370 Zdrav Vestn | julij – avgust 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje Mednarodni kardiovaskularni center, MC Medicor, Izola, Slovenija International center for cardiovascular diseases, MC Medicor, Izola, Slovenia Korespondenca/ Correspondence: Maja Rojko, e: rojko. maja@gmail.com Ključne besede: aortna stenoza; perkutana vstavitev aortne zaklopke; tromboza lističev; antikoagulantno zdravljenje Key words: aortic stenosis; transcatheter aortic valve implantation; leaflet thrombosis; anticoagulant therapy Prispelo: 30. 10. 2018 Sprejeto: 2. 6. 2019 @publisher.id: 2893 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, nevrobiologija, onkologija, r eprodukcija človeka, Srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: Editorial, Original scientific article, Review article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Klinični primer, Strokovni članek @running-header: Tromboza lističev perkutano vstavljene aortne zaklopke @reference-sl: Zdrav Vestn | julij – avgust 2019 | Letnik 88 @reference-en: Zdrav Vestn | july – August 2019 | Volume 88 Tromboza lističev perkutano vstavljene aortne zaklopke: prikaz primera Leaflet thrombosis after transcatheter aortic valve implantation: a case report Maja Rojko, Nataša Černič Šuligoj, Branko Cvetičanin, Metka Zorc, Oscar Mendiz, Marko Noč Izvleček Prikazujemo 80-letnega bolnika, pri katerem smo odkrili simptomatsko degenerativno aortno stenozo (maksimalni gradient 58 mmHg, srednji gradient 38 mmHg, površina ustja 0,9 cm 2 ) ter hemodinamsko pomembni stenozi debla leve koronarne arterije (LM) in leve descendentne ar - terije (LAD) z zmanjšano koronarno rezervo (0,72). Ker je bolnik zaradi starosti in degenerativne bolezni hrbtenice zavrnil srčno operacijo, smo najprej opravili perkutano koronarno intervencijo (PCI) na LM in LAD, v drugem posegu pa perkutano vstavili še samoraztezno biološko aortno zak- lopko. Po posegu ni bilo pomembne aortne insuficence, srednji gradient pa je znašal 12 mmHg. Ob ultrazvočnem kontrolnem pregledu po 4 mesecih je gradient porastel na 23 mmHg, kar je sovpadalo s ponovo zmanjšano bolnikovo telesno zmogljivostjo. Zaradi suma na trombozo listi- čev aortne zaklopke smo opravili računalniško tomografijo aorte s kontrastom, ki je naš klinični sum potrdila. Pokazala je zadebljen levi in nekoronarni listič na bazi zaklopke z zmanjšanim od- piranjem. Ponovna stenoza v stentih LM in LAD ni bila prisotna. Bolniku smo ukinili acetilsalicil- no kislino in ob klopidogrelu uvedli kronično antikoagulantno zdravljenje s kumarinom. Ultra- zvočna preiskava po 4 mesecih je pokazala zmanjšanje srednjega gradient na aortni zaklopki na 9 mmHg, po nadaljnjih 3 mesecih antikoagulantnega zdravljenja pa je gradient znašal 12 mmHg. Bolniku smo zato ukinili antikoagulantno zdravljenje in ponovno uvedli acetilsalicilno kislino. Abstract We herein report the case of a 80-year old man with symptomatic degenerative aortic stenosis (peak gradient 58 mmHg, mean gradient 38 mmHg, valve area 0.9 cm 2 ) and haemodynamical- ly significant left main coronary artery (LM) and anterior descending artery (LAD) stenosis with fractional flow reserve of 0.72. Because of the age and significant degenerative spine disorder, the patient refused open heart surgery. We first performed percutaneous coronary intervention (PCI) on the LM and LAD, which was followed by staged transcatheter aortic valve implantation (TAVI) with self- expandable device. There was no significant aortic regurgitation and mean aor - tic gradient was 12 mmHg. After 4 months, mean gradient increased to 23 mmHg and this was associated with worsening of the patient’s exercise capacity. Computed contrast-enhanced to- mography of the aorta showed thrombosis of the left and non-coronary cusps with decreased le- aflet mobility. Stents in the LM and LAD were widely patent without significant in-stent resteno - sis. Acetylsalicilic acid was stopped and coumadin added to clopidogrel. After 4 months, mean gradient was 9 mmHg. After additional 3 months of anticoagulation therapy, it was 12 mmHg. Oral anticoagulation was therefore stopped and acetylsalicylic acid restarted. Citirajte kot/Cite as: r ojko M, Černič Šuligoj n, c vetičanin B, Zorc M, Mendiz o, noč M. [l eaflet thrombosis after transcatheter aortic valve implantation: a case report]. Zdrav Vestn. 2019;88(7–8):371–77. DOI: 10.6016/ZdravVestn.x Tromboza lističev perkutano vstavljene aortne zaklopke 371 KliniČni PriMer 1 Uvod Perkutana vstavitev aortne zaklopke (TAVI) je v zadnji letih postala rutinska metoda zdravljenja degenerativne aor‑ tne stenoze pri starejših bolnikih s sred‑ njim ali visokim tveganjem za operacijo na odprtem srcu (Zadnja mednarodna priporočila). Takšno zdravljenje, ki je za bolnika manj invazivno in omogoča hitro rehabilitacijo, je po randomizira‑ nih raziskavah vsaj enako učinkovito kot kirurška zamenjava aortne zaklo‑ pke (Partner, SurTAVI). Z napredkom tehnologije pri izdelavi zaklopke in vse manjšimi premeri žilnih vodil je krat‑ koročnih žilnih zapletov vse manj, delo‑ vanje zaklopke pa je dobro tudi po več letih. Od dolgoročnih zapletov se bojimo predvsem degeneracije zaklopke z ra‑ zvojem pomembne aortne stenoze ali in‑ suficience. Zanimiv in v veliki meri slabo raziskan zaplet je tudi tromboza lističev zaklopke, ki so jo prvič opisali šele pred nekaj leti (Makkar NEJM) (1‑3). Primer takega bolnika prikazujemo v našem prispevku, v katerem bomo osvetlili tudi pot do pravilne diagnoze in ustrezno zdravljenje. 2 Prikaz primera 80‑letnega bolnika smo obravnava‑ li zaradi napredujočega težkega diha‑ nja ob najmanjšem telesnem naporu. Ultrazvočna preiskava (UZ) srca je po‑ kazala močno kalcinirano in stenotično aortno zaklopko z največjim gradien‑ tom 58 mmHg, srednjim gradientom 39 mmHg in površino aortne zaklopke (A V A) 0,9 cm 2 . Ob tem je bila prisotna tudi blaga do zmerna aortna regurgita‑ cija. Levi prekat je bil normalno velik, zmerno zadebeljen in je imel iztisno frakcijo 60 %. Ob tem ni bilo znakov za pomembno pljučno hipertenzijo (gradi‑ ent na trikuspidalni zaklopki 22 mmHg). Koronarografija je pokazala angiograf‑ sko zmerno stenozo celotnega debla leve koronarne arterije (LM) z ventri‑ kularizacijo krivulje tlaka. Stenoza se je iz LM širila tudi v začetni in srednji del leve descendentne arterije (LAD). Koronarna rezerva (fractional flow re‑ serve), izmerjena v končnem delu LAD, je bila zmanjšana in je znašala 0,72 (nor ‑ malno > 0,80). Opravili smo tudi raču‑ nalniško tomografijo aorte s kontrastom (CTA) po protokolu za TAVI, ki je poka‑ zala, da je pri bolniku možna perkutana vstavitev samoraztezne biološke aortne zaklopke. Bolnikovo stanje in izvide opisanih preiskav je analiziral konzilij za srce, ki ga sestavljajo lečeči neinvazivni kardio‑ log, srčnožilni kirurg, ehokardiografist in interventni kardiolog. Sklep konzilija je bil, da bolniku lahko pomagamo bo‑ disi kirurško z zamenjavo aortne zaklop‑ ke in obvodom z levo arterijo mamarijo (LIMA) na LAD bodisi manj invazivno s perkutano koronarno intervencijo (PCI) LM/LAD in TAVI. Zaradi pomembne degenerativne bolezni hrbtenice in sta‑ rosti se je bolnik odločil za perkutani način zdravljenja. Najprej smo opravili PCI LM in LAD z vstavitvijo dveh s citostatikom prevle‑ čenih žilnih opornic (DES) (Slika 1A). Že po tem posegu se je bolnikova telesna zmogljivost nekoliko izboljšala. Od an‑ titrombotičnega zdravljenja je prejemal acetilsalicilno kislino 100 mg in klopi‑ dogrel 75 mg na dan. V drugem posegu smo nato opravili še TAVI z zaklopko Evolut 29 (Medtronic) (Slik a 1B). UZ ne‑ posredno po posegu je pokazal srednji gradient na aortni zaklopki 12 mmHg in minimalno paravalvularno aortno regur‑ gitacijo. Ker je ob vstavitvi zaklopke nas‑ tal levokračni blok in preddvorno‑pre‑ katni blok 1. stopnje, ki je vztrajal tudi v 372 Zdrav Vestn | julij – avgust 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje naslednjih dneh, smo pred odpustom iz bolnišnice vstavili še stalni srčni vzpod‑ bujevalec tipa “DDD‑R” . Bolnik je nada‑ ljeval antitrombotično zdravljenje z ace‑ lilsalicilno kislino in klopidogrelom, kar smo uvedli že po vstavitvi DES. Bolnikova telesna zmogljivost se je ta‑ koj po posegu bistveno izboljšala, po ne‑ kaj mesecih pa je navajal, da se je spet ne‑ koliko poslabšala. Zato smo predčasno, in sicer po 137 dneh namesto po 6 mese‑ cih, opravili UZ srca, ki je pokazal porast srednjega gradienta na aortni zaklopki z 12 mmHg na 23 mmHg. Zaradi suma na trombozo lističev aortne zaklopke smo opravili CTA, ki je pokazal močno zadebeljen levi in nekoronarni listič na bazi ob kovinskem delu endoproteze z zmanjšanim gibanjem lističev (Slika 2). S tem smo potrdili naš klinični sum. CTA Slika 1: Končni angiografski rezultat po perkutani koronarni intervenciji (PCI) na deblu leve koronarne aretrije (LM) in na sprednji descendentni arteriji (LAD) z vstavitvijo dveh stentov, prekritih s citostatikom (DES), (A), in aortografija acendentne aorte po perkutani vstavitvi samoraztezne aortne zaklopke, (B). Slika 2: Računalniška tomografija ascendentne aorte s kontrastom (CTA) v prečnem in vzdolžnem (B) preseku, ki je pokazala trombozo lističev perkutano vstavljene zaklopke. Tromboza lističev perkutano vstavljene aortne zaklopke 373 KliniČni PriMer je potrdil tudi dobro prehodnost obeh DES v LM in LAD brez pomembne po‑ novne stenoze stentov (Slika 3). Bolniku smo ukinili acetilsalicilno ki‑ slino, zadržali klopidogrel 75 mg dnevno in uvedli kumarinski pripravek s ciljnim INR 2,0–2,5. Bolnik je imel občutek, da se je njegovo stanje postopoma spet iz‑ boljševalo. Ponovni UZ po 3 mesecih zdravljenja je pokazal zmanjšanje sre‑ dnjega gradienta na aortni zaklopki na 9 mmHg. Po 7 mesecih nespremenjenega zdravljenja smo opravili ponovni UZ, ki je pokazal gradient 12 mmHg, odsotnost aortne regaurgitacije, dobro iztisno frak‑ cijo levega prekata (70 %) in odsotnost pomembne pljučne hipertenzije (gradi‑ ent na trikuspidalni zaklopki 26 mmHg). Ukinili smo kumarinski pripravek in po‑ novno uvedli acetilsalicilno kislino. 3 Razpravljanje Zaradi vedno večjega števila starejših bolnikov s številnimi boleznimi in so‑ časno hudo aortno stenozo smo v drugi polovici leta 2017 s TAVI pričeli tudi v Medicorju. V ta namen smo v skladu z mednarodnimi priporočili vzpostavili t. i. “TAVI ekipo”, ki jo sestavljajo bol‑ nikov kardiolog, interventni kardiolog, srčnožilni kirurg, ehokardiografist in radiolog, specializiran za CTA aorte. Doslej smo uspešno opravili 45 posegov s 30‑dnevnim preživetjem 97,8 % (44 od 45 bolnikov). Bolnike po posegu redno spremlja‑ mo, ponovni UZ srca pa rutinsko opra‑ vimo ob odpustu, po 6 in po 12 mesecih oziroma predčasno, če obstaja klinični sum na poslabšanje delovanja zaklopke. Na ta način smo pri našem bolniku tudi posumili na trombozo lističev perkuta‑ no vstavljene zaklopke in jo potrdili s CTA aorte, ki je hkrati pokazal, da ni po‑ membne ponovne stenoze DES v LM in LAD, ki bi bila lahko prav tako vzrok ali bi prispevala k bolnikovim simptomom. TAVI je poseg, pri katerem se trom‑ boemboličnemu tveganju pridruži tudi večja možnost krvavitve. Ker se poseg izvaja večinoma pri starejših bolnikih, je nujna ustrezna strategija antitrombotič‑ nega in antikoagulantnega zdravljenja. Slika 3: Računalniška tomografija ascendentne aorte s kontrastom (CTA) v dolgi osi (A) in tridimenzionalna rekonstrukcija (B), ki je pokazala prehodna stenta, prekrita s citostatikom, (DES) v deblu leve koronarne arterije (LM) in v levi descendentni arteriji (LAD) brez pomembne ponovne zožitve. 374 Zdrav Vestn | julij – avgust 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje Med posegom uporabljamo standardni heparin, ki ga odmerjamo glede na ACT, ki mora biti vsaj 250 sekund. Uporabo standardnega heparina podpira tudi randomizirana raziskava BRAVO‑3, ki je pokazala primerljiv delež pomemb‑ nih krvavitev pri bivalirudinu. Po TAVI uvedemo acetilsalicilno kislino 100 mg na dan skupaj s klopidogrelom 75 mg na dan za 3 do 6 mesecev. Ker ima po‑ memben delež bolnikov opravljeno PCI že pred TAVI, to velikokrat ne predsta‑ vlja spremembe za bolnika. Pri bolnikih, ki imajo že pred TAVI antikoagulantno zdravljenje s kumarinskim pripravkom ali novejšimi peroralnimi antikoagu‑ lanti (NOAK), dodatno antiagregacijsko zdravljenje ni potrebno. Tega dodamo le pri bolnikih, ki so imeli že prej PCI. V tem primeru morajo ob antikoagu‑ lantnem zdravljenju jemati acetilsalicil‑ no kislino do 30 dni, klopidogrel pa do 12 mesecev po PCI (4). Ob pridruženi fi‑ brialciji preddvorov je potrebno antiko‑ agulantno zdravljenje prilagajati indvi‑ dualno in pri tem uporabiti točkovnika CHA2DS2‑V ASc in HAS BLED (4). V mednarodni literaturi je bilo doslej opisanih vsaj 15 primerov tromboze li ‑ stičev zaklopke po TAVI. Ta zaplet je 12 bolnikov razvilo ob dvojnem antiagrega‑ cijskem zdravljenju, en bolnik pa je je‑ mal le acetilsalicilno kislino (5). Diagnoza je bila postavljena v pov‑ prečju 9 mesecev po posegu. Pri 12 bol‑ nikih je bila vodilni simptom obreme‑ nitvena dispneja, za kar je šlo tudi pri našem bolniku. Ob trombozi lističev ugotovimo porast transvalvularnega gradienta in zadebeljene lističe z okrnje‑ no gibljivostjo, lahko pa tudi sumljivo tvorbo, podobno trombu. Zaplet so pri 11 bolnikih zdravili z antikoagulacijskim zdravljenjem tako kot tudi mi. V treh primerih je bilo potrebno opraviti kirur‑ ško odstranitev tromba, medtem ko o trombolizi v literaturi ni poročil (5). Tromboza biološke zaklopke po TA VI je sicer zelo redek pojav in vzroki zanjo niso v celoti znani. Možno je, da k temu prispevata starost in njej pridružena protrombogena stanja. V tem smislu so ogroženi kronični ledvični bolniki in bolniki z nizkim iztisnim deležem leve‑ ga prekata. Možen vzrok za trombozo je lahko tudi počasna endotelizacija ko‑ vinskega ogrodja vstavljene zaklopke še zlasti v primerih, ko neoptimalna lega povzroči nastanek žepov in z nativnimi lističi tvori področja krvne staze (5,6). Potrebne preiskave, ki se pri odkrivanju in potrditvi diagnoze dopolnjujejo in smo jih opravili tudi pri našem bolniku, so transtorakalni UZ srca in CTA aorte s kontrastom. Zanimata nas predvsem zgodnja zadebelitev lističev in njihova zmanjšana gibljivost, ki sta v mednaro‑ dni literaturi opisana kot HALT (angl. hypoattenuated leaflet thickening) in RELM (angl. reduced leaflet motion). Oba pojava nam dokončno potrdi CTA, ki pa ne pove veliko o sami hemodina‑ miki, ki jo lahko natančno opredelimo z UZ srca, ki pokaže gradient na zaklopki, morebitno aortno regurgitacijo in njeno umestitev, dodatno pa še delovanje leve‑ ga prekata in stopnjo morebitne pljučne hipertenzije (7). Z večanjem števila TAVI lahko v prihodnosti pričakujemo natančnejše protokole za pravočasno odkrivanje in zdravljenje morebitne tromboze lističev zaklopke. Ta zaplet verjetno ni tako re‑ dek, kot si zdaj predstavljamo. Nekatere raziskave namreč poročajo o inciden‑ ci 1–5 % pri bolnikih brez simptomov in 40 % pri bolnikih, ki se jim simpto‑ mi vrnejo (4). Dodatne raziskave bodo tudi razrešile dilemo o najbolj ustrezni vrsti in trajanju zdravljenja bodisi z an‑ tiagregacijskimi in antikoagulacijskimi zdravili oz. z ustreznimi kombinacija‑ mi (5,6). Bolnik se strinja z objavo prispevka. Tromboza lističev perkutano vstavljene aortne zaklopke 375 KliniČni PriMer Literatura 1. De Backer o, Bieliauskas G, Søndergaard l. c urrent status and future perspectives for transcatheter and surgical aortic valve replacement: the role of aortic valve surgery in the era of transcatheter-based therapi- es. eurointervention. 2018 oct;14(9):e965–7. 2. Deutsch MA, Scotten ln, Siegel r, lange r, Bleiziffer S. l eaflet thrombosis and clinical events after TAVr: are paravalvular leaks a crucial trigger? eurointervention. 2018 Aug;14(6):716–7. 3. rashid Hn, cameron jD, Brown Aj . Activation of the coagulation cascade and the role of paravalvular leak in the development of leaflet thrombosis following transcatheter aortic valve replacement. EuroInterven- tion. 2018 Aug;14(6):718–9. 4. Vavuranakis M, Kalogeras K, Kolokathis AM, Vrachatis D, Magkoutis n, Siasos G, et al. Antithrombotic the - rapy in TAVi. j Geriatr cardiol. 2018 jan;15(1):66–75. 5. Mylotte D, Andalib A, Thériault-lauzier P , Dorfmeister M, Girgis M, Alharbi W, et al. Transcatheter heart valve failure: a systematic review. eur Heart j . 2015 jun;36(21):1306–27. 6. ruparelia n. oral Anticoagulant Therapy for early Post-TAVi Thrombosis. interv cardiol. 2018 jan;13(1):33–6. 7. Testa l, latib A. Assessing the risk of l eaflet Motion Abnormality Following Transcatheter Aortic Valve im- plantation. interv cardiol. 2018 jan;13(1):37–9.