66 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) Prikaz primera / Case report Izvleček Mukopolisaharidoze so lizosomske bolezni kopičenja, pri kate­ rih se klinična slika razvija postopno. Bolezni napredujejo in prizadenejo številne organe. S trenutno dostopnimi možnost ­ mi zdravljenja bolnikov ne moremo ozdraviti, a s prihodom genskega zdravljenja ob pravočasni postavitvi diagnoze in zgodnjem zdravljenju lahko upamo tudi na to možnost. V prispevku predstavljamo primera bolnikov s polisaha­ ridozo. V prvem primeru opisujemo dečka, pri katerem je prisotnost bolezni pri starejšem bratu odprla možnost pra ­ vočasne postavitve diagnoze in vključitev v eksperimentalno gensko zdravljenje v tujini, ki se po do sedaj opravljenih prei ­ skavah kaže kot učinkovita. V drugem primeru gre za dečka, pri katerem so po kliničnem sumu in ustreznem diagnosti ­ ciranju bolezen potrdili relativno zgodaj in s tem omogočili eksperimentalno gensko zdravljenje v tujini. V opisanih primerih gre torej za dva izmed prvih petih prime ­ rov uspešno izpeljanega genskega zdravljenja pri slovenskih bolnikih, ki za zdaj še poteka v okviru raziskovalnega proto­ kola v tujini. Gensko zdravljenje torej postopno, a nezadržno postaja del klinične realnosti. Pogoj za uspešno zdravljenje mukopolisaharidoze z genskim zdravljenjem je, da bolezen čim prej prepoznamo, kar bo v prihodnosti verjetno uresni ­ čljivo z uvedbo programa presejanja novorojenčkov. Ključne besede: gensko zdravljenje, mukopolisaharidoze, lizosomske bolezni kopičenja, prirojene bolezni presnove, presejalno testiranje novorojenčkov. Abstract Mucopolysaccharidoses are a group of rare lysosomal stor­ age diseases. The clinical signs develop gradually, the impair­ ment is progressive and multiple organs are affected. With the currently known treatment options, the patient cannot be cured. However, with the arrival of effective gene thera­ py, together with early diagnosis and treatment, successful treatment is possible. Firstly, we present the case of a boy whose older brother’s disease enabled early diagnosis and then access to experi ­ mental gene therapy abroad, which until the present appears to have been successful. The second case is a boy, where an early diagnosis was made due to an early clinical suspicion and appropriate laboratory investigations. Consequently, experimental gene therapy abroad became possible. Both cases belong to a group of five Slovene children who underwent successful gene therapies; all of them as a part of study protocols abroad. Gene therapy is now becoming a clinical reality. Early diagnosis is the key to successful gene therapy for mucopolysaccharidosis; in the future probably also with newborn screening programmes. Key words: genetic therapy, mucopolysaccharidoses, lyso­ somal storage diseases, metabolism, inborn errors, neona­ tal screening. g ensko zdravljenje pri mukopolisaharidozi tipa IIIa: predstavitev primerov g ene therapy in mucopolysaccharidosis type IIIa: case reports Benjamin Lah, Tadej Jalšovec, Ana Drole Torkar, Jana Kodrič, Saba Battelino, Mojca žerjav Tanšek, Tadej Battelino, Urh Grošelj Slovenska pediatrija 2/2022.indd 66 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 67 Uvod Mukopolisaharidoze (MPS) so skupina redkih dednih, avtosomno recesivnih (z izjemo MPS tipa II, ki se deduje X-veza­ no) napredujočih presnovnih bolezni. Povzročajo jih bolezenske spremembe v genskem zapisu za različne lizosom ­ ske encime, ki so zadolženi za razgra­ dnjo glikozaminoglikanov (tj. kislih mukopolisaharidov). Uvrščamo jih v skupino lizosomskih bolezni kopičenja. Glikozaminoglikani (GAG) z beljakovi­ nami tvorijo proteoglikane, ki so glav­ na sestavina zunajceličnega matriksa. Razgradnja glikozaminoglikanov pote­ ka v lizosomih z zaporednim delo­ vanjem lizosomskih hidrolaz. Zaradi disfunkcije teh encimov se presnovki glikozaminoglikanov kopičijo znotraj lizosomov, kar sprva povzroči okvaro samih lizosomov in nato ostalih celič ­ nih organelov, čemur sledi motnja delo ­ vanja celice in končno tudi organskega sistema. MPS glede na okvarjen encim, katerega disfunkcija povzroča značilno klinično sliko, delimo na 7 tipov in 13 podtipov. Pri MPS tipa IIIa je okvarje­ no delovanje N-sulfoglukozamino sul­ fohidrolaze (SHGH), ki vodi v kopičenje heparan sulfata (HS). Za MPS je značilna napredujoča večor ­ ganska prizadetost, ki se v večini pri ­ merov pojavi v otroštvu. Izrazitost klinične slike se razlikuje glede na kopi ­ čenje različnih vrst presnovkov GAG, alelnih mutacij in s tem različne rezi ­ dualne aktivnosti okvarjenih encimov. Pri blagih oblikah (npr. MPS I-S, Schei­ ev sindrom) se lahko pojavi le ome­ jena gibljivost sklepov, blage kostne nepravilnosti in motnjave roženice. Pri bolj izraziti telesni prizadetosti v sklo­ pu MPS se pojavljajo značilne grobe obrazne poteze, naglušnost, prizade­ tost srčnih zaklopk, hepatosplenome ­ galija, skeletne disostoze, nizka rast in mišična šibkost. MPS lahko poleg opi ­ sanih kliničnih znakov spremljajo tudi srčne aritmije, pogosta vnetja srednje­ ga ušesa, driska ali zaprtje, sindrom karpalnega kanala in značilne spre­ membe v nevtrofilnih granulocitih (1). Pri nekaterih tipih MPS (I, II, III in VII) je prisotna tudi napredujoča prizadetost osrednjega živčnega sistema (O žS), ki se sprva kaže s hiperaktivnostjo, motnjo pozornosti, impulzivnostjo, agresivnim vedenjem, epilepsijo, mot­ njami cirkadianega ritma in kroničnimi glavoboli ter kasneje z izrazitim nevro­ kognitivnim upadom. Izrazita prizadetost OžS je značilna za MPS IIIa, ki je smrtna nevrodegenera­ tivna bolezen. Pri MPS IIIa je telesna prizadetost manj izrazita, kar lahko vodi v zakasnitev pri postavitvi dia­ gnoze. V longitudinalnih raziskavah naravnega poteka bolezni pri večini otrok z MPS IIIa ugotavljajo hiter potek bolezni z izrazitim nevrokognitivnim upadom v prvih letih in diagnostici­ ranje pred 6. letom starosti. Pri otro­ cih z MPS IIIa se med tretjim in četrtim letom starosti izrazijo vedenjske motnje, ki so podobne simptomom motenj avtističnega spektra. Ti otroci ne izpolnjujejo formalnih diagnostič ­ nih meril za motnje avtističnega spek ­ tra, saj njihovi simptomi na področju vedenjskih motenj niso izraženi pred tretjim letom (2). Sl IKA 1. K LINIčNA SLIKA MPS IIIA OBSEGA TELESNO PRIZADETOST IN IZRAZITO PRIZADETOST OSREDNJEGA žIVčNEGA SISTEMA. FIg Ur e 1. CLINICAL PICTURE OF MPS IIIA INCLUDES PHYSICAL IMPAIRMENT AND MORE SEVERE CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) IMPAIRMENT. Slovenska pediatrija 2/2022.indd 67 09/05/2022 19:08 68 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) Otroci s hitrim potekom bolezni razvoj­ no napredujejo do tretjega leta staros­ ti, nato pa se njihov razvoj upočasni in dosežejo plato. Po četrtem letu začnejo izgubljati že naučene spretnosti. Po šes ­ tem letu se razvojno nazadovanje ustali in je večinoma nižje od razvojne starosti enega leta. Pri manjšini otrok z MPS IIIa bolezen poteka počasneje. Upad nevro ­ kognitivnih funkcij se pri njih najprej pokaže z upadom govornih spretnosti, ki mu sledi upad gibalnih spretnosti. Diagnozo MPS postavimo na osnovi značilne klinične slike in laboratorij ­ skih preiskav. Kvantitativno opredeli­ mo izločanje GAG v urinu in določimo encimsko aktivnost različnih encimov v serumu, levkocitih ali fibroblastih, z genetskimi preiskavami pa opredelimo mutacijo, ki je vzrok okvarjenega enci­ ma. Simptomi MPS se v večini pojavijo, ko encimska aktivnost ne dosega 15 % normalne aktivnosti (3). Z do sedaj znanimi in uveljavljeni­ mi načini zdravljenja MPS ne more­ mo ozdraviti. Na potek bolezni lahko vplivamo z nadomestnim encimskim zdravljenjem, encimskim zdravljenjem, s substrat reducirajočim zdravljenjem ter presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC). Veliko obeta pravočasno, zaenkrat zgolj eksperimentalno, gen­ sko zdravljenje. g ensko zdravljenje že odkar so spoznali gen kot osnovno enoto dednega zapisa, ostaja cilj mož ­ nost specifičnih sprememb tega zapisa. Odkritju molekularne zgradbe nuklein­ skih kislin v letu 1953 je sledil bliskovit razvoj molekularne biologije in gen­ skega inženiringa, ki ga je gnala ideja o genskem zdravljenju. V enem izmed prvih prispevkov o genskem zdravlje­ nju iz leta 1972 avtorji poročajo o prvih uspehih genskega zdravljenja pri živa ­ lih ter spodbujajo nadaljnje raziska­ ve za uporabo genskega zdravljenja pri ljudeh, hkrati pa že opozarjajo na pomanjkanje etičnih in znanstvenih smernic ter na neznane kratkoročne in dolgoročne neželene učinke (4) Prva poročila o uspešnem genskem zdra ­ vljenju pri ljudeh izvirajo iz leta 1990 (5). Sledil je razmah kliničnih raziskav, ki je v letu 2012 pripeljal do odobritve in registracije prvega genskega zdravlje­ nja v Evropski skupnosti (6). Gensko zdravljenje je možnost ustvar ­ janja specifičnih sprememb v genskem zapisu. V najožjem pomenu gre za dodajanje funkcionalnega genskega zapisa v celico, ki vsebuje nefunkciona­ len zapis. Eden glavnih izzivov genske­ ga zdravljenja je uspešen prenos gena do celic, pri čemer lahko uporabimo različne vektorje (virusne in nevirusne). Za prenos gena uporabljamo dva glav­ na pristopa: 1) pri pristopu in vivo gre za neposredno intravensko ali lokal­ no dajanje vektorja, ki prenese genski zapis do bolnikovih somatskih celic; 2) pri pristopu ex-vivo pa v somatske celice, ki smo jih pridobili od bolnika, trans duciramo genski zapis in nato te celice presadimo bolniku (7). Pri genskem zdravljenju in-vivo za pre­ nos genskega zapisa uporabljamo raz­ lične virusne vektorje, tj. retroviruse, Sl IK A 2. PRI GENSKEM ZDRAVLJENJU ZA PRENOS GENA UPORABLJAMO DVA GLAVNA PRISTOPA – PRISTOP IN-vIvo IN PRISTOP Ex-v Ivo . FIg Ure 2. IN GENE THERAPY, TWO MAIN APPROACHES ARE USED FOR GENE TRANS­ FER: IN-VIVO AND EX-VIVO. Slovenska pediatrija 2/2022.indd 68 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 69 lentiviruse, adenoviruse in z adenovi­ rusi povezane viruse (angl. adenovi­ rus associated virus, AAV) in nevirusne vektorje. Kot uporabni v genskem zdra­ vljenju MPS so se izkazali rekombinan­ tni, z adenovirusi povezani virusi (angl. recombinant adenovirus associated virus, rAAV), saj okužijo različne celice, v celicah vztrajajo kot episomi in ima­ jo nizko tveganje insercijskih muta­ cij in genotoksičnosti (8). Serotipi AAV se med seboj pomembno razlikujejo po tropizmu za različne celice človeš ­ kega telesa, kar je posledica interak­ cije beljakovin virusne ovojnice in specifičnih beljakovin na celični povr ­ šini (9). Ta lastnost omogoča tarčno dajanje zdravila, ki je odvisno tudi od samega načina dajanja genskega zdravljenja (intravensko, intratekalno, intraparenhimsko). Pri genskem zdravljenju ex vivo za prenos genskega zapisa za lizosom­ ske encime uporabljamo retroviruse, ki zapis prenesejo v celice, ki smo jih odvzeli prejemniku (kostni mozeg, mio­ blasti, fibroblasti). Te nato pomnožimo in jih z uveljavljenimi postopki vrnemo prejemniku. Vnašanje funkcionalnega genskega zapisa v celice je le ena izmed možnos ­ ti genskega zdravljenja, saj poznamo tudi druge tehnike, npr. utišanje gena, popravljanje mutacij in genetske modi­ fikacije imunskih celic. Predstavitev primerov Bolnik 1 P r v i p r i m e r j e d e č e k s p o t r j e n i m a patogenima spremembama v genu SGSH c.[197C>G];[220C>T] (p.[Ser­ 66Trp];[Arg74Cys]), ki sta značilni za MPS tipa IIIa. Ključ do zgodnje posta­ vitve diagnoze pri dečku in posledič­ no možnost pravočasnega genskega zdravljenja je v tem primeru v družin­ ski anamnezi. Dečkov starejši brat je bil v starosti štirih let zaradi suma na spektroavti­ stično motnjo napoten v pedopsihia ­ trično ambulanto. Ob tem so opažali tudi razvojni zaostanek na področju govora, konduktivno naglušnost, dis­ morfne znake (poudarjene obrvi, nakazan epikantus), hepatosplenome­ galijo ter umbilikalno kilo. Napotili so ga na obravnavo k ustreznim speciali­ stom. Napravili so adenoidektomijo, mu vstavili timpanalne cevke in pred­ pisali slušni aparat. Napravili so tudi kirurško korekcijo umbilikalne kile. V starosti sedmih let je bil postavljen sum na presnovno motnjo. Po pregle­ du v endokrinološki ambulanti so izvi­ di opravljenih preiskav pokazali močno povečano izločanje heparan sulfata v urinu in diagnozo potrdili z genetskimi preiskavami. Ob tipični klinični sliki in patoloških izvidih izločanja GAG v urinu je genetska preiskava potrdila diagno­ zo MPS IIIa. č e z d v a m e s e c a s e j e r o d i l n j e g o v mlajši brat, deček, ki ga predstavlja ­ mo v našem primeru. Po rojstvu so b i l e p ri d eč k u o p a z n e n e k o l i k o bo l j grobe poteze obraza, v ostalem pa je bil brez posebnosti. Zaradi anamneze bratove bolezni so dečku tretji dan po rojstvu odvzeli vzorec krvi za genetske preiskave, ki so potrdile prisotnost obeh patogenih mutacij v genu SGSH. Diagnozo MPS IIIa so z genetsko pre­ iskavo tako postavili pred razvojem izrazitejše klinične slike, kar je eden izmed pogojev za optimalen izid gen­ skega zdravljenja pred nastankom nepovratnih okvar. V prvem mesecu starosti se je sprva ponudila možnost eksperimentalnega genskega zdravljenja ex vivo s presadi­ tvijo krvotvornih matičnih celic, nato pa pri dveh mesecih še možnost ekspe ­ rimentalnega, manj tveganega genske­ ga zdravljenja in vivo z enkratno infuzijo vektorja AAV-9. Po predhodni diagnostični obravnavi so dečka vključili v klinično preizkuša ­ nje genskega zdravljenja za MPS IIIa. Uvedbo eksperimentalnega genskega zdravljenja so predvideli pred 6. mese­ cem, a so jo zaradi pandemije odložili in opravili v starosti 9 mesecev. Pri 5. mesecu so bili dečkovi dosežki na pod ­ ročjih kognitivnega, govornega in gibal ­ nega razvoja v okviru pričakovanj za starost. Pri 9. mesecu so v klinični sliki opažali nakazane grobe poteze obraza, blago hepatosplenomegalijo, manj­ šo popkovno kilo in blago do zmerno naglušnost, pri čemer je bil nevrolo ­ ški status v mejah pričakovanega za starost. Po opravljenih preiskavah so uvedli prehodno imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi ter opravili enkratno intravensko vbrizganje virus­ nega vektorja AAV9 z zdravim humanim genom SGSH (scAAV9.U1a.hSGSH). Po 48-urnem opazovanju je bil deček v klinično stabilnem stanju odpuščen v domačo oskrbo. Ob prihodnjih obravnavah dečka je bil opazen primeren fiziološki razvoj brez večjih odstopanj od normalnih vrednosti. Vztrajale so težave s slu­ hom (konduktivna naglušnost), rezul­ tati meritev posameznih spremenljivk in ocena uspešnosti omenjenega gen­ skega zdravljenja pa bodo dostopni po zaključku raziskave. Bolnik 2 Dečka smo sprva spremljali v razvojni ambulanti zaradi hipotonije in blagih displastičnih znakov (makrokranija in hipertelorizem). Ob uvajanju trde hra­ ne je pričel odvajati mehkejše blato z občasno prisotnimi koščki neprebavlje ­ ne hrane. Po uvedbi dietne prehrane sprememb niso opažali. Ob pregledu v gastroenterološki ambulanti so ultra­ zvočno ugotovili hepatosplenomegali ­ jo. V starosti 22 mesecev je bil kirurško zdravljen zaradi levostranske ingvinal­ ne hernije in desnostranske hidrokele. Zaradi opisanih simptomov so ga ob razvojnem zaostanku napotili na nadaljnjo obravnavo k endokrinologu. Ob pregledu v starosti 28 mesecev so v kliničnem statusu izstopali hipertelori ­ zem, prominentno čelo, grobe obrazne poteze, hipertrofija dlesni in večji jezik, krajši vrat, širši prsni koš, hirzutizem, hepatosplenomegalija in recidivna Slovenska pediatrija 2/2022.indd 69 09/05/2022 19:08 70 | Slovenska pediatrija 2022; 29(2) desnostranska hernija. Prisotni so bili blaga aksialna hipotonija, širokotirna hoja ter zmeren zaostanek v motorič ­ nem razvoju in razvoju govora. Relativno zgodnjemu kliničnemu sumu je sledilo diagnosticiranje po priporo­ čenih postopkih. V urinu so bile priso­ tne zvišane vrednosti heparan sulfata. Aktivnost encima sulfohidrolaze je bila pod referenčnim območjem, s čimer je bil postavljen biokemijski sum na MPS IIIa. V nadaljevanju so z molekularno genetsko preiskavo potrdili prisotnost patogene homozigotne nukleotidne različice c.[220C>T] (p[Arg74Cys]) v genu SGSH, ki je povezana z MPS IIIa in se deduje avtosomno recesivno. Po natančnem ovrednotenju, ki je sle ­ dil raziskovalnemu protokolu, je bil deček v starosti 31 mesecev vključen še v klinično preizkušanje genskega zdravljenja za MPS IIIa. V mesecu mar­ cu 2021 so pri dečku opravili enkratno intravensko vbrizganje virusnega vek­ torja AAV9 z zdravim humanim genom SGSH (scAAV9.U1a.hSGSH). Ob prihod­ njih vrednotenjih smo pri dečku opažali slabši sluh in izlivni otitis, ki sta zahte­ vala odstranitev žrelnice in vstavitev timpanalnih cevk. Po posegu se je sluh normaliziral. r azpravljanje MPS IIIa uvrščamo v skupino redkih genskih bolezni kopičenja, ki nezdrav ­ ljena vodi v napredujočo somatsko in izrazito napredujočo nevrološko priza ­ detost, ki se v drugem ali tretjem dese­ tletju življenja konča s smrtjo. PKMC in nadomestno encimsko zdravljenje pri zdravljenju MPS IIIa nista učinkovita, slednja predvsem zaradi neprehajanja encima skozi krvno-možgansko pregra­ do. Bolnikom z MPS IIIa smo do sedaj lahko nudili predvsem simptomatsko zdravljenje. že dr. Sylvester Sanfillipo (1926–2013), ki je v letu 1963 prvi opisal MPS in po katerem je MPS III tudi dobi­ la ime (angl. Sanfillipo syndrome), je izrazil optimistično prepričanje, da bo napredek genskega zdravljenja kmalu omogočil tudi zdravljenje bolezni, ki ji je posvetil svoje raziskovalno delo. Gensko zdravljenje je po številnih letih raziskav postala klinična realnost. Odpi ­ rajo se nove možnosti enkratnega in dokončnega zdravljenja, hkrati pa tudi dodatne možnosti zdravljenja na dose­ danje načine zdravljenja neodzivnih bolezni. Po podatkih spletne strani cli­ nicaltrials.gov trenutno poteka več kot 300 kliničnih raziskav o genskem zdra ­ vljenju (10). Evropska komisija za zdra­ vila je za uporabo odobrila več zdravil, ki so namenjena genskemu zdravljenju različnih bolezni (Imlygic® 2015, Strim ­ velis® 2016, Luxturna® 2018, Kymriah® 2018, Yescarta® 2018, Zolgensma® 2020) (11). Glede na izsledke številnih raziskav si tako lahko v prihodnjih letih obetamo nove možnosti genskega zdravljenja pri ­ dobljenih in tudi genetskih bolezni. Do sedaj znani podatki kliničnih preiz ­ kušanj kažejo, da ima gensko zdravlje ­ nje MPS IIIa največji potencial v prvih d v e h l e t i h ž i v l j e n j a , k a r j e g l e d e n a napredujoče kopičenje heparan sulfata ter posledično okvaro celic in tkiv pov ­ sem pričakovano. Opažamo zmanjšanje vrednosti HS v CSF (12). Natančnejše ovrednotenje učinkovitosti genskega zdravljenja za MPS IIIa bo mogoče in dostopno po zaključku raziskave. Za pravočasno zdravljenje je najpo­ membnejša zgodnja in pravočas ­ na postavitev diagnoze. Ne glede na napredek genskega zdravljenja je tako nujno, da poznamo klinično sliko, ki se pri MPS razvija postopno. Kot smo opa ­ zili pri drugem dečku z MPS IIIa, so lah ­ ko sprva prisotni le posamezni klinični znaki, ki jih opazimo le z natančnim kli ­ ničnim pregledom. V prvi fazi bolezni so v ospredju razvoj­ ni zaostanek, okvara sluha in pogosta vnetja srednjega ušesa. V drugi fazi bolezni izstopajo kognitivni upad, hipe­ raktivnost, motnje spanja in motnje avtističnega spektra. V tretji fazi sledi izguba sposobnosti sporazumevanja in gibanja, pojavijo se epileptični napadi, disfagija in distonija. Ob kliničnem sumu na MPS IIIa mora ­ mo opraviti genetsko testiranje za potrditev bolezni, ki pa ne sme odložiti določanja encimske aktivnosti v krvi, ki je zlati standard pri postavitvi diagnoze MPS IIIa, ter določanja vrednosti GAG v urinu kot prvo in najbolj enostavno presejalno testiranje, pri katerem pa so možni lažno negativni rezultati. Dolo ­ čanje encimske aktivnosti, vrednosti GAG v urinu in genetske preiskave zato ­ rej vedno izvajamo hkrati ob kliničnem sumu na bolezen, če je postavljen kli ­ nični sum. Pri otroku z razvojnim zaostankom lahko ob čakanju na nadaljnji razvoj bolezni (angl. wait and see) zamudimo pravočasno postavitev diagnoze. Zgo­ dnje diagnosticiranje je potrebno tudi pri otroku z motnjo avtističnega spek ­ tra in s pridruženimi drugimi kliničnimi znaki (13). čeprav so MPS skupina redkih bolez­ ni, moramo ob možnosti učinkovite ­ ga zdravljenja ovrednotiti tudi koristi uvedbe zgodnjega presejalnega testira­ nja. Presejalno testiranje prinaša pred ­ nosti pri jasno opredeljenih boleznih, pri katerih je pomembna čimprejšnja postavitev diagnoze in za katere obsta­ ja učinkovito zdravljenje, medtem ko mora biti testiranje stroškovno učinko ­ vito in natančno. Koristi presejalnega testiranja za zgodnje odkrivanje dru­ gih lizosomskih bolezni kopičenja so bile ob številnih terapevtskih možno ­ stih jasno ovrednotene (14, 15). Dolo ­ čanje aktivnosti encima in ravni GAG iz suhe kaplje krvi v tujini že uporablja ­ jo pri zgodnjem odkrivanju MPS I (16). Uvedba presejalnega testiranja bi torej, podobno kot bolniku v našem prvem primeru, omogočala zgodnje zdravlje­ nje, ki je po za zdaj znanih podatkih naj ­ bolj učinkovito. Zaključek MPS IIIa uvrščamo v skupino redkih genskih bolezni kopičenja, ki nezdrav ­ ljena vodi v napredujočo somatsko in Slovenska pediatrija 2/2022.indd 70 09/05/2022 19:08 Slovenska pediatrija 2022 | 71 izrazito napredujočo nevrološko priza ­ detost s smrtnim izidom v drugem ali tretjem desetletju življenja. Med prvi ­ mi kliničnimi znaki se pri otroku z MPS IIIa pojavijo bolj grobe obrazne pote­ ze, prominentne obrvi, hepatomega­ lija, umbilikalna hernija, okvara sluha in makrocefalija. Ugotavljamo izrazito prizadetost OžS, ki se sprva lahko kaže le s hiperaktivnostjo, motnjo pozornos­ ti, impulzivnostjo in agresivnim vede­ njem, nato pa sledita postopna izguba že usvojenih veščin in napredujoč psi ­ homotorni zaostanek. V diferencial­ ni diagnozi pri razvojnem zaostanku in predvsem pri regresiji že doseženih razvojnih mejnikov ter motnjah avti­ stičnega spektra ali ADHD moramo tako vedno pomisliti tudi na MPS IIIa. S pojavom genskega zdravljenja lahko upamo na učinkovito zdravljenje MPS IIIa. V opisanih primerih gre za dva izmed prvih petih primerov uspešno izpeljanega genskega zdravljenja pri slovenskih bolnikih, za zdaj še v okvi­ ru raziskovalnega protokola v tujini, s čimer gensko zdravljenje postopno, a nezadržno, postaja del klinične real ­ nosti. Za uspešnost pa moramo pra­ vočasno postaviti diagnozo, ki temelji na usmerjeni anamnezi, temeljitem kli­ ničnem pregledu in poznavanju klinič ­ ne slike. Velik potencial v prihodnosti bi lahko bila vzpostavitev presejalne­ ga testiranja pri novorojenčkih za pri ­ rojene bolezni presnove, za katere že obstaja učinkovito zdravljenje. Literatura 1. Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier, 2016, 741. 2. Rumsey RK, Rudser K, Delaney K, Potegal M, Whitley CB, Shapiro E. Acquired autistic behaviors in children with mucopolysaccharidosis type IIIA. J Pediatr 2014; 164(5):1147–1151. 3. Andrade F, Aldámiz-Echevarría L, Llarena M, Couce ML. Sanfilippo syndrome: Overall review. Pediatr Int 2015; 57(3): 331–8. 4. Friedmann T, Roblin R. Gene therapy for human genetic disease? Science 1972; 175 (4025): 949–55. 5. Anderson WF. Human Gene Therapy. Science 1992; 256: 808–13. 6. Büning H. Gene therapy enters the pharma market: The short story of a long journey. EMBO Mol Med 2013; 5(1): 1–3. 7. Sawamoto K, Chen HH, Alméciga-Díaz CJ, Mason RW, Tomatsu S. Gene therapy for Muco- polysaccharidoses. Mol Genet Metab 2018; 123(2): 59–68. 8. McCarty DM, Young Jr SM, Samulski RJ. Integra- tion of adeno-associated virus (AAV) and recombi - nant AAV vectors. Annu Rev Genet 2004; 38: 819–45. 9. Fu H, McCarty DM. Crossing the blood-brain barrier with viral vectors. Curr Opin 2016; 21: 87–92. 10. Dosegljivo na: https://clinicaltrials.gov. 11. Dosegljivo na: https://www.ema.europa.eu/en/ medicines/human. 12. Pearse Y, Iacovino M. A Cure for Sanfilippo Syndrome? A Summary of Current Therapeutic Approaches and their Promise. Med Res Arch 2020; 1: 8(2). 13. Krivec Penič A, Prijatelj Ž, Ločičnik M, Žerjav Tanšek M. Prirojene presnovne bolezni in diagnosti- ciranje spektroavtističnih motenj. Slov Pediatr 2021; 28(1); 16–23. 14. Chien YH, Lee NC, Thurberg BL, Chiang SC, Zhang XK, Keutzer J, Huang AC, Wu MH, Huang PH, Tsai FJ et al. Pompe disease in infants: Improv- ing the prognosis by newborn screening and early treatment. Pediatrics 2009; 124, 1116–25. 15. Clarke LA, Atherton AM, Burton BK, Day-Salva- tore DL, Kaplan P, Leslie ND, Scott CR, Stockton DW, Thomas JA, Muenzer J. Mucopolysaccharidosis type I newborn screening: Best practices for diagnosis and management. J Pediatr 2017; 182, 363–70. 16. Polo G, Gueraldi D, Giuliani A, Rubert L, Caz - zorla C, Salviati L, Marzollo A, Biffi A, Burlina AP, Burlina AB. The combined use of enzyme activity and metabolite assays as a strategy for newborn screening of MPS type I. Clin Chem Lab Med 2020; 2063–72. Benjamin Lah, dr. med. Pediatrična služba, Splošna bolnišnica Jesenice, Jesenice, Slovenija Tadej Jalšovec, dr. med. Zdravstveni dom Maribor, Maribor, Slovenija asist. Ana Drole Torkar, dr. med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Jana Kodrič, univ. dipl. psih. Služba za otroško psihiatrijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija izr. prof. dr. Saba Battelino, dr. med. Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana in Katedra za otorinolaringologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Mojca žerjav Tanšek, dr. med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija prof. dr. Tadej Battelino, dr. med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Urh Grošelj, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 21. 6. 2021 sprejeto / accepted: 2. 2. 2022 Lah B, Jalšovec T, Drole Torkar A., Kodrič J et al. Gensko zdravljenje pri mukopolisaharido- zi tipa IIIa: predstavitev primerov. Slov Pediatr 2022; 29(2): 10−15. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2022-2-02. Slovenska pediatrija 2/2022.indd 71 09/05/2022 19:08