485 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih 1 Centralna enota, Center za zdravstveno ekologijo, Nacionalni inštitut za javno zdravje, Ljubljana, Slovenija 2 Katedra za javno zdravje, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik, Slovenija 4 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Simona Perčič, e: simona. percic@nijz.si Ključne besede: čebelji/osji/sršenji strup; alergije; napovedni dejavniki; javnozdravstveni izzivi Key words: bee/vespid/hornet venom; allergy; predictive factors; public health chalgeses Prispelo: 13. 7. 2019 Sprejeto: 20. 7. 2020 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.2973 doi 13.7.2019 date-received 20.7.2020 date-accepted Public Health (Occupational medicine) Javno zdravstvo (varstvo pri delu) discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Evaluation of the risk factors for the rate of allergic reaction after bee and vespid sting in adults – a systematic review of the literature Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih – sistematični pregled literature article-title Evaluation of the risk factors for the rate of allergic reaction after bee and vespid sting in adults Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih alt-title bee/vespid/hornet venom, allergy, predictive factors, public health chalgeses čebelji/osji/sršenji strup, alergije, napovedni dejavniki, javnozdravstveni izzivi kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2020 89 9 10 485 497 name surname aff email Simona Perčič 1 simona.percic@nijz.si name surname aff Andreja Kukec 2 Mitja Košnik 3 eng slo aff-id Environmental Health, National Institute of Public Health, Ljubljana, Slovenia Centralna enota, Center za zdravstveno ekologijo, Nacionalni inštitut za javno zdravje, Ljubljana, Slovenija 1 Division for Public Health, Medical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za javno zdravje, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 The University Clinic of Pulmonary and Allergic Diseases Golnik, Golnik, Slovenia Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik, Slovenija 3 Department for internal medicine, Mediacal faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 4 Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih – sistematični pregled literature Evaluation of the risk factors for the rate of allergic reaction after bee and vespid sting in adults – a systematic review of the literature Simona Perčič,1 Andreja Kukec,2 Mitja Košnik3,4 Izvleček Izhodišča: Trenutno dosegljivi testi za razlikovanje med asimptomatsko senzibilizacijo in kli- nično relevantno alergijo za strupe žuželk niso zanesljivi. Namen našega članka je opredeliti: a) možne napovedne dejavnike, ki so jih navedli raziskovalci pregledanih raziskav, in b) napovedne dejavnike, ki igrajo pomembno vlogo pri opredelitvi poteka hude sistemske ali blažje lokalne reakcije pri senzibiliziranih bolnikih za pik ose ali čebele. Metode: Sistematični pregled literature obdobje do 31. 12. 2017 temelji v bibliografski bazi Pub Med. V sistematični pregled smo vključili epidemiološke raziskave, v katerih so raziskovalci pro- učevali možne napovedne dejavnike za opredelitev odgovora alergičnih bolnikov za strup čebele ali ose s težko sistemsko ali lokalno reakcijo. Rezultati: V sistematični pregled je bilo vključenih 16 izvirnih raziskav. Analiza je osvetlila pre- valenco alergijskih bolezni, težko lokalno reakcijo ter sistemsko reakcijo po piku žuželk, kot so osa, sršen in čebela. Nakazujejo se tudi pomembni dejavniki tveganja za razvoj težke alergijske reakcije po piku, ki jih moramo upoštevati pri napovedi izida nadaljnjega zdravljenja. Zaključki: Raziskav na temo napovednih dejavnikov za težko alergijsko reakcijo za pik čebele in ose je malo. Pri nadaljnjem raziskovanju napovednih dejavnikov je treba uporabiti interdiscipli- narni pristop, ki bo vključeval strokovnjake s področja klinične in javnozdravstvene medicine. Abstract Background: Currently available tests are unable to distinguish between asymptomatic sensi- tization and clinically relevant Hymenoptera venom allergy. Our aim was to elucidate some of the possible markers, identified by different researchers, which could play an important role in determining the predictive factor for severe systemic reaction or local reaction in sensitized pa- tients after a bee or vespid sting. Methods: A systematic literature review was conducted for the period to 31 December 2017 in the bibliographic database PubMed. In the systematic review we included all types of epidemi- ological studies in which researchers identified some possible predictive markers that could be used to identify allergic patients’ response to a bee or vespid sting with either local or severe systemic reaction. Results: In the systematic review, 16 original articles were included in the final analysis. The 486 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 1 Uvod Piki žuželke iz reda kožekrilcev pri zdravi osebi povzroči lokalno reakcijo z nekaj ur trajajočo bolečo oteklino. Pri osebah z alergijo za strupe žuželk pa se lahko pokažejo težje oblike lokalnih re- akcij in sistemski simptomi, lahko celo anafilaksija (1). Alergija za strupe žuželk je zaradi iz- postavljenosti piku in soobolevnosti ter zaradi jemanja nekaterih zdravil bolj pogosta pri odraslih kot pri otrocih (2). Sistemska alergijska reakcija se pojavi pri 0,3 % do 3,3 % populacije (1,3-9), pri otrocih pri manj kot 1 % populacije (5). Obsežne lokalne reakcije po pikih teh žuželk ima 2,4 % do 26,4 % odrasle po- pulacije (3,4) in 19 % otrok (5). V srednji Evropi so alergijske reakcije po piku žu- želk večinoma posledica pikov čebel in os, redkeje sršena in zelo redko čmrlja (10). Clark in Camargo (11) navajata, da približno eno četrtino smrtnih primerov zaradi anafilaksije lahko pripišemo aler- giji za pik žuželk. Simptomi alergijske reakcije po piku žuželk so različni, od obsežne lokalne re- akcije na mestu pika (oteklina na mestu pika s premerom več kot 10 cm, ki tra- analysis elucidated the prevalence for large local reactions and severe systemic reaction after a bee or wasp sting. There are some risk factors which could play an important role in the determi- nation of further treatment. Conclusions: There are few studies concerning predictive factors for determining the severity of allergic reaction after bee or vespid stings. Also, a verified predictive factor for prognosis still remains unidentified. Further reasearch in this field should include public health professionals as well as clincal allergologists. Citirajte kot/Cite as: Perčič S, Kukec A, Košnik M. Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih – sistematični pregled literature. Zdrav Vestn. 2020;89(9– 10):485–97. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 Avtorske pravice (c) 2020 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. ja več kot 24 ur), preko blažje sistemske reakcije, ki se kaže z generalizirano rde- čico, srbežem, urtikarijo in angioede- mom. Značilni simptomi za srednje tež- ko reakcijo so vrtoglavica, težko dihanje in slabost, medtem ko pri težki reakciji bolnik lahko doživi šok z izgubo zavesti ali celo dihalno ali srčno odpoved. Strah pred nadaljnjimi težkimi alergijskimi reakcijami običajno negativno vpliva na kakovost življenja (11-14). Pri osebah, ki so po piku doživele težjo sistemsko reakcijo, so potrebni di- agnostični testi (15). Obstaja več testov, s katerimi lahko zaznamo alergijsko senzibilizacijo. Dokaz senzibilizacije je pomemben, ker na osnovi tega podat- ka sledijo priporočila bolnikom za nuj- no zmanjšanje možnosti, da pride do ponovnih pikov. Pri bolnikih s težki- mi reakcijami pa izberemo alergen za zdravljenje s specifično imunoterapijo, ki prepreči alergijske reakcije po more- bitnem ponovnem piku. Trenutno ne obstaja test, ki bi ga lahko uporabljali za napoved verjetnosti in teže morebitne sistemske reakcije po ponovnem piku žuželke. 487 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih Med dejavniki tveganja za težko re- akcijo je tudi sistemska mastocitoza. Mastocitoza je skupina motenj, za katere je značilno kopičenje mastocitov v raz- ličnih organih. Alergija za pik žuželke in težke sistemske reakcije so bolj pogoste pri bolnikih s to redko boleznijo. Trenu- tni epidemiološki podatki kažejo, da 50 % bolnikov z mastocitozo doživi anafi- laksijo po piku žuželke. Niedoszytko in sodelavci (16) poročajo o dveh prepros- tih orodjih, ki se v klinični praksi upora- bljata pri presejanju na sistemsko masto- citozo: natančen pregled kože, s katero lahko zaznamo kožno mastocitozo, in merjenje bazalne koncentracije tripta- ze, ki korelira z bremenom mastocitov. Alvarez-Twose s sodelavci je razvil na- povedni model »Španska mreža masto- citoze« (Red Española de Mastocitosis [REMA]), s katerim iz kliničnih podat- kov (moški spol, sistemska reakcija z motnjo zavesti in brez kožnih znakov) in laboratorijskih podatkov (povišana bazalna triptaza) z 92-odstotno občutlji- vostjo in 81-odstotno specifičnostjo na- povemo prisotnost klonskih mastocitov ali sistemsko mastocitozo pri bolnikih, ki so doživeli anafilaksijo (18). V Sloveniji zaradi sistemske reakcije po piku žuželke vsako leto pregledajo 400 do 500 novih bolnikov. Ker diagnostični testi pri opredelitvi alergije za pik žuželk niso dovolj občutljivi in specifični, lahko pride do pretiranega diagnosticiranja, zaradi česar se diagnoza alergije postavi tudi bolnikom, ki so zgolj senzibilizirani, niso pa alergični, in preskromnega dia- gnosticiranja, ki podceni potrebo po iz- ogibanju pikom ali celo po imunoterapiji pri bolnikih, pri katerih je verjetna težka reakcija po morebitnem naslednjem pi- ku (19-21). Velik javnozdravstveni izziv predstavlja okrnjena kakovost življenja tistih, ki so v stalnem strahu pred no- vo sistemsko reakcijo po morebitnem ponovnem piku (11). Confino-Choen s sodelavci poročajo, da bolniki, ki so do- živeli anafilaksijo, trpijo zaradi stresa, ki lahko traja tudi več let ali celotno življe- nje in vpliva na slabšo kakovost življenja. V raziskavi je bilo takšnih primerov več kot 12 %, ki so imeli vsi potrjeno anafi- laksijo. Bolniki so poročali o vsiljivih in motečih mislih, povezanih z dogodkom, ki ga niso mogli nadzorovati. Kar 36 % je imelo izčrpavajoče misli in ta delež ni bil odvisen od starosti, spola ali izobrazbe bolnika. Nove ugotovitve raziskav pa so pravzaprav osnova za uvedbo ukrepov, kot so: boljše izobraževanje in promocija zdravja za te bolnike, po drugi strani pa boljše zavedanje zdravnikov o možnih čustvenih posledicah njihovih bolnikov in potreba po morebitni psihološki po- moči za te bolnike ob ugotovljenih indi- kacijah (11). V Sloveniji ima čebelarstvo dolgo iz- ročilo, čebela pa je simbol marljivosti, spretnosti in skrbi za druge. Po podatkih Čebelarske zveze Slovenije je v državi okoli 8.000 aktivnih čebelarjev (16). Namen našega sistematičnega pre- gleda je opredeliti in oceniti konvencio- nalne parametre in metode, kot so kožni testi, specifična protitelesa IgE, IgG4 in celotni IgE, ter druge dejavnike tveganja za težko alergijsko reakcijo po piku ose, čebele ali sršena. 2 Metode 2.1 Viri znanstvenih člankov Sistematični pregled literature smo opravili v bibliografski bazi PubMed v obdobju od prvih objav na tem področju raziskovanja do 31. 12. 2017 (22). 488 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 2.2 Metode identificiranja znanstvenih člankov Znanstvene članke smo iskali z na- slednjimi ključnimi besedami in Boo- lovimi operaterji: ([insect venom AND predictive factor]; [insect venom AND risk factors]; [insect venom AND predi- ct]) v celotnem besedilu. Pri iskanju smo se omejili na vse izvirne članke v angle- škem jeziku. 2.3 Metode izbire znanstvenih člankov za vključitev v sistematični pregled V analizo smo vključili znanstvene članke na podlagi naslednjih navedenih vključitvenih meril: • znanstveni članki, v katerih je bi- lo opisano proučevanje opredelitve napovednega dejavnika za hudo ali blažjo sistemsko reakcijo pri bolni- kih, alergičnih na pik kožekrilca; • znanstveni članki, ki so proučevali opredelitev napovednih dejavnikov, kot so ravni specifičnih IgE proti stru- pom žuželk, celokupnih IgE, specifič- nih IgG in IgG4 proti strupom žuželk ter rezultati kožnih testov za alergije, povzročene s strupi žuželk; • znanstveni članki, ki so proučevali alergijske reakcije in napovedni de- javniki za pik čebele pri populaciji če- belarjev po državah/regijah sveta; • znanstveni članki, ki so opredeli- li napovedni dejavnik za lažjo/težjo sistemsko reakcijo ali anafilaksijo po piku kožekrilca. Iz analize smo izključili znanstvene članke, ki: • so vključevali raziskave na živalih; • so opisovali napovedni dejavnik za alergijsko reakcijo po piku žuželk med in po imunoterapiji; • so se posvetili napovednim dejavni- kom za alergijsko reakcije po piku drugih žuželk, ne pa na čebele, ose, čmrlja ali sršena; • so se posvetili napovednim dejav- nikom za alergijske reakcije po piku žuželke samo pri otrocih in mlado- stnikih. 2.4 Nabor podatkov, pomembnih za sistematični pregled Za vsak vključeni znanstveni članek smo opredelili naslednje podatke: prvi avtor in leto objave, namen raziskave, zasnova epidemiološke raziskave, meto- de zbiranja podatkov, opazovana popu- lacija, okolje raziskave, rezultati in glav- ne ugotovitve. 2.5 Metode analize in sinteze podatkov Na podlagi nabora podatkov smo s sintezo opredelili najpogostejše upora- bljene raziskovalne zasnove v znanstve- nih člankih, metode zbiranja podatkov, najpogosteje opazovano populacijsko skupino in okolje raziskave. Rezultate smo prikazali opisno, kjer pa je bilo na- vedeno, smo prikazali tudi mere poveza- nosti (npr. RO – razmerje obetov) med opazovanimi pojavi. 3 Rezultati 3.1 Potek izbire znanstvenih člankov v sistematični pregled Na podlagi izbrane iskalne strategi- je ter opredeljenih meril smo v končni pregled vključili 16 izvirnih znanstvenih člankov (23-38). Na Sliki 1 je predsta- vljen potek izbire znanstvenih člankov v sistematični pregled. Slika 1: Potek izbire znanstvenih člankov za sistematični pregled (22). 208 Elektronski viri v bazi PubMed z izbranim iskalnim profilom 30 Viri, primerni za natančnejši pregled celotnega besedila 16 Viri, primerni za pregled 172 Viri, izključeni po prvem situ ni proučeval napovedanih dejavnikov; opredeljenih v izboru dokumentov (44); ne gre za proučevanje na ljudeh (26); gre za duplikate (48); proučeval napovedni dejavnik med in po imunoterapiji (54). 14 Viri, izključeni po drugem situ - pregledu celotnega besedila. 489 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih 3.2 Opis glavnih značilnosti raziskav V Prilogi 1 so prikazani rezultati ana- liziranih znanstvenih člankov glede na namen raziskave, raziskovalno epidemi- ološko zasnovo, uporabljene metode zbi- ranja podatkov, opazovano populacijo/ okolje ter povzetek glavnih ugotovitev. 3.3 Ocena izpostavljenosti piku žuželk (čebela, osa, sršen) V sistematični pregled literature smo po epidemiološki zasnovi vključili osem retrospektivnih opazovalnih ko- hortnih raziskav (26,28-31,34,36,37) in osem prospektivnih opazovalnih kohor- tnih raziskav (23-25,27,32,33,35,37). V retrospektivnih opazovalnih raziskavah so štiri raziskave, dve na Finskem (30,31), ena v Združenem Kraljestvu (37) ter ena v Turčiji (34), s katerimi bi razjasnili dejavnik tveganja za sistemske reakci- je na strup čebele opazovale populacijo čebelarjev. V vseh štirih raziskavah pri čebelarjih so za oceno izpostavljenosti Priloga 1: Znanstvene raziskave, ki so proučevale napovedni dejavnik, ki bi verodostojno pokazal težje sistemske alergijske reakcije (anafilaksijo), oziroma blažje ali velike lokalne alergijske reakcije po piku ose, čebele ali sršena. Avtor, leto objave Namen raziskave Raziskovalna epidemiološka zasnova Metode zbiranja podatkov Opazovana populacija/ okolje/obdobje Rezultati Glavne ugotovitve Parker s sod. [1982] (23) Opredeliti dejavnike tveganja za sistemsko reakcijo s provokacijskim testom s pikom žuželk. Prospektivna opazovalna kohortna raziskava. Naredili so provokacijski test 21 bolnikom, 5 od njih je imelo anamnezo velike lokalne reakcije po prejšnjem piku, 16 od njih je imelo anamnezo sistemske reakcije na pik. Nihče ni prejel imunoterapije. Tik pred provokacijskim testom (čebelji, osji, sršenji) so naredili kožne teste in merili protitelesa sIgE, ter sIgG. • IgE: • pozitivni so bili izraženi kot odstotek vezanih v sIgE v serumu nesenzibilizirane osebe (negativna kontrola) in ravni, višje od 200 % so bile ovrednotene kot pozitivne. Če je bilo pri enem bolniku izvedenih več provokacijskih testov (z različnimi žuželkami (osa in čebela), je bil naslednji izveden vsaj 60 min. po prvem. 21 bolnikov (10 žensk, 11 moških). Mayo, Združene države Amerike. Od junija 1979 do oktobra 1980. 21 oseb, 5 z anamnezo VLR in 16 z anamnezo SR na predhodni pik. Pri skupini VLR je bilo pred provokacijskim testom 7/21 kožnih testov pozitivnih, pri skupini SR je bilo 30/34 kožnih testov pozitivnih. sIgE so bili na ravni 63 % do 789 % za LR in na ravni 66 % do 801 % za SR. sIgG protitelesa so variirala od <5 do 332 U/ml, ravni so bile podobne pri obeh opazovanih skupinah. 55 provokacijskih testov (pik čebele 14, ose 11, sršen 8): izzvanih je bilo 7 sistemskih reakcij, ki so bile samo v skupini z anamnezo SR. V članku je opisan vsak bolnik posebej s sistemsko reakcijo, vendar pa ni podana ocena sistemske reakcije glede na prejšnjo – prvo sistemsko reakcijo. Niti niso opisani dejavniki (spol, starost, drugi dejavniki), ki bi napovedali ponovno sistemsko reakcijo (majhna opazovana populacija). Za VLR je imelo 1/5 bolnikov negativen kožni test in negativne sIgE; 1/5 bolnikov pozitiven kožni test in pozitivne sIgE; 2/5 negativen kožni test in pozitiven sIgE ter 1/5 pozitiven kožni test in negativen sIgE. Za SR je imelo 4/16 bolnikov pozitiven kožni test in negativne sIgE; 0/16 negativne kožni test in pozitivne sIgE; 1/16 negativen kožni test in negativne SIgE ter 11/16 pozitiven kožni test in pozitivne sIgE. 7 posameznikov (3 v skupini anamneze LR in 4 v skupini anamneze SR), ki so tolerirali prvi provokacijski test, so jim ga ponovili s strupom še skupaj 27-krat. Od teh 7 so bili zdaj kožni testi pozitivni pri 10/15 v skupini VLR in pri 10/12 v skupini SR. sIgE ravni so variirale od 103 % do 737 % za skupino LR in 85 % do 2389 % za skupino SR pred drugim provokacijskim testom. IgG protitelesa so bila enaka pri obeh opazovanih skupinah. Vsi drugi provokacijski testi (skupaj 27) so bili brez sistemske reakcije. Ni testa in-vitro ali in-vivo, ki bi z gotovostjo napovedal klinični imunski status za pik žuželke za senzibilizirane bolnike. Še vedno je najbolj zanesljiva metoda za napotitev na imunoterapijo provokacijski test. Blaauw s sod. [1984] (24) Predstaviti izkušnje z diagnostičnimi testi za opredelitev alergije za strupe žuželk. Prospektivna opazovalna kohortna raziskava 106 bolnikom so naredili provokacijski test s pikom žuželke: merili so kožne teste, sIgE, raven sIgG ter razmerje sIgG/sIgE. 86 bolnikov s pozitivno anamnezo, kožnimi testi in sIgE je bilo po opredeljenih merilih primernih za imunoterapijo. Težavnost SR so ocenili po Müllerju. 106 bolnikov. Helmond, Nizozemska. Od maja 1979 do avgusta 1983. 86 bolnikov je imelo anamnezo SR in pozitiven kožni test ter sIgE na strup žuželke. 29 od teh bolnikov je reagiralo s sistemsko reakcijo in so bili kandidati za imunoterapijo. Od 29 jih je 39 % reagiralo na provokacijo z osjim strupom in 61 % na provokacijo s čebeljim strupom. To je posledica dejstva, da je bilo v skupini 86 bolnikov 80 % čebelarjev. V članku ni opisano, ali so bile reakcije po provokacijskem testu težje ali lažje glede ocene po Müllerju, niti drugi dejavniki tveganja Primerjava diagnostičnih podatkov 29 reagirancev in 57 nereagirancev od 86 bolnikov je pokazala, da lahko s provokacijskim testom priskrbimo dokaze za alergijo na pik žuželke, ki se kaže s težko sistemsko reakcijo in potrebuje imunoterapijo. 57 bolnikom brez reakcije so ponovili provokacijski test po šestih mesecih, da bi ugotovili, ali se alergija sčasoma poveča. Nihče ni reagiral z resnimi simptomi. V skupini ostalih 20 bolnikov sta 2 reagirala s SR, vključno z enim, ki je imel negativne sIgE, in enim z negativnimi kožnimi testi. Oba bolnika sta na provokacijski test reagirala s težjo sistemsko reakcijo kot po prvem piku (IV. stopnja). Raziskava je opredelila pomen provokacijskih testov pri oceni težke sistemske reakcije po piku žuželke. Kampelmacher s sod. [1987] (25) Razjasniti dvome glede provokacijskega testa s pikom žuželk, da so klinični podatki, sIgE in kožni testi ter pozitivna anamneza SR zanesljiva orodja pri diagnosticiranju in odločitvi za imunoterapijo. Prospektivna opazovalna kohortna raziskava. 90 bolnikov (51 moških, 39 žensk) s prejšnjo SR za pik čebele (15) ali ose (74) ali obe (1) so sprejeli v intenzivno enoto bolnišnice za provokacijski test s ponovnim pikom. Težavnost SR so ocenili po Müllerju. 20 jih je imelo potrjeno alergijsko bolezen (alergijski rinitis, alergijo za hrano, alergijo za zdravila). 90 bolnikov s predhodno sistemsko reakcijo. Utrecht, Nizozemska. Poletje 1983 in 1984. Od 90 bolnikov, ki so jim naredili provokacijski test, jih je 25 (28 % ) reagiralo s ponovno SR, od tega jih je imelo 5 (20 %) alergijsko bolezen (alergijski rinitis, alergijo na hrano, alergijo na zdravila). 65 (72 %) jih je reagiralo na provokacijski test samo z lokalno reakcijo, od tega jih je imelo 15 (23 %) bolnikov alergijsko bolezen (alergijski rinitis, alergijo na hrano, alergijo na zdravila). Primerjava ocene težavnosti sistemske reakcije pred in po provokacijskem testu je pokazala: • manjša težavnost pri 80 bolnikih, • večja težavnost pri 2 bolnikih, • enaka težavnost pri 8 bolnikih. Niso dokazali statistično pomembne povezave med težavnostjo prve reakcije in težavnostjo po provokacijskem testu. Interval med zadnjo SR in provokacijskim testom (>1 leto in <1 leto) ni pokazal statistično značilne razlike med reagiranci s SR in nereagiranci. Med bolniki, ki so in ki niso reagirali na provokacijski test, niso potrdili statistično pomembne razlike v starosti, spolu in glede prisotnosti drugih alergijskih bolezni. Negativen kožni test in/ali sIgE pa ne pomeni izključitve ponovne sistemske reakcije. Dolgo trajajoča vrednost provokacijskega testa se je pokazala kot dobra, saj so rezultati ponovljenega provokacijskega testa enaki. Kožni testi in sIgE so uporabni kot diagnostična orodja pri določitvi, za katero žuželko gre. Provokacijski test poda informacijo o verjetnosti ponovne sistemske reakcije. Pucci s sod. [1994] (26) Določiti, ali kratek interval (<2 meseca) med dvema pikoma vpliva na razvoj alergije (SR) za pik žuželke. Retrospektivna opazovalna kohortna raziskava. Raziskava je primerjala časovni interval med ponovnim pikom žuželke pri 120 alergičnih bolnikih, ki so doživeli prvi pik žuželke brez sistemske reakcije (73 za ose in 47 za čebele). Zanimalo jih je, ali je kratek interval med prvim in ponovnim pikom napovedni dejavnik za težavnost sistemske reakcije. Merili so kožne teste in sIgE. Bolniki so bili razporejeni v dve skupini (ponovni pik <2 meseca in >2 meseca). 120 bolnikov s sistemsko reakcijo na pik žuželke in 100 zdravih kontrolnih oseb. Ancona, Italija. Pokazala se je pomembna razlika pri razporeditvi časovnega intervala med dvema pikoma v obeh skupinah (p=0,0001). Pri 71 od 120 alergičnih bolnikov je bil provokacijski pik, ki je izzval SR v bistvu drugi pik po nekem predhodnem piku, ki ni izzval sistemske reakcije, in se je zgodil prej kot v dveh mesecih pred sistemsko reakcijo. V kontrolni skupini so bili samo štirje posamezniki, ki so doživeli pik manj kot dva meseca po ponovnem piku. Pri 71 bolnikih, ki so reagirali s SR <2 meseca po ponovnem piku, je bila povprečna starost manjša (34±12 let) kot pri ostalih 49 bolnikih (43± 14let). Tako je starost 34 ± 12 let povezana z večjim tveganjem za reagiranje s SR. Primerjava težavnosti alergijske reakcije po ponovnem piku ni pokazala, da resnost prve reakcije napove resnost nadaljnje reakcije. Spol in anamneza atopije nista bila povezana s težavnostjo alergijske reakcije po ponovnem piku. Kožni testi in sIgE niso napovedovali težavnosti reakcije pri ponovnem piku. Vrsta žuželke ni bila povezana z resnostjo reakcije pri ponovnem piku. Kratek interval med dvema pikoma se nakazuje kot pomemben dejavnik tveganja za razvoj SR na žuželke. čebeljim pikom ter nekaterih dejavnikov tveganja (spol, starost, trajanje čebelarje- nja, soobolevnost, atopija, …) za resnost alergijske reakcije uporabili namenski vprašalnik, ki je bil objavljen v časopi- sih združenj čebelarjev ali na svetovnem spletu. V raziskavi Annila in sodelavci (31) so podatke o opazovanih dejavnikih tveganja pridobili z uporabo vprašalnika in s testiranjem sIgE za strup čebele in kožne vbodne teste alergije pred in po sezoni čebelarjenja. V naslednjih treh retrospektivnih kohortnih raziskavah pa so opazovali splošno populacijo na Švedskem (28) in populacijo alergičnih bolnikov, ki so bili sprejeti na Univerzi- tetno kliniko v Bernu v Švici v zadnjih petih letih (36), ter populacijo senzibili- ziranih za čebelji ali osji strup na Nizo- zemskem (29). V raziskavi Björnssona s sodelavci (28) so merili sIgE v serumu, da bi določili prevalenco senzibilizira- nih odraslih. Uporabili so tudi namenski vprašalnik o pikih žuželk in resnosti re- akcije ter opazovanih dejavnikov tvega- nja (atopija, spol, starost, lokacija obmo- čja na Švedskem). Richter in sodelavci • so se posvetili napovednim dejavni- kom za alergijsko reakcije po piku drugih žuželk, ne pa na čebele, ose, čmrlja ali sršena; • so se posvetili napovednim dejav- nikom za alergijske reakcije po piku žuželke samo pri otrocih in mlado- stnikih. 2.4 Nabor podatkov, pomembnih za sistematični pregled Za vsak vključeni znanstveni članek smo opredelili naslednje podatke: prvi avtor in leto objave, namen raziskave, zasnova epidemiološke raziskave, meto- de zbiranja podatkov, opazovana popu- lacija, okolje raziskave, rezultati in glav- ne ugotovitve. 2.5 Metode analize in sinteze podatkov Na podlagi nabora podatkov smo s sintezo opredelili najpogostejše upora- bljene raziskovalne zasnove v znanstve- nih člankih, metode zbiranja podatkov, najpogosteje opazovano populacijsko skupino in okolje raziskave. Rezultate smo prikazali opisno, kjer pa je bilo na- vedeno, smo prikazali tudi mere poveza- nosti (npr. RO – razmerje obetov) med opazovanimi pojavi. 3 Rezultati 3.1 Potek izbire znanstvenih člankov v sistematični pregled Na podlagi izbrane iskalne strategi- je ter opredeljenih meril smo v končni pregled vključili 16 izvirnih znanstvenih člankov (23-38). Na Sliki 1 je predsta- vljen potek izbire znanstvenih člankov v sistematični pregled. Slika 1: Potek izbire znanstvenih člankov za sistematični pregled (22). 208 Elektronski viri v bazi PubMed z izbranim iskalnim profilom 30 Viri, primerni za natančnejši pregled celotnega besedila 16 Viri, primerni za pregled 172 Viri, izključeni po prvem situ ni proučeval napovedanih dejavnikov; opredeljenih v izboru dokumentov (44); ne gre za proučevanje na ljudeh (26); gre za duplikate (48); proučeval napovedni dejavnik med in po imunoterapiji (54). 14 Viri, izključeni po drugem situ - pregledu celotnega besedila. 490 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 (36) so merili za oceno izpostavljenosti cIgE, sIgE, raven temeljne koncentracije serumske triptaze skupaj z oceno atopi- je, starostjo in spolom. V retrospektivni kohortni raziskavi so Blaauw s sodelavci (29) vprašali bolnike o reakciji po pred- hodnem piku kožekrilca in nato naredili provokacijski test v intenzivni enoti in merili resnost reakcije. V prospektiv- nih opazovalnih kohortnih raziskavah so v osmih raziskavah (23-25,27,33,38) merili imunski odziv s sIgE, sIgG, cIgE, kožnimi vbodnimi testi ter primerjali re- snost predhodne reakcije, spol, starost, atopično konstitucijo, umestitev in števi- lo prejšnjih pikov ter časovni interval od predhodne alergijske reakcije z izidom provokacijskega pika čebele ali ose. V prospektivni kohortni raziskavi Goldna s sodelavci (32) so merili senzibilizacijo za strupe žuželk prostovoljcev s spre- mljanjem pet do devet let, pri katerih so spremljali senzibilizacijo z vbodnimi kožnimi testi in sIgE, ter beležili naravne pike žuželk. V kohortni raziskavi Pucci s sodelavci (26) so spremljali osebe s pi- kom žuželk, ki so bile izpostavljene po- novnemu piku v manj kot dveh mesecih, in merili intradermalne kožne teste in sIgE ter težavnost na stopnjo reakcije. Še ena kohortna raziskava (35) je za oceno izpostavljenosti ovrednotila vbodni ko- žni test, vendar je bil v tej raziskavi večji poudarek na merjenju ravni osnovne se- rumske triptaze in na starosti bolnikov. 3.4 Merjenje kožnih in seroloških testov pri alergiji za pik žuželk (čebela, osa, sršen) 3.4.1 Kožni testi Za vbodne kožne teste se uporabljajo koncentracije strupa od 1 do 100 µg/ml. Za intradermalne kožne teste se vbrizga 0,02 ml v koncentraciji strupa 0,001 do 1 µg/ml na volarno stran podlakti. Intra- dermalni test je pozitiven, če je premer urtike 5 mm ali več. Tudi pri 100 µg je občutljivost kožnega vbodnega testa ve- liko manjša kot pri intradermalnem tes- tu, zato je pri negativnem vbodnem testu smiselno narediti še intradermalni kožni test (27,38). 3.4.2 Za alergen specifični IgE (sIgE) Sistemsko alergijsko reakcijo posre- dujejo sIgE. Najbolj značilni simptomi med alergijsko reakcijo po piku žuželke so: urtikarija, angioedem, bronhospa- zem in anafilaktični šok. V prvih dneh po piku so sIgE za strup žuželk lahko nizki ali nezaznavni. Navadno sIgE na- rastejo po dnevih ali tednih po piku. Pri bolnikih, pri katerih sIgE niso zaznav- ni, naj bi teste ponovili po nekaj tednih. Dvojno pozitiven diagnostični test na oba, tako čebelji kot osji strup, je pogost in je posledica dvojne senzibilizacije ali navzkrižne reaktivnosti med nekaterimi epitopi obeh strupov. Poseben problem navzkrižne reaktivnosti so sIgE protite- lesa proti ogljikovodikovim epitopom (CCD), ki nimajo kliničnega pomena. Večina dvojno pozitivnih bolnikov pa je senzibilizirana z obema strupoma (37). Inhibicijski test nam pomaga razlikovati med navzkrižno reaktivnostjo in dvojno senzibilizacijo (27,38). 3.4.3 Za alergen specifični IgG (sIgG) Raven sIgG odseva izpostavljenost alergenu. Visoke ravni sIgG-protiteles so našli pri zelo izpostavljeni populaciji čebelarjev in tudi pri bolnikih na imu- noterapiji s strupom žuželke. Ni pa bilo v raziskavah, pri katerih so bolnikom na imunoterapiji opravili provokacijski test s pikom žuželke, možno dokazati, da bi zaščitni učinek imunoterapije sovpadal s koncentracijo sIgG-protiteles (sIgG-4) ali razmerja med sIgG- in sIgE-protite- les. Rutinska ocena sIgG se pri diagno- 491 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih zi alergije za strupe žuželk ne uporablja (27,38). 3.5 Metode analize povezanosti kožnih in seroloških testov na pik žuželk (čebela, osa, čmrlj, sršen) ter drugih dejavnikov tveganja in težavnost alergijske reakcije Za analizo povezanosti med poja- vom resnosti alergijske reakcije po piku kožekrilca in napovednim dejavnikom tveganja (kožni testi, serumski testi: sI- gE, cIgE, sIgG) so za oceno povezano- sti odvisne in neodvisne spremenljivke v večini raziskav uporabili univariatno analizo z uporabo t-testa in testa χ2 (23-30,34,36-38). V nekaterih raziska- vah so za oceno povezanosti uporabili še druge teste: Mann-Whitneyev test (24,25,27,33), Kruskall-Wallisov nepara- metrični test (38), Kedallovo korelacijo (33), Fischerjev test (23,32), Wilcoxonov test (32) in Kolmogorov-Smirnovov test (37). Stopnja statistične značilnosti je bi- la pri vseh raziskavah določena pri p < 0,05. Ena raziskava (32) je določila le na- ravno frekvenco senzibilizacije in aler- gijskih reakcij s preprosto deskriptivno statistiko. V večini raziskav so uporabili mul- tiplo logistično regresijo (27,28,30- 32,34,36,37). Določena so bila razmerja obetov (RO) in 95-odstotni interval zau- panja (IZ). Stopnja statistične značilnos- ti je bila pri vseh raziskavah določena pri p < 0,05. 4 Razpravljanje 4.1 Razprava o rezultatih sistematičnega pregleda Pik žuželk lahko povzroči alergijsko reakcijo, včasih celo najhujšo – anafi- laktično (36). V Evropi so odgovorne za pike predvsem ose, čebele, nekaj manj pa sršeni in čmrlji (37). V našem siste- matičnem pregledu literature smo se osredinili na izvirne znanstvene članke, ki opredeljujejo prevalenco različno tež- kih alergijskih reakcij in nekatere možne napovedne dejavnike za težo alergijske reakcije. 4.1.1 Senzibilizacija za pike žuželk Prevalenca senzibilizacije (opredelje- na s pozitivnim kožnim testom ali pri- sotnostjo sIgE v serumu) je raziskana in znaša med 9,3 % in 27 % (36). Več epide- mioloških opazovalnih raziskav poudar- ja, da je ta značilnost odvisna od stopnje izpostavljenosti pikom; na Švedskem, kjer je populacija manj izpostavljena žuželkam, je zabeležena manjša stopnja senzibilizacije glede na druge evropske države (28). V specifični populaciji, kot so čebelarji, ki so izpostavljeni številnim pikom v kratkem času, tveganje za sen- zibilizacijo naraste (30,31,34,37). Višjo prevalenco senzibilizacije pri moških lahko pripišemo dejstvu, da moški več časa preživijo zunaj zaradi dela ali pri te- lesni dejavnosti zunaj , kar poveča tvega- nje za pike žuželk (27,28,37). Prav tako večjo pogostost senzibilizacije za pik ose v primerjavi s čebelo v splošni popula- ciji lahko pripišemo dejstvu, da so piki os pogostejši kot piki čebel. Ose se ob- našajo bolj agresivno in so občutno bolj nagnjene k pojavljanju v človekovem okolju, saj se nahajajo ob človeški hrani in odpadkih. Čmrlji in čebele imajo dru- gačne prehranjevalne navade, ki so red- ko povezane s človekovim življenjskim slogom. Njihovo obnašanje je manj agre- sivno, razen če jih zmotimo ob njihovem gnezdu (28). Še vedno ostaja odprto eno najzanimivejših vprašanj glede narav- nega poteka senzibilizacije brez simpto- mov kot dejavnik tveganja za prvo tež- ko reakcijo ali smrt po piku žuželke pri 492 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 osebah, ki se ne zavedajo svojega stanja (32,38). 4.1.2 Velika lokalna reakcija Prevalenca velike lokalne reakcije variira v splošni populaciji. Raziskano je, da je le-ta od 2,4 % do 26,4 % (38). Pri čebelarjih znaša okrog 38 % (30,31). Vzrok za take za razlike ni poznan; pre- dlagano pa je bilo, da na to vplivajo me- todološki vidiki pri opredelitvi reakcije ali izpostavljenosti žuželkam. Nekatere raziskave so poudarile, da imajo bolniki z veliko lokalno reakcijo enako reakcijo po provokacijskem testu s pikom. Tve- ganje za reagiranje s sistemsko reakcijo po ponovnem piku je majhno od 5 % do 10 %. Paradoksalno je, da je tveganje za sistemsko reakcijo po ponovnem piku bolnikov z veliko lokalno reakcijo celo manjše kot pri senzibiliziranih bolnikih brez simptomov (17 %) (32). Čeprav epi- demiološke raziskave nakazujejo jasno razliko v naravnem poteku med veliko lokalno reakcijo in sistemsko reakcijo, pa standardne metode diagnosticiranja (kožni testi, sIgE) niso dovolj občutljive za opredelitev razlike med obema (38). 4.1.3 Asimptomatska senzibilizacija ali sistemska reakcija Prevalenca asimptomatske senzibili- zacije je v srednji Evropi v splošni popu- laciji približno 30 %. Prevalenca sistem- ske reakcije v splošni populaciji je tema različnih raziskav, ki so podale rezultate od 0,15 % do 3,3 % (28,38). Stopnja vari- abilnosti tega pojava je najbrž posledica dveh dejavnikov vplivanja: način zbira- nja podatkov in stopnja izpostavljenosti piku. Razlika v prevalenci alergije za pi- ke žuželk v splošni populaciji med se- verno in južno Evropo dobro korelira s prisotnostjo žuželk v okolju (28). Še več, visoka prevalenca sistemskih reak- cij pri čebelarjih, ki je med 14 % in 42 %, jasno potrjuje vpliv tega dejavnika (30,31,34,37). Ugotovili so inverzno po- vezanost med številom pikov v enem letu in prevalenco sistemskih reakcij (31,34). To najbrž nakazuje, da toleran- ca izzove določeno število pikov na leto. Visoka prevalenca sistemskih reakcij pri članih družine čebelarja in ljubiteljskih čebelarjih, ki jih pičijo žuželke pogosteje kot splošno populacijo, je konsistentna s to trditvijo (38). Glede metode zbiranja podatkov je največkrat uporabljeno orodje vprašal- nik (26,28,30,31,34,37). Tudi če so vpra- šalniki enaki, prihaja do različnih ocen posameznikov, s kakšno reakcijo so rea- girali na pik. Ta pojav je predvsem pos- ledica tega, kako si bolniki predstavljajo sistemsko reakcijo. Zato boljši nadzor lahko dosežemo z anketo, ki jo naredi zdravstveni delavec, in s kožnimi ter se- rološkimi testi za potrditev anamneze, kar nam omogoča bolj realne rezultate. Poleg tega v izvirnih člankih ni enotne klasifikacije ocenjevanja težavnosti sis- temske reakcije: večinoma jo ocenjuje- jo po Müllerju (24,25,27,29-31,35,36). Pri oceni pomembnosti bolezni obsta- ja še ena pot, in sicer štetje obiskov na urgentnem oddelku. Ta metoda pa ima pomanjkljivosti, saj se v urgentnem blo- ku zdravijo le najtežji primeri sistemske reakcije. 4.1.4 Diagnostični testi (kožni testi, sIgE, cIgE) 17 % populacije ima pozitivne kožne teste s strupi žuželke. Raziskava je potr- dila, da imajo alergični za pik ose s po- zitivno anamnezo in negativnim kožnim testom v 22 % sistemske reakcije (33). 10 % bolnikov z negativnimi kožnimi te- sti ali nezaznanimi sIgE za strup žuželk reagira z anafilaksijo. Je pa videti, da pri 493 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih dokaj velikem deležu (17 %) bolnikov s pozitivnim kožnim testom in negativno anamnezo možnost sistemske reakcije še vedno obstaja, celo več kot 10 let po dokazu pozitivnih kožnih testov (32). Kožni testi postanejo negativni pri 30 % bolnikov po 2 letih in pri skoraj 50 % po 3 letih (32). Od 27,1 % do 40,7 % populacije ima pozitivne sIgE. Glede na prevalenco tis- tih, ki reagirajo s sistemsko reakcijo, test ni dovolj občutljiv za napoved sistemske alergijske reakcije. Sinteza sIgE takoj po piku je običajno prehodna. V raziskavi so ocenjevali tudi ravni cIgE in povezanost s sistemsko reakci- jo. Raven cIgE se je s starostjo povečala, vendar ne statistično pomembno. Višje ravni cIgE so primerjali s težavnostjo sistemske reakcije, vendar niso našli po- vezanosti (36). Morda višje ravni cIgE lahko pripišemo tudi atopiji, Nekaj raz- iskav je pokazalo, da se atopija povezuje z večjim tveganjem za sistemsko reakcijo po piku žuželke (32). 4.1.5 Etiologija pika Večjo senzibilizacijo za pik ose v pri- merjavi s čebelo v splošni populaciji lah- ko pripišemo dejstvu izpostavljenosti. Ose se bolj agresivno obnašajo in ima- jo občutno nagnjenje, da se pojavljajo v človekovem okolju, saj se nahajajo ob človeški hrani in odpadkih. Čmrlji in čebele pa imajo drugačne prehranjeval- ne navade, ki so redko povezane s člo- vekovim življenjskim slogom. Njihovo obnašanje je manj agresivno, razen če jih zmotimo ob njihovem gnezdu (26). 4.1.6 Spol V prvi raziskavi (37) je bil ženski spol statistično pomembno značilen za težavnost sistemske reakcije po piku če- bele. Ta pojav lahko pripišemo spolnim hormonom. Nedavno so na človeških mastocitih identificirali androgene re- ceptorje, pri čemer naj bi bil estrogen odgovoren za pospešeno od IgE odvisno aktiviranje mastocitov. Te hipoteze pa potrebujejo še potrditev. Po drugi strani pa so moški bolj izpostavljeni in imajo zato večje število pikov ter jih zato več doživi sistemsko reakcijo (27,28). 4.1.7.Starost Glede starosti velja, da mlajši od 20 let, predvsem moški, statistično značil- no večkrat reagirajo s sistemsko reakcijo od tistih med 20. in 45. letom starosti. To lahko pripišemo dejstvu drugačne- ga imunskega odziva (še ni pojasnjen v celoti) in pa večji izpostavljenosti (26). Starejši od 45 let pa po drugi strani tudi statistično značilno večkrat reagirajo s sistemsko reakcijo kot tisti, ki so stari od 20 do 45 let, vzrok pa je verjetno zmanj- šana raven cIgE pri mlajših, soobolev- nost pri starejših (zdravila, povezana s srčno-žilnimi boleznimi, bolezni dihal) (26,28,37). 4.1.8.Anamneza sistemske reakcije Najbolj pomemben dejavnik tveganja za pojav ponovne sistemske reakcije je anamneza predhodne sistemske reakcije. V pregledani literaturi se samo v enem članku ovrednoti povezanost med težav- nost prve sistemske reakcije in težavnost nadaljnje sistemske reakcije. V članku sistemska reakcija po provokacijskem testu s strupom žuželk ni bila težavnejša od tiste, ki so jo opisali bolniki v anam- nezi, nasprotno, bila je celo lažja (36). Žal je bil vzorec bolnikov tako majhen, da interpretiranje rezultatov ni zaneslji- vo. Poleg tega pa je subjektivno poroča- nje o sistemski reakciji v anamnezi lah- ko zavajajoče (pretirana zaskrbljenost), objektivna ocena zdravnika v bolnici pa blažja, saj je čustveno stanje (sprošča- 494 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 nje nevropeptidov ali ketaholaminov) drugačno kot v naravi (36). V prihodnje bi na velikem vzorcu populacije veljalo oceniti, kakšno vlogo ima težavnost sis- temske alergijske reakcije v anamnezi za napoved težavnosti nadaljnjih sistem- skih reakcij po ponovnem piku žuželke. 4.1.9 Čas od prejšnjega toleriranega pika do ponovnega pika Specifični dejavnik tveganja za pojav prve sistemske reakcije je pik brez reak- cije v dveh mesecih pred tem (26). Tve- ganje za sistemsko reakcijo se poveča za 58 % v primerjavi s kontrolami, če se je pred prvim pikom z reakcijo predhoden, toleriran pik, pripetil v manj kot dveh mesecih (26). Odsotnost nadaljnjih pi- kov lahko povzroči toleranco. Vztrajajo- ča senzibilizacija brez simptomov in brez vmesnega pika verjetno vključuje genet- ske dejavnike, vendar vzrok za vztrajanje s sIgE še ni pojasnjen (32). 4.1.10 Frekvenca pikov Veliko število istočasnih pikov (<50) lahko senzibilizira in je lahko razlog, da naslednji pik povzroči anafilaksijo. Fre- kvenca pikov je lahko eden poglavitnih dejavnikov: zelo kratek interval med piki (interval znotraj dveh do šestih mesecev) lahko povzroči sistemsko reakcijo (26). To se zrcali tudi pri čebelarjih, saj imajo tisti bolniki, ki delajo v čebelnjakih manj časa veliko več sistemskih reakcij, kot tisti, ki čebelarijo več let. Po drugi strani pa večje število pikov predvsem pri če- belarjih (>100) deluje zaščitno, saj verje- tno povzroči toleranco (31,34,37). 4.1.11 Atopija Atopija je dejavnik tveganja za težje sistemske reakcije po piku čebele. Tvega- nje za sistemsko reakcijo je 4-krat večje pri atopičnih kot pa pri neatopičnimi če- belarjih (32). Epidemiološke raziskave, ki so ocenjevale senzibilizacijo za strup žuželke in atopijo, ki je najbolj poznan genetski dejavnik, nakazujejo vzroke. Pogosti so podatki o povezanosti med rinitisom, očesnimi simptomi in alergij- sko astmo ter senzibilizacijo za žuželke. Pri atopičnih osebah so pokazali nižji prag pri kožnih testi s strupi žuželk ter višjo raven sIgE kot pri neatopičnih bol- nikih (27,28,30,34). Pri atopičnih bolni- kih se je zaradi genetske predispozicije povečalo tveganje za tvorbo sIgE (38). Na podlagi rezultatov lahko zaklju- čimo, da je ravnotežje med okoljskimi dejavniki (frekvenca pikov), starostjo in genetskimi dejavniki (vztrajanje sIgE) razlog za prevalenco sistemskih alergij- skih reakcij za pik v splošni populaciji. 4.2 Omejitve in dobre strani raziskave Naša raziskava ima nekatere omeji- tve. Prvič, gre za pregled literature, ki je dostopna in pisana v angleškem jeziku ter omejena na bazo Pub Med, zaradi česar so rezultati odvisni od pristranosti izbire. Drugič, le malo je raziskav, ki so preučevale napovedni dejavnik tveganja za težavnost alergijske reakcije po če- beljem, osjem in sršenjem piku. V pre- gledu raziskav pravzaprav ni nobene, ki bi ovrednotila alergijo po piku čmrlja. V naš sistematični pregled smo uvrstili raziskave, ki so imele zelo različno ve- likost opazovane populacije. Zavedamo se, da so nekatere raziskave bolj verodo- stojne zaradi večjega števila opazovanih bolnikov kot pa tiste, ki so proučevale dejavnik tveganja za razvoj alergijske reakcije po piku žuželke na zelo majhni populacijski skupini. Dobre strani raziskave so predvsem to, da smo osvetlili, kateri dejavniki tve- ganja se nakazujejo kot pomembni za 495 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih razvoj težje ali lažje sistemske ter lokalne reakcije in ovrednotili njihove pomanj- kljivosti pri zdravljenju. Ker se kakovost življenja ogroženih bolnikov lahko moč- no zmanjša, je raziskava lahko dobra os- nova za promocijo zdravja na področju alergije za čebelji in osji pik. 4.3 Pomen rezultatov za javnozdravstveno stroko in možnosti nadaljnjega raziskovanja Vsi napori v zvezi z opredelitvijo na- povednega dejavnika za alergične osebe za pik kožekrilca so namenjeni za bolj- šo kakovost življenja prizadete osebe, zmanjšano obolevnost in ne nazadnje za zmanjšano smrtnost, ki je posledica najhujše alergijske reakcije – anafilaktič- nega šoka. Tako za večino bolnikov kot tudi za njihove družine je anafilaktična reakcija po piku čebele ali ose zelo trav- matična. Znanstveniki so ugotovili, da se bolnikom z anafilaktično reakcijo po piku žuželke kakovost življenja močno zmanjša, še posebej zaradi čustvenega stresa, ki je povezan s stalnim strahom in čuječnostjo v običajnem življenju (40). Zanesljiv napovedni dejavnik tveganja za resnost alergijske reakcije bi zagoto- vo pomagal zdravnikom pri promociji zdravja in boljši kakovosti življenja lju- di, alergičnih za pik žuželke. Poseben pristop pri promociji zdravja potrebu- jejo čebelarji. V nekaterih državah že izvajajo preventivne ukrepe za njihovo pravilnejše obnašanje: navodila za zniža- nje izpostavljenosti pikom čebel, samo- zdravljenje v nujnih primerih, premislek o imunoterapiji s strupom čebel itd. (41) Nadaljnje raziskave bi se morale usmeriti v razjasnitev naravnega pote- ka alergijske bolezni po piku žuželke, za osvetlitev celostnega razvoja dejavnikov tveganja in pravilno odločitev za nadalj- nje zdravljenje z imunoterapijo, saj se bolniki včasih preveč ali premalo dia- gnosticirajo. 5 Zaključek Trenutno še ni opredeljenega napove- dnega dejavnika, ki bi z gotovostjo napo- vedal težavnost alergijske reakcije. Znani pa so že nekateri dejavniki tveganja (etio- logija, spol, starost, anamneza sistemske reakcije, ponoven pik v intervalu dveh mesecev, frekvenca pikov, atopija, ge- netska predispozicija, sistemska masto- citoza), o katerih je dobro spregovoriti tudi v splošni populaciji pri preprečenju alergijskih reakcij po piku ose ali čebele. Promocija zdravja o naravnem poteku bolezni in o učinkih imunoterapije na podlagi znanstvenih izsledkov bi ned- vomno izboljšala kakovost življenja bol- nikov, ki jih pestijo tovrstne težave. 6 Spletna priloga Priloga 1: Znanstvene raziskave, ki so proučevale napovedni dejavnik, ki bi ve- rodostojno pokazal težje sistemske aler- gijske reakcije (anafilaksijo), oziroma blažje ali velike lokalne alergijske reakci- je po piku ose, čebele ali sršena. Datoteka je dostopna na spletni povezavi: https:// doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973. Literatura 1. Novembre E, Cianferoni A, Bernardini R, Veltroni M, Ingargiola A, Lombardi E, et al. Epidemiology of insect venom sensitivity in children and its correlation to clinical and atopic features. Clin Exp Allergy. 1998;28(7):834-8. DOI: 10.1046/j.1365-2222.1998.00313.x PMID: 9720817 496 JAVNO ZDRAVSTVO (VARSTVO PRI DELU) Zdrav Vestn | september – oktober 2020 | Letnik 89 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.2973 2. Golden DB. Anaphylaxis to insect stings. Immunol Allergy Clin North Am. 2015;35(2):287- 302. DOI: 10.1016/j.iac.2015.01.007 PMID: 25841552 3. Grigoreas C, Galatas ID, Kiamouris C, Papaioannou D. Insect-venom allergy in Greek adults. Allergy. 1997;52(1):51-7. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1997.tb02545.x PMID: 9062629 4. Fernandez J, Blanca M, Soriano V, Sanchez J, Juarez C. Epidemiological study of the prevalence of allergic reactions to Hymenoptera in a rural population in the Mediterranean area. Clin Exp Allergy. 1999;29(8):1069-74. DOI: 10.1046/j.1365-2222.1999.00614.x PMID: 10457110 5. Incorvaia C, Mauro M, Pastorello EA. Hymenoptera stings in conscripts. Allergy. 1997;52(6):680- 1. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1997.tb01056.x PMID: 9226070 6. Charpin D, Birnbaum J, Lanteaume A, Vervloet D. Prevalence of allergy to hymenoptera stings in different samples of the general population. J Allergy Clin Immunol. 1992;90(3 Pt 1):331-4. DOI: 10.1016/S0091- 6749(05)80011-9 PMID: 1527317 7. Schäfer T, Przybilla B. IgE antibodies to Hymenoptera venoms in the serum are common in the general population and are related to indications of atopy. Allergy. 1996;51(6):372-7. DOI: 10.1111/j.1398- 9995.1996.tb00144.x PMID: 8837658 8. Golden DB. Insect sting anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27(2):261-72. DOI: 10.1016/j. iac.2007.03.008 PMID: 17493502 9. Niedoszytko M, Majkowicz M, Chełmińska M, et al. Quality of life, anxiety, depression and satisfaction with life in patients treated with insect venom immunotherapy. Postepy Dermatol Alergol. 2012;29(2):74-9. 10. Niedoszytko M, Bonadonna P, Oude Elberink JN, Golden DB. Epidemiology, diagnosis, and treatment of Hymenoptera venom allergy in mastocytosis patients. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(2):365- 81. DOI: 10.1016/j.iac.2014.02.004 PMID: 24745680 11. Confino-Cohen R, Melamed S, Goldberg A. Debilitating beliefs, emotional distress and quality of life in patients given immunotherapy for insect sting allergy. Clin Exp Allergy. 1999;29(12):1626- 31. DOI: 10.1046/j.1365-2222.1999.00656.x PMID: 10594538 12. Liew WK, Williamson E, Tang ML. Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(2):434-42. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.10.049 PMID: 19117599 13. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy. 2000;30(8):1144-50. DOI: 10.1046/j.1365-2222.2000.00864.x PMID: 10931122 14. Košnik M, Marčun R. Dogovor o obravnavi anafilaksije [cited 2020 Apr 15]. Available from: http://www. szum.si/media/uploads/files/ANAFILAKSIJA%20BROSURA.pdf. 15. Brzyski P, Cichocka-Jarosz E, Tobiasz-Adamczyk B, et al. Theoretical validity and reliability of Vespide Quality of Life Questionnaire in Polish adolescents with Hymenoptera venom allergy. Postepy Dermatol Alergol. 2012;29(1):8-13. 16. Niedoszytko M, Bonadonna P, Oude Elberink JN, Golden DB. Epidemiology, diagnosis, and treatment of Hymenoptera venom allergy in mastocytosis patients. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(2):365- 81. DOI: 10.1016/j.iac.2014.02.004 PMID: 24745680 17. Čebelarska zveza Slovenije [cited 2018 Apr 15]. Available from: http://www.czs.si/content/A1. 18. Alvarez-Twose I, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, Matito A, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157(3):275- 80. DOI: 10.1159/000329856 PMID: 22042301 19. Müller U, Helbling A, Bischof M. Predictive value of venom-specific IgE, IgG and IgG subclass antibodies in patients on immunotherapy with honey bee venom. Allergy. 1989;44(6):412-8. DOI: 10.1111/j.1398- 9995.1989.tb04172.x PMID: 2802114 20. Ewan PW, Deighton J, Wilson AB, Lachmann PJ. Venom-specific IgG antibodies in bee and wasp allergy: lack of correlation with protection from stings. Clin Exp Allergy. 1993;23(8):647-60. DOI: 10.1111/j.1365- 2222.1993.tb01791.x PMID: 8221268 21. Golden DB, Lawrence ID, Hamilton RH, Kagey-Sobotka A, Valentine MD, Lichtenstein LM. Clinical correlation of the venom-specific IgG antibody level during maintenance venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1992;90(3 Pt 1):386-93. DOI: 10.1016/S0091-6749(05)80019-3 PMID: 1527321 22. PubMed MEDLINE [cited 2020 Mar 22]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. 23. Parker JL, Santrach PJ, Dahlberg MJ, Yunginger JW. Evaluation of Hymenoptera-sting sensitivity with deliberate sting challenges: inadequacy of present diagnostic methods. J Allergy Clin Immunol. 1982;69(2):200-7. DOI: 10.1016/0091-6749(82)90100-2 PMID: 7056951 24. Blaauw PJ, Smithuis LO. The evaluation of the common diagnostic methods of hypersensitivity for bee and yellow jacket venom by means of an in-hospital insect sting. J Allergy Clin Immunol. 1985;75(5):556- 62. DOI: 10.1016/0091-6749(85)90029-6 PMID: 3989140 25. Kampelmacher MJ, van der Zwan JC. Provocation test with a living insect as a diagnostic tool in systemic reactions to bee and wasp venom: a prospective study with emphasis on the clinical aspects. Clin Allergy. 497 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Opredelitev napovednih dejavnikov za oceno stopnje alergijske reakcije po piku čebele in ose pri odraslih 1987;17(4):317-27. DOI: 10.1111/j.1365-2222.1987.tb02021.x PMID: 3621550 26. Pucci S, Antonicelli L, Bilò MB, Garritani MS, Bonifazi F. Shortness of interval between two stings as risk factor for developing Hymenoptera venom allergy. Allergy. 1994;49(10):894-6. DOI: 10.1111/j.1398- 9995.1994.tb00796.x PMID: 7710003 27. van der Linden PW, Hack CE, Struyvenberg A, van der Zwan JK. Insect-sting challenge in 324 subjects with a previous anaphylactic reaction: current criteria for insect-venom hypersensitivity do not predict the occurrence and the severity of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1994;94(2 Pt 1):151-9. DOI: 10.1053/ ai.1994.v94.a54889 PMID: 8064067 28. Björnsson E, Janson C, Plaschke P, Norrman E, Sjöberg O. Venom allergy in adult Swedes: a population study. Allergy. 1995;50(10):800-5. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1995.tb05052.x PMID: 8607561 29. Blaauw PJ, Smithuis OL, Elbers AR. The value of an in-hospital insect sting challenge as a criterion for application or omission of venom immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1996;98(1):39-47. DOI: 10.1016/ S0091-6749(96)70224-5 PMID: 8765816 30. Annila IT, Karjalainen ES, Annila PA, Kuusisto PA. Bee and wasp sting reactions in current beekeepers. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996;77(5):423-7. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63342-X PMID: 8933782 31. Annila IT, Annila PA, Mörsky P. Risk assessment in determining systemic reactivity to honeybee stings in beekeepers. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;78(5):473-7. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63234- 6 PMID: 9164360 32. Golden DB, Marsh DG, Freidhoff LR, Kwiterovich KA, Addison B, Kagey-Sobotka A, et al. Natural history of Hymenoptera venom sensitivity in adults. J Allergy Clin Immunol. 1997;100(6 Pt 1):760-6. DOI: 10.1016/ S0091-6749(97)70270-7 PMID: 9438483 33. Golden DB, Kagey-Sobotka A, Norman PS, Hamilton RG, Lichtenstein LM. Insect sting allergy with negative venom skin test responses. J Allergy Clin Immunol. 2001;107(5):897-901. DOI: 10.1067/ mai.2001.114706 PMID: 11344359 34. Celikel S, Karakaya G, Yurtsever N, Sorkun K, Kalyoncu AF. Bee and bee products allergy in Turkish beekeepers: determination of risk factors for systemic reactions. Allergol Immunopathol (Madr). 2006;34(5):180-4. DOI: 10.1157/13094024 PMID: 17064646 35. Guenova E, Volz T, Eichner M, Hoetzenecker W, Caroli U, Griesinger G, et al. Basal serum tryptase as risk assessment for severe Hymenoptera sting reactions in elderly. Allergy. 2010;65(7):919- 23. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02302.x PMID: 20121769 36. Blum S, Gunzinger A, Müller UR, Helbling A. Influence of total and specific IgE, serum tryptase, and age on severity of allergic reactions to Hymenoptera stings. Allergy. 2011;66(2):222-8. DOI: 10.1111/j.1398- 9995.2010.02470.x PMID: 20880144 37. Richter AG, Nightingale P, Huissoon AP, Krishna MT. Risk factors for systemic reactions to bee venom in British beekeepers. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(2):159-63. DOI: 10.1016/j. anai.2010.11.005 PMID: 21277518 38. Sturm GJ, Kranzelbinder B, Schuster C, Sturm EM, Bokanovic D, Vollmann J, et al. Sensitization to Hymenoptera venoms is common, but systemic sting reactions are rare. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1635-43.e1. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.10.046 PMID: 24365141 39. Šelb J, Bidovec Stojković U, Bajrović N, Kopač P, Eržen R, Zidarn M, et al. Limited ability of recombinant Hymenoptera venom allergens to resolve IgE double sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(6):2118-20. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.04.045 PMID: 29802909 40. Oede Ebrling JN, De Monchy JG, Brouwer JL, et al. Development and validation of the vespid allergy quality of life questionnaire. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:162-70. DOI: 10.1067/mai.2002.120552 41. Müller UR. Bee venom allergy in beekeepers and their family members. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5(4):343-7. DOI: 10.1097/01.all.0000173783.42906.95 PMID: 15985817