Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 2 SMERNICE ZA CELOSTNO OBRAVNAVO ŽENSK S PREDRAKAVIMI SPREMEMBAMI MATERNI ČNEGA VRATU Januar 2006 Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 3 SMERNICE ZA CELOSTNO OBRAVNAVO ŽENSK S PREDRAKAVIMI SPREMEMBAMI MATERNI ČNEGA VRATU Urednica: Marjetka Urši č Vrš čaj Oblikovanje naslovnice: Saša Vrš čaj – gCreators (www.gCreators.org) Založnik: Združenje za ginekološko onkologijo kolposkopijo in cervikalno patologijo SPS Ginekološka klinika, Ljubljana, Klini čni center Naklada: 150 izvodov CIP – Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 618.146-006 SMERNICE za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu / (strokovna skupina za pripravo smernic Marjetka Urši č Vrš čaj … et al.]. – Ljubljana : Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo, 2007 ISBN 978- 961-91679-3-9 1. Uršič-Vrščaj, Marjetka 232187136 Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 4 Strokovna skupina za pripravo smernic: Prof. dr. Marjetka Urši č Vrščaj, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Stelio Rakar, dr. med. Klini čni center, SPS Ginekološka klinika Prim. Andrej Možina, dr. med. Klini čni center, SPS Ginekološka klinika Doc. dr. Borut Kobal, dr. med. Klini čni center, SPS Ginekološka klinika Prof. dr. Iztok Taka č, dr. med. SB Maribor, Klini čni oddelek za ginekologijo in perinatologijo Pojasnilo: Vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). Ukrepi v smernicah (algoritmi), ki temeljijo na izvidu "negativen" bris materni čnega vratu (BMV) pomenijo uporaben, normalen BMV, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo. Dušan Deisinger, dr. med. SB Izola, Oddelek za ginekologijo in porodništvo Recenzija: Doc. dr. Eda Bokal Vrta čnik, dr. med. Klini čni center, SPS Ginekološka klinika Tatjana Kodrič, dr. med. Zdravstveni dom Lenart Smernice so bile sprejete na 6. sestanku Razširjenega strokovnega kolegija za onkologijo, 17. 11. 2006. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 5 V s e b i n a : S t r a n : Člani strokovne skupine in recenzenti 4 Presejanje za raka materni čnega vratu 6 Začetni izvid presejalnega pregleda in osnovne smernice za ukrepanje 8 Algoritem postopkov pri manj uporabnih ali neuporabnih BMV in brisih, spremenjenih zaradi reaktivnih sprememb 9 Algoritem postopkov pri atipi čnih ploš čatih celicah ali atipi čni ploš čati metaplaziji 10 Algoritem postopkov pri PIL nizke stopnje 11 Algoritem postopkov pri PIL visoke stopnje 12 Algoritem postopkov pri spremembah žleznih celic. 13 Algoritem postopkov pri CIN 1 - nizkorizi čn e d i s p l a z i j e 1 4 Algoritem postopkov pri CIN 2, 3 - visokorizi čn e d i s p l a z i j e 1 5 Algoritmi postopkov sledenja po konizaciji, LLETZ-u, krioterapiji ali laserski ablaciji zaradi CIN 16 Kolposkopija v nose čn o s t i 1 7 P o j a s n i l o k s m e r n i c a m 1 8 L i t e r a t u r a 2 9 S l o v a r o k r a j š a v 3 3 Pri čujoče smernice vsebujejo priporo čila, ki temeljijo na soglasju avtorjev o najsodobnejših ukrepih odkrivanja, zdravljenja in sledenja žensk s predrakavimi spremembami materni čnega vratu. Tokratna priporočila so prenovljena in posodobljena priporo čila, ki smo jih z naslovom Priporo čila za odkrivanje, zdravljenje in nadzor bolnic s predrakavimi spremembami materni čnega vratu objavili leta 2000. Zapisane smernice so priporo čila, o nadaljnjih ukrepih odlo ča ginekolog-inja, ki zdravi bolnico, v skladu s klini čno anamnesti čnimi podatki in v soglasju z bolnico ter v skladu s sodobnim poznavanjem problema. Končna odlo čitev je pravica in odgovornost ginekologa-inje, ki bolnico kontrolira in/ali zdravi. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 6 PRESEJANJE ZA RAKA MATERNI ČNEGA VRATU Kdaj pri čnemo s presejanjem? • Presejanje za raka materni čnega vratu naj se pri čne, pri spolno aktivnih ženskah, približno tri leta po pri četku vaginalnih spolnih odnosov in ne kasneje kot pri 20. letih. • Mladostnice morajo biti deležne kakovostne preventivne oskrbe, čeprav ne potrebujejo odvzema BMV, tako glede ugotavljanja nevarnostnih dejavnikov za raka materni čnega vratu, kot tudi glede kontracepcije in svetovanja o prepre čevanju, odkrivanju in zdravljenju spolno prenosljivih okužb • Presejanje za raka materni čnega vratu naj ne bo edini razlog za pri četek preventivne ginekološke oskrbe žensk. Kdaj presejanja ne izvajamo? • Presejanja ne izvajamo pri ženskah starih ve č kot 74 let (zgornja starostna meja pasivnega presejanja v DP ZORA), pri katerih ni bila narejena histerektomija in, pri katerih so bili zadnji trije zaporedni BMV negativni (uporabni, normalni) in, pri katerih v zadnjih 10. letih ni bil ugotovljen patološki BMV. • Pri ženskah, pri katerih presejanje ni potekalo ali je to malo verjetno ali podatki niso dostopni, s presejanjem nadaljujemo. • Pri ženskah, ki so bile zdravljene zaradi raka materni čne vratu ali imajo suprimiran imunski sistem (HIV+, po transplantaciji organov), s kontrolnimi odvzemi BMV nadaljujemo, dokler to dopuš ča njihovo splošno zdravstveno stanje in niso prisotna druga življenjsko ogrožajo ča stanja. • Utemeljitev opustitve presejanja, pri ženskah starih ve č kot 74 let ali zaradi drugih stanj, mora temeljiti na iz črpnem pogovoru in dogovoru z žensko. • Pri ženskah z življenjsko ogrožajočimi boleznimi, presejanje lahko opustimo. Test HPV DNA – vklju čuje dolo čanje visokorizičnih humanih virusov papiloma (HPV), po metodi in kriterijih, kot jih dolo čajo standardi kakovosti na tem podro čju. Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 7 Histerektomija • Presejanje po histerektomiji je odvisno od razloga za histerektomijo in od dostopnih podatkov glede predhodnih BMV oz. nevarnostnih dejavnikov (ev. operativni posegi zaradi predrakavih sprememb v preteklosti). Operativno odstranitev celotne maternice, vklju čno z endocervikalnim delom, je potrebno potrditi iz operativnega zapisa ali z natančnim ginekološkim pregledom. • Presejanje z vaginalnim citološkim brisom, po popolni odstranitvi maternice (odstranjen tudi endocervikalni del maternice) zaradi benignih bolezni (brez CIN v patohistološkem preparatu) in zadnjih 10 let pred histerektomijo v rednim triletnem programu presejanja, ni potrebno. Pri ženskah, ki so bile v rednem triletnem programu presejanja manj kot 10 let, je 6 mesecev po histerektomiji potrebno odvzeti vaginalni citološkim bris. V primeru negativnega citološkega izvida, z odvzemi vaginalnih citoloških brisov ne nadaljujemo. • Presejanje pri ženskah po t.i. subtotalni histerektomiji (endocervikalni del maternice in situ, ni odstranjen) poteka po dogovorjenih priporo čilih za odkrivanje raka materni čnega vratu. • Pri ženskah s CIN, pri katerih je bila s histerektomijo CIN sprememba v celoti odstranjena, odvzamemo vaginalni citološki bris po 6. in 18 mesecih. V primeru obeh, zaporednih negativnih izvidih, sledenje bolnice z vaginalnimi citološkimi brisi ni potrebno. • Pri ženskah s CIN, pri katerih CIN sprememba s histerektomijo ni bila v celoti odstranjena ali nimamo patohistološkega podatka, ukrepamo tako, kot, da cervikalni del maternice ne bi bil odstranjen, to je ponavljamo odvzeme citoloških brisov glede na priporo čila za CIN 1 ali CIN 2, 3 (stran 14 - pozitivni kirurških robovi). • Ženske po histerektomiji zaradi invazivnega raka materni čnega vratu kontroliramo z vaginalnim citološkim brisom, glede na priporo čila, dokler to dopuš ča njihovo splošno zdravstveno stanje in niso prisotna druga življenjsko ogrožajo ča stanja. Interval presejanja • Po dveh zaporednih letnih negativnih (uporabnih in normalnih) BMV nadaljujemo s presejanjem na tri leta, kot jih dolo čajo priporo čila DP ZORA. • Test HPV DNA v Sloveniji še ni del presejalnega ginekološkega pregleda. Svetovanje in izobraževanje o HPV, glede pomena pri nastanku predrakavih sprememb in raka materni čnega vratu, je zelo pomembno. Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16).. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu ZA ČETNI IZVID PREGLEDA ZARADI PRESEJANJA IN OSNOVNE SMERNICE ZA UKREPANJE Makroskopsko o čitna maligna lezija cerviksa biopsija Makroskopsko sumljiva maligna lezija cerviksa Kolposkopija in ev. biopsija BMV uporaben, normalen priporo čila o presejanju BMV neuporaben,manj uporaben ali spremenjen zaradi reaktivnih sprememb ponoviti BMV glede na priporo čila Atipi čne ploš čate celice, metaplasti čne ploš čate celice ukrepati glede na priporo čila PIL nizke stopnje ukrepati glede na priporo čila PIL visoke stopnje ukrepati glede na priporo čila Atipi čne žlezne celice, in situ adenokarcinom ukrepati glede na priporo čila Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 9 ALGORITEM POSTOPKOV PRI MANJ UPORABNIH ALI NEUPORABNIH BRISIH MATERNI ČNEGA VRATU IN BRISIH SPREMENJENIH ZARADI REAKTIVNIH SPREMEMB BMV – bris materni čnega vratu MU – manj uporaben BMV NEU – neuporaben BMV Dopolnilo: po treh zaporednih MU, NEU BMV ali reaktivnih spremembah v BMV je potrebna kolposkopija. Odvzem BMV na tri leta priporo čamo po dveh, letnih, zaporednih negativnih BMV (uporaben in normalen BMV). * - Priporo čila citopatologov se nanašajo na izvid trenutnega BMV in ne na predhodne BMV, ki jih citopatologi ne poznajo v vseh primerih, zato priporočajo redno kontrolo (brez datuma naslednjega BMV) v skladu s priporočili. Redni kontrolni BMV dolo či ginekolog, glede na predhodne BMV in v skladu s smernicami! Negativen BMV Redna kontrola v skladu s priporo čili * MU - vnetje MU – brez endocervikalnih in/ali metaplasti čnih celic, majhno število celic, slabo fiksiran bris, nepregleden zaradi krvi, čezmerna citoliza BMV po kon čanem zdravljenju oz. najkasneje čez 3-4 mesece BMV najkasneje čez 6 mesecev NEU – vnetje, kri, slaba fiksacija, premajhno število celic BMV takoj oz. najkasneje čez 3-4 mesece (npr. po zdravljenju) Reaktivne spremembe v BMV Manj uporaben, neuporaben BMV ali BMV spremenjen zaradi reparatornih sprememb BMV čez 12 mesecev Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 10 ALGORITEM POSTOPKOV PRI ATIPI ČNIH PLOŠ ČATIH CELICAH ALI ATIPI ČNI PLOŠ ČATI METAPLAZIJI Atipične ploš čate celice (APC) ali atipična ploš čata metaplazija (APM) Priporočila citopatologov se nanašajo na izvid trenutnega BMV in ne na predhodne BMV, ki jih citopatologi ne poznajo v vseh primerih, zato priporo čajo redno kontrolo (brez datuma naslednjega BMV) v skladu s priporo čili. Redni kontrolni BMV dolo či ginekolog, glede na predhodne BMV in v skladu s smernicami! Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). BMV BMV in test HPV DNA Negativen BMV čez 6 M Presejanje APC, APM ali ve č Kolposkopija in ev. biopsija CIN/Ca Normalen izvid ali brez CIN/Ca Negativen Smernice Neg. BMV in neg. HPV APC, APM in poz. HPV DNA ali bolj patološki BMV APC, APM in neg. HPV DNA Neg. BMV in poz. HPV DNA Presejanje Kolposkopija in ev. biopsija BMV ali test HPV DNA čez 12 M CIN/Ca Normalen izvid ali brez CIN/Ca Smernice APC, APM ali poz. HPV ali bolj patološki Kolposkopija in ev. biopsija Neg. BMV ali neg. HPV DNA Presejanje- po 2x zaporedoma neg. BMV ali neg. HPV DNA BMV ali test HPV DNA čez 12 M Čez 6 mesecev APC, APM ali poz. HPV ali bolj patološki Kolposkopija in ev. biopsija Neg. BMV ali neg. HPV DNA Presejanje BMV čez 12 M Smernice Smernice Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 11 ALGORITEM POSTOPKOV PRI PIL NIZKE STOPNJE PIL nizke stopnje (blaga diskarioza – BD) Čez 6 mesecev BMV BMV in test HPV DNA (35 let ali ve č) Negativen BMV čez 6 M Presejanje APC, APM, BD ali ve č Kolposkopija in ev. biopsija CIN/Ca Normalen izvid ali brez CIN/Ca Negativen BMV čez 6 in 12 M Smernice APC, APM, BD ali ve č in/ali poz. HPV DNA Neg. BMV, APC, APM in neg. HPV Kolposkopija in ev. biopsija BMV ali test HPV čez 12 M CIN/Ca Normalen izvid ali brez CIN/Ca Smernice Neg. BMV ali Neg. HPV BMV ali test HPV čez 12 M BMV čez 6 in 12 M ali test HPV DNA čez 12 M Kolposkopija (manj kot 35 let) V primeru trikrat patološkega izvida BMV v razdobju 10. let, ne glede na stopnjo patoloških sprememb, je potrebna kolposkopija. Priporočila citopatologov se nanašajo na izvid trenutnega BMV in ne na predhodne BMV, ki jih citopatologi ne poznajo v vseh primerih, zato priporo čajo redno kontrolo (brez datuma naslednjega BMV) v skladu s priporo čili. Redni kontrolni BMV dolo či ginekolog, glede na predhodne BMV in v skladu s smernicami! Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). Smernice APC, APM, BD ali ve č in/ali poz. HPV DNA Kolposkopija in ev. biopsija Neg. BMV ali neg. HPV DNA APC, APM ali poz. HPV ali bolj patološki BMV Presejanje Kolposkopija in ev. biopsija Smernice Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 12 ALGORITEM POSTOPKOV PRI PIL VISOKE STOPNJE PIL visoke stopnje (zmerna ali huda diskarioza) Kolposkopija Abrazija cervikalnega kanala Patološki kolposkopski izvid ob zadovoljivi kolposkopski oceni CIN 2, 3 Brez CIN ali CIN 1 PIL visoke stopnje Smernice CIN 2, 3 Abrazija cervikalnega kanala CIN 2, 3 Brez CIN ali CIN 1 Diagnosti čni LLETZ ali konizacija Smernice Revizija BMV Diagnosti čni LLETZ ali konizacija Revizija BMV PIL visoke stopnje APC, AMC,BD Smernice Smernice APC, AMC, BD Brez CIN ali CIN 1 Ciljana biopsija "Poglej, oceni in zdravi" – le ob izpolnjenih standardih za zelo izkušenega kolposkopista, v primeru zadovoljive kolposkopske ocene in omejene patološke spremembe Normalen kolposkopski izvid ali nezadovoljiva kolposkopska ocena LLETZ – angl. Large Loop Excision of the TZ Konizacija – s skalpelom (Ne) zadovoljiva kolposkopska ocena – ocena, glede na anatomske razmere Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo, (legenda, str. 16). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 13 ALGORITEM POSTOPKOV PRI SPREMEMBAH ŽLEZNIH CELIC Atipične žlezne celice, huda atipija žleznih celic, adenoca in situ Patološko spremenjene endometrijske celice Kolposkopija in abrazija cervikalnega kanala. Frakcionirana abrazija pri neopredeljeni krvavitvi ali starosti 35 let in ve č Histol. izvid: invazije ni Histol. izvid: invazija Referen čni center (Ginekološko onkološki konzilij) CIN ali AIS Neg. histol. izvid (po BMV - AŽC) Neg. histol. Izvid (po BMV - huda atipija žleznih celic ali AIS) Smernice BMV čez 6 M Negativen BMV Presejanje - po 4 x zaporedoma negativnem BMV (2 leti) APC, BD AŽC, huda atipija žleznih celic, AIS Diagnosti čni LLETZ ali konizacija Kolposkopija in ev. biopsija Diagnosti čni LLETZ ali konizacija AŽC – atipi čne žlezne celice AIS – adenokarcinom in situ M - meseci APC-atipi čne ploš čate celice BD-blaga diskarioza Endometrijska biopsija in/ali frakcionirana abrazija BMV na 6 M Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 14 ALGORITEM POSTOPKOV PRI CIN 1 – NIZKORIZI ČNA DISPLAZIJA CIN 1 Nezadovoljiva ali manj kakovostna kolposkopija Zadovoljiva in kakovostna kolposkopsko vodena biopsija BMV čez 6 M Negativen BMV APC, APM ali ve č BMV čez 6 M Negativen BMV APC, APM ali ve č BMV čez 12 M Negativen BMV Kolposkopija in ev. biopsija Kolposkopija in v primeru poslabšanja (VRD) → biopsija Test HPV DNA čez 12 M Pozitiven test HPV DNA Negativen test HPV DNA Test HPV DNA čez 12 M Po dveh letih perzistentnega CIN 1 predlagati operativni poseg – metoda izbora je destrukcija Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo, (legenda, str. 16). CIN – cervikalna intraepitelijska neoplazija NRD – nizkorizi čna displazija VRD-visokorizi čna displazija M – meseci Ostale okrajšave v slovarju, str. 31 Negativen test HPV DNA Presejanje – po 2 x zaporedoma negativnem testu HPV DNA (2 leti) Referen čni center (Center za kolposkopijo) Nezadovoljiva ali manj kakovostna kolposkopska ocena Diagnosti čni LLETZ CIN 2, 3 CIN 1 Smernice Presejanje – po 3 x zaporedoma negativnem BMV (2 leti) Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 15 ALGORITEM POSTOPKOV PRI CIN 2, 3 - VISOKORIZI ČNA DISPLAZIJA CIN 2, 3 Zadovoljiva kolposkopska ocena Nezadovoljiva kolposkopska ocena Ekscizija ali v posebnih pogojih destrukcija Diagnosti čni LLETZ ali konizacija V primeru opravljenega LLETZ –a in slu čajno odkritem AIS v patohistološkem preparatu (okultni AIS), ki je odstranjen v zdravem, dodatno kirurško zdravljenje ni potrebno. Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A. V nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16) . Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 16 ALGORITMI POSTOPKOV SLEDENJA PO KONIZACIJI, LLETZ-u, KRIOTERAPIJI ALI LASERSKI ABLACIJI ZARADI CIN Konizacija, LLETZ, krioterapija ali laserska ablacija zaradi CIN Negativni kirurški robovi ali stanje robov ni znano (krioterapija, laserska ablacija) Pozitivni kirurški robovi CIN 1 v robovih CIN 2, 3 v robovih BMV po 6 M Negativen BMV APC ali AMC ali PIL nizke stopnje PIL visoke stopnje BMV čez 6 M Kolposkopija in ev. biopsija Negativen BMV APC ali AMC ali PIL nizke stopnje PIL visoke stopnje BMV čez 6 M BMV čez 6 M Kolposkopija in ev. biopsija BMV čez 6 M in abrazija cervikalnega kanala Reekcizija Negativen APC ali AMC ali PIL nizke stopnje PIL visoke stopnje Kolposkopija in ev. biopsija BMV čez 6 M LLETZ Negativen BMV BMV čez 12 M Negativen BMV BMV čez 12 M Negativen BMV LLETZ LLETZ BMV na 12 M Po zdravljenju CIN 1 in zaporednih, negativnih BMV, 2 leti, vrnitev v presejanje. Po zdravljenju CIN 2, 3 in zaporednih, negativnih BMV, 10 let, vrnitev v presejanje. Test HPV DNA, v kombinaciji z BMV, zna čilno izboljša odkrivanje rezidualnih/recidivnih CIN, zato ga priporočamo pri izbrano rizi čnih bolnicah. Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16) CIN – cerviko-intraepitelna neoplazija M - meseci Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 17 KOLPOSKOPIJA V NOSE ČNOSTI Priporo čila za kolposkopijo in sledenje po kolposkopiji so enaka splošnim, s poudarkom na: • Abrazija cervikalnega kanala ni sprejemljiva metoda • Biopsija cerviksa je primerna metoda • Zdravljenje CIN lahko odložimo po porodu • Pri ugotovljenem CIN 2, 3 na začetku nose čnosti, ponovimo kolposkopijo v 24. in 36. tednu nose čnosti, da izključimo progres oz. raka materni čnega vratu • Priporo čljiv je posvet z izkušenim kolposkopistom • Diagnosti čno omejena ekscizija je priporo čljiva le pri sumu na invazijo • Pojasnilna dolžnost in soglasje nose čnice sta pomemben del kolposkopije in celotne obravnave Pojasnilo: vsa priporo čila so stopnje soglasja 1 ali 2A, v nasprotnem primeru je to posebej pribeleženo (legenda, str. 16). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 18 Pojasnilo k smernicam Sistem ocenjevanja soglasja 1: Poenoteno soglasje, ki temelji na z dokazi podprtimi ugotovitvami najvišje ravni, da so priporo čila primerna. 2A: Poenoteno soglasje, ki temelji na z dokazi podprtimi ugotovitvami nižje ravni, vklju čno s kliničnimi izkušnjami, da so priporo čila primerna. 2B: Neenotno soglasje (vendar brez pomembnejšega razhajanja mnenj), ki temelji na z dokazi podprtimi ugotovitvami nižje ravni, vključno s klini čnimi izkušnjami, da so priporo čila primerna. 3: Ni pomembnejšega razhajanja mnenj, da so priporo čila primerna. Uvod V zadnjih letih za rakom materni čnega vratu (RMV) zboli nekaj manj kot 200 žensk, umre pa 50-60 žensk. Po zadnjih podatkih Registra raka za Slovenijo je leta 2002 zbolelo 198 žensk, kar nas še vedno uvrš ča v vrh med evropskimi državami (1). Leta 2003 smo v Sloveniji pri čeli z državnim programom organiziranega presejanja za RMV, imenovanim DP ZORA, katerega cilj je dose či zmanjšanje obolevanja in umrljivosti za RMV v Sloveniji. Citološki pregled celic v brisu materni čnega vratu (BMV) je še vedno edina oblika za zgodnje odkrivanje raka materni čnega vratu. Namen smernic je podati posodobljena priporo čila o ukrepanju glede na izvid BMV. Presejanje za raka materni čnega vratu s testom PAP Presejanje za RMV naj se pri čne pri spolno aktivnih ženskah, mlajših od dvajset let, približno tri leta po pri četku vaginalnih spolnih odnosov in ne kasneje kot pri 20. letih. Glede na priporo čila DP ZORA so v program organiziranega presejanja vklju čene ženske, stare 20-64 let aktivno in pasivno do 74. leta (2). Po dveh zaporednih letnih negativnih (uporabnih in normalnih) BMV nadaljujemo s presejanjem na tri leta. Triletni interval ne velja za ženske z ginekološkimi težavami, sumljivima za RMV in pri ženskah, zdravljenih zaradi predrakavih sprememb ali RMV (2). Pri ženskah starejših od 20. let in z vedno negativnimi BMV (uporabni in normalni), odvzetimi v rednih intervalih, morebitni nevarnostni dejavniki za RMV niso razlog za pogostejše preventivne odvzeme BMV. Pri HIV pozitivnih ženskah priporočamo odvzeme BMV vsako leto. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 19 Nova citološka napotnica, v veljavi od leta 2006, uvaja novo terminologijo (brez razredov PAP) glede izvidov BMV (3). Opredelitev reaktivnih sprememb kot ne-patološki izvid in sodobnejša delitev patološkega izvida BMV omogo ča pravilnejšo oceno in lažjo klini čno odlo čitev. Priporo čila v pri čujočih smernicah upoštevajo novo citološko terminologijo. Z dokazi podprte ugotovitve: Ni dokazov, da bi socialni ali vedenjski rizični dejavniki vplivali na hitrejši razvoj predrakavih sprememb v raka materni čnega vratu. Mo č povezave socio-spolnih dejavnikov kot napovednih dejavnikov za nastanek CIN 3 je nezadostna. Pogostejši odvzemi BMV pri ženskah s številnimi spolnimi partnerji, z zgodnjim spolnim življenjem, pri kadilkah ali ženskah z genitalnimi bradavicami, pove čujejo stroške presejanja brez zahtevane u činkovitosti za odkrivanje RMV. Pri HIV pozitivnih ženskah je pove čano tveganje za lažno negativne BMV, zato so priporo čljivo odvzemi BMV vsako leto (4). Začetni izvid po ginekološkem pregledu zaradi presejanja Biopsijo je potrebno narediti v primeru makroskopsko o čitne maligne lezije. V primeru makroskopsko sumljive maligne lezije cerviksa, priporočamo kolposkopijo in ev. biopsijo, ker je izvid BMV lahko negativen. V primeru negativnega BMV (uporaben, normalen) in makroskopsko normalnega cerviksa veljajo priporo čila za naslednji odvzem BMV, kot jih priporo čajo navodila o intervalu presejanja (2). Pri manj uporabnem BMV zaradi vnetja, priporo čamo ponovni odvzem BMV po kon čanem zdravljenju oziroma najkasneje čez 3-4 mesece. Pri manj uporabnem BMV, ker v njem ni endocervikalnih in/ali metaplasti čnih celic, priporo čamo ponovni BMV čez 6 mesecev. Če je bris neuporaben, ker ni pregleden zaradi krvi, vnetja ali je slabo fiksiran BMV, ponovimo bris čez 3 mesece. Pri reaktivnih spremembah zaradi vstavljenega IUV-ja ali pri hiper/parakeratozi priporo čamo odvzem ponovnega BMV čez 12 mesecev. Znani nevarnostni dejavniki za nastanek RMV ( HPV in kroni čni kolpitis, IUV, številni spolni partnerji, OHC) niso razlogi za pogostejši preventivni pregled BMV. Pri ginekoloških težavah, sumljivih za RMV, je potrebno odvzeti BMV ne glede na interval presejanja in v skladu s presojo ginekologa. Priporo čamo, da pri obravnavi posamezne ženske upoštevate smernice, vendar ukrepajte v skladu s podatki, ki jih imate o preiskovanki, v skladu s priporo čili citologa in sodobnim poznavanjem problema. V primeru neskladja med klini čno sliko, izvidom BMV, kolposkopkim izvidom in/ali histološkim izvidom je priporo čljiva konzultacija s citologom ali patologom (ev. revizija preparatov) ali napotitev bolnice v ustrezni strokovni center. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 20 Patološke spremembe ploščatih celic Atipi čne ploš čate celice in atipi čna ploš čata metaplazija: V primeru za četnega BMV, ki govori za atipi čne ploš čate celice ali za atipi čno ploš čato metaplazijo sta možnosti sledenja dve: sledenje z BMV in sledenje z BMV in testom HPV DNA. Pri sledenju z BMV je potrebno odvzeti kontrolni BMV čez 6 mesecev. Pri ponovnem izvidu BMV atipi čne ploš čate celice ali atipi čna ploš čata metaplazija ali izvid BMV, ki govori za bolj patološke spremembe je, zaradi izklju čitve cervikalnih intraepitelnih sprememb (CIN), potrebna kolposkopija in v primeru sumljivih sprememb ciljana biopsija. Po dveh zaporednih, normalnih in uporabnih izvidih BMV v razmaku 6 mesecev, bolnico vrnemo v triletno presejanje. Pri sledenju z BMV in s testom HPV DNA, je potrebno obe preiskavi (BMV in test HPV DNA) opraviti 6 mesecev po prvem izvidu atipi čne ploš čate celice ali atipi čna ploš čata metaplazija. V primeru pozitivnega izvida HPV DNA in ponovno atipi čnih ploš čatih celic oz. atipi čne ploš čate metaplazije ali izvida BMV, ki kaže na bolj patološke spremembe je, zaradi izključitve CIN, prav tako potrebna kolposkopija in v primeru sumljivih sprememb ciljana biopsija. V primeru normalnega, uporabnega BMV in negativnega izvida testa HPV DNA po 6 mesecih, sledi vrnitev v triletno presejanje. Pozitiven test HPV DNA ob normalnem in uporabnem BMV - sledi ponovitev obeh preiskav čez 12 mesecev, enako tudi v primeru negativnega testa HPV DNA in še vedno prisotnih atipi čnih ploš čatih ali atipi čnih metaplasti čnih celic. Odločitev o vklju čitvi kombiniranega testa, testa HPV DNA in BMV v naša priporo čila, je temeljila na strokovnih ugotovitvah o ve čji občutljivosti za odkrivanje CIN in manjšemu deležu žensk, pri katerih je potrebna takojšnja kolposkopija. Pomembni razlogi za tako odlo čitev so bili povezani s specifi čnim stanjem v Sloveniji: relativno visoka incidenca RMV, v nekaterih citoloških laboratorijih visok delež atipi čnih ploš čatih celic v BMV in majhen delež (20-30%) HPV DNA pozitivnih izvidov v primeru atipi čnih ploš čatih celic (5). Odlo čitev o odvzemu testa HPV DNA 6 mesecev po prvem izvidu BMV, je temeljila na dejstvu, da v primeru klasi čnega od čitavanja BMV, hkratna dolo čitev prisotnosti HPV v Sloveniji ni mogo ča ter, da dolo čitev HPV 6 mesecev po prvem izvidu BMV v manjši meri zajame le prehodne okužbe s HPV. Sledenje z BMV in testom HPV DNA v primeru atipi čnih ploš čatih celic ali atipi čne ploš čate metaplazije ima prednosti pred sledenjem samo z BMV. Z dokazi podprte ugotovitve: Določitev visokorizi čnih HPV DNA pri za četno patoloških BMV omogo ča razvrš čanje žensk v bolj oz. manj rizične glede prisotnosti CIN 2 ali CIN 3 ter zmanjšuje število žensk, pri katerih je potrebna takojšnja kolposkopija. Ob čutljivost testa HPV DNA za odkrivanje CIN 2, 3 pri ženskah z atipi čnimi ploš čatimi celicami je 0.83 do 1.0 in je ve čja kot pri sledenju z BMV (0.67 do 0.85). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 21 Negativna napovedna vrednost HPV testiranja za CIN 2, 3 HPV je 0.98 ali ve č (6). Meta-analiza podatkov potrjuje, da je test HPV DNA (metoda HC II) ob čutljivejša metoda s podobno specifi čnostjo za odkrivanje CIN 2 ali ve č pri atipi čnih ploš čatih celicah kot ponavljanje BMV (7). V kombinaciji, BMV in test HPV DNA, pri atipi čnih ploš čatih celicah sta statisti čno značilno ob čutljivejši metodi za odkrivanje CIN (0.94 ali CIN 2 in ve č (0.92) kot samo BMV ( 0.71 in 0.66). Pove čanje občutljivosti je nekoliko manjše pri PIL nizke stopnje, čemur se izognemo, če pove čamo starostno mejo dolo čanja HPV DNA na 35. let in ve č (8-11). PIL nizke stopnje (blago diskarioti čne celice): Sledenje pri PIL nizke stopnje je odvisno od starosti žensk. Poleg sledenja z BMV sta priporo čili za sledenje dve: pri ženskah pod 35 let kolposkopija in pri ženskah starih 35. let in ve č BMV in test HPV DNA. Pri sledenju z BMV, priporo čamo ponovni odvzem BMV čez 6 mesecev. V primeru ponovno blage diskarioze priporo čamo kolposkopijo in v primeru sumljivih sprememb ciljano biopsijo. Po dveh zaporednih, normalnih in uporabnih BMV v razmaku 6 mesecev, priporo čamo odvzeme BMV na tri leta. Odvzem BMV in testa HPV priporočamo čez 6 mesecev. Če je test HPV DNA pozitiven priporo čamo kolposkopijo. Pri negativnem testu HPV DNA in BMV, ki je manj patološki kot PIL nizke stopnje, priporo čamo ponovni BMV ali test HPV DNA čez 12 mesecev. Kolposkopija je priporo čljiva metoda za sledenje v primeru ugotovljenega PIL nizke stopnje. V primeru ugotovljenega CIN je potrebno ukrepati v skladu s priporo čili, v primeru negativnega izvida ponoviti kontrolni BMV čez 6 mesecev. PIL visoke stopnje. Pri prvem ugotovljenem PIL visoke stopnje je potrebno narediti kolposkopijo. Z dokazi podprte ugotovitve: Z randomizirano in raziskavami primerov s kontrolnimi skupinami je ugotovljeno, da so CIN 2, 3 spremembe prisotne v primeru PIL visoke stopnje (zmerna diskarioza) v 74-77%, pri PIL visoke stopnje (huda diskarioz) v 80-90% (4). Kolposkopija Kolposkopija je subjektivna diagnosti čna metoda. Po strokovnih kriterijih (manjša ob čutljivost v primerjavi z BMV in nizka napovedna vrednost) ne more biti presejalna metoda za RMV, ker ne omogo ča zadovoljivih rezultatov, lahko pa povzro či veliko neželenih pojavov: lažno pozitivne izvide, nepotreben strah žensk in nepotrebne operativne posege. Kolposkopijo uporabljamo v skladu s smernicami pri patoloških izvidih BMV in v skladu z anamnesti čnimi in klini čnimi podatki pri posamezni bolnici. Kolposkopijo izvajamo predvsem zaradi odkrivanja CIN 1, 2 ali CIN 3 pri patoloških izvidih brisa in po zdravljenju (2). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 22 Kolposkopija je pomembna tudi kot sestavni del klini čne in anamnesti čne presoje, v primeru makroskopsko sumljive spremembe cerviksa ali vagine, postkoitalne, izvencikli čne oz. neopredeljene krvavitve, rizi čnega spolnega vedenja, imunosupresivne bolezni zlasti AIDS in/ali v primeru ponavljajo čih se kolpitisov pa tudi pri pruritusu in makroskopsko vidnih spremembah zunanjega spolovila. Kolposkopija ni potrebna, če ženska nima klini čno sumljivih težav za raka materni čnega pa čeprav ima IUV. Kolposkopija prav tako ni potrebna v primeru pozitivnega testa HPV DNA in zaporednih, negativnih (uporaben, normalen) izvidih BMV. CIN 1 - Nizkorizi čne displazije (NRD) V državah, ki uporabljajo klasifikacijo po Bethesdi, je diagnoza CIN 1 zajeta v strokovnem izrazu, angl. 'Low grade SIL' (LGSIL), v katero so zajete tudi druge spremembe, povezane s HPV okužbo. Diagnoza je postavljena na osnovi citološke analize BMV. Prvi korak v obravnavi LGSIL vklju čuje kolposkopsko oceno spremembe na porciji in se zato smernice za specifične skupine ženske populacije razlikujejo od predlaganih (npr. postopki pri mladostnicah ne vključujejo kolposkopije, ampak samo 6-mesečno citološko sledenje). Ostaja pa dejstvo, da je obravnava LGSIL med posameznimi državah kot tudi znotraj posameznih držav slabo definirana in težko primerljiva. Smernice ima izdelanih le malo držav npr. Anglija, Avstrija, Hrvaška, ZDA). V zdravstvenih sistemih varstva žensk, kjer poteka kolposkopija vzporedno z odvzemanjem brisa (npr. Madžarska, Španija), kot pri nas, je diagnoza obi čajno postavljena na podlagi biopsije. Predlog smernic tako izhaja iz histološke diagnoze, v za nas specifi čnem načinu preventivnega varstva žensk. V naslednjih letih lahko pri čakujemo porast biopti čnih odvzemov zaradi triažiranja ponavljajo čega PAP II s pomo čjo določanja visokorizi čnih HPV, s tem pa tudi porast histološko verificiranih NRD (CIN 1), ki so s HPV v tesni povezavi. S predlaganimi smernicami želimo zajeziti prekomerno nepotrebno zdravljenje (ob postavitvi diagnoze) in zdraviti samo tiste ženske s progresom v visokorizi čno displazijo (CIN 2, 3) ali s perzistentno NRD. Posebej pa želimo s predlaganimi smernicami obvarovati mlade ženske (in najstnice) pred preve č agresivnimi postopki ob ugotovljeni NRD. Pri predlogu smernic so upoštevani naslednji dejavniki: CIN 1 je posledica sveže okužbe s HPV in so histološko težko ločljive od drugih oblik okužbe s HPV, praviloma so zaradi narave spolno prenesenih bolezni najpogostejše pri najstnicah in mladih ženskah, obstaja relativna povezava med menjavo spolnega partnerja, kajenjem in neuporabo bariernih zaš čitnih sredstev, dve tretjini sprememb spontano regredira v enem letu, v treh letih spontano regredira do 90% sprememb, tveganje za razvoj visokorizi čne displazije (VRD) je enako kot pri citološko definirani blagi diskariozi. Vsi zgoraj našteti dejavniki omogo čajo konservativni pristop z ustreznim sledenjem CIN 1 sprememb do dveh let, upoštevajo č oceno Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 23 o zadovoljivosti kolposkopije, oceno varnega sledenja, izkušenost kolposkopista in specifi čne dejavnike povezane z organizacijo zdravstvenega varstva žensk v Sloveniji (triaža blage diskarioze z dolo čanjem visokorizi čnih HPV). Z dokazi podprte ugotovitve: Prevalenca CIN 1 je soodvisna od prevalence HPV in je visoko odvisna od starosti vzorca spolnega vedenja populacije, ki jo presejamo (12). Pri spolno aktivnih mladostnicah in mladih ženskah se stopnja spontane regresije NRD giblje med 60 in 70% v prvem letu in doseže 90% po treh letih (12). Ocenjuje se, da okrog 10% NRD napreduje v VRD skozi daljše časovno obdobje (povpre čje 16, 5 mesecev) – obstaja povezava s kajenjem in neuporabo bariernih zaš čitnih sredstev (14,15). Dolo čanje visokorizičnih HPV DNA ob postavitvi diagnoze niso smiselne, lahko pa se uporabijo kot alternativo citološkemu sledenju ali so z njim v kombinaciji (16-18). Kolposkopija v dobi spremljanja nima prednosti pred citološkim sledenjem (17,18). Ekscizijske metode zdravljenja kot prvi izbor pri NRD niso sprejemljive (17). Za destrukcijske oblike zdravljenja se primarno odlo čamo v specifi čnih situacijah, ko ne moremo zagotoviti ustreznega sledenja in ob pogojih zadovoljive kolposkopije (19). Po zdravljenju CIN 1 zadostuje citološko sledenje in kolposkopija ni potrebna (8) . Perzistenco CIN 1 lahko pri čakujemo po dvoletnem opazovanju pri približno 15% in praviloma ponudimo zdravljenje - prednost imajo destruktivne metode (krioterapija, laser ipd) (17,19-21). CIN 2, 3 - Visokorizične displazije (VRD) Zmerno in hudo displazijo (CIN 2, 3) uvrš čamo isto skupino med visokorizične displazije materni čnega vratu (VRD), saj je zanesljivost histološkega lo čevanja nizka (22-24). 43% nezdravljenih CIN 2 regredira, 35% jih perzistira in 22% progredira v in situ ali invazivni karcinom (15). V primerjavi s CIN 2, spontano regredira 32% CIN 3, 56% perzistira in 14 % progredira (26,27). Ob dejavnikih, ki vplivajo na odlo čitev o zdravljenju (ekscizija ali destrukcija) ima najve čji pomen ( ne)zanesljivost kolposkopije. Okoli 7% žensk z nezadovoljivo kolposkopijo in biopsijo CIN 2, 3 ima v konusu okultni karcinom (28). Zato v teh primerih uporabljamo ekscizijske metode (LLETZ, laserska konizacija, konizacija s skalpelom), ki so med seboj primerljive tako po zanesljivosti, kakor po zapletih (29-31). Nekatere raziskave kažejo na ve čji delež konusov v zdravem, kakor tudi lažjo interpretacijo s strani patologov pri klasi čnem kirurškem konusu (32,33). Konusi v nezdravem pove čujejo tveganje za razvoj perzistentne in ponavljajo če se displazije z možnostjo razvoja invazivne bolezni ( 34). Analize v Sloveniji kažejo, da se 10-12% invazivnih karcinomov razvije po predhodnih zdravljenjih predrakavih sprememb materni čnega vratu (35,36). Raziskave prav tako kažejo, da se v primerih diagnosti čnih konizacij, s sočasno abrazijo cervikalnega Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 24 kanala, izvid abradata ujema z izvidom konusa, odstranjenega v nezdravem ( 37). V nekaterih raziskavah z multivariantnimi analizami je bilo ugotovljeno, da robovi konusa v nezdravem niso neodvisni napovednik, saj 40 % tako operiranih žensk ne zboli ponovno (38). Zato v takih primerih ve čina avtorjev priporo ča individualen pristop, z dobro pojasnilno informacijo in odlo čitev, ki temelji na starosti in reproduktivnih namenih ženske. Nekatere raziskave nakazujejo pove čano tveganje za prezgodnji porod po konizaciji s skalpelom. Pri odločitvah o ukrepih je potrebno upoštevani naslednje dejavnike: Prednost imajo enostavni ambulantni postopki v lokalni anesteziji, starost bolnice, reproduktivne namene, pridruženo patologijo, internisti čne bolezni, zadovoljivost ali nezadovoljivost kolposkopije (Tz1, Tz2, Tz3 ), oceno varnega sledenja po zdravljenju, skladnost citološkega, kolposkopskega in histološkega izvida, velikost lezije, strukturo porcije, žlezne spremembe in izkušenost kolposkopista. Z dokazi podprte ugotovitve: Ekscizijske ali destruktivne metode so enako zanesljive pri zadovoljivi kolposkopiji. Konzervativno in ambulantno zdravljenje v lokalni anesteziji ima prednost. Ekscizijske metode priporočamo pri nezadovoljivi kolposkopiji, žleznih spremembah, neskladni citologiji, ponavljajo čih VRD. Histerektomija je nesprejemljiva kot primarno zdravljenje VRD, sprejemljiva je pri ponavljajočih se VRD ali pri pridruženi patologiji. Destruktivne metode niso priporo čljive pri žleznih spremembah. VRD ugotovljene med nosečnostjo ni potrebno zdraviti, razen če ni mogo če povsem izključiti invazivni karcinom. Pri konusu v "nezdravem" priporo čamo citologijo čez 6 mesecev in abrazijo cervikalnega kanala. Sprejemljiva je tudi re-ekscizija pri spremembah v vrhu konusa. Krioterapija ni priporo čljiva metoda pri VRD. Kombinirane metode npr. LLETZ in laserska vaporizacija ali destruktivne metode so sprejemljive le pri zagotovljenem sledenju. "Kolposkopiraj, oceni in zdravi" je sprejemljiva metoda v okoliščinah preverljive izkušenosti (> kot 90% CIN v konusu). CIN 2 pri mladostnicah je sprejemljivo tudi opazovati ob pojasnilni dolžnosti in oceni zanesljivega sledenja. Sledenje po zdravljenju CIN Namen konizacije, LLETZ, krioterapije in laserske ablacije je odstranitev neoplasti čnega tkiva materni čnega vratu v celoti. Vendar se lahko tudi po operativnem posegu CIN ponovno pojavi, bodisi kot preostala CIN ali pa nastane na novo. V prvem primeru gre najpogosteje za nepopolno izrezane ali uni čene otočke CIN na površini materni čnega vratu ali v globini cervikalnega kanala (kar ozna čujemo kot preostalo ali rezidualno neoplazijo in jo navadno ugotovimo v prvem letu po zdravljenju), v drugem primeru pa gre za dejanski ponovni nastanek (recidiv) CIN v predhodno ozdravljenem tkivu (ugotovimo ga ve č kot tri leta po zdravljenju). Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 25 Preostale in recidivne neoplazije najdemo pri 3-15 % bolnic po zdravljenju CIN (39). V primerih, ko je bilo neoplasti čno tkivo prisotno v robovih operativnega preparata, pa je pogostnost ponovitve CIN kar 22 % (40). Rezidualna neoplazija se pojavlja tudi v 2-3 % primerov navidezno popolnih odstranitev neoplasti čnega tkiva. Dejavniki, ki so najpogosteje povezani s preostalo neoplazijo in recidivom, so stanje kirurških robov konusa, širjenje CIN v kripte cervikalnega kanala in število mitoz (41). Že dolgo je tudi znano, da je učinkovito zdravljenje CIN povezano z odstranitvijo visokorizičnih sevov humanih virusov papiloma (HPV) pri operaciji (42). Zato predstavlja prisotnost okužbe s HPV po operaciji pogoj za obstoj in nadaljnji razvoj CIN. Razli čne raziskave navajajo prisotnost HPV po zdravljenju CIN v 0-92 %. Negativna napovedna vrednost (NNV) negativnega testa HPV lahko celo presega negativno napovedno vrednost negativnega BMV. Kombinacija obeh preiskovalnih metod pa daje še boljše rezultate NNV, ki se približujejo 100 %. Tudi ob čutljivost pozitivnega testa HPV po zdravljenju CIN za ugotavljanje ponovitve CIN je visoka in se giblje med 47 in 100 % (43). Ob čutljivost testa HPV za ugotavljanje ponovitve CIN je enaka ali višja od ob čutljivosti BMV. Kombinacija BMV in testa HPV omogo ča boljšo ob čutljivost za ugotavljanje ponovitve CIN, kot uporaba samega BMV (44). Kombiniran odvzem BMV in HPV priporo čajo 6 mesecev po zdravljenju CIN. Ženske, ki so bile zdravljene zaradi CIN, imajo petkrat ve čje tveganje za nastanek raka materni čnega vratu kot zdrave ženske. Pozitivni robovi histopatoloških preparatov še ne pomenijo, da je rezidualna neoplazija pri bolnici še vedno prisotna. Pri njih sta potrebna poostren nadzor in spremljanje. Tudi pri ženskah, pri katerih so robovi histopatoloških preparatov negativni, je možna prisotnost rezidualne neoplazije, zato moramo poostreno nadzirati in spremljati tudi njih. Pri obeh skupinah bolnic, ki nimajo citološko, kolposkopsko in histološko prisotnih sprememb, odvzamemo BMV kot jih navajamo v priporo čilih. Patološke spremembe žleznih celic Žlezne spremembe v BMV opažamo v 0.5%-1 % (45,46) V veliki ve čini gre za atipi čne žlezne celice (AŽC ), ki so velik izziv za citologa in še ve čji za kolposkopista. Zna čilne so velike razlike v deležu te kategorije celic med laboratoriji, kar posledi čno kaže na omejeno zanesljivost pri citološki diagnostiki (2). Za razliko od ploš čatih celi čnih atipij je pri tej kategoriji v velikem deležu ( 9% do 54% ) prisotna VRD ( CIN 2-3 ) in v kar 1%-9% je prisoten invazivni karcinom (47-49). Zavedajo č se pomena, ki ga ima citološka diagnoza pri teh primerih, npr. atipi čne žlezne celice, so postopki pri klini čni diagnostiki prilagojeni v smeri optimalne varnosti, tako pri invazivnih diagnostiki, kakor pri zdravljenju in sledenju. Ob izvidu BMV, ki kaže na patologijo žleznih celic je potrebno upoštevati: Izvor žleznih celic - iz endocerviksa ali endometrija, resnost citološkega opozorila oz. veliko verjetnost prekanceroze, (ne)zanesljivost kolposkopije, histološko diagnostiko, pomembnost čim bolj kakovostnih diagnosti čnih ukrepov in ev. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 26 zdravljenja ter še posebno pomen pravilnega sledenja brez ali po zdravljenju! Endometrijske celice benigne ali maligne patologije so v BMV redkost. Izvor teh celic v brisu je lahko znak napredovale endometrijske patologije.V nekaterih raziskavah so patološke endometrijske celice in pa histiociti zgodnji napovedni dejavnik karcinoma še pred kliničnimi znaki. Kolposkopijo vedno dopolnimo s stopenjsko (frakcijonirano) abrazijo, UZ, histeroskopijo oz. cervikoskopijo in ev. s tumorskimi označevalci. V primeru negativnih izvidov in ponavljajo čih se patološko spremenjenih žleznih celicah v BMV se odlo čimo za diagnosti čni LLETZ ali ev. za diagnostično laparoskopijo. Atipi čne žlezne celice (AŽC): Glede na priporo čila je potrebna takojšnja kolposkopija in abrazija cervikalnega kanala. V primeru odkritih patoloških sprememb endometrijskih celic je potrebno opraviti stopenjsko abrazijo. Pri neopredeljeni krvavitvi je, in pri ženskah starih 35. let in ve č, je prav tako potrebno narediti stopenjsko abrazijo. Glede na klini čne izkušnje je ponavljanje BMV v tem primeru nesprejemljivo. Pri hudi atipiji žleznih celic oz. sumljivem adenokarcinomu in situ napravimo kolposkopijo in abrazijo cervikalnega kanala, po presoji tudi biopsijo. Pri negativnih izvidih napravimo revizijo citologije, če ni sprememb pa LLETZ ali diagnosti čno konizacijo s skalpelom. Z dokazi podprte ugotovitve: Citološka diagnostika žleznih sprememb je zahtevna in nezanesljiva - velike razlike med posameznimi laboratoriji. Kolposkopska diagnostika je težavna in nezanesljiva. Majhen delež in situ adenokarcinoma (okoli 2% med prekancerozami) deloma potrjuje tezo, da velik del te patologije ne odkrijemo pravo časno (delež invazivnega adenokarcinoma je 16-20%). Atipi čne žlezne celice nakazujejo VRD v 9%-54%. Atipi čne žlezne celice nakazujejo in situ adenokarcinom v 0-8%. Pri 1-9 % žensk z atipičnimi žleznimi celicami odkrijemo invazivni adenokarcinom. Adenokarcinom in situ (AIS ): ): Sprememba je redka saj znaša njen delež okoli 2%. Velik del te patologije ne odkrijemo pravo časno, saj je diagnostika nezanesljiva, na kar kažejo tudi velike razlike v laboratorijih glede deleža teh celic.Razmerje med AIS in CIN 3 je 1:26 do 1:237 oz. v povpre čju 1: 50. Pri 50-70% teh lezij so prisotne tudi ploš čatoceli čne prekanceroze, ki so laže prepoznavne v BMV. Prav ta dvojnost patologije je velik razlog, tako za citološko, kakor kolposkopsko nezanesljivost pri odkrivanju žlezne patologije. Pri priporo čilih je potrebno upoštevati: AIS se pojavlja multifokalno v 20%, slu čajno odkrit AIS v LLETZ-u in odstranjen v zdravem, je ob upoštevanju priporo čil glede sledenja odvzem BMV, ekto in endocerviks, na 6 mesecev, vsaj dve leti), sprejemljiva oblika zdravljenja. Vrnitev bolnice v triletno presejanje priporo čamo po dveh letih, vendar le v primeru štirih zaporednih, normalnih in uporabnih BMV. Pri ženskah, ki želijo roditi, napravimo obsežnejši LLETZ, če struktura porcije in velikost lezije to dopuš čata (sprejemljivo). Primarna Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 27 metoda zdravljenja je klasi čna konizacija (priporo čljivo), pravilo pa pri ženskah po 40. letu. Pri konusih odstranjenih v nezdravem, napravimo rekonizacijo ali histerektomijo, odvisno od spremljajo čih dejavnikov: starost, rodnost, pridružena patologija ev. spremljajo če bolezni. Destrukcija pri AIS je nesprejemljiva metoda zdravljenja. Prvi dve leti priporo čamo odvzeme BMV na 6 mesecev, nato na eno leto (do 10. let po zdravljenju). V primeru ves čas normalnih in uporabnih BMV se bolnica po 10. letih vrne v triletno presejanje. Ukrepanje v posebnih okoliš činah Nose čnost: zaradi izjemne ob čutljivosti nose čnic na kakršnokoli spremembo v BMV je potrebno posebno pozornost posvetiti kakovostni pojasnilni dolžnosti. Zaradi sprememb, povezanih z nosečnostjo, je kolposkopija težavna in njena nizka specifi čnost še bolj nazorna. Priporo čljiva je konzultacija z izkušenim kolposkopistom. Ve čino odkritih prekanceroz lahko zdravimo po kon čani nosečnosti. Diagnosti čne ekscizije so sprejemljive le pri sumu na invazivni proces. Pri ženskah, ki niso hodile na redne ginekološke preglede ali, pri katerih BMV niso bili ves čas negativni, priporo čamo ob za četku nosečnosti ponovni odvzem brisa ektocerviksa. Ženske z IUV in pogostimi kolpitisi : Pri ve čkrat ponavljajo čih se BMV, ki kažejo na vnetje, kljub zdravljenju, je priporo čljivo IUV odstraniti in kolposkopirati. Pri negativnem izvidu kolposkopije, ponovimo BMV glede na priporo čila o ponovnem odvzemu in v skladu s smernicami. IUV ponovno vstavimo po dveh negativnih BMV v primerih, da ni druge možnosti prepre čevanja nose čnosti. HIV pozitivne ženske in z imunsko supresijo: tveganje za RMV je visoko, zato priporo čamo pogostejše jemanje BMV (enkrat letno). Patološki BMV po menopavzi (PIL nizke stopnje ): če so prisotni znaki atrofije klini čno ali citološko, lahko v varnih razmerah uporabimo lokalne estrogene in ponovimo BMV 2 dni po kon čanem zdravljenju. Pri ponovno patološkem brisu (PIL nizke stopnje ali ve č), kolposkopiramo in ukrepamo v skladu s smernicami. Pri ugotovljenem PIL visoke stopnje je potrebna takojšnja kolposkopija in ne šele po opravljenem lokalnem estrogenskem zdravljenju. Pri nekaterih ženskah po menopavzi je materni čni kanal obliteriran in odvzem endocervikalnega brisa ne uspe. V takih primerih priporo čamo vaginalni ultrazvok. Adolescenca: Zaradi fertilne sposobnosti zahteva to obdobje poseben konzervativen pristop pri obravnavi in zdravljenju. Z odvzemi BMV pri čnemo približno 3 leta po za četku spolnega življenja. Pri CIN 2 je v primeru konzervativnega pristopa, priporo čljivo mladostnico citološko in kolposkopsko opazovati na 6 mesecev. Pri zaporednih negativnih izvidih BMV opravljamo citologijo in kolposkopijo 1x letno. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 28 Pojasnilna dolžnost pri pozitivnem testu visokorizi čnih HPV, patoloških BMV in CIN Pojasnilna dolžnost ginekologa-inje je, da ženski pravilno in celovito pojasni podatke o izvidih, predvidenih diagnosti čnih postopkih, o ev. zdravljenju in zapletih ter pridobi njeno zaupanje in soglasje. K pojasnilni dolžnosti so zavezani tudi vsi zdravstveni delavci, ki v procesu sodelujejo, seveda v okviru svojih pristojnosti. Zavedati se pomena pojasnilne dolžnosti, je še posebno pomembno v primeru ne povsem enakih mnenj glede nujnosti ukrepanja pri dolo čenih strokovnih problemih. Natan čna, predvsem pa razumljiva informacija, je pogoj za uspešno ozaveš čenost žensk o koristnosti rednih ginekoloških pregledov, o normalnem in o patološkem BMV, o CIN-u, o HPV-ju itd. Le tako je mogoče pridobiti ženske za sodelovanje, s tem pa pove čati možnosti za uspešnejšo preventivo in zdravljenje. Številne informacije v šolah, pri izbranih družinskih zdravnikih, v medijih lahko veliko pripomorejo k ozaveš čanju žensk. Pogosto se dogaja, da je informacija napa čno predstavljena ali pa napa čno razumljena, kar vznemiri žensko in jo nemalokrat odvrne od naslednjih ginekoloških pregledov. Zato je priporo čljivo v razgovoru z žensko nekatera sicer znana dejstva tudi ve čkrat ponoviti. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 29 Literatura: 1. Register raka za Slovenijo. Poro čilo za leto 2002, Onkološki inštitut Ljubljana, 2005. 2. Kirar-Fazarinc I, Urši č Vrš čaj M, Pogačnik A. in sod. Navodila za odvzem brisa materni čnega vratu in za izvajanje programa ZORA, 4. prenovljena izdaja, Onkološki inštitut Ljubljana, 2005. 3. Pogačnik A, Kirbiš Srebotnik I, Repše-Fokter A in sod. Navodila za poenotenje izvidov brisov materni čnega vratu, 2. prenovljena izdaja, Onkološki inštitut Ljubljana, 2005. 4. Colposcopy and programme management. Guidelines for the NHS Cervical Screening programme. NHSCSP Publication No20, 2004. 5. Vrtačnik Bokal E. Pomen HPV testiranja - prikaz lastnih rezultatov.V Zgodnja detekcija raka materni čnega vratu: kolposkopija: osnovni in nadaljevalni te čaj, Kranjska gora, 10.- 13.3.2005/urednik Andrej Možina/. Ljubljana, Klini čni center, Ginekološka klinika; 65-7. 6. Wright TC, Jr, Cox JT, Massed LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9. 7. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Martin- Hirsh, Dillner J. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst. 2004;96:280-93. 8. Commission of the European Communities: proposal for a Council recommendation on Cancer Screening. 2003/0093 (CNS). Brussels, 5 th May, 2003; and the Council Recommendation of December 2003 on cancer screening 2003/87 EC. 9. Monsonego J. HPV infections and cervical cancer prevention. Priorities and new directions. Highlights of EUROGIN 2004 International Expert meeting, Nice, France, October 21-23, 2004. Gynecol Oncol 2004;96(3):830-9. 10. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermind significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92. 11. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Cervical screening - v.1.2005, NCCN, 2005. 12. Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS- LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003; 127(8):946-9. 13. Tarkowski TA, Koumans EH, Sawyer M, Pierce A, Black CM, Papp JR, Markowitz L, Unger ER. Epidemiology of human papillomavirus infection and abnormal cytologic test results in Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 30 an urban adolescent population. J Infect Dis Jan 2004; 189(1):46-50. 14. Kourounis G, Ravazoula P, Michail G. Normal colposcopy following abnormal Pap smear evoking LGSIL: a follow-up study. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25(5):623-4. 15. Schaal JP, Mougin C. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer 2003; 106(3):396-403. 16. Lee C, Mancuso V, Contant T, Jackson R, Smith-Mccune K. Treatment of women with low-grade squamous intraepithelial lesions on cytologic evidence or biopsy results by board- certified gynecologists. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(3):693- 8. 17. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ, et al. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003; 189(1):295-304. 18. Jones S, Sykes P, Pather S, Peddie D. Is there a role for colposcopy in the follow-up of treated low grade squamous intraepithelial lesions? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44(6):574-6. 19. Roy MC, Mayrand MH, Franco E, Arseneau J, Ferenczy A. Electrofulguration of Low-Grade Squamous Intaepithelial lesions of the Cervix. Journal of Lower Genit Dis 2004; 8 (1): 10-15. 20. Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(6):1406-12. 21. Padilla-Paz LA, Carlson J, Twiggs LB, Lonky N, Crum CP, Felix J, Hunter V, Krumholz B, Massad LS, Benedet JL. Evidence supporting the current management guidelines for high-grade squamous intraepithelial lesion cytology. J Low Genit Tract Dis 2004; (2):139-46. 22. Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS, Burnett RA, Howatson SR, Lee FD Observer variability in histopatological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol 1989;42:231-8. 23. .Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations:realistic estimates from the ASCUS-LSIL triage study. JAMA 2001;2851500-5. 24. Nuovo J, Melnikov J, Willan AR, Chan BK. Treatment outcomes for squamous intraepithelial lesions. Obstet Gynecol 2000;68:25-33. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 31 25. MitchellMF, Tortolero-Luna G, Wright T, Sarkar A. Cervical human papillomavirus infection and intraepithelial neoplasia:a rewiev. J Natl Cancer Inst Monogr 1996;21:17-25. 26. Wright TC, Ferency AF, Kurman RJ, Precancerous lesions of the cerviks. In: Kurman RJ,ed. Blausteins Pathology of the female Genital Tract. New York, Springer-Verlag; 2002:253- 324. 27. Genest DR, Stein L, Cibas E, Sheets E, Fitz JC, Crum CP. A binary system for classifying cervcal cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral corelates. Hum Pathol 1993;24:730-6. 28. Fina BA, Feinstein GI, Sabella V. The pre- and postoperative value of endocervical curretage in the detection of cervical neoplasia and invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 46-9. 29. Dugan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhart JA, Groshe S, Morrov CP. Cold knife conisation versus Letz: a randomizrd, prospective study. Am J Obstet Gynecol 1999;180:274-82. 30. Naumann RW, Bell MC, Alvarez RD, Edwards LD, Helm CW.Lettz is an acceptable alternative to diagnostic cold knife conisation.Gynecol Oncol 1994;55:224-8. 31. Lomšek M. Analiza zdravljenja prekanceroz MV na Ginekološki kliniki 1996-2000. Specialisti čno delo.Ljubljana; Ginekološka klinika, 2002. 32. Oyesanya O, Amerasinghe C, Manning EAD. A comparision between loop diathermy conisation and cold knife conisation for management of cervical dysplasia associated with unsatisfactory colposcopy. Gynecol Oncol 1993;50:84-8. 33. Girardi F, Heydarfadai M, Koroshetz F, Pickel H, Winter R. Cold knife conisation versus loop exscision: hystopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol 1994;55:368-70. 34. Felix JC, Muderspach LI, Duggan BD, Roman LD. The significance of positive margins in loop electrosurgical cone biopsies. Obstet Gynecol 1994;84:996-1000. 35. Urši č Vrš čaj M in sod. Rak materni čnega vratu pri ženskah, ki so hodile na ginekološke preglede – analiza podatkov zbranih v Sloveniji v letu 2003. Onkologija VIII/2;54-59, 2004. 36. Rakar S, Eržen M, Možina A. Vzroki ustaljene incidence RMV v Sloveniji. Raziskovalna naloga, MZT, Ljubljana 2000. 37. Kobak WH,Roman LD,Felix JC,Muderspach LI, Morrow CP. The role of endocervical curettage at cervical conisation for high grade dysplasia. Obstet Gynecol 1995;85:197-201. 38. Lapaquette TK, Dinh TV, Hannigan EV, Doherty MG, Yandell RB, Buchanan VS. Management of patient with positive margins after cervical conisation. Obstet Gynecol 1993 ;82:440- 3. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 32 39. Hillemanns P, Kimmig R, Dannecker C, et al. LEEP vs. Cold knife conization for treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Zentralbl Gynakol 2000; 122: 35-42. 40. Reich O, Lahousen M, Pickel H, Tamussino K, Winter R. Cervical intraepithelial neoplasia III: long-term follow-up after cold-knife conization with involved margins. Obstet Gynecol 2002; 99: 193-6. 41. Maluf PJ, Adad SJ, Murta EF. Outcome after conization for cervical intraepithelial neoplasia grade III: relation with surgical margins, extension to the crypts and mitoses. Tumori 2004; 90: 473-7. 42. Poljak M. Humani virusi papiloma (HPV) in karcinogeneza. V: Takač I (ur). 50 let Laboratorija za ginekološko citologijo v Mariboru. Maribor: Splošna bolnišnica Maribor. Maribor, 2005: 131-7. 43. Jain S, Tseng CJ, Horng SG, Soong YK, Pao CC. Negative predictive value of human papillomavirus test following conization of the cervix uteri. Gynecol Oncol 2001; 82: 177-80. 44. Acladious NN, Sutton C, Mandal D, Hopkins R, Zaklama M, Kitchener H. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2002; 98: 435-9. 45. Solomon D, Davey D, Kurman R,Moriarty A et al. The 2001 Bethesda sistem: terminology for reporting results of cervical cytology. Jama 2002;287:2114-9. 46. Davey DD, Woodhouse S, Styer P, Mody D. Atypical epithelial cells and specimen adequacy:cerent laboratory practices of participants in the college of American pathologists interlaboratory comparision. Arch Pathol Lab Med 2000; 124. 47. Bernard-Pearl L, Smith-McCune K, Controversis in the management of ASCUS and AGUS, two very different beasts. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil 2001:6-23. 48. Jones BA, Novis DA. Follow up of abnormal cytology:a college of American pathologists Q probes study of 16132 cases from 306 laboratories. Arch Pathol Lab Med. 2000. 49. Ronett BM, Manos MMRansley JE. Atypical glandular cells of undetermined significance. Hum Pathol.,1999. Smernice za odkrivanje raka materni čnega vratu 33 Slovar okrajšav: AIS - in situ adenokarcinom VRD - visokorizi čna displazija APC - atipi čne ploš čate celice APM - atipi čna ploš čata metaplazija AŽC - atipi čne žlezne celice BD - blaga diskarioza BMV - bris materni čnega vratu Ca - karcinom CIN - cervikalna intraepitelijska neoplazija HPV - humani virusi papiloma IUV - intrauterini vložek LLETZ - angl. Large Loop Exscision of the Transformation Zone M - meseci MU - manj uporaben NEU - neuporaben NRD - nizkorizi čna displazija OHC - oralna hormonska kontracepcija SIL - angl. Squamous Intraepithelial Lesion