IvoKosmačin1 Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke SerotoninType2AReceptor:fromBiologytoClinicalMedicine IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:serotonin,5-HT2A,nevropsihiatrija,serotoninskireceptor Serotoninskereceptorjesoodkriliževpetdesetihletihprejšnjegastoletja.Čezdesetletja soodkrilivečtipovinpodtipovtehreceptorjevterželeta1988kloniralireceptor,danes imenovan5-HT2A.Izražanjetegareceptorjajeprisotnovvečtkivih,vključnosprebavnim traktomintrombociti,vendarsegadanesobravnavavečinomavsklopuosrednjegaživčevja, kjerseizražavneokorteksu,hipokampusu,amigdaliinmožganskemdeblu.Igraštevilne pomembnevloge,meddrugimjevpletenpričustvovanju,mišljenju,pomnjenjuinzaz- navanjuokolice.Enaodglavnihznačilnostitegareceptorjajesposobnostaktivacijeveč znotrajceličnihsignalnihpotivodvisnostiodagonista,kijevezannanj.5-HT2Ajever- jetnovpletenvpatogenezonekaterihduševnihmotenjinnevrološkihbolezni,prekonje- gapadelujejonekaterazdravila,kivečinomaspadajomedantipsihotikeinantidepresive. Nanjdelujejotudištevilneeksperimentalnespojineinrekreativnedroge,kimočnovpli- vajonazavest.Polimorfizmigena,kikodira5-HT2A,sobilipredmetštevilnihraziskav, vkaterihjebilraziskovankotmožnidejavniktveganjazarazvojnekaterihbolezni,nje- govavlogainizražanjepastaverjetnospremenjenapridoločenihvedenjskihvzorcih(sa- momorilnovedenje)innekaterihboleznih(Alzheimerjevabolezen,shizofrenijaindruge). Kljubnavedenemupomenserotoninskegareceptorja2Avosrednjemživčevjuostajane- pojasnjen. aBSTRaCT KEYWORDS:serotonin,5-HT2A,neuropsychiatry,serotoninreceptor Serotoninreceptorswerefirstdiscoveredinthe1950s.Overthecourseofdecades,several typesandsubtypesofthesereceptorswerediscovered,andin1988thereceptornamed 5-HT2Awascloned.Theexpressionofthisreceptorispresentinseveraltissues,inclu- dinginthegastrointestinaltractandplatelets,butnowitismostlystudiedinthecen- tralnervoussystem,whereitisexpressedintheneocortex,hippocampus,amygdalaand thebrainstem.Itplaysanimportantroleinthemodulationofmanyfunctions,including emotion,reasoning,memoryandperceptionoftheenvironment.Oneofthemainfeatu- resofthisreceptorisitsabilitytoactivateseveralintracellularpathwaysdependingon theagonistbound.5-HT2Aislikelyinvolvedinthepathogenesisofcertainpsychiatric 1 IvoKosmačin,dr.med.,Inštitutzafarmakologijoineksperimentalnotoksikologijo,Medicinskafakulteta,Univerza v Ljubljani,Korytkovaulica2,1000Ljubljana;ivokosmacin@yahoo.com 267MedRazgl.2019;58(3):267–78 • Pregledni članek zavelikoskupinovečtisočboljalimanj podobnih transmembranskih beljakovin. Nekatereimajoznačilnozgradbosedmih transmembranskih heliksov, imenovanih tudiheptahelikalnireceptorji,kiprenašajo signalekomunikacijskihmolekulizmed- celičninevnotranjostceliceinsodelujejo prihomeostazinavsehravneh –odurav- navanjavodeinelektrolitovdovlogeprive- denjuživali(16, 17).Normalnodelovanje osrednjegaživčevjajevvelikimeriodvi- snoodGPCR.Nitorejpresenetljivo,daso mnogiGPCRvpletenivpatofiziološkodo- gajanještevilnihduševnihinživčnihmo- tenj ter bolezni. Te beljakovine so tarča večinenajpogostejeuporabljenihzdravilpri zdravljenju nevropsihiatričnihmotenj in vmedicininasploh(18, 19).Edinipredstav- nikserotoninskihreceptorjev,kinespada medGPCR,jeserotoninskireceptor3 –za katione(Na+,K+,Ca2+)prepustenionotro- pičnikanal(angl.li gand ga ted ion chan nel), kiseobvezaviserotoninaodpreinsproži depolarizacijonevrona(20). Serotoninjeprvičopisalitalijanskiznans- tvenik VittorioErspamerleta1937,kojepri- kazal,da izvlečekenterokromafinihcelic krčičrevo.Dotakratšeneznanosnovjepoi- menovalenteramin(21).Leta1948soame- riškiznanstvenikMauriceM.Rapportin sodelavciizserumaizoliralisnovzmočnim vazokonstrikcijskimučinkom,kijojepoi- menovalserotonin(tvorjenkaizserumin tonus)(22).Leta1952sejeizkazalo,daje toistasnovkotenteramin(23). 268 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke andneurologicalconditions.Thetherapeuticeffectofcertaindrugsispartlymediatedthrough thisreceptor.Thesedrugsaremostlyantipsychoticsorantidepressantsbyclass.There aremanyexperimentalcompoundsandrecreationaldrugsthatinducealtered statesof consciousnessthatworkthroughthisreceptor.Polymorphismsofthe5-HT2Aencoding genehavebeenthesubjectofnumerousstudiesasapotentialriskfactorforthedeve- lopmentofcertainconditions,anditsfunctionandexpressionarelikelyalteredincer- tainpatternsofbehaviour(suicidalbehaviour)anddiseasesordisorders(Alzheimer’sdisease, schizophrenia,andothers).Despiteallavailableknowledge,theimportanceof5-HT2A in thenervoussystemremainsunexplained. UvOD Serotoninali5-hidroksitriptaminjeendo- genimonoamin,kiimavorganizmuvišje razvitihživalivlogolokalnegahormonain živčnegaprenašalca,vdrugačnivlogipase pojavljatudiprirastlinahinglivah(1–3). Iz- hodnaspojinapribiosinteziserotoninavčlo- veku inostalihživalihjeesencialnaamino- kislinatriptofan.Stopnja,kiomejujehitrost sinteze,jehidroksilacijatriptofanav5-hi- droksitriptofan(5-HTP),proces,kigakata- liziraencimtriptofanhidroksilaza.Pode- karboksilacijispomočjoencimatriptofan dekarboksilaza nastane iz 5-HTP seroto- nin (4).Razgradnjaserotoninapotekave- činoma na zunanjimitohondrijskimem- brani spomočjoencimamonoaminoksidaze (MAO) (5). V zadnjem času se serotonin omenjaskorajizključnovpovezavizosred- njimživčevjem,kjersodelujepriuravnava- njuspanja,prehranjevanja,čustvovanjater višjihživčnihfunkcijah,kotstapomnjenje inučenje(6–8).Pojavljasesicertudivdrugih (perifernih)tkivih(9).Tamganajvečnajdemo vprebavnemtraktu,kjergaizločajoentero- kromafinecelice,tervkrvi,kjergakopičijo trombociti(10, 11).Izvenosrednjega živčevja sodelujeprivzdrževanjuhomeostazeglu- koze,prihemostazi,vnetnemodzivuince- ljenjuranterpriremodelacijitkiva(12, 13). Serotoninvplivanaceliceprekosero- toninskih receptorjev (14). Skoraj vsi se- rotoninski receptorji spadajo v skupino zG-proteinompovezanihreceptorjev(angl. G-pro tein cou pled re cep tor,GPCR)(15).Gre Leta1953staTwaroginPagedokazala prisotnostserotoninavosrednjemživčevju podgane,psainzajca(24).Dokoncadeset- letjasožeodkriliserotoninskireceptorin njegovo heterogenost; Gaddum in Pica- rellistaleta1957nauniverzivEdinburgu pri svojihposkusihna ileumumorskega prašičkaugotovila,damorfinblokiraneka- tereučinkeserotoninanakrčenječrevesa, drugepadibenzilin.Takosopoimenovali dvevrstireceptorjev;MinD(25).Leta1979 staSnyderinPeroutkanatančnejeopisala dverazličnipopulacijireceptorja5-HT, črke stazamenjalazaštevilkeinreceptorjeoz- načilas5-HT1in5-HT2(drugaskupinasov- padazvrstoreceptorjaD)(26, 27).Danesso serotoninskireceptorjinapodlaginjihove genetskestruktureinfarmakološkihlast- nostirazdeljenivsedemskupin,označenih sštevilkami1–7,nekatereizmedtehskupin (1in2)sonaprejrazdelaneševpodtipe,ki jihoznačujemozvelikimičrkami.Vprvi skupini poznamo pet podtipov (5-HT1A, 5-HT1B,5-HT1D,5-HT1Ein 5-HT1F),vdru- gipatri(5-HT2A,5-HT2Bin5-HT2C)(28). Vnadaljevanjusebomoosredotočilinapod- tipAskupine2,torejnareceptor5-HT2A, njegovodelovanjevzdravemorganizmuin njegovpomenprirazličnihboleznihternji- hovemzdravljenju. aNaTOMSKa PORaZDELITEv 5-HT2Aješirokoporazdeljenpoosrednjem živčevju.Najgostejejeizraženobkončičih serotoninergičneganitja,predvsemvneo- korteksu,posebnovapikalnihdendritihpi- ramidnihcelicV.sloja.Receptorjivtemdelu najbibilivključenivuravnavanjenajvišjih živčnihfunkcij,kotstadelovnispominin pozornost(29).Izraženostreceptorjajebila dokazanavpodročjih,vključenihvčustvo- vanje,kotsoamigdala,hipokampus,tala- musinentorinalnikorteks.Omenjenoso Shuklainsodelavcileta2014potrdilizin situ hibridizacijoRNAzapisainbeljakovi- nesame(30, 31).Receptorsepojavljašena anatomskobližnjihmožganskihstrukturah, kotsojedroolfaktornegaživcaindeliba- zalnihganglijev(nuc leus ac cum bens innuc - leus cau da tus)(32).Beljakovinajevznatni količiniprisotnatudinaravnimožganske- gadebla,insicervventralnemtegmental- nempodročju,kjervplivanamezokortikal- noinmezolimbičnodopaminergičnopot, kistavključenivugodje,hotenjeoz.moti- vacijoinpozitivnoojačevanjevedenja(angl. po si ti ve rein for ce ment) (33, 34). Leta 2002 soGeurtsinsodelavcidokazaliprisotnost 5-HT2AnaGolgijevihcelicahgranularne- gaslojainPurkinjevihcelicahmalihmožga- novpripodganah(35).Naperiferijijeviso- koizraženpredvsemnatrombocitih,celicah imunskegasistema(monociti,limfociti),fi- broblastihinnevronihperifernegaživčnega sistema(36–39). ZNOTRaJCELIČNa SIGNaLNa POT Receptor5-HT2AspadamedGPCR,kisove- zaninaheterotrimerniG-protein,imenovan Gq (15).Vezavaučinkovinealiprenašalca(ki delujekotagonist)naaktivnomestorecep- torjapovzročipritemtipureceptorjadi- sociacijoG-proteinanadvepodenoti(α in βγ).Podenotaα aktivirafosfolipazoC(angl. phosp ho li pa se C,PLC).PLCnatohidroksilira fosfolipidnokomponentoceličnemembra- ne, imenovano fosfatidilinozitol-4,5-bis- fosfat (angl. phosp ha tidy li no si tol-4,5-bisp - hosp ha te, PIP2) v diacilglicerol (DAG) in inozitoltrifosfat(angl.ino si tol trisp hosp ha - te,IP3).IP3aktivirakalcijevekanalčkena membraniendoplazemskegaretikuluma,ki omogočijo tokkalcijav citosol.Kalcij in DAGnadaljeaktivirataproteinskokinazoC (PKC)(slika1).AktiviranaPKCfosforilira efektorskebeljakovine,kiuravnavajoce- ličnopresnovo(40). Novejšeraziskavekažejo,datoniedini načinsignalizacijeprekotegareceptorja. Obstajatanajmanjdveznotrajceličnipoti, prekokaterihselahkospremeniceličnime- tabolizemobaktivacijireceptorja5-HT2A. Drugapotvključujeformacijoarahidonske kisline (angl.arac hi do nic acid,AA) preko 269MedRazgl.2019;58(3): fosfolipaze A2 (angl. phosp ho li pa se A2, PLA2)(41).Katerasignalnapotseboakti- virala,jeodvisnoodtega,kateriagonistse veženaaktivnomesto.Grezasposobnost učinkovine,daprednostnoaktiviradruge poti v notranjosti celice kot neka druga učinkovina,čepravjevezananaistovezav- nomestoistegareceptorjainobedelujeta agonistično.Takonceptimenujemofunkcij- ska selektivnost (angl. func tio nal se lec ti - vity)(42).Takoserotonin,endogeniligand, prednostnoaktiviraPLC-IP3signalnopot vrazmerjupribližno3 : 2,LSD(dietilamid lizergičnekisline)paPLA2-AAsignalnopot vrazmerjupribližno2 : 1(43). DINaMIČNO URavNavaNJE KotmnogidrugiGPCRje5-HT2Apodvržen dinamičnemuuravnavanju;senzitizacijiin desenzitizaciji,sposobnosti,kivarujesistem predpretiranoaktivacijooz.povečanjegovo občutljivost.Doomenjenegaprocesapride spomočjoendosomskeinternalizacijere- ceptorjev iz membrane in njihove reci- klaže(44).Uravnavanjetegareceptorjaje edinstvenomedmonoaminskimireceptorji, sajpolegagonistovreceptorinternalizira- jotudinekateriantagonisti(45).Dinamično uravnavanjejenajverjetnejedelnopoveza- nosterapevtskimučinkompsihofarmako- terapije,kidelujenaserotoninskisistem. Tosešeboljkažeprizdravilih,kiizboljšajo simptomatikošelepovečtednihterapije. Takisopredvsemselektivnizaviralciponov- negaprivzemaserotonina(angl.se lec ti ve se - ro to nin reup ta ke in hi bi tors,SSRI),selektivni zaviralciponovnegaprivzemaserotoninain noradrenalina(angl.se lec ti ve se ro to nin–no - re pi nep hri ne reup ta ke in hi bi tors,SNRI)tertri- ciklični antidepresivi. Ko je serotoninski sistem kronično izpostavljen učinkovini (neposrednopriatipičnihantidepresivihin 270 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke EC IC ER Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Gq GTP GDP PIP2 IP3 IP3 DAG DAG 5–HT 5–HT N – terminus + P P PKCPLC βγ βγ α α Sli ka 1.Znotrajceličnapotz Gq-povezanimproteinom.EC –zunajceličnatekočina,IC –znotrajceličnatekočina, ER –endoplazemskiretikulum,Ca2+ –kalcijevion,GTP –glukozatrifosfat,GDP –glukozadifosfat,PLC – fosfolipazaC,P –fosfatnaskupina,PKC –fosfokinazaC,PIP2 –fosfaditilinozitolbisfosfat,IP3 –inozitol trifosfat,DAG –diacilglicerol,5-HT –serotonin,α –α-podenotabeljakovineGq,βγ –βγ-podenotabelja- kovineGq. posrednoprekozaviranjaprivzemaseroto- ninapriSSRI,SNRIintricikličnihantide- presivih),seinternalizirani5-HT2Arazgradi vlizosomu.Takosesčasomzmanjšace- lotnoštevilorazpoložljivihreceptorjevza reciklažo. Posledica je manjša odzivnost postsinaptičneganevrona–lastnost,kije mordapomembnapriizboljšanjusimpto- matikedepresivnihbolnikov(46, 47).Ob- stajašeenmehanizem,pokateremlahko receptor 5-HT2A uravnava signalizacijo. Novejšeraziskavesonamrečpokazale,da lahkotireceptorjitvorijostabilnehomo-in heteromernekompleksezostalimiGPCR, vključno z metabotropnim glutamatnim receptorjemtipa2(mGluR2)indopamin- skimreceptorjemD2.Posledicetvorbeta- kih kompleksov v živem organizmu še nisoznane,vendarlahkozvelikoverjetnost- jopričakujemo,daselastnostireceptorjain stemnjegovvplivnaceličnimetabolizem podtakimipogojispremenijo(48, 49). Vpod- porotejhipotezisoleta2011Morenoinso- delavci pokazali odsotnost trzanja glave (angl.head-twitch res pon se),povzročenega zagonisti5-HT2ADOI(2,5-dimetoksi-4-io- doamfetamin)inLSDprimiškahzizbitim genomzamGlu2receptor(50). LIGaNDI IN NJIHOvI UČINKI Različni ligandi prožijo kompleksne far- makološkevzorceaktivnostinareceptorjih 5-HT2A.Lahkosopolnialidelniagonisti, nevtralniantagonistialiinverzniagonisti. Aktivnostrazličnihligandovlahkodelnopo- jasnimodel,pokateremjereceptorvedno vravnotežjumedaktivniminneaktivnim stanjem.Agonistipotemmodelu»zakle- nejo«receptorvaktivnioblikiintakopov- zročijo,dajevečreceptorjevvtakšnikonfor- maciji.Antagonistipapremaknejoravno- težjevnasprotnosmer,torejprotineaktiv- nemustanjureceptorja(51).Kljubtemunaj- verjetnejeobstajakompleksnejšiodnosmed strukturoinvlogotegareceptorja(52). Serotoninjeglavniendogeniligandza serotoninskereceptorje,polegserotonina pajevuporabivelikoeksogenihligandov zvisokimiafinitetamiravnoza5-HT2A.Šte- vilniagonistinatemreceptorjupriljudeh povzročajo psihozam podobna stanja za- vesti, pri katerih pride do sinestezije oz. združenjavečzaznavnihmodalnosti,npr. vidainsluha(53, 54).Najznačilnejšipred- stavniktehagonistovjegotovoLSD,med laičnopopulacijodobropoznankotrekrea- tivnadroga,kikorenitospremenidoživlja- njezunanjegasvetatermočnovplivana mišljenjeoz.čustvovanjesubjekta.Čeprav imaLSDafinitetozamnogedrugerecep- torje,meddrugimzadopaminskereceptor- je D2, 5-HT2C in 5-HT1A, je aktivacija 5-HT2Anujnazaindukcijoznačilnihpsiho- tomimetičnihstanj,sajsepriblokiranju5- HT2Asselektivnimantagonistomtaučinek bistvenozmanjšaaliceloodpravi(55, 56). Podobno delujeta tudi psilocibin, glavna psihoaktivnasnovizpsilocibinskihgob,in meskalin, psihoaktivna snov mehiškega kaktusapejotl.Terapijozagonisti5-HT2A sovpreteklostipogostouporabilikotpo- skusnimodelpsihoze.Vedenjskivzorciin doživljanjesvetapodvplivomtakšneučin- kovinesonamrečzelopodobnipsihotični epizodi(57).Vskladustemmodelomlah- kodelnopojasnimodelovanjeantipsihoti- kov druge generacije – učinkovin, pri katerih je blokiranje 5-HT2A receptorja ključnozanjihovterapevtskiučinek,vne- katerihprimerihmordacelopritakiobliki psihoze,kijenaantipsihotikprvegenera- cijerefraktarna.Izraženostmotenjgibanja oz. ekstrapiramidne simptomatike kot neželenegaučinkazdravljenjanajbibilapri antipsihotikihdrugegeneracijenižja.Tak farmakološkiprofilavtorjipripisujejopred- vsemrazlikivafinitetitehdvehskupinan- tipsihotikovdodopaminskega receptorja D2.Antipsihotikiprvegeneracijeprožijo svojeterapevtskeučinkeskorajizključno preko blokade receptorjaD2 vmezolim- bični inmezokortikalnipoti,ajevezavateh učinkovinnaenakereceptorjevdrugihne- vroanatomskihregijahneizogibna.Blokada 271MedRazgl.2019;58(3): receptorjevD2vnigrostriatnipotijevzrok motnjamgibanja,kiuporabnosttehzdra- vilzeloomejujejo.Podrugistrani imajo antipsihotiki druge generacije bistveno manjšoafinitetododopaminskihreceptor- jev, njihovo primerljivo učinkovitost pa omogočasočasnoblokiranjeserotoninskih receptorjev.Medslednjimijeverjetnonaj- pomembnejšipodtip2A,sajjegostoizražen namezolimbičnihinmezokortikalnihdopa- minergičnihnevronih(58–60).Primeritakih učinkovinsokvetiapin,klozapin,olanzapin inrisperidon.Zdravilaizteskupinesera- zenzapsihotičnemotnjeuporabljajotudi priaugmentacijizdravljenjadepresije(61). Stemseujematudidejstvo,daimajone- kolikonovejšiatipičniantidepresivi,kotje mirtazapin,antagonističnodelovanjerav- nona5-HT2A(62). Večinadosedajnaštetihučinkovinjene- selektivnihinsevežejonanekajalinave- likodrugihreceptorjev;serotoninskih,do- paminskih,histaminskih,muskarinskihin drugih,torejtakih,kiimajostrukturnoso- rodneligandeinsopogostovpletenivpo- dobneživčnefunkcije(62–67).Vposkusne nameneraziskovalcinavadnouporabljajo visokoselektivneligande,kotsoketanse- 272 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke rin(antagonist),MDL100907(antagonist) incimbi-36(agonist),kiimajovisokoafi- nitetoza5-HT2Ainnizkoafinitetozavse ostalereceptorje(slika2).Teligande,na- vadnooznačenezradioaktivnimiizotopi, uporabljajovlaboratorijihzadokazovanje prisotnostireceptorjanaceličnihlinijah,ce- ličnihkulturahinvzorcihizživaliin vi tro terpriposkusihzaraziskovanjeporazdeli- tveinvlogereceptorjain vivo (68–71). GENETIKa IN POLIMORFIZMI v MEDICINI GenHTR2A,kikodirareceptor5-HT2A,je biledenizmedprvihkloniranihgenovza serotoninskireceptor(72).Lokusgenana kromosomuje13q14-q21,velikjepribližno 65 kilobaznih parov, sestavljen pa je iz treheksonov,ločenihzdvemaintronoma. Natemgenujebiloidentificiranihveliko polimorfizmov.Nekaterimednjimimorda igrajo vlogo pri patogenezi bolezenskih stanj.Edentakihjepolimorfizempromo- torjagenaHTR2A;-1438G>A,kijepomne- njunekaterihavtorjevpomembenprimot- njahrazpoloženja,natančnejepribipolarni motnjirazpoloženja,sajjepriljudehsto motnjo razširjenost značilno večja (73). LSD ketanserin risperidon cimbi–36trazodon 0 0 0 0 0 0 0 0 Br 0 0 N N NN NCl N N F F N N N N N N N H H N N Sli ka 2. Nekateriligandiz aktivnostjonaserotoninskemreceptorju2Ainnjihovakemijskastruktura. Ravnotakoobstajapovezavamedpolimor- fizmigenazatareceptorinmotnjamizaz- navanja.Veniizmedraziskavugotavljajo večjopogostost102T>Cpribolnikihsshizo- frenijo(74).Obstajajotudiraziskave,oprav- ljenenavzorcuizslovenskepopulacije.Vi- detičeva in sodelavci so pokazalimožno povezanostmedpolimorfizmom1420C>T inžrtvamisamomora,kisicernistatistično značilna(p=0,067)(75).Polimorfizmiigra- jovlogotudiprimentalnidejavnostiizven kontekstaduševnihmotenj.DeQuervianin sodelavcisoleta2003dokazalistatistično značilnoslabšozmogljivostpomnjenjapri ljudehzmutacijovtemgenu(76).Wuin sodelavcipavnekolikonenavadniraziska- viizleta2016dokazujejovplivpolimorfiz- mategareceptorjanauspehpriorganizi- ranemiskanjupartnerja,kjervsakmožni partner govori z drugim le nekaj minut (angl.speed da ting)(77).Vplivmutacij recep- torjasežetudidljeodosrednjegaživčevja. Klinginsodelavcisoleta2008dokazalipo- večanodovzetnostbolnikovznekaterimi polimorfizmi5-HT2Azarazvojrevmatoid- negaartritisa.Medpreostalimipolimorfiz- mijetudižeomenjen102T>C(78).Polimor- fizmigenaverjetnoigrajovlogotudipri farmakoterapiji,kidelujeprekoreceptorja 5-HT2A.Arranzinsodelavcisovmetaana- lizi prikazali povezavo med polimorfiz- mom102T>Cinneodzivnostjonaantipsi- hotičnozdravljenje (klozapin) (79).Veni izmedraziskavsoMcMahoneinsodelavci prikazalivečjoodzivnostbolnikovnazdrav- ljenjezantidepresivom(citalopramom)pri enemizmedgenotipov(80).Polimorfizmi verjetnonevplivajozgoljnaučinkovitost zdravljenja,ampaktudinapogostostnežele- nihučinkov(81). Kljubtemunegrespregledati,dagre večinomalezaposamezneraziskave zmajh- nimivzorci,kineprikažejocelotneslikein spadajomeddokazenizkeravni.Pregledni članekizleta2007,kijeanaliziralvečra- ziskav o vplivu posameznih polimorfiz- movnarazvojduševnihobolenj,niuspel potrditi nobenega polimorfizma kot de- javnikatveganja.Karnekajizmedanalizi- ranihraziskavjeimelonegativenrezultat, nekaterespozitivnimrezultatompaniso bileponovljive.Nekonsistentnerezultate lahkodelnopojasnirazlikavvelikostivzor- ca,uporabadrugihlaboratorijskihtehnikali metod,različnodefiniranediagnozeinet- nična heterogenost populacij. Potrebnih boševelikoraziskav,dadokončnoopredeli- movlogogenetiketegareceptorjapripa- togeneziinzdravljenjubolezni(82). vLOGa SEROTONINSKEGa RECEPTORJa TIPa 2a PRI PaTOGENEZI NEvRODEGENERaTIvNIH IN DUšEvNIH MOTENJ Prištevilnihboleznihosrednjegaživčevja sevsklopupatogenezepojavljaokvarare- ceptorja 5-HT2A.Leta 2014 soMelse in sodelavcivraziskavizvisokoselektivnim radiooznačenimligandomzoznakoR91150 insledenjemspozitronskoemisijskotomo- grafijo (PET)prikazali spremenjeno izra- žanjereceptorja5-HT2Aprinezdravljeni,na novodiagnosticiraniParkinsonovibolezni vbazalnihganglijih(83).Raziskavaizleta 2016naposmrtnih vzorcihprefrontalnega korteksa,odvzetihbolnikomsParkinsonovo boleznijo,pajepokazalapovečanovezavo selektivnegaligandaMDL100907vprimer- javiskontrolnimivzorci(84).Podobnera- ziskavesobileopravljenetudipridrugih nevrodegenerativnihboleznih.PriAlzhei- merjeviboleznijeverjetnoedenodpatoge- netskihmehanizmovokvaraserotoninskega sistema.Vtemkontekstujebilonajvečpo- zornostiposvečenoravnoreceptorju5-HT2A zaradinjegovepotencialnevlogeprivedenj- skih,čustvenihinzaznavnihmotnjahvsklo- pu tebolezni, karvključujehalucinacije, agresivneizpade,tesnoboinmotnjeafek- ta.Privečraziskavahjebilreceptor5-HT2A manj izraženpribolnikihzAlzheimerje- vo boleznijooz.jevezalmanjoznačenega liganda, ravno takopanajbibilvpleten 273MedRazgl.2019;58(3): vsproščanjeamiloidnegaprekurzorskega proteina,kateregaprekomernokopičenjeje enaglavnihpatološkihznačilnostiteobli- kedemence(85–88).Serotoninskisistemin znjimreceptor5-HT2Astavpletenatudi vuravnavanjeepileptičnegadogajanja,kar bimordalahkoizkoristiliprinadzorovanju napadov(89, 90).Sposkusisonamrečdoka- zalimanjšoumrljivostmišk,kisojimpred sprožitvijonapadovdaliagoniste5-HT2A(91). Največraziskavtegareceptorjavpove- zavizbolezenskimistanjijenarejenihvkon- tekstuduševnihmotenj(92).Zmanjšanogo- stotoserotoninskih receptorjevskupine2 v rezinah prednjega režnja posmrtnih možganskihvzorcevpribolnikihsshizofre- nijosokonsistentnodokazovaližeod80-ih let,kasnejepasotopotrdilitudiboljspeci- fičnoza5-HT2A(93, 94).Podobnerezultate sodobilipriin vivo inpost mor tem raziska- vahbolnikovzdepresijo,prikaterihopisu- jejozmanjšanovezavooznačenihselektiv- nihligandovnatareceptor(95, 96).Obstaja panekajkonfliktnihdokazov:priraziskavi najstniških žrtev samomora so pokazali večjogostoto5-HT2Areceptorjavprefron- talnemkorteksu ali hipokampusu kot pri kontrolah(97).Podobnerezultatesodobili tudiprinekaterihin vivo študijah(98, 99). Metaanaliza iz 2016 je pokazala, da večinaposameznihraziskavnedobistati- stičnoznačilnega rezultata, združitev re- zultatovizvečraziskavpakaženato,daje gostotareceptorjazmanjšanatakopridepre- sijikotprishizofrenijiinnekaterihdrugih motnjah(bipolarnamotnjarazpoloženja), zvišananaj bi bila le pri anksioznimot- nji (100). ZaKLJUČEK Kljubnejasnemupomenuinvlogireceptor- ja5-HT2Apribolezniinzdravljenjugreza ključnotarčo,prekokaterelahkosfarma- kološkimiprijemivplivamonafiziologijo človeka.Topodpiradejstvo,daučinekne- katerihzdravilinostalihučinkovinkljub zeloširokemufarmakološkemuprofilupri- pisujejoravnovezavinatareceptor.Ver- jetnoje,dabomoznadaljnjimiraziskava- midokazaliokvaroreceptorjakotvzrokza nastaneknekaterihduševnihmotenjinbo- lezniosrednjegaživčevja.Zboljšimrazu- mevanjemodnosamedstrukturoinfunk- cijosamegareceptorjatervplivareceptorja naširševzorcenevronskeaktivnostibomoč nareditiučinkovinezboljspecifičnimde- lovanjem –take,kibodoizničilepomanj- kljivoreceptorskodelovanjevsklopubole- zenskega stanja ali poskušale ublažiti okvarodrugihsistemovinstemizboljšale simptomatiko. 274 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke LITERaTURa 1. SiegelGJ,AgranoffBW,AlbersRW,etal.Basicneurochemistry:molecular,cellularandmedicalaspects.Basic Neurochemistry.Philadelphia:Lippincott-Raven;1999. 2. RamakrishnaA,GiridharP,RavishankarG.Phytoserotonin:A review.PlantSignalBehav.2011;6(6):800–9. 3. SainioEL,PulkkiK,YoungSN.L-Tryptophan:Biochemical,nutritionalandpharmacologicalaspects.Amino Acids.1996;10(1):21–47. 4. KeszthelyiD,TroostFJ,MascleeAM.Understandingtheroleoftryptophanandserotoninmetabolismin gastrointestinalfunction.NeurogastroenterologyandMotility.Vol.21.2009.p.1239–49. 5. Binda C,Mattevi A, Edmondson DE. Structural properties of humanmonoamine oxidases A  and B. In: Internationalreviewofneurobiology.2011.p.1–11. 6. MenesesA,Liy-SalmeronG.Serotoninandemotion,learningandmemory.RevNeurosci.2012;23(5–6):543–53. 7. JeanA,LaurentL,DelaunayS,etal.Adaptivecontrolofdorsalrapheby5-HT4intheprefrontalcortexprevents persistenthypophagiafollowingstress.CellRep.2017;21(4):901–9. 8. DugovicC.Roleofserotonininsleepmechanisms.RevNeurol(Paris).2001;157(11Pt2):16–9. 9. SiegelJZ,CrockettMJ.Howserotoninshapesmoraljudgmentandbehavior.AnnNYAcadSci.2013;1299(1): 42–51. 10. CirilloC,VandenBergheP,TackJ.Roleofserotoniningastrointestinalphysiologyandpathology.Minerva Endocrinol.2011;36(4):311–24. 11. DuerschmiedD,BodeC.Theroleofserotonininhaemostasis.Hamostaseologie.2009;29(4):356–9. 12. KimH,ToyofukuY,LynnFC,etal.Serotoninregulatespancreaticbetacellmassduringpregnancy.NatMed. 2010;16(7):804–8. 13. MannDA,OakleyF.Serotoninparacrinesignalingintissuefibrosis.BiochimBiophysActa.2013;1832(7):905–10. 14. SaxenaPR.Serotoninreceptors:subtypes,functionalresponsesandtherapeuticrelevance.PharmacolTher. 1995;66(2):339–68. 15. MillanMJ,MarinP,BockaertJ,etal.SignalingatG-protein-coupledserotoninreceptors:recentadvancesand futureresearchdirections.TrendsPharmacolSci.2008;29(9):454–64. 16. TrzaskowskiB,LatekD,YuanS,etal.ActionofmolecularswitchesinGPCRs–theoreticalandexperimental studies.CurrMedChem.2012;19(8):1090–109. 17. KobilkaBK.Gproteincoupledreceptorstructureandactivation.BiochimBiophysActa-Biomembr.2007;1768 (4):794–807. 18. AmericanChemicalSociety.Moderndrugdiscovery.AmericanChemicalSociety;1998. 19. OveringtonJP,Al-LazikaniB,HopkinsAL.Howmanydrugtargetsarethere?NatRevDrugDiscov.2006;5 (12):993–6. 20. KatoS.Roleofserotonin5-HTreceptorsinintestinalinflammation.BiolPharmBull.2013;36(9):1406–9. 21. RendaTG.VittorioErspamer:a truepioneerinthefieldofbioactivepeptides.Peptides.2000;21(11):1585–6. 22. IntronaLD,WoodD.Picturingalgorithmicsurveillance:Thepoliticsoffacialrecognitionsystems.SurveillSoc. 2004;2(2–3):177–98. 23. FeldbergW,TohCC.Distributionof5-hydroxytryptamine(serotonin,enteramine)inthewallofthedigestive tract.JPhysiol.1953;119(2–3):352–62. 24. Twarog BM, Page IH. Serotonin content of somemammalian tissues and urine and a method for its determination.AmJPhysiol.1953;175(1):157–61. 25. GaddumJH,PicarelliZP.Twokindsoftryptaminereceptor.BrJPharmacolChemother.1957;12(3):323–8. 26. PeroutkaSJ,SnyderSH.Multipleserotoninreceptors:differentialbindingof5-hydroxytryptamine,lysergic aciddiethylamideandspiroperidol.MolPharmacol.1979;16(3):687–99. 27. FrazerA,HenslerJG.Serotonin.In:SiegelGJ,eds.Basicneurochemistry:molecular,cellularandmedicalaspects. 6thedition.Philadelphia:Lippincott-Raven;1999. 28. HoyerD.5-HTreceptornomenclature:namingnames,doesitmatter?A tributetoMauriceRapport.ACSChem Neurosci.2017;8(5):908–19. 29. AghajanianGK,MarekGJ.Serotonin,via5-HT2Areceptors,increasesEPSCsinlayerV pyramidalcellsofprefrontal cortexbyanasynchronousmodeofglutamaterelease.BrainRes.1999;825(1–2):161–71. 30. XuT,PandeySC.Cellularlocalizationofserotonin(2A)(5HT(2A))receptorsintheratbrain.BrainResBull. 2000;51(6):499–505. 275MedRazgl.2019;58(3): 31. ShuklaR,WatakabeA,YamamoriT.mRNAexpressionprofileofserotoninreceptorsubtypesanddistribution ofserotonergicterminationsinmarmosetbrain.FrontNeuralCircuits.2014;8:52. 32. Zhang G, Stackman RW, Jr. The role of serotonin 5-HT2A receptors in memory and cognition. Front Pharmacol.2015;6:225. 33. HerinDV,BubarMJ,SeitzPK,etal.ElevatedExpressionofserotonin5-HT(2A)receptorsintheratventral tegmentalareaenhancesvulnerabilitytothebehavioraleffectsofcocaine.FrontPsychiatry.2013;4:2. 34. NocjarC,RothBL,PehekEA.Localizationof5-HT(2A)receptorsondopaminecellsinsubnucleiofthemidbrain A10cellgroup.Neuroscience.2002;111(1):163–76. 35. GeurtsFJ,DeSchutterE,TimmermansJP.Localizationof5-HT2A,5-HT3,5-HT5Aand5-HT7receptor-like immunoreactivityintheratcerebellum.JChemNeuroanat.2002;24(1):65–74. 36. Gómez-GilE,GastóC,Díaz-RicartM,etal.Platelet5-HT2A-receptor-mediatedinductionofaggregationis notalteredinmajordepression.HumPsychopharmacolClinExp.2002;17(8):419–24. 37. HerrN,BodeC,DuerschmiedD.Theeffectsofserotonininimmunecells.FrontCardiovascMed.2017;4:48. 38. AkinD,ManierDH,Sanders-BushE,etal.Decreasedserotonin5-HT2Areceptor-stimulatedphosphoinositide signalinginfibroblastsfrommelancholicdepressedpatients.Neuropsychopharmacology.2004;29(11):2081–7. 39. OkamotoK,ImbeH,MorikawaY,etal.5-HT2Areceptorsubtypeintheperipheralbranchofsensoryfibers isinvolvedinthepotentiationofinflammatorypaininrats.Pain.2002;99(1–2):133–43. 40. HardenTK,WaldoGL,HicksSN,etal.MechanismofactivationandinactivationofGq/phospholipaseC-Β signalingnodes.Vol.111,ChemicalReviews.NIHPublicAccess;2011.p.6120–9. 41. Kurrasch-OrbaughDM,ParrishJC,WattsVJ,etal.A complexsignalingcascadelinkstheserotonin2Areceptor tophospholipaseA2activation:theinvolvementofMAPkinases.JNeurochem.2003;86(4):980–91. 42. Urban JD,ClarkeWP,vonZastrowM,etal.Functionalselectivityandclassical conceptsofquantitative pharmacology.JPharmacolExpTher.2006;320(1):1–13. 43. Kurrasch-OrbaughDM.Serotonin5-hydroxytryptamine2Areceptor-coupledphospholipasecandphospholipase A2signalingpathwayshavedifferentreceptorreserves.JPharmacolExpTher.2003;304(1):229–37. 44. BhattacharyyaS,PuriS,MilediR,etal.Internalizationandrecyclingof5-HT2Areceptorsactivatedbyserotonin andproteinkinaseC-mediatedmechanisms.ProcNatlAcadSciUS A.2002;99(22):14470–5. 45. EisonAS,MullinsUL.Regulationofcentral5-HT2Areceptors:a reviewofinvivostudies.BehavBrainRes. 1996;73(1–2):177–81. 46. GrayJA,RothBL.Paradoxicaltraffickingandregulationof5-HT(2A)receptorsbyagonistsandantagonists. BrainResBull.2001;56(5):441–51. 47. CeladaP,PuigM,Amargós-BoschM,etal.Thetherapeuticroleof5-HT1Aand5-HT2Areceptorsindepression. JPsychiatryNeurosci.2004;29(4):252–65. 48. AlbizuL,HollowayT,González-MaesoJ,etal.Functionalcrosstalkandheteromerizationofserotonin5-HT2A anddopamineD2receptors.Neuropharmacology.2011;61(4):770–7. 49. González-MaesoJ,AngRL,YuenT,etal.Identificationofa serotonin/glutamatereceptorcompleximplicated inpsychosis.Nature.2008;452(7183):93–7. 50. MorenoJL,HollowayT,AlbizuL,etal.MetabotropicglutamatemGlu2receptorisnecessaryforthepharmacological andbehavioraleffectsinducedbyhallucinogenic5-HT2Areceptoragonists.NeurosciLett.2011;493(3):76–9. 51. GandhimathiA,SowdhaminiR.Molecularmodellingofhuman5-hydroxytryptaminereceptor(5-HT2A)and virtualscreeningstudiestowardstheidentificationofagonistandantagonistmolecules.JBiomolStructDyn. 2016;34(5):952–70. 52. NicholsDE.Structure-activityrelationshipsofserotonin5-HT2Aagonists.WileyInterdiscipRevMembrTransp Signal.2012;1(5):559–79. 53. BarrettFS,PrellerKH,HerdenerM,etal.Serotonin2AreceptorsignalingunderliesLSD-inducedalteration oftheneuralresponsetodynamicchangesinmusic.CerebCortex.2017;1–12. 54. KaelenM,RosemanL,KahanJ,etal.LSDmodulatesmusic-inducedimageryviachangesinparahippocampal connectivity.EurNeuropsychopharmacol.2016;26(7):1099–109. 55. PassieT,HalpernJH,StichtenothDO,etal.Thepharmacologyoflysergicaciddiethylamide:a review.CNS NeurosciTher.2008;14(4):295–314. 56. PrellerKH,HerdenerM,PokornyT,etal.Thefabricofmeaningandsubjectiveeffectsinlsd-inducedstates dependonserotonin2Areceptoractivation.CurrBiol.2017;27(3):451–7. 57. DeGregorioD,ComaiS,PosaL,etal.d-lysergicaciddiethylamide(LSD)asa modelofpsychosis:mechanism ofactionandpharmacology.IntJMolSci.2016;17(11):1953. 276 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke 58. LuftB,TaylorD.A reviewofatypicalantipsychoticdrugsversusconventionalmedicationinschizophrenia. ExpertOpinPharmacother.2006;7(13):1739–48. 59. LindCCK,CarchediCLR,StaudenmeierLJJ,etal.Atypicalpresentationsofatypicalantipsychotics.Psychiatry (Edgmont).2005;2(6):32–9. 60. BitterI,DossenbachMR,BrookS,etal.Olanzapineversusclozapineintreatment-resistantortreatment- intolerantschizophrenia.ProgNeuro-PsychopharmacologyBiolPsychiatry.2004;28(1):173–80. 61. KupferDJ.Thepharmacologicalmanagementofdepression.Vol.7,DialoguesinClinicalNeuroscience.Les LaboratoiresServier;2005.p.191–205. 62. AnttilaS,LeinonenE.A reviewofthepharmacologicalandclinicalprofileofmirtazapine.CNSDrugRev.2001; 7(3):249–64. 63. SeemanP.Atypicalantipsychotics:mechanismofaction.CanJPsychiatry.2002;47(1):27–38. 64. Weston-GreenK,HuangX-F,LianJ,etal.EffectsofolanzapineonmuscarinicM3receptorbindingdensity inthebrainrelatestoweightgain,plasmainsulinandmetabolichormonelevels.EurNeuropsychopharmacol. 2012;22(5):364–73. 65. FlikG,FolgeringJHA,CremersTIHF,etal.Interactionbetweenbrainhistamineandserotonin,norepinephrine, anddopaminesystems:invivomicrodialysisandelectrophysiologystudy.JMolNeurosci.2015;56(2):320–8. 66. FeuersteinTJ.Presynapticreceptorsfordopamine,histamine,andserotonin.In:Handbookofexperimental pharmacology.2008.p.289–338. 67. SeguL,LecomteMJ,WolffM,etal.Hyperfunctionofmuscarinicreceptormaintainslong-termmemoryin 5-HT4receptorknock-outmice.PLoSOne.2010;5(3):9529. 68. López-GiménezJF,VilaróMT,PalaciosJM,etal.MDL100,907labels5-HT2Aserotoninreceptorsselectively inprimatebrain.Neuropharmacology.1998;37(9):1147–58. 69. ChapmanME,WidemanRF.Evaluationoftheserotoninreceptorblockersketanserinandmethiothepinon thepulmonaryhypertensiveresponsesofbroilerstointravenouslyinfusedserotonin.PoultSci.2006;85(4): 777–86. 70. PazosA,ProbstA,PalaciosJM.Serotoninreceptorsinthehumanbrain—IV.Autoradiographicmappingof serotonin-2receptors.Neuroscience.1987;21(1):123–39. 71. EttrupA,HolmS,HansenM,etal.PreclinicalSafetyAssessmentofthe5-HT2AReceptorAgonistPETRadioligand [1C]Cimbi-36.MolImagingBiol.2013;15(4):376–83. 72. PritchettDB,BachAW,WoznyM,etal.Structureandfunctionalexpressionofclonedratserotonin5HT-2 receptor.EMBOJ.1988;7(13):4135–40. 73. CheeIS,LeeSW,KimJL,etal.5-HT2Areceptorgenepromoterpolymorphism-1438A/Gandbipolardisorder. PsychiatrGenet.2001;11(3):111–4. 74. WilliamsJ,SpurlockG,McGuffinP,etal.AssociationbetweenschizophreniaandT102Cpolymorphismofthe 5-hydroxytryptaminetype2a-receptorgene.EuropeanMulticentreAssociationStudyofSchizophrenia(EMASS) Group.Lancet(London,England).1996;347(9011):1294–6. 75. VideticA,PungercicG,PajnicIZ,etal.Associationstudyofsevenpolymorphismsinfourserotoninreceptor genesonsuicidevictims.AmJMedGenetPartBNeuropsychiatrGenet.2006;141(6):669–72. 76. DeQuervainDF,HenkeK,AerniA,etal.A functionalgeneticvariationofthe5-HT2areceptoraffectshuman memory.NatNeurosci.2003;6(11):1141–2. 77. WuK,ChenC,MoyzisRK,etal.GenderinteractswithopioidreceptorpolymorphismA118Gandserotoninreceptor polymorphism−1438 A/Gonspeed-datingsuccess.HumNat.2016;27(3):244–60. 78. KlingA,SeddighzadehM,ArlestigL,etal.Geneticvariationsintheserotonin5-HT2Areceptorgene(HTR2A) areassociatedwithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2008;67(8):1111–5. 79. ArranzM,CollierD,SodhiM,etal.Associationbetweenclozapineresponseandallelicvariationin5-HT2A receptorgene.Lancet(London,England).1995;346(8970):281–2. 80. McMahonFJ,BuervenichS,CharneyD,etal.Variationinthegeneencodingtheserotonin2Areceptorisassociated withoutcomeofantidepressanttreatment.AmJHumGenet.2006;78(5):804–14. 81. SuzukiY,SawamuraK,SomeyaT.Polymorphismsinthe5-hydroxytryptamine2Areceptorandcytochrome P4502D6genessynergisticallypredictfluvoxamine-inducedsideeffects in japanesedepressedpatients. Neuropsychopharmacology.2006;31(4):825–31. 82. SerrettiA,DragoA,DeRonchiD.HTR2Agenevariantsandpsychiatricdisorders:a reviewofcurrentliterature andselectionofSNPsforfuturestudies.CurrMedChem.2007;14(19):2053–69. 83. MelseM,TanSKH,TemelY,etal.Changesin5-HT2Areceptorexpressioninuntreated,denovopatientswith Parkinson’sdisease.JParkinsonsDis.2014;4(2):283–7. 277MedRazgl.2019;58(3): 84. RasmussenNB,OlesenMV,BrudekT,etal.5-HT2AreceptorbindinginthefrontalcortexofParkinson’s diseasepatientsandalpha-synucleinoverexpressingmice:a postmortemstudy.ParkinsonsDis.2016;2016: 3682936. 85. LorkeDE,LuG,ChoE,etal.Serotonin5-HT2Aand5-HT6receptorsintheprefrontalcortexofAlzheimer andnormalagingpatients.BMCNeurosci.2006;7:36. 86. VersijptJ,VanLaereKJ,DumontF,etal.Imagingofthe5-HT2Asystem:age-,gender-,andAlzheimer’sdisease- relatedfindings.NeurobiolAging.24(4):553–61. 87. SanthoshL,EstokKM,VogelRS,etal.Regionaldistributionandbehavioralcorrelatesof5-HT2Areceptors inAlzheimer’sdiseasewith[8F]deuteroaltanserinandPET.PsychiatryRes-Neuroimaging.2009;173(3): 212–7. 88. NitschRM,DengM,GrowdonJH,etal.Serotonin5-HT2aand5-HT2creceptorsstimulateamyloidprecursor proteinectodomainsecretion.JBiolChem.1996;271(8):4188–94. 89. BagdyG,KecskemetiV,RibaP,etal.Serotoninandepilepsy.JNeurochem.2007;100(4):857–73. 90. GuiardBP,DiGiovanniG.Centralserotonin-2A(5-HT2A)receptordysfunctionindepressionandepilepsy: themissinglink?FrontPharmacol.2015;6:46. 91. BuchananGF,MurrayNM,HajekMA,etal.Serotoninneuroneshaveanti-convulsanteffectsandreduceseizure- inducedmortality.JPhysiol.2014;592(19):4395–410. 92. MatsumotoI,InoueY,IwazakiT,etal.5-HT2Aandmuscarinicreceptorsinschizophrenia:a postmortem study.NeurosciLett.2005;379(3):164–8. 93. MitaT,HanadaS,NishinoN,etal.DecreasedserotoninS2andincreaseddopamineD2receptorsinchronic schizophrenics.BiolPsychiatry.1986;21(14):1407–14. 94. DeanB,HayesW.Decreasedfrontalcorticalserotonin2Areceptorsinschizophrenia.SchizophrRes.1996; 21(3):133–9. 95. MintunMA,ShelineYI,MoerleinSM,etal.Decreasedhippocampal5-HT2Areceptorbindinginmajordepressive disorder:invivomeasurementwith[8F]altanserinpositronemissiontomography.BiolPsychiatry.2004;55 (3):217–24. 96. RoselP,ArranzB,SanL,etal.Altered5-HT(2A)bindingsitesandsecondmessengerinositoltrisphosphate (IP3) levels in hippocampusbut not in frontal cortex fromdepressed suicide victims. PsychiatryRes - Neuroimaging.2000;99(3):173–81. 97. PandeyGN,DwivediY,RizaviHS,etal.Higherexpressionofserotonin5-HT2Areceptorsinthepostmortem brainsofteenagesuicidevictims.AmJPsychiatry.2002;159(3):419–29. 98. BhagwagarZ,HinzR,TaylorM,etal.Increased5-HT2Areceptorbindingineuthymic,medication-freepatients recoveredfromdepression:A positronemissionstudywith[1C]MDL100,907.AmJPsychiatry.2006;163(9): 1580–7. 99. MeyerJH,McMainS,KennedySH,etal.Dysfunctionalattitudesand5-HT2receptorsduringdepressionand self-harm.AmJPsychiatry.2003;160(1):90–9. 100. NikolausS,MüllerHW,HautzelH.Different patterns of 5-HT receptor and transporter dysfunction in neuropsychiatricdisorders –a comparativeanalysisofinvivoimagingfindings.RevNeurosci.2016;27(1): 27–59. Prejeto22. 2. 2018 278 IvoKosmačin Se ro to nin ski re cep tor tipa 2a: od bio lo gi je do kli ni ke