemagglutination test), test TPPA (an- gl. T. pallidum Passive Particle Agglutination test), test FTA-ABS (angl. Fluorescent Treponemal Antibody Absorption test), test EIA (angl. Treponemal Enzyme Immunoassay), test CIA (angl. Chemiluminescence Immunoassay) ali test LIA (angl. Line Immuno Assay, IgG immunoblot test), določamo bolnikova IgG in/ ali IgM protitelesa proti treponemskim nativnim ali rekombinantnim antigenom. Običajno so TT pozitiv- ni že po prvem do drugem tednu od pojava kliničnih znakov okužbe, testi, s katerimi določamo treponemska protitelesa IgM, pa že po treh tednih od okužbe. Titer TT je z izjemo kongenitalnega sifilisa nediagnostičen in naj se ne bi uporabljal za oceno aktivnosti bolezni in za spremljanje zdravljenja. Večina bolnikov ima protitelesa doživljenjsko, ne glede na to, ali je bila bolezen zdravlje- na ali ne (2,9,12). 1.2.2 Presejalno testiranje Osebe s sumom za sifilis presejamo s TT (t. i. reverzni algoritem) ali NTT (t.i. tradicionalni algoritem) ali kombinacijo obeh. V večini dobro opremljenih evrop- skih laboratorijev se za presejanje asimptomnih skupin, kot so krvodajalci, uporablja avtomatiziran TT, ki po- kaže bolnike tako s prej zdravljenim kot tudi bolnike z nezdravljenim sifilisom. Presejanje s TT je v primerjavi s presejanjem z NTT bolj občutljivo za odkrivanje ze- lo zgodnjega sifilisa. Tradicionalno presejanje z NTT pa odkrije osebe samo z aktivnim sifilisom. Kombinacija TT in NTT je primerna za presejanje oseb z zelo zgodnjo Slika 1: Algoritem obravnave suma na kongenitalni sifilis pri novorojenčku. Povzeto po Kwak J et al. (12). Legenda: NTT – netreponemski testi; TT – treponemski testi. Ustrezno zdravljenje v času nosečnosti IN negativni oz. stabilno nizki titri pri materi. Nadaljnja obravnava ni potrebna. Patološke najdbe v kliničnem pregledu novorojenčka. ALI Pozitivno presejalno testiranje nosečnice in normalen klinični pregled novorojenčka. Serološko testiranje novorojenčka in obravnava glede na klinično sliko: hemogram z diferencialno krvno sliko, lumbalna punkcija, radiološke preiskave. Ustrezno zdravljenje v nosečnosti (zdravljenje s penicilinom vsaj 4 tedne pred porodom, brez znakov za reinfekcijo ali relaps). Nadaljnja obravnava ni potrebna. Nadaljnja obravnava gleda na klinično sliko novorojenčka. NT pri otroku < kot štirikratnik NTT pri materi. NTT pri otroku ≥ kot šitirkratnik NTT pri materi. Neustrezno zdravljenje v nosečnosti. Serološko testiranje novorojenčka in obravnava glede na klinično sliko: hemogram z diferencialno krvno sliko, lumbalna punkcija, radiološke preiskave. 415 KLINIČNI PRIMER Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku boleznijo, npr. bolnikov z nedavnimi sifilitičnimi razje- dami ali primeri kontaktov z osebami s sifilisom, ker je v nekaterih primerih NTT reaktiven pred TT. Pozitiven presejalni TT potrjujemo z NTT in obratno, pozitivni NTT potrjujemo s TT (2). Na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo Me- dicinske fakultete Univerze v Ljubljani se za presejanje bolnikov s sumom na sifilis v krvi hkrati izvajata testa TPPA in RPR ali avtomatizirani TT CIA (9). 1.2.3 Zdravljenje v nosečnosti Glede na evropske smernice je zdravljenje prve izbi- re za zgodnji sifilis (trajanje bolezni manj kot 1 leto) v nosečnosti 1 odmerek benzatilpenicilina G v odmerku 2,4 milijona IE intramuskularno. Zdravljenje poznega latentnega sifilisa (trajanje bolezni več kot 1 leto oziroma neznano trajanje od okužbe) je enako kot v splošni po- pulaciji: 3 odmerki benzatilpenicilina G v odmerku 2,4 milijona IE v mišico v presledku po 1 teden. V primeru alergije na penicilin je potrebna desenzibilizacija (2). Zdravljenje v nosečnosti ni uspešno v primeru zdravljenja z nepenicilinskim antibiotikom, če je bila nosečnica zdravljena manj kot 4 tedne pred porodom, v primeru neustreznega odziva na zdravljenje (≤ 4-krat upad titra NTT) ali dokaza ponovne okužbe oziroma re- lapsa okužbe (≥ 4-krat porast titra NTT) ter v primeru, če zdravljenje ni dokumentirano (2,12). 1.2.4 Kongenitalni sifilis Potrjena kongenitalna okužba Prirojeni sifilis potrdimo z identifikacijo T. pallidum s prej navedenimi neposrednimi metodami dokazova- nja iz posteljice ali obdukcijskega materiala, eksudata iz sumljivih sprememb ali telesnih tekočin (npr. izcedka iz nosu) (2,12). Verjetna kongenitalna okužba Diagnozo verjetne kongenitalne okužbe postavimo s pomočjo seroloških testov. Novorojenček ima verjetno kongenitalni sifilis v primeru pozitivnega TT ob rojstvu v kombinaciji z enim ali več od naslednjih meril: • značilna klinična slika kongenitalnega sifilisa (vztra- jajoči rinitis, osteitis, periostitis, osteohondritis, asci- tes, kožne in sluznične spremembe, hepatitis, hepa- tosplenomegalija, glomerulonefritis, hemolitična anemija); • radiološke nepravilnosti dolgih kosti, značilne za kongenitalni sifilis; • pozitivi NTT v cerebrospinalni tekočini; • vsaj 4-krat večji titer TT v krvi, kot ga ima mati ob porodu; • vsaj 4-krat večji titer NTT v krvi, kot ga ima mati ob porodu; • vsaj 4-kratni porast titra NTT v 3 mesecih po rojstvu; • dokaz protiteles IgM proti T. pallidum pri otroku; • novodkrita okužba pri materi, ki ni bila ustrezno zdravljena (2). Diagnostični algoritem za obravnavo suma na kon- genitalni sifilis iz ameriških smernic je povzet v dodatku (12). Glede na evropske smernice iz leta 2020 je zdravlje- nje prve izbire pri novorojenčku intravensko zdravljenje z benzilpenicilinom v odmerku 150.000 IE/kg dnevno, razdeljeno na 4 odmerke v trajanju 10–14 dni. V primeru Legenda: NTT – netreponemski testi; TT – treponemski testi. Kriteriji za obravnavo Priporočen režim zdravljenja Otrok z dokazanim ali zelo verjetnim kongenitalnim sifilisom vključno z: • značilnimi kliničnimi, laboratorijskimi ali radiografskimi znaki, • vsaj 4-krat večjim titrom NTT kot ga ima mati, • dokaz T. pallidum z mikroskopiranjem. kristalni penicilin G IV: 10 dni, procain penicilin G IM: 10 dni. Otroci z normalnim kliničnim pregledom in manj kot 4-krat večjim titrom NTT, kot ga ima mati v primeru neprimernega zdravljenja matere. kristalni penicilin G IV: 10 dni, procain penicilin G IM: 10 dni, benzatilpenicilin G IM: en odmerek. Otroci z normalnim kliničnim pregledom in manj kot 4-krat večjim titrom NTT, kot ga ima mati, v primeru primernega zdravljenja matere. benzatinpenicilin G IM: en odmerek. Otroci z normalnim kliničnim pregledom in manj kot 4-krat večjim titrom NTT, kot ga ima mati, v primeru primernega zdravljenja matere in seronegativnega stanja pri materi ob porodu. zdravljenje ni potrebno. Tabela 1: Ameriške smernice za zdravljenje novorojenčkov s sumom na kongenitalni sifilis. Povzeto po Kwak J et al. (12). 416 INFEKCIJE Zdrav Vestn | september – oktober 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3306 izključene okužbe osrednjega živčevja je možno tudi zdravljenje z enim odmerkom benzilpenicilina v miši- co v višini 50.000 IE/kg oziroma s prokainpenicilinom v mišico v višini 50.000 IE/kg dnevno v trajanju 10–14 dni (v primeru slabše dostopnosti benzilpenicilina) (2). Najnovejše ameriške smernice iz leta 2015, v katerih sta način in trajanje zdravljenja priporočena glede na ver- jetnost kongenitalne okužbe, so predstavljene v Tabeli 1 (12). 2 Predstavitev primera Predstavljamo klinični primer 33-letne nosečnice. V septembru 2020 je imela ob rutinskem presejalnem testiranju v nosečnosti pozitivna testa za netreponem- ska in treponemska protitelesa (RPR 1:2, TPPA 1:640). To je bila njena četrta nosečnost, v preteklosti pa je ro- dila 2 zdrava otroka in imela 1 spontani splav s prvim partnerjem. V predhodni nosečnosti pred 9 leti je bilo presejalno testiranje za sifilis negativno. Sedaj je zanosila z novim, drugim partnerjem. Težav, značilnih za sifilis anamnestično, ni imela. V času nosečnosti je bila po njenih besedah zdrava, brez posebne terapije. Sifilis pri nosečnici smo opredelili kot latentni sifilis neznanega trajanja. Obravnavo na Kliniki za infekcijske bolezni in vro- činska stanja Univerzitetnega kliničnega centra v Lju- bljani je pričela oktobra 2020, ko je bila noseča 4 me- sece. Prejela je 3 odmerke depo penicilina (penicilin G 2,4 milijone IE i.m.). Opravljeno je bilo tudi testiranje na druge spolno prenosljive okužbe: laboratorijsko so bile potrjene okužbe z Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum in Mycoplasma hominis, izključene pa okužbe s HIV, HBV, HCV, Chlamydia trachomatis in Neisseria go- norrhoeae. Na predvideno kontrolo ob koncu nosečnosti se ni vrnila. Januarja 2021 je rodila zdravega blago nedonošenega dečka, gestacijska starost 36 tednov, PT 3450g (50–90p), PD 52 cm (90–95p), ocene po Apgarjevi 8/9. Ob kli- ničnem pregledu ni bilo najti odstopov od normalnega stanja. Prav tako ni imel znakov za kongenitalni sifilis. Hemogram in diferencialna krvna slika sta bila v mejah normale. Zaradi zlatenice je 20 ur potreboval fototerapijo. Ob rojstvu je bila odvzeta kri za serologijo na sifilis iz popkovne žile (ni bilo zabeleženo, ali iz arterije ali iz vene), prisotna so bila protitelesa TPPA v titru 1:1280. Legenda: RPR – angl. Rapid Plasma Reagin; TPPA – angl. T. pallidum Passive Particle Agglutination test. Datum Časovni potek Oseba RPR (aglutinacija) TPPA (aglutinacija) Sifilis IgM EIA Sifilis LIA IgG Imunoblot Sifilis CIA 27. 8. 2020 Presejanje Mati Reaktiven (1:2) Pozitiven (1:640) Negativen Pozitiven Reaktiven 14. 10. 2020 Prvi pregled pri infektologu – uvedba zdravljenja Mati Nereaktiven Pozitiven (1:640) / / / 28. 10. 2020 Kontrolni pregled Mati Nereaktiven Pozitiven (1:1280) / / / 31. 1. 2021 Rojstvo dečka Mati / / / / / Deček Nereaktiven Pozitiven (1:1280) Negativen Pozitiven / 4. 2. 2021 Ponovni odvzem 3 dni po rojstvu Mati Nereaktiven Pozitiven (1:1280) / / / Deček Nereaktiven Pozitiven (1:1280) / / / 24. 3. 2021 Kontrola Mati Reaktiven (1:2) Pozitiven (1:1280) Negativen / / Deček Nereaktiven Pozitiven (1:320) Negativen Pozitiven / Tabela 2: Prikaz vrednosti seroloških testov za sifilis pri materi in otroku. 417 KLINIČNI PRIMER Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku Vzorec materine krvi ob porodu ni bil odvzet. Postavlje- na je bila diagnoza možni kongenitalni sifilis. Po posvetu s pediatrično infektologinjo je deček prejel 1 odmerek penicilina G v mišico. Predvideno je bilo spremljanje otroka in seroloških testov v infektološki ambulanti do negativiziranjae protiteles. Izvidi seroloških preiskav matere in otroka so glede na časovni potek predstavljeni v Tabeli 2. 3 Razprava 3.1 Postavitev diagnoze pri nosečnici Presejanje nosečnic na okužbo s T. pallidum s TT je v Sloveniji del prvega pregleda v nosečnosti (7). V na- šem primeru je imela gospa ob presejalnem testiranju pozitiven TT CIA, ki smo ga potrdili z reaktivnim NTT (RPR, titer 1:2) in pozitivnima TT TPPA (titer 1:640) in LIA IgG.Ob naslednjih kontrolah je vrednost titra RPR izmenično nihala med nizko pozitivnim titrom 1:2 in nereaktivnim testom RPR, kar je bila posledica majhne koncentracije netreponemskih protiteles. Serološki vzorec s pozitivnim TT in negativnim NTT se lahko pojavi pri bolnikih z zelo zgodnjim si- filisom, pri bolnikih z zdravljenim zgodnjim sifilisom in zelo redko v primeru poznega terciarnega sifilisa v primeru spontane seroreverzije (9,11). Kombinacijo ne- gativnega NTT v povezavi s pozitivnim TT vidimo tudi v primeru slučajnega zdravljenja sifilisa ob antibiotični terapiji kakšne druge okužbe (2). Gospa je imela zelo verjetno pozni latentni sifilis nepoznanega trajanja, kar tudi lahko vodi do mejno pozitivnega NTT. Okužbi s HIV in toksoplazmozo, ki lahko povzro- čata lažno pozitivne vrednosti testa TPPA, sta bili med obravnavo nosečnice pri infektologu izključeni. Lažno pozitivni rezultati TT se pojavljajo tudi pri avtoimunih boleznih, predvsem pri revmatoidnem artritisu, tudi že pred pojavom kliničnih znakov bolezni. V luči tega bi bilo smiselno tudi spremljanje v revmatološki ambulan- ti (13). V literaturi lahko najdemo veliko primerov otrok s kongenitalnim sifilisom, ki so se rodili materam z laž- no negativnimi rezultati presejanja v nosečnosti z NTT. To je posledica prozonskega učinka, ki se pojavlja v fazi primarnega in sekundarnega sifilisa in nastane zaradi presežka protiteles. V našem primeru smo učinek pro- zone izključili (14). Pri vseh nosečnicah s potrjenim sifilisom je potreb- no opraviti testiranje tudi za ostale spolno prenoslji- ve bolezni (6,12). V našem primeru se je izkazalo, da je imela mati skupaj s sifilisom potrjeno tudi okužbo z Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum ter Mycoplasma hominis, izključene pa so bile pa okužbe s HIV, Chlamydia trachomatis in Neisseria gonorrhoaee. 3.2 Zdravljenje in učinkovitost zdravljenja matere Zdravilo izbire za vse stopnje sifilisa je penicilin G. Trajanje in način dajanja se razlikuje glede na klinično sliko in fazo bolezni (2,12). Približno tretjina žensk s sifilisom se simptomov in znakov bolezni ne zaveda. Razjede se pogosto pojavijo v nožnici ali materničnem vratu, zato se tako lahko popol- noma spregledajo (3). Tudi v našem primeru je noseč- nica zanikala kakršne koli simptome ali znake bolezni, zato glede na anamnezo ne moremo natančno določiti faze bolezni. Vemo pa, da so bili ob prejšnji nosečnosti pred 9 leti presejalni testi negativni, tako da je do okuž- be zanesljivo prišlo v vmesnem obdobju. Bolezen smo opredelili kot pozni latentni sifilis nepoznanega trajanja. Temu primerno je bila glede na smernice zdravljena s tremi odmerki depo penicilina G v mišico (2). Nosečnico, ki je serološko pozitivna, imamo za po- tencialno kužno, če iz medicinske dokumentacije ni jas- no razvidno, da je bila pravilno in uspešno zdravljena. Uspešno zdravljenje ima za posledico ustrezno zmanjša- nje titra serumskih protiteles NTT (za 4-krat). Zdravlje- nje nosečnice se ocenjuje za neuspešno v primeru zdravljenja z nepenicilinskim antibiotikom, zdravljenja ≤4 tedne pred porodom, neustreznega padca titra proti- teles (≤ 4-krat padec), z dokazom ponovne okužbe ozi- roma relapsom pri materi (≥ 4-krat porast titrov) (2,12). V našem primeru je bila nosečnica zdravljena 3 me- sece pred porodom s penicilinom G, kar je glede na smernice ustrezno. Ob postavitvi diagnoze je bil priso- ten nizek titer RPR (1:2), zato ni bilo možno spremlja- ti padca titra za 4-krat in tudi ne oceniti učinkovitosti zdravljenja. S treponemskimi testi ne moremo spremljati aktiv- nosti bolezni in učinkovitosti zdravljenja, prav tako pa ne moremo razlikovati med aktivno okužbo in boleznijo v preteklosti (15). Sklepamo lahko, da bodo titri TT v našem primeru ostali nespremenjeni kljub zdravljenju, nihanja v vrednosti titrov pa so rezultat napake metode. 3.3 Obravnava novorojenčka Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa je kom- pleksno. Za ustrezno prepoznavo bolezni je potrebno najprej postaviti zanesljivo diagnozo sifilisa pri mate- ri, preveriti pravilnost in uspešnost zdravljenja matere, 418 INFEKCIJE Zdrav Vestn | september – oktober 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3306 opraviti klinični, laboratorijski in po potrebi tudi radi- ološki pregled pri novorojenčku, pa tudi primerjati re- zultate seroloških preiskav pri materi in otroku. Prenos materinih treponemskih in netreponemskih protiteles preko posteljice je lahko diagnostično pomemben, ni pa edino merilo za dokaz znotrajmaternične okužbe. Za dokaz okužbe pri novorojenčku odvzem krvi iz popkov- nice zaradi možnosti lažno pozitivnih in lažno negativ- nih rezultatov ni primeren (2,16). O verjetnem kongenitalnem sifilisu govorimo pri mrtvorojenem otroku s pozitivnim TT. Verjetni konge- nitalni sifilis ima tudi novorojenček s pozitivnim TT ob rojstvu in kliničnimi, laboratorijskimi in/ali radiološki- mi dokazi sifilisa. Otrok s pozitivnim TT ob rojstvu in/ ali istočasno s pozitivnim NTT v likvorju in/ali z vsaj 4-krat večjim titrom TT v krvi in/ali vsaj 4-krat večjim titrom NTT, kot ju ima mati ob porodu, ima verjetno sifilis. Otrok matere, ki pred ali med nosečnostjo ni bila ustrezno zdravljena zaradi sifilisa, ima prav tako verje- tno kongenitalni sifilis. Kongenitalni sifilis je verjeten tudi v primeru, če ima otrok v 3 mesecih po rojstvu 4-kratni ali celo večkratni porast titra NTT. Diagnostič- no pomembno je dokazovanje otrokovih treponemskih protiteles IgM, ki ne prehajajo posteljice, kljub temu, da jih ne moremo določiti v vseh primerih kongenitalnega sifilisa. Prav tako je kongenitalni sifilis zelo verjeten, če ima otrok po enem letu in več pozitiven TT (ob izključe- ni spolni zlorabi) (2,12,16). Kongenitalni sifilis dokončno potrdimo s PCR v vzorcih placente, tkivnih vzorcih po obdukciji, v brisih sumljivih razjed ali v telesnih tekočinah (npr. v brisu bu- loznega izpuščaja ali v nosnem izcedku) (2,12). Kongenitalni sifilis lahko izključimo v primeru nor- malnega kliničnega statusa novorojenčka, učinkovitega in pravočasnega zdravljenja pri materi ter ≥ 4-krat nižjih titrih NTT pri otroku glede na materine titre. V našem primeru zaradi že izhodiščno nizkih vrednosti titrov RPR pri materi ni bilo možno opredeliti niti učinkovito- sti zdravljenja niti prenosa okužbe na plod. Postavili smo diagnozo verjetnega kongenitalnega sifilisa, deček pa je prejel ustrezno zdravljenje (2,12). Serološki testi so pri otroku, ki je bil okužen v pozni nosečnosti, lahko negativni in jih je treba ponoviti. To se zgodi v primeru, ko je bila nosečnica zdravljena šele v zadnjem trimesečju nosečnosti, ker se pri otroku še ved- no lahko razvije sifilis (16). Pozitivna protitelesa TPPA ter IgG LIA pri dečku v našem primeru lahko razložimo s prenosom IgG proti- teles preko posteljice in sama po sebi ne pomenijo okuž- be ploda. Z negativnim EIA (IgM) rezultatom kongeni- talnega sifilisa ne moremo zanesljivo izključiti, saj je test nizko občutljiv (10,17). Treponemski testi niso uporabni za oceno učinkovi- tosti zdravljenja pri otroku, saj lahko ostanejo pozitivni kljub zdravljenju. V primeru, da je šlo le za pasivno pre- nešena materina treponemska IgG, lahko pričakujemo postopen padec titrov do popolne seroreverzije v starosti okoli 15 mesecev (2,3,12). Predvideno je sledenje dečka v infektološki ambu- lanti. Glede na smernice je pri otrocih s pozitivnimi se- rološkimi testi ob rojstvu, rojenih ob porodu seroreak- tivnim materam, potrebno spremljanje vsake 3 mesece do popolne seroreverzije oziroma padca titrov NTT za ≥ 4-krat. Pričakuje se padec titra NTT pri starosti 3 me- secev in popolna seroreverzija do starosti 6 mesecev, ko naj bi iz krvnega obtoka otroka izginila pasivno preneše- na materina protitelesa. Ob vsakem testiranju je potreb- no uporabiti iste laboratorijske metode (2,12). Zaradi že ob rojstvu nizkih NTT v našem primeru učinkovitosti terapije na ta način ne moremo spremljati. Lahko le skle- pamo, da je bilo zdravljenje učinkovito v primeru, da se ne bo razvila klinična slika kongenitalnega sifilisa. 4 Zaključek Kongenitalni sifilis je v zahodnem svetu danes zelo redek, vendar se spet pojavlja pogosteje. Do prenosa preko posteljice pride zlasti v tretjem trimesečju in je povezan z visoko stopnjo neugodnih izidov. Tveganje za kongenitalni sifilis je možno zmanjšati z zgodnjo posta- vitvijo diagnoze (npr. s presejalnim testom v nosečnosti) in zgodnjim zdravljenjem nosečnice. V primeru potrje- ne okužbe pri materi je potrebna skrbna obravnava ot- roka takoj po rojstvu in spremljanje kliničnega stanja in laboratorijskih preiskav (s poudarkom na seroloških te- stih), dokler ni možno zanesljivo izključiti kongenitalne okužbe. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Soglasje bolnice za objavo Bolnica se strinja z objavo članka, ki opisuje njen primer. 419 KLINIČNI PRIMER Diagnosticiranje kongenitalnega sifilisa pri novorojenčku Literatura 1. Stoltey JE, Cohen SE. Syphilis transmission: a review of the current evidence. Sex Health. 2015;12(2):103-9. DOI: 10.1071/SH14174 PMID: 25702043 2. Janier M, Unemo M, Dupin N, Tiplica GS, Potočnik M, Patel R. 2020 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(3):574-88. DOI: 10.1111/jdv.16946 PMID: 33094521 3. Braccio S, Sharland M, Ladhani SN. Prevention and treatment of mother- to-child transmission of syphilis. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(3):268-74. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000270 PMID: 27078816 4. Fifer H, Hughes G, Ladhani S. Shining the light on congenital syphilis: from TORCH to SCORTCH. Curr Opin Infect Dis. 2021;2106(10):937-8. DOI: 10.1136/archdischild-2019-318503 PMID: 33177053 5. Spiteri G, Unemo M, Mårdh O, Amato-Gauci AJ. The resurgence of syphilis in high-income countries in the 2000s: a focus on Europe. Epidemiol Infect. 2019;147:e143. DOI: 10.1017/S0950268819000281 PMID: 30869043 6. World Health Organization. Progress report of the implementation of the global strategy for prevention and controlof sexually transmitted infections: 2006-2015. Geneva: WHO; 2015. 7. Republika Slovenija. Ministrstvo za zdravjeNavodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenegavarstva na primarni ravni, stran 3122. Uradni list RS. 2002(33):3122,9. 8. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Spolno prenesene okužbe v Sloveniji: letno poročilo 2018. Ljubljana: NIJZ; 2020 [cited 2021 Dec 6]. Available from: https://www.nijz.si/sl/epidemiolosko-spremljanje-nalezljivih- bolezni-letna-in-cetrtletna-porocila. 9. Potočnik M, Simčič S. Sifilis – pregled diagnostike. Med Razgl. 2014;53:159-67. 10. Unemo M, Ballard R, Ison C, Lewis D, Ndowa F, Peeling R, eds. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiencyvirus. Geneva: World Health Organization; 2013. 11. Lin LR, Zhu XZ, Liu D, Liu LL, Tong ML, Yang TC. Are nontreponemal tests suitable for monitoring syphilis treatment efficacy? Evidencefrom rabbit infection models. Clin Microbiol Infect. 2020;26(2):240-6. DOI: 10.1016/j. cmi.2019.06.004 PMID: 31212076 12. Kwak J, Lamprecht C. A review of the guidelines for the evaluation and treatment of congenital syphilis. Pediatr Ann. 2015;44(5):e108-14. DOI: 10.3928/00904481-20150512-10 PMID: 25996197 13. Nandwani R, Evans DT. Are you sure it’s syphilis? A review of false positive serology. Int J STD AIDS. 1995;6(4):241-8. DOI: 10.1177/095646249500600404 PMID: 7548285 14. Levine Z, Sherer DM, Jacobs A, Rotenberg O. Nonimmune hydrops fetalis due to congenital syphilis associated with negative intrapartummaternal serology screening. Am J Perinatol. 1998;15(4):233-6. DOI: 10.1055/s- 2007-993933 PMID: 9565220 15. Luo Y, Xie Y, Xiao Y. Laboratory diagnostic tools for syphilis: current status and future prospects. Front Cell Infect Microbiol. 2021;10:574806. DOI: 10.3389/fcimb.2020.574806 PMID: 33628742 16. Kotnik V, Pirš B, Potočnik M. Sifilis pri novorojenčku. Med Razgl. 2006;45:91-5. 17. Peeling RW, Ye H. Diagnostic tools for preventing and managing maternal and congenital syphilis: anoverview. Bull World Health Organ. 2004;82(6):439-46. PMID: 15356937