Sodobni pľincĺpĺ sĺstemskega zdľav[ieąia ľaka in pľeprečevanje komplikacij Bľanko Zakotnik Uvod S podaljševanjem Življenjske dobe bo vedno večje število prebivalcev zbo|elo za rakom. Nobena drutba nę bo tako bogata, da bo lahko zagotovila najsodobnejše zďravljenje vsem, ki bodo zboleli za rakom, kot zaęnkĺat to še velja v socialnih ďržavah. Zato bo še kako pomemben moto tega srečaqja >Ukĺepajmo danes, da bomo Živeli jutriĺ<. To pomeni, da bo potrebno z zdravim načinom Življenja čim večje število rakov preprečiti s presejanjem ugotoviti čim večje število rakov v najzgodnejših stadijih, za rake, kjer to ni moŽno, pa uporabiti najsodobnejše in najučinkovitejše načine zdravllenja, saj je le-to najboli učinkovito in najceneje. o primarni preventivi in pľesejanju je dovolj povedanega v drugih prispevkih, v svojem prispevku Želim podati sodobne pľincipe sistemskega zdravljenja raka in prepľečevanje komplikacij tega zdľavljenja. Sodobni pľĺncĺpi sistemskega zdľavljenja ľaka Ko danes raka odkĺijemo, je le-ta Že pľi večini bolnikov razširjen po celem telesu, bodisi kot metastaze ugotovljene z razliinimi slikovnimi prikazi, še pogosteje pa kot mikĺometastaze. Danes zato večino bolnikov zđravimo dodatno (dopolnilno) z zďravill, in/ali obsevanjem, kajti lokalno zdravljenje zagotavlja le začasno ozdravitev, seveda velikokĺat na račun hujše mutilacije. Zďrav|jenje malignih bolezni danes vklučuje pri večini bolnikov kombinacijo lokalnega zďravljenja (kirurgija, obsevaą|e in dopolnilno zđľavljenje z zdravili).Pri nekateľih boleznih je dopolnilno zdravljeÍťe tuđi kombinacija sočasnega obsevanja ln zđraviL Keľ do danes zdľavljenje malignih bolezni z zdravili, razen izjem, ni bilo dovolj specifično in učinkovito, je deleŽ bolnikoĺ pri katerih se bolezen ponovi še vedno pľevisok' Zaradi majhne specifičnosti, predvsem kemoterapije, pa so bili velikokĺat tudi sopojavi pred dobo sodobnih antiemetikov pľecej neprijetni. Z razvojem molekularne biologije in novih zdravil, ki so večinoma usmeľjena samo proti maligno spľemenjeni celici, pa lahko upamo, da se bosta tako učinkovitost kot specifičnost (manj sopoj avov) močno izbolj šali. Če so bili še pľed kĺatkim v ľazvojnih oddelkih faľmacevtskih podjetij v glavnem citostatiki, so le-ti danes boÜ izjema. Danes so to pľedvsemzdravila, ki teme|iio na sodobnih dognanjih molekularne biologiie maligne celicę. doc. dn Bľanko Zakotník, dn med. onkološki inštitut Ljubljana 45 Usklajenost med rastjo in odmiranjem celic v telesu je nujno za zdravje posameznika. Ravno v tem procesu pa zaradi izredne zapletenosti mehanizmov, ki So se z evolucijo razvili' prihaja do napak' Če so te mutacije takšne naľave, da takšna celica lahko preŽivi in se ľazlikuje od matične celice tako, da se nekontroliĺano deli in lahko raste tudi v drugih organskih sistemih (metastazira), govorimo o maligni celici. V tem pľocesu sodeluje seveda vľsta molekularnih mehanizmov, ki močno pľesegajo obseg tega prispevka, vendar se Želim zaradi laŽjega razumevanja osredotočiti na tiste, o katerih danes največ vemo in so že pomembni tudi na kliniki. V pľaksi še vedno sestavljajo večji đel zdravil, ki jih uporablamo za zdravljenje raka, citostatiki, katerih glavna tarča je ponavadi DNA v jedru celice, ľedkeje delitveno vreteno. MoŽnih tarč je seveda več. Veľjetno bo potrebno upoľabljati za obvladovanje določenega raka več zđravil hkĺati, ki bodo delovala na različne tarče, ki so pa Za pľeŽivetje celice seveda med seboj povezane. Na kateľe taľčę bo potľebno pri posameznem bolniku ciljati, bo veľjetno lahko razbĺati iz genskega podpisa raka pri posameznem bolniku. Tarče na katere so usmerjena nova zdravila so: rastni dejavniki (zdravi|a: monoklo- nalna protitelesa proti rastnim dejavnikom), receptorji zatastne dejavnike na ceĺiěni membľani maligne celice (zdravila: monoklonalna protitelesa proti receptorjem za rastne dejavnike), intracelularne signalne poti (zdravila: tiĺozin kinazni inhibitoľji, ...), anggeneza (zďravia: monoklonalna protitelesa proti vaskulaľnim rastnim dejavnikom), celični matľiks (zdravila: inhibitorji matriks metaloprotease), apoptoza, kontrola celičnega ciklusa. Podľobneje bi želel omeniti nekaj novih zdrayil, ki so že nekaj let v uporabi v praksi: monokĺonalna protitelesa in inhibitorje tiĺozin kjnaze (tako imenovane male molekule). Monoklonalna pľotĺtelesa Na kliniki so se uvelavila monoklonalna protitelesa pľoti rastnim dejavnikom družine c-erb2 (tľastuzumab) pri raku dojke in proti receptoľjem na membrani B celiěnih limfomov (rituksimab) pri limfomih. Pľed kľatkim je registľiĺanih več monoklonalnih protiteles proti ľeceptoľjem na membrani B celičnih limfomov za zdravljenje limfomov in EGFR - epideĺmal growth factor receptor (cetuksimab) in VEGF - vascukar epidermalgrowth factor (bevacizumab) zazdravljenje koloľektal- nega raka. Monoklonalni pľotitelesi, s katerima imamo v praksi (tudi pri nas) zaľes iskušqie sta rituksimab pri zdľavljeĺlu limfomov, bodisi sam ali še bole v kombinac|ji z Že uveljavljeno kemoteľapijo, in tľastuzumab pri zdravljeqju c-erbZ pozitivnega nzsejanega raka dojke, sam ali v kombinaciji s kemoterapijo. 46 Inhĺbitorji tirozin kinaze Kot magična kĺogla v boju proti raku se je pojavil inhibitor tirozinkinaze imatinib mesilat, ki se uporablja za zdravljenje kľonične mieloične levkem|je in gastľoin- testinalnega stromalnega tumorja (redka vrsta sarkoma, ki se pojavlja v pľebavnem traktu). V prospektivni klinični raziskavi pri kĺonični mieloični levkemiii, ki je primerjala standardno zdravljenje z interfeľonom in citarabinom z imatinib mesilatom, so ugotavljali za 0.183 manjšo verjetnost progresa pľi bolnikih, ki so pľejemali imatinib mesilat. V moderni medicini je izredna redkost, da je neko zdravilo registrirano, če ni oprav|jena prospektivna randomizirana klinična raziskava. Izbołšaqje zdravljenja je ponavadi tako majhno, da ga moramo dokazovati z raziskavami, ki vkľučujejo izredno veliko število bolnikov. Ravno to se je zgodlto na pľimeru imatinib mesilata pri zdravljenju razsejanega gastrointestinalnega stľomalnega tumorja. odgovor na zdravlenje, pri tej sicer neozdravlivi bolezĺi, opažamo v 80 %. Srednji čas do pľogresa bolezni trenutno zanes$ivo še ni znan, saj se zdravilo uporablja v klinični praksi komaj nekaj let. Takšnega uspeha pa niso dosegli s tirozin kinaznim inhibitoľjem geftinibom, saj sta bili veliki pľospektivni klinični raziskavi pri nemikĺocelularnem raku pluč v kombinacjji s kemoterapiio veliko ľazoćaran1e. Dodatek gefitiniba namreč ni izboljšal izhoda zdľavljenja. Novejši podatki pa kaž'ejo, da je geftinib učinkovit le pri določenih bolnikih z določeno mutacijo (podpis tumorja). Razvijajo še veliko novih tirozin kinaznih inhibitorjev. Velika pľednost teh zdravil je enostavno peroĺalno jemaĺÚe in blagi sopojavi. Pľepľečevanje komplikacij sistemskega zdľavljenja Komplikacüe sistemskega zdravljenja so najbolj znanein raziskane za citostatike, o tem bom v glavnem govoril. Zelo je pomembno, da medicinska sestľa pozna te sopojave, saj je vedno več bolnikoĺ ki prejema kemoteľapijo, večina ambulantno, in zaradi komplikacij iščejo pomoč bodisi v zdľavstvenem domu ali regionalni bolnišnici. Akutni sopojavi po kemoterapiji so podani v tabeli 1. Tabela 1 AKIJTI{I soPoJAvI Po KEMoTERÄPIJI 1. SLABOSTIN BRUHANJE 2. MIELOSUPRESIJA IN INFEKCIJE 3. OKVARE SLUZNIC (MUKOZITIS) IN PREBAVNE MOTNJE 4. OSTALI AKI]TNI SOPOJAVI 47 Slabost in bľuhanje Preprečevaąje in zdravljenje slabosti in bruhaĺ{a (S/B) pri bolniku z maligno boleznijo je izrednega pomena, saj le-to lahko povzroči metabolna neravnovesja, podhľanjenost in anoľeksijo, poslabšanje bolnikovega psihofizičnega počutja in opustitev zďr avt1enj a. . Slabost je neprijeten občutek valovanja v žrelu in/ali epigastrlju. ob tem je salivacija povečana, ni motilitete że|odca, manjša je sekĺecija Želodčne kisline in pojavlla se retroperistaltika dvanajstnika. Bolniki so bledi, potni in tahikaľdni. . Bľuhanje je pľisilno izlroćanje vsebine Želodca, dvanajstnika in jejunuma skozi usta. ob tem nastopa kontrakclja respiratornih mišic in m. ľectus abdominis. Slabost je za bolnike mnogo bolj moteča kot bľuhaąie. Raziskave każejo, da sta slabost in bruhanje dve različni entiteti. Kljub velikemu napľedku pri farmakološkem zdľavljenju slabosti in bľuhanja, sta to še vedno dva najbolj moteča sopojava za bolnike z rakom in njihove druŽine. Pľi bolnikih, ki jih zdravimo s kemoteraplio (KT) S/B običajno delimo na: . anticipatoľna - pred ali med aplikacĺio KT . akutna -0-24h po KT . kasna -24hďo več dni po KT Najpogostejši vzroki S/B pri bolnikih z ľakom So emetogena kemoterapija in obsevaqie gastrointestinalnega trakta (GIT), jeter ali moŽganov. Drugi moŽni razlogi so elektľolitne mot4je, kot so hipeľkalcemija' hipovolemija in intoksikacija z vodo; rast tumorja v GIT jetrih ali centralnem Živčnem sistemu; zaprtje; nekatera zďravila kot npr. opiati; infekt ali sepsa; uremia in psihološki đejavniki. Za uspešno zďravljenje S/B moramo ugotoviti pravi vzrok' vzľokov pa je lahko tudi več hkľati. Anticipatorna S/B se pojavi pred zdľavljenjem kot pogojni ľefleks na specifične dratljaje iz okolice (določeni predmeti, vonji, okusi)' PľibliŽno l0 % - 44 % bolnikov, ki prejema kemoteľapiio ima anticipatorno S/B pľed infuziio KT ali med njo. Pojavfia se zelo raz|iino, ponavađi pa ob četrtem ali petem kĺogu kemoterapije. Anticipatorna S/B se bo bołj verjetno pojavila pri bolnikih, ki prejemajo moěno emetogeno KT, pri anksioznih bolnikih' pľi tistih Z motnjami razpoloženja in z manjšo sposobnostjo ptilagajan1a na stľes. Nefarmakološki ukĺepi, kot so hipnoza, relaksacija in druge sprostitvene tehnike lahko omilijo anticipatoľno S/B, kakor tudi nekatera anksiolitična zdravila, kot so benzodiazepini, posebno še lorazepam. Kemoterapija je najěešči vzrok S/B kot posledica zdravljenja. Kako pogosto se S/B pojavła in kako huda je, je odvisno od vrste dejavnikov: emetogenosti citostatika, doze, sheme in načina aplikaciie ter bolnika (manj so podvrŽeni S/B moški kot Ženske, alkoholiki, tisti, ki v anamnezi nimajo SiB v nosečnosti ali pľi vožnji). Pri večini bolnikov lahko danes S/B in bľuhanje po KT in obsevanju s pravilnim in pravočasnim zdľavljenjem preprečimo. To velja predvsem za akutno S/B, manj za 48 kasno. Najpomembnejši ukľep, s katerim lahko kasno S/B preprečimo, je dobra kontrola akutnę sĺB' z zdravilri, ki jih imamo danęs na voljo lahko prepľečujemo bruhanje bolj uspešno kot slabost. Radioterapija: Bolniki, ki se obsevajo, imajo lahko tudi anticipatorno S/B, v glavnem se pa S/B pojavlja najčešče pľi bolnikih' ki si obsevajo GIT ali možgane. Podobno kot pri kemoterapiji tudi pri obsevanju pomembno vpliva na pojav S/B doza obsevanja. V glavnem velja, da vęčja kot je dnevna frakciia doze in večji kot je volumen tkiva, ki ga obsevamo, večji vpliv bo to imelo na pojav S/B. Še posebno to velja za polia, ki vkľučujejo GIT (posebno še tanko črevo in Želodec). S/B po obsevanju je ponavadi akutna in se pojavi pol ure do nekaj ur po obsevanju. Zdľav[ienje Najpogosteje zdľavimo slB z antiemetiki. Veliko antiemetikov deluje pľeko kompetitivne inhibicije serotonina, histamina, dopamina, acetilholina in številnih drugih nevrotranzmiterjęv. Mehanizem delovanja kortikosteroiđov ni poznan, verjetno pa vplivajo na aktivnost pľostaglandinov v moŽganih. Benzodiazepini nimajo intrinzične antiemętične aktivnosti v monoteľapiji, izboljšajo pa učinek ostalih antiemetikov v kombinaciii. Najverjetneje delujejo na centre v moŽganih, moŽganskem deblu in hrbtenjači. Delujejo anksiolitično, sedativno in imajo anteľogradni amnestični učinek. Poleg tega močno ublaŽijo ekstrapiramidne sopojave, še posebno akatizijo (subjektivni občutek nemira), ki nastopajo kot stranski učinek blokatorjev ľeceptoľjev dopamina. Antiemetike uporab|amo ali same ali v kombinaciji. Smiselno je kombinirati iz razlićnih skupin - dopaminski antagonisti, 5HT3 antagonisti, kortikosteroidi, anksiolitiki in inhibitor substance Ł ki še dodatno izboljša kontľolo S/B (pri nas še neregistriran). Mielosupľesija in infekcije Mielosupresija je posleđica delovanja citostatikov na tvorbo kĺvnih celic v kostnem moz5ulin kot posledico opaŽamo lahko: znižano število nevtľofilcev (nęvtľopenija), zniżano število trombocitov (trombopenija) in znižano število eľitľocitov (anemijo). Sopojavi so najbolj izraźeni 7.-l4. đan po KT, izzvenijo pa ponavadi v 21-28 dneh. Nevtľopen[ia V času nevtropenije so bolniki ogroŽeni najbolj zaradibakterijskih infektoĺ če le-ta traja dľe pa zarađi glivičnih infektov. Trajanje nevtľopenije pri ambulantnem zdľavłenju je ponavadi maqj kot teden dni. TVeganje za okužbo je odvisno od stopnje nevtropenije, ki jo opľedelimo po stopnji svetovne zđravstvene organizacije (WHO) in je prikazana v tabeli 2. 49 Täbela 2. Stopąia nevtropenije STOPNJA 0 I 23 4 Nevtrofilci (xl09/l) ł2,0 l'5- 1'9 1,0- 1,4 0,5- 0,9 < 0,5 Če nastopi prĺ bolniku, ki ima 4. stopnjo nevtľopeniie, vročina nad 38,5oC, je to J FEBRILNA NEVTROPENIJA J URGENTNO STANJE! Tak bolnik je Življenjsko ogrożen in mora takoj k zdravniku. Jasno je torej, da moľamo bolnika, ki prejema kemoterapljo in dobi vročino seveda klinično pľegledati in mu odvzeti tudi kľi! Tak bolnik potrebuje širokospektľalne antibiotike in glede na klinično staqie veĺikokľat tudi sprejem v bolnišnico. Tlombopenija Klinični znaki trombopenije so purpura (pikčaste kĺvavitve v koži, ki izgledajo kot izpuščaj)' petehije, kľvavitve. TVeganje krvavitve je večje, čim večja je stopnja tľombopenije (tabela 3). Bolniki z znatj kľvavitev potľebujejo transfuzijo koncen- triĺanih tľombocitov. Tabela 3. Stopnia trombopeniie SToPNJA (WHO) 0 2 -) 4 Tľombociti ł 100 75- 99 50-74 25-49 < 25 Anemĺja Klinični znaki anemije se kažejo kot utľujenost, glavobol' tetka sapa, najprej ob naporu, bolečine v prsih, bledica. Ukĺepamo glede na kĺiničnę znake, ki so pogosto pogojeni s spremlajočimi boleznimi' ki jih ima bolnik. Delitev anemije na stopąie svetovne zdľavstvene organizacije prikazuje tabela 4. Terapevtski ukĺep je tľansfuz|ja koncentriĺanih eritrocitoĺ lahko se odločimo tudi za zdravljenje z eľitropoetinom. Täbela 4. Stopnia anemiie STOPNJA (WHO) O I 2 4 Hemoelobin (e/l) ł 110 95- 109 80-94 65-79 < 65 50 okvaľe sluznĺc in pľebavne motnje Stomatitis je okvara ustne sluznice. Nastopi po kemoterapiii in po obsevanju, če so sluznice v polju obsevanja, najhuje pa je izrażen pri sočasnem obsevanju in kemoteraplji zaradi raka na področju glave in vratu. V terapiji uporabljamo adstringense, antibiotike, antimikotike in analgetike. V primeľu povišane temperature apliciľamo zdravila sistemsko (vedno preverimo nevtľofilce, saj je nevtropeni|a velikokĺat poYęzana z mukozitisom). Ezofagitis okvaľa sluznice poŽiralnika. Pogostejša je pri obsevanju in sočasnem obsevanju in kemoteľapiji. Bolniki imajo teŽave pri poŽiĺanju, bolečine v prsnem košu. Ukľepi so podobni kot pri mukozitisu, velikokĺat je potrebna popolna parenteralna prehĺana. Dľiske pri uporabi kemoterapije, pľedvsem 5-FU, kapecitabina in cPT_ll. Pozorni moľamo biti' da zdravlienję takoj prekinemo, apliciĺamo infuzije, da ne pride do dehidracije in pri CPT:ll uveđemo zdrav|ienje po predpisani shemi z loperamidom. Zapľtost povztoéajo nekateri citostatiki (vinka alkaloidi, ki okvarjajo avtonomno Živčevje) Upoľabliamo odvajala in mehčalce stolice. OSTALI AKUTNI SOPOJAVI . NEFRoTOKSIČNOST (znaki opovedi ledvic- cisplatin) . KARDIOTOKSIČNOST (sľčno popuščanje - antľacikĺini) . NEVRoToKsIČNosT, oToToKSIČNosT (cisplatin) . EKSTRAVAZACIJA (vezikanti!) . NEZNANI soPoJAyI PRI BoLNIKIH' K so YKIJUČENI v KLINIČNE RAzIsKAvE Z NovIMĺ ZDRAVILI!!! Glavna komplikacija zdľavłenja z monoklonalnimi protitelesi so aleľgične rekacije, zato mora tako zdtavljenje potekati v centrih, ki so pĺimerno opľemljeni in izobraženi za pravilno ukĺepanje. Ukĺepi se ne ľazlikujejo od zdtavljenja drugih aleľgičnih reakcij, zato na tem mestu tega ne bom podajal. Sopojavi zdravljenja s tirozin kinaznimi inhibitorji so blagi in ponavadi pľehodni. Pojavljajo se aleľgični izpuščaj, edemi, najpogosteje okoli oči in krči v mišicah. Zaključek Rak postaja tudi v naši druŽbi vedno bolj pogosta bolezen in tudi več načinov zdravljenja je na razpolago. Zdravljenje ľaka in skľb za boĺnike s komplikac|jami takega zdravljen1a ne bo več moŽen le v eni centralni ustanovi, zato bodo moľali biti vsi zdravniki in medicinske sestre, ki delajo z bolniki natančno seznanjeni z vsemi moŽnostmi zdravljenja kakor tudi moŽnimi komplikacijami in ustreznim ukĺepanjem. 51 Literatura - Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4):235-42,2002. - Montemurro Ę Choa G, Faggiuolo R, Donadio M' Minischetti M, Durando A, Capaldi A, Vietti-Ramus G, Alabiso O, Aglietta M A phase II study of three- weekly docetaxel and weekly trastuzumab in HER2overexpľessing advanced breast canceľ. oncology. 2004;66(I):38-45 - Drucker B: STI571 (Imatinib) versus interferon (IFN) + cýaľabine as initial therapy foľ patients with CML: results of a ľandomized study. Proceedings of the American Society of Clinical oncology 2l: A-I, la' 200Ż - Joensuu H, Fletcher C, Dimitriievic S, Silberman S, Roberts Ł Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol. 2002 Nov;3( 1 I ):655-64. - Cancer: Pľinciples & Practice of oncology, Fifth Edition; editęd by Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven A. Rosenberg, M.D. Ph.D.; Chapter 53, str. 2705-2806, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997 - Zakotnik,B. Z&avljenje slabosti in bruhanja pri bolnikih z rakom. Onkologija (Ljubl.)' 2000' letn. 4, št. 1, str.24-26. - R.J. Gralla, D. osoba, M.G. Kĺis et al., Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical pľactice guidelines' American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. I7 (1999),pp.2971-2994 - de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, Carides AD, Caľides G, Elmeľ M' Schmidt C,Evans JK, Horgan KJ. Addition of the oral NKl antagonist apľepitant to standard antiemetics provides pľotection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2003 Nov 15;21(22):4105-11. Epub 2003 Oct 14. - Thomas G, Dembo A, Fyles A, Gadalla T Beale Ę Bean H, Pľingle J, Rawlings G, Bush R, Black B. Concurrent chemoľadiation in advanced cervical cancer Gynecol Oncol; 38(3):446-51 1990 52