LETNIK 62  šTEvILKA 1  MAREC 2023 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  62  š TEv ILK A  1  M A R EC 20 23 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 Telemonitoring of Patients with Arterial Hypertension and/or Type 2 Diabetes in a Family Medicine Practice: Results of a Mixed-methods Pilot Project – Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter 17 The Impact of Non-pharmaceutical Interventions on Chickenpox Incidences During the Coronavirus Disease 2019 Epidemic in Slovenia – Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović 25 Passenger Lymphocyte Syndrome – Ivica Marić, Klara Železnik 33 The Effects of Deep Brain Stimulation on Gait and Posture in Parkinson’s Disease Patients – Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt 43 Hyperandrogenism After Menopause – Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan 55 Krokodil, the Zombie Drug – Anja Urbas, Hana Feguš, Polona Ušaj, Tit Jurij Srhoij, Tina Sluga, Željka Večerić-Haler 65 The Management of a Patient with Arrhythmias due to Metildigoxin Intoxication: A Case Report of Drug-Drug Interaction – Mark Jovanović, Miran Brvar 81 Contrast-enhanced Ultrasound with an Intravenous Application of Contrast Agents in Children – Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut 91 Diagnostic challenge 95 List of Graduated Students 103 Guidelines for Authors 3 Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 v ambulanti družinske medicine: rezultati pilotnega projekta mešane zasnove – Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter 17 Vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric v času epidemije koronavirusne bolezni 2019 v Sloveniji – Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović 25 Sindrom potujočih limfocitov – Ivica Marić, Klara Železnik 33 Vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo bolnikov s Parkinsonovo boleznijo – Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt 43 Hiperandrogenizem po menopavzi – Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan 55 Krokodil, droga zombijev – Anja Urbas, Hana Feguš, Polona Ušaj, Tit Jurij Srhoij, Tina Sluga, Željka Večerić-Haler 65 Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom: klinični primer vzajemnega delovanja zdravil – Mark Jovanović, Miran Brvar 81 Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih – Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut 91 Diagnostični izziv 95 Seznam diplomantov 97 Navodila avtorjem 103 Guidelines for Author mr23_1-naslov_naslov.qxd 27.3.2023 9:01 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Hana Rakuša, Živa Šubic uRED NIš KI ODbOR Taja Bedene, Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Gaj Kušar, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Manca Bregar PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Hana Rakuša, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Taja Bedene, Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Gaj Kušar, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Manca Bregar SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_1-naslov_naslov.qxd 27.3.2023 9:01 Page 2 LETNIK 62  šTEvILKa 1  MaREC 2023 3 Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 v ambulanti družinske medicine: rezultati pilotnega projekta mešane zasnove – Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter 17 Vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric v času epidemije koronavirusne bolezni 2019 v Sloveniji – Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović 25 Sindrom potujočih limfocitov – Ivica Marić, Klara Železnik 33 Vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo bolnikov s Parkinsonovo boleznijo – Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt 43 Hiperandrogenizem po menopavzi – Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan 55 Krokodil, droga zombijev – Anja Urbas, Hana Feguš, Polona Ušaj, Tit Jurij Srhoij, Tina Sluga, Željka Večerić-Haler 65 Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom: klinični primer vzajemnega delovanja zdravil – Mark Jovanović, Miran Brvar 81 Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih – Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut 91 Diagnostični izziv 95 Seznam diplomantov 97 Navodila avtorjem 103 Guidelines for Author mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 1 2 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 2 Matic Mihevc1, Špela Puntar2, Marija Petek Šter3 Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 v ambulanti družinske medicine: rezultati pilotnega projekta mešane zasnove Telemonitoring of Patients with Arterial Hypertension and/or Type 2 Diabetes in a Family Medicine Practice: Results of a Mixed-methods Pilot Project IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: mobilno zdravje, sladkorna bolezen, hipertenzija, integrirana oskrba, primarno zdravstveno varstvo, analiza SWOT IZHODIŠČA. Telemonitoring krvnega tlaka in krvnega sladkorja predstavlja enega izmed učinkovitih pristopov k izboljšanju urejenosti arterijske hipertenzije in sladkorne bole- zni tipa 2. Namen raziskave je bil preveriti izvedljivost in učinkovitost telemonitoringa v ambulantah družinske medicine in pridobiti vpogled v izkušnje uporabnikov. METODE. Med decembrom 2018 in decembrom 2019 smo izvedli opazovalno raziskavo tipa prej/potem, ki smo jo kombinirali s kvalitativno metodologijo. V raziskavo smo vključili 94 bolni- kov z arterijsko hipertenzijo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 na peroralni terapiji, ki smo jih spremljali s pomočjo telemonitoringa tri oz. šest mesecev in nato vse do dvanajst mese- cev od vstopa v raziskavo. Ob vstopu in izstopu smo z vprašalnikom zbrali klinične podat- ke in odvzeli kri za laboratorijske preiskave. Podatke smo analizirali s t-testom za odvisna vzorca. V kvalitativnem delu smo s ciljno izbranimi bolniki in zdravstvenimi delavci (n=14) opravili polodprte intervjuje. Prepise smo analizirali z induktivno in deduktivno tehni- ko, upoštevajoč metodologijo analize prednosti, slabosti, priložnosti in groženj (angl. strengths, weaknesses, opportunities, and threats, SWOT). REZULTATI. V skupini s trime- sečnim telemonitoringom smo ugotovili statistično značilno nižje vrednosti sistolične- ga krvnega tlaka in glikiranega hemoglobina, v skupini s šestmesečnim telemonitoringom pa statistično značilno nižje vrednosti sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v pri- merjavi z izhodiščem. Dolgoročno nismo ugotovili statistično značilnih razlik. Bolniki so navajali splošno zadovoljstvo s telemonitoringom. Glavne slabosti so bile obremenjenost s protokolom merjenja, počasen odzivni čas, odsotnost osebnega stika z zdravnikom in 3Med Razgl. 2023; 62(1): 3–16 • Raziskovalni članek 1 Asist. Matic Mihevc, dr. med., Inštitut za raziskave in razvoj osnovnega zdravstva, Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova ulica 9, 1000 Ljubljana; Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; Zdravstveni dom Trebnje, Goliev trg 9, 8210 Trebnje; mihevc.matic@zd-tr.si 2 Špela Puntar, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 3 Prof. dr. Marija Petek Šter, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; marija.petek-ster@mf.uni-lj.si mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 3 pomen ambulante družinske medicine z raz- širjenim timom, ki v obravnavo vključuje tudi diplomirane medicinske sestre, kar pomembno izboljša nadzor KT (4). Poleg AH narašča tudi pogostost SB tipa 2. Leta 2019 je imelo SB tipa 2 več kot 9% svetovnega prebivalstva, do leta 2030 pa bo številka presegla 10% (5). V Sloveniji zad- nja ocena sega v leto 2014, ko je pogostost znašala 6,9% (6). Glavni cilj oskrbe bolnikov s SB tipa 2 je zmanjšanje zapletov bolezni in tveganj, povezanih z zdravljenjem (2). Nadzor 4 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… obremenitev družinskih članov. RAZPRAVA. Telemonitoring je v ambulanti družinske medi- cine izvedljiva in v klinično prakso lahko prenosljiva metoda. Za dobro učinkovitost je potrebna premišljena izbira kandidatov, vključitev dodatnega kadra in prilagoditev meritev bolnikovim pričakovanjem. aBSTRaCT KEY WORDS: mobile health, diabetes, hypertension, integrated care, primary care, SWOT BACKGROUNDS. Telemonitoring of blood pressure and blood glucose is a promising approach to improve disease outcomes in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes. This pilot study aimed to investigate the feasibility and effectiveness of tele- monitoring and to gain insight into users’ experiences. METHODS. We conducted a pilot pre/post observational study combined with qualitative research methods between December 2018 and December 2019. Sample consisted of 94 patients with arterial hyper- tension and/or type 2 diabetes on peroral therapy who monitored their blood pressure and blood glucose for three or six months, respectively, and were then followed up to twelve months after inclusion. At baseline, we collected clinical data by questionnaire and drew blood for laboratory analysis. Data were analysed using paired samples t-test. In the qualitative part, we conducted semi-structured telephone interviews with purpo- sively selected patients and healthcare workers (n = 14). Transcripts were analysed using inductive and deductive techniques within the strengths, weaknesses, opportunities, and threats (SWOT) analysis theoretical framework. RESULTS. We found significantly lower systolic blood pressure and glycated haemoglobin values in the three-month telemoni- toring group and significantly lower systolic and diastolic blood pressure values in the six-month telemonitoring group compared with baseline. No significant differences were found in the long term. Patients reported overall satisfaction with telemonitoring, but identified the burden of the measurement protocol, the lack of face-to-face contact, and the burden on family members as the main disadvantages. DISCUSSION. Telemonitoring is a feasible and transferable method of care in family medicine practice. Good effectiveness requires careful recruitment of patients, additional staff involvement, and adaptation of measurement protocols to patient expectations. IZHODIšČa  Arterijska hipertenzija (AH) in sladkorna bolezen (SB) tipa 2 sta vodilni kronični bole- zni in vzroka umrljivosti v skoraj 70 % pri- merov (1, 2). Po oceni Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organisation) je v letu 2015 AH imel vsak četrti moški in vsaka peta ženska (1). Zadnja množična presejalna merjenja krvnega tlaka (KT) v Sloveniji kažejo, da bi lahko imelo ne - urejen KT več kot 60 % Slovencev (3). Pri odkrivanju in vodenju AH imajo vse večji mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 4 nad urejenostjo bolezni poleg specialista diabetologa vodi tudi specialist družinske medicine, ki pa se sooča z vse večjo zaple- tenostjo zdravljenja zaradi potrebe po soča- snem zdravljenju pridruženih bolezni, oseb- ni obravnavi, novih možnostih zdravljenja in naraščajoči potrebi po zdravljenju z inzu- linom (7, 8). Tradicionalni model zdravljenja z obi- ski v ambulanti družinskega zdravnika je za vodenje AH in SB tipa 2 pogosto časo- vno neučinkovit in redko vključuje samo- kontrolo in samovodenje bolezni (9). Integrirana oskrba kroničnih bolezni poleg zgodnjega prepoznavanja, zdravljenja, izobraževanja, strukturiranega sodelova- nja in organizirane oskrbe sestoji tudi iz podpore pri samovodenju bolezni (9, 10). Pri uvedbi slednje smo v Sloveniji kljub sode- lovanju ambulant družinske medicine z raz- širjenim timom še vedno neuspešni (10). Zaradi vse večje pogostosti je zato pri novo- odkritih bolnikih z AH in SB tipa 2 nujen nov model vodenja, ki se osredotoča na njiho- vo aktivno vključenost v proces zdravljenja in na prevzemanje odgovornosti za lastno zdravje. Eden izmed pristopov za izboljša- nje samooskrbe vključuje ustrezno pouče- vanje o samooskrbi in podporo s teleme- dicino na domu (11). Telemedicina je opredeljena kot dia- gnosticiranje in zdravljenje na daljavo z uporabo informacijsko-komunikacijskih tehnologij (11, 12). Zagotavlja virtualno okolje, ki omogoča sodelovanje med izva- jalcem zdravstvene dejavnosti (zdravni- kom) in bolnikom na daljavo, hkrati pa je omogočen tudi prenos informacij. V prak- si uporabljamo tri podtipe telemedicin- skih storitev: asinhrono pridobivanje in shranjevanje medicinskih podatkov, sprem- ljanje kliničnih parametrov bolnika na daljavo (telemonitoring) in interaktivno sporazumevanje z bolnikom (telekonzul- tacije) (13). Na področju vodenja AH in SB se uporabljata zlasti telemonitoring KT in krvnega sladkorja (KS) v povezavi s tele- konzultacijami, kar je povezano z najbolj- šimi kliničnimi izidi (14, 15). Kot prenosni medij se namesto računalnikov vse pogo- steje uporablja pametne telefone (t. i. mobil- no zdravje) (16). Predhodne metaanalize kažejo, da uporaba telemonitoringa KT v povezavi s telekonzultacijami po pol leta ukrepanja vodi do dodatnega znižanja sisto- ličnega krvnega tlaka (SKT) do 10 mmHg, diastoličnega krvnega tlaka (DKT) do 5 mmHg in znižanja glikiranega hemoglo- bina (HbA1c) do 0,5 % glede na standard- no oskrbo, kar je povezano z do 20-% zni- žanjem tveganja za veliki srčno-žilni dogodek in je trenutno klinično pomemb- na razlika (14–17). Dolgoročen klinični uči- nek vztraja zgolj do pol leta po intervenci- ji in se nato izniči, daljši je v primeru, ko intervencija traja vsaj eno leto (15–17). Glavne omejitve predhodnih raziskav pred- stavljajo neenotni protokoli spremljanja, nejasna učinkovitost v skupini starostnikov ali nemotiviranih posameznikov, vprašljiv dolgoročen klinični učinek in nezanesljiva stroškovna učinkovitost (1, 15, 16). Zaradi omenjenih omejitev je treba predstavljeno problematiko večslojno nasloviti in preve- riti izvedljivost tudi v slovenskem prostoru. Cilji pilotne raziskave so bili razviti model telemonitoringa bolnikov z AH in SB tipa 2 v ambulantah družinske medicine v Sloveniji in preveriti njegovo izvedljivost v praksi, oceniti vpliv tri- in šestmesečne- ga telemonitoringa KT in KS na urejenost AH in SB tipa 2 vse do dvanajst mesecev po vstopu v raziskavo, pridobiti vpogled v izkušnje in mišljenje bolnikov in zdrav- stvenih delavcev v povezavi s telemonito- ringom in s kvalitativno metodologijo oblikovati analizo prednosti, slabosti, pri- ložnosti in groženj (angl. strengths, weak- nesses, opportunities, threats, SWOT). METODE  Zasnova raziskave  Opravili smo raziskavo mešane zasnove. Za oceno vpliva telemonitoringa na urejenost 5Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 5 AH in SB tipa 2 smo opravili kvantitativno opazovalno raziskavo tipa prej/potem (pred izpostavitvijo in po izpostavitvi telemonito- ringu). Za pridobitev vpogleda v izkušnje in mišljenje bolnikov ter zdravstvenih delavcev v povezavi s telemonitoringom smo opravi- li kvalitativno raziskavo z upoštevanjem metodologije SWOT (18). Raziskava je prejela odobritev Komisije Republike Slovenije za medicinsko etiko (št. 0120-86/2017/7). Trajanje raziskave in raziskovalno okolje Raziskava je bila opravljena v Zdravstvenem domu Trebnje med decembrom 2018 in decembrom 2019. Čas telemonitoringa je znašal minimalno tri mesece in je bil ob motivaciji podaljšan na šest mesecev. Bolnike smo spremljali od vključitve in nato še dva- najst mesecev. Trebnje z okolico predstavlja ruralno okolje, kjer je bil delež oseb, ki so se v letu 2019 zdravile zaradi AH in SB tipa 2, enak slovenskemu povprečju (19). vključitveni in izključitveni kriteriji  Vključitveni kriteriji so bili potrjena diagnoza AH s sedemdnevnim povprečjem vrednosti KT v domačem okolju ≥ 135/85 mmHg ali s povprečjem 24-urnega merjenja KT ≥130/80mmHg in/ali potrjena diagnoza SB tipa 2 z vrednostjo KS na tešče ≥ 7,0 mmol/l ali z vrednostjo KS ≥11,1mmol/l dve uri po obremenitvi s 75 g glukoze ali ob naklju- čni meritvi, novoodkrita ali neurejena AH ali SB tipa 2 na peroralni terapiji, zmožnost uporabe pametnega telefona in sposob- nost razumevanja in sledenja navodilom. Izključitveni kriteriji so bili SB tipa 2 z inzu- linsko terapijo, SB tipa 1 ali nosečniška SB, kognitivni upad oz. drugi razlogi za nespo- sobnost sodelovanja in nezmožnost uporabe pametnega telefona. Nabor bolnikov  Nabor bolnikov za sodelovanje v opazovalni raziskavi o vplivu telemonitoringa na ure- jenost AH in SB tipa 2 je bil pragmatičen do zapolnitve mest. Primerne bolnike smo iskali v registru kroničnih bolnikov ali jih povabili naključno v sklopu obravnave v ambulanti. Ob vstopu so bili bolniki obve- ščeni o namenu in ciljih raziskave, ki so bili dodatno pojasnjeni v Pojasnilu o raziskavi za sodelujoče bolnike. Bolniki, ki so se odločili za sodelovanje v raziskavi, so pod- pisali Izjavo o zavestni in svobodni privo- litvi osebe v raziskavo. Nabor bolnikov za sodelovanje v kva- litativni raziskavi po zaključku telemoni- toringa je bil namenski, saj smo želeli zajeti bolnike vseh starosti, bolnike z izo- lirano AH oz. SB tipa 2 in tiste z več bolez- nimi ter bolnike z urejenimi in neurejenimi kliničnimi kazalniki. Paket za spremljanje na daljavo in izobraževanje bolnikov  Bolniki v testni skupini so prejeli paket za spremljanje na daljavo, ki je vključe- val pametni telefon ali tablico, merilec KT (A&D 651 BLE®), merilec KS (Contour Next One®) in navodila za uporabo. Vsak bolnik je opravil enourno izobraževanje z diplo- mirano medicinsko sestro o uporabi pake- ta za spremljanje na daljavo in protokolu merjenja. Telemedicinska infrastruktura  Telemedicinska infrastruktura je bila sestavljena iz senzorjev (merilci KT in KS), vozlišča (pametni telefon/pametna tabli- ca z mobilno aplikacijo) in telemedicinske platforme. Po opravljenih meritvah so se podatki po povezavi Bluetooth prenesli v mobilno aplikacijo, nato pa po poveza- vi 4G (angl. fourth-generation wireless) na telemedicinsko platformo, ki je služila kot centralna podatkovna procesna točka. Na spletu je bilo mogoče dostopati do plat- forme. Prejeti podatki so bili šifrirani in shranjeni v skladu s Splošno uredbo o var- stvu podatkov. 6 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 6 Merjenje krvnega tlaka  Bolniki so meritve KT izvajali v sedečem položaju po petih minutah počitka. Vedno so opravili dve meritvi, med katerima je minila minuta premora. V telemedicinski portal sta se prenesli obe meritvi. Ob vsto- pu v raziskavo so bolniki sedem dni zapo- red izvajali meritve KT zjutraj in zvečer. Nato so meritve ponovili čez dva tedna, čez tri mesece in čez šest mesecev. Če so bile meritve KT v času merjenja višje od žele- nih vrednosti, so dodatno opravili sedem- dnevni profil jutranjih in večernih meritev KT (slika 1). Merjenje krvnega sladkorja  Bolniki so opravljali meritve KS na tešče in 90 minut po kosilu. V primeru iztirjenih vrednosti so opravili triparni profil meritev (meritev na tešče, 90 minut po zajtrku, pred kosilom, 90 minut po kosilu, pred večerjo, 90 minut po večerji). Meritve so prvič izved- li po prvem mesecu, nato po treh mesecih in po šestih mesecih. Če so bile meritve KS v času merjenja višje od želenih vrednosti, so bolniki opravljali triparne profile enkrat mesečno (slika 2). Protokol vodenja bolnikov v telemedicinskem centru  Bolnike sta v telemedicinskem centru vodi- la diplomirana medicinska sestra in spe- cialistka družinske medicine. Bolniki so bili vodeni v skladu z evropskimi smernicami za zdravljenje AH in SB tipa 2 (20, 21). Vodenje je potekalo v obliki alarmov, ki so bili zasta- vljeni glede na osebno zastavljene tarčne vrednosti KT in KS (slika 1, slika 2). Zeleni alarm je pomenil normalne vrednosti in nadaljevanje z ustaljeno terapijo. Rumeni alarm je pomenil mejno spremenjene vred- nosti, kjer je bolnik prejel povratno infor- macijo in poduk o zdravem načinu življenja ter prehranskih navadah s strani diplomi- rane medicinske sestre. Rdeči alarm je pomenil pomembno spremenjene vredno- sti in potrebo po posvetu z zdravnikom ter spremembi zdravljenja. 7Med Razgl. 2023; 62 (1): 110 – 134 60 – 84 135 – 174 85 – 104 ≥ ≥ 105 175SKT (mmHg) DKT (mmHg) POSVET NA DALJAVO SEDEMDNEVNI PROFIL KRVNEGA TLAKA < 110 < 60 POSVET NA DALJAVO MERITVE KRVNEGA TLAKA ≥ ≥ 85 135110 – 134 60 – 84 < 110 < 60 SKT SEDEMDNEVNO POVPREČJE (mmHg) DKT SEDEMDNEVNO POVPREČJE (mmHg) Slika 1. Protokol za vodenje bolnikov z arterijsko hipertenzijo (AH). SKT – sistolični krvni tlak, DKT – dia- stolični krvni tlak. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 7 Standardna oskrba  V sklopu standardne oskrbe so bili bolniki vsaj enkrat letno pregledani pri specialistu dru- žinske medicine in diplomirani medicinski sestri (referenčni sestri). Diplomirana medi- cinska sestra je opravila presejanje za zaple- te AH in SB tipa 2 (dodatno tudi pregled nog in EKG), pregledala rezultate samokontrole KT in KS, ocenila psihosocialni status, izved- la kratko izobraževanje o nefarmakološkem zdravljenju, bolnika napotila v laboratorij za oceno doseganja ciljev zdravljenja in ob motivaciji na izobraževalne delavnice v sklo- pu centra za krepitev zdravja. Specialist dru- žinske medicine je pregledal izvide preiskav, prilagodil redno terapijo in v primeru zaple- tov bolnika napotil k ustreznim speciali- stom. Sočasno so bolniki vsaj enkrat letno opravili tudi pregled pri oftalmologu v sklo- pu presejanja za diabetično retinopatijo. Zbiranje podatkov  Ob vključitvi v raziskavo smo s pomočjo strukturirane ankete pridobili socio-demo- grafske podatke (starost, spol) in klinične podatke (trajanje AH in SB tipa 2, vrsta zdra- vljenja). Med raziskavo smo ob vstopu in izstopu spremljali vrednosti SKT ter DKT, ki smo jih opredelili kot sedemdnevno povprečje jutranjih in večernih meritev KT v domačem okolju. Dodatno so bolniki ob vstopu, po treh, šestih ali dvanajstih mese- cih opravili tudi odvzem krvi za določitev vrednosti KS na tešče oz. HbA1c. Po dva- najstih mesecih od vstopa v raziskavo so bolniki opravili kontrolni pregled pri refe- renčni sestri, kjer so ponovno opravili tri meritve KT. Za veljavne vrednosti smo vzeli povprečje zadnjih dveh meritev. Za pridobitev vpogleda v izkušnje bol- nikov in zdravstvenih delavcev z uporabo telemonitoringa smo opravili polodprte intervjuje, ki so v povprečju trajali dvanajst minut (razpon 6–45 minut). Intervjuje smo izvedli po telefonu s pomočjo tematskega vodnika, ki smo ga oblikovali, upoštevajoč predhodne raziskave in elemente matrike SWOT (18). Tematski vodnik je vseboval 8 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… MERITVE KRVNEGA SLADKORJA KS PRED OBROKOM (mmol/l) KS PO OBROKU (mmol/l) POSVET NA DALJAVO TRIPARNI PROFIL KRVNEGA SLADKORJA POVPREČNI KS PRED OBROKOM (mmol/l) POVPREČNI KS PO OBROKU (mmol/l) POSVET NA DALJAVO < 4 < 4 > 10 14> > 7 10> 4 – 7 7 – 10 4 – 7 7 – 10 7.1 – 10 10.1 – 14 Slika 2. Protokol za vodenje bolnikov s sladkorno boleznijo (SB) tipa 2. KS – krvni sladkor. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 8 teme, povezane z vstopom v raziskavo, pote- kom izobraževanja o uporabi telemedicinske opreme, občutki v povezavi s protokolom merjenja in uporabo telemedicinske opreme, tehničnimi težavami, prednostmi in sla- bostmi telemonitoringa ter predlogi za izboljšave. Intervjuje je opravila študentka medicine. Bolniki so bili pred izvedbo inter- vjuja seznanjeni z njegovim namenom in cilji ter s statusom izpraševalke. Za sodelovanje v intervjuju niso prejeli denarnega nado- mestila. Intervjuje smo posneli z diktafonom in posnetek pogovora prepisali v besedilno obliko. Kvantitativna analiza  Podatke smo analizirali s statističnim pake- tom za družbene vede (Statistical Package for the Social Sciences, IBM® SPSS®), za Windows®, različica 23. Številčne spre- menljivke smo prikazali kot povprečja in standardne odklone. Za primerjavo razlik v vrednostih številčnih spremenljivk zno- traj skupin smo uporabili t-test za odvisna vzorca. Za statistično značilne rezultate smo upoštevali vrednost p < 0,05. Kvalitativna analiza  Kvalitativno analizo smo opravili s kombi- niranim deduktivno-induktivnim pristopom (22). Za teoretski okvir smo vzeli štiri ideje matrike SWOT, s katero je možno prepoznati trenutne prednosti in slabosti ter iskati pri- hodnje priložnosti in grožnje (18). Prednosti se nanašajo na notranje dejavnike, ki pozi- tivno vplivajo na dosego dolgoročnega cilja (tj. vključitev telemonitoringa v delo ambu- lant družinske medicine), slabosti pa na notranje dejavnike, ki lahko vplivajo nega- tivno. Priložnosti predstavljajo zunanje dejavnike, ki lahko pozitivno vplivajo na dol- goročni cilj, grožnje pa negativne zunanje dejavnike, na katere se moramo prilagodi- ti. Po večkratnem branju prepisa sta dva razi- skovalca neodvisno kodirala prvih deset intervjujev z uporabo tematske matrike SWOT in po potrebi dodala kode, ki so bile induktivno izpeljane iz intervjujev. Po kodi- ranju prvih desetih intervjujev je bil orga- niziran sestanek med koderjema, na katerem sta primerjala kodni drevesi in uskladila razli- ke. Če se nista mogla uskladiti, sta se pove- zala s tretjim, neodvisnim raziskovalcem. Nato so bili neodvisno kodirani še preosta- li intervjuji. Velikost vzorca je bila oblikovana po principu nasičenja podatkov, ki nastopi takrat, ko z analizo ne uspemo prepoznati več nobene nove teme. V raziskavi je prišlo do nasičenja po 14 intervjujih. Po zaključku kodiranja je prišlo do razkritja kodnih dre- ves obeh raziskovalcev in oblikovanja kro- vne kvalitativne analize. REZULTaTI  Opis vzorca V opazovalno raziskavo so bili vključeni 104 bolniki. V prvih dveh tednih testnega obdob- ja je iz raziskave izstopilo deset bolnikov. Na koncu je bilo v raziskavo vključenih 94 bolnikov, od tega 51 moških (54,3%) in 43 žensk (45,7%), povprečna starost je znašala 57,8±6,8 let. Izolirano AH je imelo 49 bol- nikov (52,1%), izolirano SB tipa 2 12 bolni- kov (12,8%), sočasno AH in SB tipa 2 pa 33 bolnikov (35,1%). Povprečno trajanje AH je znašalo 8,0±5,1 let, SB tipa 2 pa 6,1±3,8 let. Telemonitoring KT je trajal tri mesece pri 40 bolnikih, šest mesecev pa pri 39 bolnikih. Telemonitoring KS je trajal tri mesece pri 16 bolnikih, šest mesecev pa pri 26 bolnikih. V kvalitativni del raziskave je bilo vklju- čenih 14 oseb (12 bolnikov, diplomirana medicinska sestra in specialistka družinske medicine). Povprečna starost je znašala 61 let, od tega je bilo deset žensk in štirje moški. Kvantitativna analiza V skupini s trimesečnim telemonitoringom smo po treh mesecih ugotavljali statistično značilno nižje vrednosti SKT in HbA1c v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. V preostalih spremenljivkah devet mesecev po zaključku intervencije nismo ugota- vljali statistično značilnih razlik (tabela 1). 9Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 9 10 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… Tabela 1.Opazovane klinične spremenljivke v času trimesečnega telemonitoringa in devet mesecev po nje- govem zaključku. SD – standardni odklon (angl. standard deviation), M – povprečje (angl. mean), N – šte- vilo preiskovancev, 95-% IZ – 95-% interval zaupanja, p – vrednost p (statistično značilni rezultati so prikazani s krepkim tiskom), HbA1c – glikiran hemoglobin. Izhodišče Stanje po treh Stanje po  Razlika ob  Razlika devet M± SD mesecih dvanajstih zaključku mesecev po koncu M± SD mesecih telemonitoringa telemonitoringa M± SD (95-% IZ); p (95-% IZ); p Sistolični krvni tlak (mmHg)  133,5 ± 13,2 128,2 ± 11,1 132,5 ± 10,6 –5,3 (–8,1 do –2,5); –2,8 (–7,1 do 1,4); N = 40 N = 40 N = 25 p < 0,001 p = 0,179 Diastolični krvni tlak (mmHg)  80,5 ± 7,7 80,1 ± 6,6 77,5 ± 8,8 –0,4 (–1,9 do 1,2); –2,4 (–6,4 do 1,5); N = 40 N = 40 N = 25 p = 0,659 p = 0,213 Krvni sladkor na tešče (mmol/l)  8,4 ± 1,6 8,0 ± 1,6 8,9 ± 2,3 –0,4 (–1,1 do 0,4); 0,5 (–0,8 do 1,7); N = 16 N = 16 N = 14 p = 0,332 p = 0,433 Hba1c (%) 7,4 ± 0,8 7,0 ± 0,8 7,9 ± 0,8 –0,4 (–0,8 do –0,1); 0,3 (–0,3 do 0,8); N = 10 N = 10 N = 10 p = 0,033 p = 0,303 Tabela 2. Opazovane klinične spremenljivke v času šestmesečnega telemonitoringa in šest mesecev po njegovem zaključku. SD – standardni odklon (angl. standard deviation), M – povprečje (angl. mean), N – šte- vilo preiskovancev, 95-% IZ – 95-% interval zaupanja, p – vrednost p, HbA1c – glikiran hemoglobin. Izhodišče Stanje po šestih Stanje po Razlika ob Razlika šest M± SD mesecih dvanajstih zaključku mesecev po M ± SD  mesecih telemonitoringa zaključku M ± SD  (95-% IZ); p telemonitoringa (95-% IZ); p Sistolični krvni tlak (mmHg) 132,6 ± 12,1 124,5 ± 7,1 132,6 ± 7,6 –8,0 (–11,2 do –4,7); –1,5 (–6,1 do 3,0); N = 39 N = 39 N = 26 p < 0,001 p = 0,492 Diastolični krvni tlak (mmHg) 79,7 ± 7,0 77,7 ± 6,6 80,0 ± 6,4 –2,0 (–3,6 do –0,3); 0,0 (–2,2 do 2,2); N = 39 N = 39 N = 26 p = 0,021 p = 1,000 Krvni sladkor na tešče (mmol/l) 7,8 ± 1,3 7,2 ± 1,2 8,2 ± 2,2 –0,6 (–1,3 do 0,1); 0,4 (–0,7 do 1,6); N = 26 N = 26 N = 23 p = 0,074 p = 0,466 HbA1c (%) 7,0 ± 0,6 7,1 ± 1,0 7,0 ± 0,7 0,1 (–0,3 do 0,6); 0,1 (–0,4 do 0,6); N = 18 N = 18 N = 16 p = 0,491 p = 0,710 V skupini s šestmesečnim telemonito- ringom smo po šestih mesecih ugotavlja- li statistično značilno nižje vrednosti SKT in DKT v primerjavi z izhodiščnimi vred- nostmi. V preostalih spremenljivkah tudi šest mesecev po zaključku intervencije nismo ugotavljali statistično značilnih razlik (tabela 2). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 10 Kvalitativna analiza  Tematska analiza je razkrila štiri teme in 13 podtem, ki so prikazane v tabeli 3. Prednosti Bolniki so v telemonitoringu prepoznali šte- vilne prednosti. Kot prednost so izpostavi- li možnost opravljanja storitev na daljavo, saj so lahko terapijo prilagajali glede na oddane vrednosti KT ali KS, z aplikacijo so naročali tudi zdravila. Dodatno so opažali tudi večjo zanesljivost meritev v domačem okolju in odsotnost učinka bele halje. To prednost so prepoznali tudi zdravstveni delavci, saj so na podlagi meritev lahko pri- lagajali terapijo in jo v nekaterih primerih tudi ukinjali. Bolniki so opisali, da so jih redne meritve motivirale za spremembe življenjskega sloga. S spremljanjem meri- tev so se naučili odnosa med redno fizično aktivnostjo in vrednostmi KS. V času respi- ratornih okužb so zlasti starejši bolniki videli prednost v zmanjšanem tveganju za prenos okužb. Nekatere prepoznane pred- nosti so prikazane v sledečih navedkih. »Ni bilo potrebno hoditi k zdravniku, vse si lahko opravil od doma, bilo je bolj enostavno.« (bolnik 2, moški, 52 let) »V ambulanti sem imela pritisk vedno bolj visok, doma pa vedno v mejah normale.« (bolnica 11, ženska, 62 let) »Raje opravljam meritve od doma, kakor da hodim tja [v zdravstveni dom] in se okužim.« (bolnica 5, ženska, 52 let) »Pri nekaterih bolnikih smo morali zaradi prenizkih vrednosti krvnega tlaka v domačem okolju ukinjati antihipertenzivno terapijo.« (zdravnica, ženska, 50 let) Slabosti Bolniki so v času spremljanja na daljavo navajali občutek napetosti pred opravlja- njem meritev, kar se je na koncu kazalo s povišanimi vrednostmi KT in potnimi rokami. Zdravstveni delavci so prepoznali, da so se nekateri bolniki nenatančno drža- li protokola in opravljali še več meritev. Po drugi strani so nekateri prevzeli aparate, nato pa opravili malo meritev in imeli odpor do merjenja. Z izvedbenega vidika so bolniki navajali počasen odzivni čas tele- medicinskega centra, saj je včasih minilo več dni od meritve do odziva, hkrati pa so pogrešali osebni stik z zdravnikom. V sku- pini starejših so pri meritvah morali poma- gati družinski člani. Nekatere prepoznane slabosti so prikazane v sledečih navedkih. 11Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 3. Kodno drevo s temami in podtemami, prepoznanimi v kvalitativni analizi. Teme Podteme Prednosti • Opravljanje storitev na daljavo, • samokontrola kroničnih bolezni, • zanesljivost meritev in • preprečevanje prenosa okužb. Slabosti • Preobremenjenost z meritvami, • počasen odzivni čas, • odsotnost osebnega stika, • slaba adherenca do protokola merjenja in • obremenitev družinskih članov. Priložnosti • Hitrejše ukrepanje ob akutnih poslabšanjih in • opolnomočenje. Nevarnosti • Breme moderne tehnologije pri starejših in • slaba vključitev v življenjsko okolje posameznika. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 11 »Posamezni bolniki so poleg po protokolu pred- pisanih meritev izvajali še dodatne meritve in bili ob tem v velikem stresu, stalno so želeli tele- konzultacije. Drugi so zelo hitro nehali poši- ljati meritve in sploh niso sodelovali.« (medi- cinska sestra, ženska, 42 let) »Problem je bil počasen odzivni čas, ampak to je verjetno problem aplikacije.« (bolnik 2, moški, 52 let) »Pogrešal sem kakšen pogovor z zdravnico.« (bolnik 12, moški, 56 let) »Meritve sem opravljala, kot me je naučila medi- cinska sestra. V primeru težav sta mi pomagala sin in hčerka.« (bolnica 5, ženska, 52 let) Priložnosti Bolniki so glavno priložnost telemonito- ringa prepoznali v hitrejšem prepoznava- nju poslabšanj in hitrejšem ukrepanju. Zdravstveni delavci so opisali primere opol- nomočenja, kjer so bolniki s telemonito- ringom boljše spoznali svojo bolezen in ob povišanih vrednostih spremenili življenjski slog, da bi dosegli boljšo urejenost, kar je držalo zlasti za bolnike s SB tipa 2. Sledeča navedka opisujeta nekatere zaznane pri- ložnosti. »Oni pogledajo meritve, ki jih pošlješ. Če je kaj narobe, te tako ali tako hitro pokličejo.« (bol- nica 11, ženska, 70 let) »Bolniki so opisovali primere, ko so povečali svojo fizično aktivnost in pazili pri vnosu hrane, da bi izboljšali urejenost svoje sladkorne bolezni.« (zdravnica, ženska, 50 let) Nevarnosti Bolniki in zdravstveni delavci so kot glavno nevarnost telemonitoringa prepoznali v odporu do izvajanja rednih meritev in neprilagojenost posamezniku. Opisali so različne situacije, v katere so morali vklju- čiti telemonitoring, in izpostavili, da tele- monitoring ni vedno prilagojen vsakdanjim aktivnostim. Sočasno so starejši izpostavi- li strah pred uporabo moderne tehnologi- je in breme, ki so ga čutili, zlasti ob učenju rokovanja z opremo. Sledeča navedka opi- sujeta nekatere zaznane nevarnosti. »Prvič me je bilo malo strah, če mi bo vse to uspelo, ker nimam računalnika, ampak samo telefon. Malo si v dilemi, ko se v teh letih učiš nekaj novega.« (bolnica 9, ženska, 62 let) »V bistvu se mi je cel dan zdelo, da sem bila obsedena s tem. Kdaj bo ta ura, da bo treba opraviti meritve?« (bolnica 1, ženska, 66 let) RaZPRava Telemonitoring KT in KS je pri motiviranih bolnikih z novoodkrito ali neurejeno AH ali SB tipa 2 izvedljiva in na kratki rok učin- kovita metoda spremljanja na daljavo v ambulanti družinske medicine. V raziskavi ugotavljamo statistično značilno nižje vred- nosti SKT in DKT v skupini s šestmesečnim telemonitoringom kot tudi statistično zna- čilno nižje vrednosti SKT in HbA1c v sku- pini s trimesečnim telemonitoringom. Dolgoročnega učinka nismo uspeli dokazati v nobeni skupini. V kvalitativni analizi smo ugotovili, da so bolniki telemonitoring prepoznali kot pozitivno dopolnitev k stan- dardni obravnavi v ambulanti, a so občasno pogrešali stik z zdravnikom in bili preko- merno obremenjeni z meritvami. Pri sta- rejših se je ob vključevanju pojavil strah pred uporabo, pri sprva motiviranih bolni- kih pa je sledil hiter upad zanimanja za izva- janje meritev. V predhodnih naključno izbranih nad- zorovanih raziskavah na primarni ravni na področju telemonitoringa KT so podob- no kot pri naši raziskavi ugotovili klinično pomembno nižje vrednosti SKT in DKT po šestih mesecih spremljanja v testni skupi- ni. Glede na razmeroma nizke povprečne vstopne vrednosti KT v naši raziskavi pa so bile razlike po šestih mesecih pri drugih raziskavah še višje; v obsegu 14–22 mmHg za SKT ter 5–9 mmHg za DKT (23–27). Absolutna razlika glede na standardno oskrbo je nato znašala 6 mmHg za SKT in 3 mmHg za DKT, kar je klinično povezano 12 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 12 z do 10-% znižanjem za veliki srčno-žilni dogodek (17). Podobno kot pri naši raziskavi so kratkotrajni učinek trimesečnega tele- monitoringa na urejenost KT dokazali tudi Wakefield in sodelavci (28). Dolgoročen učinek je bil preverjen zgolj po 12- in 18- -mesečnem telemonitoringu, kjer so klini- čni učinek opažali še eno leto po zaključku, nato je učinek izzvenel (26, 29). Na področju telemonitoringa KS so predhodne randomizirane kontrolirane razi- skave ugotavljale klinično pomembno nižje vrednosti HbA1c v testni skupini, ki so se po šestih mesecih telemonitoringa zniža- le za 0,5–2,0 % (9, 30–34). Absolutna razli- ka glede na standardno oskrbo je po šestih mesecih nato znašala 0,4–0,5 % (9, 30–34). Dolgoročen učinek po zaključku telemoni- toringa KS še ni bil preverjen, so pa Shea in sodelavci ugotovili, da ob stalnem pet- letnem telemonitoringu vztraja tudi klini- čni učinek (34). Nasprotno kot predhodne raziskave v naši raziskavi nismo zaneslji- vo potrdili klinično pomembnega znižanja HbA1c. V skupini s trimesečnim telemo- nitoringom smo sicer zaznali statistično značilno nižje vrednosti HbA1c po treh mesecih, a je bil vzorec premajhen, da bi lahko sklepali na širšo populacijo, hkrati pa učinka nismo zaznali v skupini s šestme- sečnim telemonitoringom. To je deloma posledica dobre urejenosti SB tipa 2 ob vstopu v raziskavo, pa tudi posledica manj intenzivnega režima merjenja KS. Do podo- bnih ugotovitev kot v naši raziskavi so v manjši skupini bolnikov s SB tipa 2 pri- šli tudi Wakefield in sodelavci (28). V kvalitativni analizi smo podobno kot predhodne raziskave prepoznali vlogo telemonitoringa pri krepitvi sposobnosti samovodenja bolezni, dostopnosti do zdravstvene oskrbe in večje zanesljivosti opravljenih meritev. Zaradi večje vključe- nosti v proces zdravljenja so bolniki svoje težave zgodaj prepoznali in bili pripravlje- ni sodelovati pri spremembah življenjske- ga sloga. Če so mladi telemedicino videli kot priložnost, so starejši slednjo sprva zaznavali kot nevarnost. Zato so za dolgo- ročno uspešnost telemonitoringa nujni osebni angažma družinskega zdravnika pri izbiri in naboru bolnikov, jasna predstavi- tev prednosti takšnega načina vodenja in stalna ter zanesljiva podpora s strani tele- medicinskega centra. Ravno osmislitev nadzora nad svojo boleznijo je ključna za uspeh telemonitoringa, kar so ugotavljale tudi predhodne kvalitativne raziskave (35–37). Delni prenos vodenja kronične bolezni na bolnika lahko po drugi strani namesto razbremenitve vodi v dodatne obremenitve družinskih zdravnikov, zlasti ob slabo premišljeni klinični poti (35). Do slednje lahko pride tudi v slovenskem zdravstvenem prostoru, saj trenutno še ni enotne klinične poti za telemedicinsko vodenje kroničnih bolnikov, telemonito- ring kroničnih bolezni pa je zaživel zgolj v obliki pilotnih projektov. Naša raziskava ima številne omejitve. Gre za pilotno raziskavo enega centra, zato naših rezultatov ni možno posplošiti na celotno populacijo. Ker je šlo za pilotno razi- skavo, katere glavni namen je bil preveri- ti izvedljivost telemonitoringa v ambu- lantah družinske medicine, v raziskavo ni bilo vključene primerjalne skupine. Vzorec bolnikov je bil majhen, a smo kljub temu uspeli dokazati klinično učinkovitost za KT. Sočasno so bili v raziskavo vključeni mlajši motivirani bolniki, ki so že znali upo- rabljati sodobno tehnologijo, medtem ko je klinični učinek treba preveriti tudi v sku- pini starejših (11). Za izhodiščno in pri- merjalne vrednosti KT smo uporabili sedemdnevno povprečje meritev KT, med- tem ko se kot zlati standard priporoča 24- urno merjenje KT (20). Zadnjo omejitev predstavlja termin izvedbe polodprtih inter- vjujev, saj so bili izvedeni leto dni po zaključ- ku telemonitoringa, zato obstaja nevarnost pristranosti spominjanja. Za širitev mreže telemonitoringa v Slo - veniji so potrebne nadaljnje naključno 13Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 13 izbrane nadzorovane multicentrične klini- čne raziskave, ki bi bolnike spremljale dlje časa, hkrati pa bi učinkovitost preverile tudi v skupini starejših bolnikov z več bolez- nimi. Umestitev telemonitoringa v obseg dela ambulante družinske medicine z raz- širjenim timom se zdi dobra strategija raz- voja vnaprej, a ob dodatnih kadrovskih okrepitvah. Protokol merjenja KT ob vsto- pu in nato v obliki sedemdnevnega profi- la na vsake tri mesece je pokazal dobro kli- nično učinkovitost, a bi bilo protokol smiselno spremeniti tako, da bi bolniki izvajali tudi občasne presejalne meritve KT na vsakih 14 dni. Presejanje vrednosti KS na vsake tri mesece se je pri bolnikih s SB tipa 2 izkazalo kot nezadostno, zato bi bilo smiselno uvesti redno presejanje vsaj enkrat mesečno. Naše izkušnje sicer kažejo, da so nekateri bolniki opravili več meritev kot pri- poročeno, po drugi strani pa so se pri tistih, ki so opravljali meritve na vsake tri mese- ce, pojavljala številna tehnična vprašanja. Za izboljšanje sodelovanja bolnikov pri meritvah KS bi bilo v prihodnje namesto merilcev KS iz kaplje periferne krvi smi- selno uvesti sisteme s senzorjem za odči- tavanje ravni KS iz medceličnine. FINaNCIRaNJE Projekt (Razumevanje in analiza potreb uporabnikov za razvoj e-storitev integrira- ne socialne in zdravstvene oskrbe v druž- bi staranja, št. L5-9337) je sofinancirala Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije. Avtorji izjavljamo, da pri izvedbi in interpretaciji rezultatov projekta ne obsta- ja navzkrižje interesov. 14 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 14 LITERaTURa  1. Zhang W, Cheng B, Zhu W, et al. Effect of telemedicine on quality of care in patients with coexisting hyper- tension and diabetes: A systematic review and meta-analysis. Telemed J E Health. 2021; 27 (6): 603–14. 2. Steventon A, Bardsley M, Doll H, et al. Effect of telehealth on glycaemic control: Analysis of patients with type 2 diabetes in the Whole Systems Demonstrator cluster randomised trial. BMC Health Serv Res. 2014; 14: 334. 3. Božič Ješe N, Knez J, Dolenc P, et al. May measurement month 2019: An analysis of blood pressure screening results from Slovenia. Eur Heart J Suppl. 2021; 23 (Suppl B): B131–B3. 4. Petek Šter M, Barbič Žagar B. Treatment of patients with arterial hypertension in family medicine in Slovenia – Assessment of the situation after the introduction of model practices. Zdrav Vestn. 2021; 90 (9–10): 478–87. 5. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projec- tions for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019; 157: 107843. 6. Paulin S, Nadrag P, Kelšin N, et. al. Ožji nabor kazalnikov za spremljanje obvladovanja sladkorne bolezni v Sloveniji. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2019. 7. Basudev N, Crosby-Nwaobi R, Thomas S, et al. A prospective randomised controlled study of a virtual clinic integrating primary and specialist care for patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2016; 33 (6): 768–76. 8. Wild SH, Hanley J, Lewis SC, et al. supported telemonitoring and glycemic control in people with type 2 dia- betes: The telescot diabetes pragmatic multicenter randomized controlled trial. PLoS Med. 2016; 13 (7): e1002098. 9. Nicolucci A, Cercone S, Chiriatti A, et al. A randomized trial on home telemonitoring for the management of metabolic and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2015; 17 (8): 563–70. 10. Klemenc-Ketis Z, Stojnić N, Zavrnik Č, et al. Implementation of integrated primary care for patients with dia- betes and hypertension: A case from Slovenia. Int J Integr Care. 2021; 21 (3): 15. 11. Mihevc M, Zavrnik Č, Mori Lukančič M, et al. Telemonitoring of elderly with hypertension and type 2 diabetes at the primary care level: Protocol for a multicentric randomized controlled pilot study. Zdr Varst. 2022; 61 (4): 216–23. 12. Tuckson RV, Edmunds M, Hodgkins ML. Telehealth. N Engl J Med. 2017; 377 (16): 1585–92. 13. Verdnik A, Virtič T, Dinevski D. Telemedicinske storitve v družinski medicini. Infor Med Slov. 2021; 26 (1-2): 32–8. 14. Omboni S, McManus RJ, Bosworth HB, et al. Evidence and recommendations on the use of telemedicine for the management of arterial hypertension. Hypertension. 2020; 76 (5): 1368–83. 15. Timpel P, Oswald S, Schwarz PEH, et al. Mapping the evidence on the effectiveness of telemedicine interventions in diabetes, dyslipidemia, and hypertension: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. J Med Internet Res. 2020; 22 (3): e16791. 16. Abaza H, Marschollek M. mHealth application areas and technology combinations: A comparison of literature from high and low/middle income countries. Methods Inf Med. 2017; 56 (7): e105–22. 17. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016; 387 (10022): 957–67. 18. Benzaghta MA, Elwalda A, Mousa MM, et al. SWOT analysis applications: An integrative literature review. JGBI. 2021; 6 (1): 55–73. 19. Nacionalni inštitut za javno zdravje: Kazalniki zdravja v občini Trebnje v letu 2019 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2022 [citirano 2023 Jan 14]. Dosegljivo na: https://obcine.nijz.si/obcine/trebnje/ 130/2019/ 20. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39 (33): 3021–104. 21. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The task force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2019; 41 (2): 255–323. 22. Brooks J, Mccluskey S, Turley E, et al. The utility of template analysis in qualitative psychology research. Qual Res Psychol. 2015; 12 (2): 202–22. 23. Bove AA, Homko CJ, Santamore WP, et al. Managing hypertension in urban underserved subjects using telemed- icine-A clinical trial. Am Heart J. 2013; 165 (4): 615–21. 15Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 15 24. Margolis KL, Asche SE, Dehmer SP, et al. Long-term outcomes of the effects of home blood pressure tele- monitoring and pharmacist management on blood pressure among adults with uncontrolled hypertension: Follow-up of a cluster randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2018; 1 (5): e181617. 25. McKinstry B, Hanley J, Wild S, et al. Telemonitoring based service redesign for the management of uncontrolled hypertension: Multicentre randomised controlled trial. BMJ. 2013; 346: f3030. 26. McManus RJ, Mant J, Franssen M, et al. Efficacy of self-monitored blood pressure, with or without telemonitoring, for titration of antihypertensive medication (TASMINH4): An unmasked randomised controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10124): 949–59. 27. Mihevc M, Zavrnik Č, Virtič T, et al. Telemonitoring of seniors with comorbid hypertension and type 2 diabetes: Study protocol and first preliminary results of a randomised multicenter pilot study. Int J Integr Care. 2022; 22 (S3): 36. 28. Wakefield BJ, Koopman RJ, Keplinger LE, et al. Effect of home telemonitoring on glycemic and blood pressure control in primary care clinic patients with diabetes. Telemed J E Health. 2014; 20 (3): 199–205. 29. Maciejewski ML, Bosworth HB, Olsen MK, et al. Do the benefits of participation in a hypertension self-man- agement trial persist after patients resume usual care? Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014; 7 (2): 269–75. 30. McFarland M, Davis K, Wallace J, et al. Use of home telehealth monitoring with active medication therapy man- agement by clinical pharmacists in veterans with poorly controlled type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2012; 32 (5): 420–6. 31. Stone RA, Rao RH, Sevick MA, et al. Active care management supported by home telemonitoring in veterans with type 2 diabetes: The DiaTel randomised controlled trial. Diabetes Care. 2010; 33 (3): 478–84. 32. Tang PC, Overhage JM, Chan AS, et al. Online disease management of diabetes: Engaging and motivating patients online with enhanced resources-diabetes (EMPOWER-D), A randomised controlled trial. J Am Med Inform Assoc. 2013; 20 (3): 526–34. 33. Warren R, Carlisle K, Mihala G, et al. Effects of telemonitoring on glycaemic control and healthcare costs in type 2 diabetes: A randomised controlled trial. J Telemed Telecare. 2018; 24 (9): 586–95. 34. Shea S, Weinstock RS, Teresi JA, et al. A randomised trial comparing telemedicine case management with usual care in older, ethnically diverse, medically underserved patients with diabetes mellitus: 5 year results of the IDEATel study. J Am Med Inform Assoc. 2009; 16 (4): 446–56. 35. Hanley J, Pinnock H, Paterson M, et al. Implementing telemonitoring in primary care: Learning from a large qualitative dataset gathered during a series of studies. BMC Fam Pract. 2018; 19 (1): 118. 36. Morton K, Dennison L, Bradbury K, et al. Qualitative process study to explore the perceived burdens and ben- efits of a digital intervention for self-managing high blood pressure in Primary Care in the UK. BMJ Open. 2018; 8 (5): e020843. 37. Hanley J, Ure J, Pagliari C, et al. Experiences of patients and professionals participating in the HITS home blood pressure telemonitoring trial: A qualitative study. BMJ Open. 2013; 3 (5): e002671. Prispelo 11. 12. 2021 16 Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 16 Jana Svetičič Marinko1, Sandra Simonović2 vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric v času epidemije koronavirusne bolezni 2019 v Sloveniji The Impact of Non-pharmaceutical Interventions on Chickenpox Incidences During the Coronavirus Disease 2019 Epidemic in Slovenia IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: norice, koronavirusna bolezen 2019, prijavljeni primeri, epidemiologija, nefar- makološki ukrepi IZHODIŠČA. Številne države so uvedle nefarmakološke ukrepe, da bi upočasnile širje- nje koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19). Namen razi- skave je ugotoviti, kako so se spremenile epidemiološke značilnosti noric od marca leta 2020 oz. po uvedbi nefarmakoloških ukrepov za preprečevanje in obvladovanje epidemije COVID-19. Pričakujemo, da se je število prijavljenih primerov noric v Sloveniji med epi- demijo znižalo. METODE. Zbrali smo podatke o prijavljenih primerih noric v Sloveniji med letoma 2015 in 2021. Podatki so obsegali spol, starostno skupino in mesec prijave primera noric. REZULTATI. Od začetka epidemije COVID-19 se je število prijavljenih pri- merov noric znižalo. Med letoma 2015 in 2019 je bila povprečna letna pojavnostna stop- nja noric 546,3 na 100.000 prebivalcev, v letih 2020 in 2021 pa je opazen močan upad. V letu 2020 je znašala 210,0, v letu 2021 pa 227,4 na 100.000 prebivalcev. Najnižja stopnja je bila zabeležena leta 2020, ko je bila prvič razglašena epidemija COVID-19. RAZPRAVA. Glede na podatke o prijavljenih primerih noric v preteklosti lahko sklepamo, da je upad v številu prijavljenih primerov noric zelo verjetno posledica različnih ukrepov, ki so bili sprejeti za preprečevanje in obvladovanje epidemije COVID-19. aBSTRaCT KEY WORDS: chickenpox, coronavirus disease 2019, reported cases, epidemiology, non-pharmaceutical interventions BACKGROUNDS. Many countries have implemented non-pharmaceutical interventions to slow the spread of the coronavirus disease 2019 (COVID-19). The purpose of the artic- le is to determine if and how the epidemiological characteristics of chickenpox have chan- ged since March 2020, which marked the introduction of non-pharmaceutical preventive measures against the COVID-19 epidemic. Our expectations are that during the epidemic 1 Jana Svetičič Marinko, dr. med., Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Ljubljana, Zaloška cesta 29, 1000 Ljubljana; jana.sveticic-marinko@nijz.si 2 Sandra Simonović, dr. med., Nacionalni inštitut za javno zdravje, Območna enota Ljubljana, Zaloška cesta 29, 1000 Ljubljana; sandra.simonovic@nijz.si 17Med Razgl. 2023; 62 (1): 17–23 • Raziskovalni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 17 Nefarmakološki ukrepi, ki so se izvaja- li zaradi bolezni COVID-19, so močno zmanjšali tudi pojavnost številnih drugih nalezljivih bolezni, kot so norice (6–8). Norice so nalezljiva izpuščajna bolezen, za katero večinoma zbolijo otroci. Po šte- vilu prijav so norice med najpogostejšimi nalezljivimi boleznimi v Sloveniji. Kljub temu da je potek bolezni navadno predvi- dljiv in lahek, lahko pride do resnih zaple- tov in celo do smrti, predvsem pri novoro- jenčkih, odraslih bolnikih, nosečnicah in pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo (9–11). Norice povzroča virus varičele zostra (angl. varicella-zoster virus, VZV). Prenaša se po- dobno kot SARS-CoV-2; kapljično in aero- geno. Širjenje noric lahko preprečimo z osa- mitvijo bolnika in upoštevanjem splošnih ukrepov za preprečevanje aerogenih okužb (12). Namen raziskave je bil ugotoviti, kako so se spremenile epidemiološke značilno- sti noric v času epidemije COVID-19 oz. po uvedbi nefarmakoloških ukrepov za pre- prečevanje in obvladovanje COVID-19. Pričakujemo, da se je število prijavlje- nih primerov noric v Sloveniji med epide- mijo znižalo. METODE V retrospektivni raziskavi smo pogledali podatke o prijavljenih primerih noric v Sloveniji v obdobju 2015–2021. Vir poda- 18 Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric… the number of reported cases of chickenpox in Slovenia has indeed decreased. METHODS. We have assessed data on the reported cases of chickenpox in Slovenia collected between 2015 and 2021, which included information regarding gender, age group, and the month when disease was reported. RESULTS. Since the onset of the COVID-19 epidemic, the num- ber of reported chickenpox cases has decreased. Between 2015 and 2019, the average annual incidence rate of chickenpox was 546.3 per 100,000 people, with a sharp decline obser- ved in 2020 and 2021. In 2020, it was 210.0, and in 2021 it was 227.4 per 100,000 peo- ple. The lowest incidence rate was recorded in 2020 when the COVID-19 epidemic was declared for the first time. DISCUSSION. Based on the collected data, we can conclude that the observed decline in the number of reported chickenpox cases is very likely due to various protective measures being implemented during the COVID-19 epidemic. IZHODIšČa Poznavanje povzročitelja, poti širjenja in poteka okužb je ključno za obvladovanje epi- demije. Koronavirus hudega akutnega respi- ratornega sindroma 2 (angl. severe acute respi- ratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) spada med respiratorne viruse. Prenaša se z izločki dihal (kapljično), po zraku (aero- geno) in posredno preko površin in pred- metov, ki so onesnaženi z izločki dihal (kontaktno) (1, 2). Za preprečevanje širjenja koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19), ki jo povzroča SARS-CoV-2, so se nefarmakološki ukrepi širše izvajali od marca leta 2020. Čeprav se nekateri ukre- pi razlikujejo po posameznih državah in okoljih, je imela večina strategij za pre- prečevanje in obvladovanje bolezni COVID- -19 ključne naslednje nefarmakološke ukrepe: upoštevanje medsebojne razdalje in omejevanje družbenih stikov ter gibanja, higiena rok in kašlja, uporaba zaščitnih mask, razkuževanje, testiranje in osamitev okuženih oseb ter sledenje stikom obolelih. Cilj nefarmakoloških ukrepov je bil zmanj- šati prenos bolezni. Zgodovinsko gledano omejevalni ukrepi niso novost, saj so jih že proučevali in uporabljali kot pomembno strategijo za upočasnitev širjenja novih okužb, vendar pa se v sodobnem času pred pandemijo COVID-19 še nikoli niso upo- rabljali v tolikšni meri (3–5). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 18 tkov je bila nacionalna zbirka podatkov o nalezljivih boleznih, ki jo vodi Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) (slika 1). Za izračun stopnje prijavljenih prime- rov noric na 100.000 prebivalcev smo upo- rabili podatke iz Statističnega urada Republike Slovenije (SURS). Upoštevali smo število vseh prebivalcev v Sloveniji. Podatki o prijavljenih primerih noric v Sloveniji so bili računalniško obdelani, ana- lizirani in grafično predstavljeni po mesecih in letih prijave za obdobje 2015–2021, struk- turirani po spolu in po starosti. Center za nalezljive bolezni NIJZ preko območnih enot zbira podatke o nalezljivih boleznih, proučuje epidemiološke značil- nosti in determinante, ocenjuje tveganja in predlaga ukrepe za njihovo obvladovanje (13). V Sloveniji prijavo nalezljivih bolezni predpisuje Zakon o nalezljivih boleznih (14). Režim prijavljanja določa Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo preprečevanje in obvla- dovanje (15). Pravilnik razvršča nalezljive bolezni, zaradi katerih se izvajajo splošni in posebni ukrepi, v štiri skupine. Norice raz- vršča v drugo skupino, v katero sodijo bole- zni, ki se prijavljajo v roku treh dni po postavitvi diagnoze. Pojavnost noric oce- nimo na osnovi prijav, ki jih zdravniki posredujejo v skladu z zakonskimi obvez- nostmi. Območne enote NIJZ prijave nale- zljivih bolezni vnesejo v računalniški program Survival, ki je povezan z nacionalno zbirko podatkov o nalezljivih boleznih. REZULTaTI  V obdobju 2015–2021 je bilo v slovensko nacionalno zbirko podatkov skupno prija- vljenih 65.760 primerov noric. V večini primerov je šlo za norice brez zapletov. Šte- vilo prijavljenih primerov noric v letu 2020 je za 64 % nižje kot v letu 2019, v letu 2021 pa za 60,8% nižje v primerjavi z letom 2019 (tabela 1). V obdobju 2015–2019 je bila povprečna letna pojavnostna stopnja noric 546,3 na 100.000 prebivalcev, 210,0 v letu 2020 in 227,4 na 100.000 prebivalcev v letu 2021. Pojavnost je bila podobna pri moških in žen- skah; zbolelo je nekaj več moških. Večina pri- merov je bila v starosti mlajših od 15 let, najvišjo stopnjo obolevanja pa so imeli otro- ci v starostni skupini do štirih let (tabela 2). Na sliki 1 prikazujemo število prija- vljenih primerov noric po mesecih za leti 2020 in 2021 ter petletno povprečje za leta 2015–2019. V petletnem povprečju smo 19Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 1. Število prijavljenih primerov noric z zapleti in brez njih v Sloveniji, v letih 2015–2021. Leto 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Varičelni 4 6 1 2 10 0 2 meningitis Varičelni 0 2 4 0 1 0 0 encefalitis Varičelna 1 1 1 1 2 2 1 pljučnica Norice z drugimi 73 126 87 190 216 49 72 zapleti Norice brez 11.063 13.971 9.327 9.475 12.001 4.352 4.717 zapletov Skupaj 11.141 14.106 9.420 9.668 12.230 4.403 4.792 Primeri/100.000 539,7 683,3 455,9 467,0 585,4 210,0 227,4 prebivalcev mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 19 20 Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric… Tabela 2.Prijavljene pojavnostne stopnje noric na 100.000 prebivalcev po spolu in starosti v Sloveniji, v letih 2015–2021. Povprečje 2015–2019 Starostna skupina 0–4 5–9 10–14 15–19 20–29 ≥ 30 SKUPaJ Ženske 37.541,2 9.511,1 313,3 87,2 61,4 15,8 526,9 Moški 37.766,5 9.300,1 321,9 81,0 50,3 21,3 565,9 SKUPAJ 37.656,1 9.402,3 317,7 84,0 55,7 18,5 546,3 2020 Starostna skupina 0–4 5–9 10–14 15–19 20–29 ≥ 30 SKUPaJ Ženske 3.156,2 837,1 119,9 28,7 26,7 5,9 202,5 Moški 3.190,8 837,8 111,3 33,1 11,2 9,0 217,5 SKUPAJ 3.119,3 836,4 115,5 30,9 18,4 7,4 210,0 2021 Starostna skupina 0–4 5–9 10–14 15–19 20–29 ≥ 30 SKUPaJ Ženske 3.251,2 1.219,5 94,8 37,2 16,1 4,7 220,2 Moški 3.309,0 1.187,6 122,7 20,5 7,0 6,7 234,6 SKUPAJ 3.281,1 1.203,1 109,1 28,6 11,2 5,7 227,4 mesec š te vi lo p ri ja vl je n ih p ri m e ro v 0 200 400 1200 600 1400 800 1600 1000 ja n u a r fe b ru a r m a re c a p ri l ju n ij a vg u st se p te m b e r o k to b e r n o ve m b e r d e ce m b e r 2020 2021 povprečje 2015–2019 m a j ju li j Slika 1. Število prijavljenih primerov noric v Sloveniji po mesecih za leti 2020 in 2021 ter petletno povprečje za leta 2015–2019. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 20 največ primerov noric zabeležili januarja, najmanj pa avgusta. Kot je razvidno, je do precejšnjega padca v številu prijavljenih pri- merov noric prišlo v marcu leta 2020, še bolj pa v aprilu in maju. Nizko število pri- merov se je nadaljevalo do konca leta 2020 in tudi v prvi polovici leta 2021. RaZPRava Ugotovitve retrospektivne analize nacio- nalne zbirke podatkov so razkrile ključne epidemiološke značilnosti prijavljenih pri- merov noric v Sloveniji v obdobju 2015–2021. Število prijavljenih primerov noric je bilo v obdobju pandemije COVID-19 znatno nižje kot v predhodnem obdobju. Večina ljudi je okužbo prebolela v otroškem obdo- bju (11). V povprečju je bilo med letoma 2015 in 2019 največ prijavljenih primerov v januar- ju ter od marca do maja, najmanj pa avgu- sta in septembra. Izbruhi noric se pojavljajo predvsem v poznih zimskih in zgodnjih spo- mladanskih mesecih (11). V času epidemi- je COVID-19 je po naših podatkih prišlo do precejšnjega padca v številu prijavljenih pri- merov noric v marcu 2020, še bolj v apri- lu in maju istega leta, torej v mesecih, ko je pojavnost noric sicer najvišja. Izredno nizka pojavnost je v letu 2020 vztrajala do konca leta in se je nadaljevala tudi v prvih mesecih leta 2021. Število prijav se je nato začelo rahlo vzpenjati in meseca decembra leta 2021 celo nekoliko preseglo povprečno število prijav iz vseh prejšnjih opazovanih let tega meseca. VZV se prenaša podobno kot virus SARS- -CoV-2; kapljično in aerogeno, zato bi zmanj- šanje prijavljenih primerov noric v letu 2020 in prvih mesecih leta 2021 lahko razložili z uvedbo nefarmakoloških ukrepov, spreje- tih za preprečevanje in obvladovanje bolezni COVID-19, večanje števila v drugi polovici leta 2021 pa z omilitvijo ukrepov, sprejetih glede na epidemiološko situacijo v državi. Do podobnih ugotovitev o upadu pri- merov noric so prišli tudi v tujini (16–18). Launay in sodelavci so v Franciji dokaza- li, da se je v pandemiji med prvim zaprtjem države (angl. lockdown) pojavnostna stopnja noric zmanjšala za 90 % glede na pričako- vano pojavnost. Opredelili so, da je zmanj- šanje pojavnosti noric verjetno posledica izvedenih ukrepov proti širjenju bolezni COVID-19 (19). Statistično značilen upad v številu pri- merov noric v prvih mesecih pandemije so potrdili Ullrich in sodelavci v raziskavi v Nemčiji, kjer so ugotavljali vpliv ukrepov, ki so bili sprejeti zaradi bolezni COVID-19, na vse prijavljive nalezljive bolezni v drža- vi (20). Bright in sodelavci so v Avstraliji sprem- ljali pojavnost noric od januarja do junija v letih 2019 in 2020 in zaznali 33-% upad v številu primerov v letu 2020 glede na leto 2019 (21). Ghaznavi in sodelavci so v raziskavi na Japonskem spremljali pojavnost najpogo- stejših otroških nalezljivih bolezni med pandemijo. Njihove ugotovitve nakazujejo, da se je pojavnost sedmih otroških nale- zljivih bolezni, med katerimi so tudi nori- ce, med pandemijo zmanjšala. To je sovpadlo z uvedbo ukrepov za obvladovanje števila okužb s SARS-CoV-2 (8). O padcu pojavnosti noric v letu 2020 v primerjavi z letom 2019 poročajo tudi v raziskavi iz Tajvana, kjer so Lai in sode- lavci spremljali število primerov 14 aero- geno oz. kapljično prenosljivih bolezni (22). Norice so bolezen, proti kateri se je možno cepiti. V Sloveniji cepljenje proti noricam ni uvrščeno v program obvezne- ga cepljenja. Priporoča se posameznikom, ki noric še niso preboleli in pripadajo sku- pinam z večjim tveganjem za težji potek bolezni. Cepljenje proti noricam je pripo- ročljivo tudi za osebe, ki še niso prebolele noric in ki so pri svojem delu izpostavlje- ne nevarnosti okužbe ali pri svojem delu lahko prenesejo okužbo na druge osebe (predvsem zaposleni v zdravstvenih zavo- dih). Priporočljivo je tudi za vse osebe, ki 21Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 21 niso prebolele noric, še posebej za ženske v rodni dobi ter družinske člane oseb, ki imajo oslabljeno imunost. Cepljenje se opravi z dvema odmerkoma cepiva v raz- miku šest ali več tednov (23). Zelo verjetno cepljenje ni imelo vpliva na padec števila prijavljenih primerov noric od marca leta 2020 in v letu 2021, saj se podatki o precepljenosti proti noricam v zadnjih petih letih niso bistveno spre- minjali (24, 25). Naša raziskava ima tudi omejitve. Podatki o nalezljivih boleznih se zbirajo v okviru pasivnega načina spremljanja, ki ima določene omejitve, saj je sporočanje podatkov odvisno od poročevalcev v siste- mu. Poleg tega je lahko zmanjšanje pojav- nosti noric povezano tudi z manjšo dostop- nostjo do primarne ravni zdravstvenega varstva in posledično manjšim številom dia- gnosticiranih primerov noric med epidemijo COVID-19. Prav tako bi bilo treba oceniti tudi razširjenost drugih pogostih okužb dihal med pandemijo, da bi pridobili vpo- gled v vpliv izvajanja nefarmakoloških ukrepov za obvladovanje COVID-19. A kljub temu ocenjujemo, da so zbrani podatki dovolj kakovostni za našo analizo. Z raziskavo smo želeli pridobiti vpogled v pojavnost noric v Sloveniji v povezavi z epidemijo COVID-19. Glede na podatke o prijavljenih primerih noric v preteklosti lahko sklepamo, da je upad v številu prija- vljenih primerov noric zelo verjetno posle- dica nefarmakoloških ukrepov, ki so bili sprejeti za preprečevanje in obvladovanje epidemije COVID-19. Nujne bi bile dodat- ne raziskave, ki bi vključevale širši nabor diagnoz nalezljivih bolezni in točne časov- nice uvajanja nefarmakoloških ukrepov. 22 Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric… LITERaTURa 1. Mrvič T, Štraus T, Štupnik T, et al. COVID-19: Kaj smo se naučili skozi epidemijo. In: Požarnik T, ed. Zbornik XLI – Zdravje zaposlenih v perioperativni zdravstveni negi; 2022 Apr 1–2; Ptuj. Ljubljana: Zbornica zdravstvene in babiške nege Slovenije – Zveza strokovnih društev medicinskih sester, babic in zdravstvenih tehnikov Slovenije; c2022. 14–22. 2. Patel KP, Vunnam SR, Patel PA, et al. Transmission of SARS-CoV-2: An update of current literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020; 39 (11): 2005–11. 3. Huh K, Jung J, Hong J, et al. Impact of nonpharmaceutical interventions on the incidence of respiratory infections during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in Korea: A nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2021; 72 (7): e184–91. 4. Sun X, Xu Y, Zhu Y, et al. Impact of non-pharmaceutical interventions on the incidences of vaccine-preventable diseases during the COVID-19 pandemic in the eastern of China. Hum Vaccin Immunother. 2021; 17 (11): 4083–9. 5. Cowling BJ, Aiello AE. Public health measures to slow community spread of coronavirus disease 2019. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1749–51. 6. Lai CC, Chen SY, Yen MY, et al. The impact of COVID-19 preventative measures on airborne/droplet-transmitted infectious diseases in Taiwan. J Infect. 2021; 82 (3): e30–1. 7. Xiao J, Dai J, Hu J, et al. Co-benefits of nonpharmaceutical intervention against COVID-19 on infectious diseases in China: A large population-based observational study. Lancet Reg Health West Pac. 2021; 17:100282. 8. Ghaznavi C, Sakamoto H, Kawashima T, et al. Decreased incidence followed by comeback of pediatric infections during the COVID-19 pandemic in Japan. World J Pediatr. 2022; 18 (8): 564–7. 9. CDC: Chickenpox (Varicella) [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; c2021 [citirano 2022 Sep 7]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/chickenpox/index.html mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 22 23Med Razgl. 2023; 62 (1): 10. Ahčan J, Čižman M, Pleterski-Rigler D, et al. Bolnišnično zdravljenje noric. Zdrav Vestn. 2002; 71: 621–7. 11. NIJZ: Norice [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2015 [posodobljeno 2015 Feb 5; citirano 2022 Sep 7]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/norice 12. Tomažič J, Strle F. Infekcijske bolezni. 1. izd. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2014. p. 138. 13. NIJZ. Epidemiološko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2018. 1. izd. Sočan M, Frelih T, Klavs I, et al., eds. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2019. p. 12. 14. Zakon o nalezljivih boleznih 1995. Uradni list RS št. 33/06. 15. Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo preprečevanje in obvladovanje 1999. Uradni list RS št. 16/99 in 58/17. 16. Hibiya K, Iwata H, Kinjo T, et al. Incidence of common infectious diseases in Japan during the COVID-19 pandemic. PLoS One. 2022; 17 (1): e0261332. 17. Belingheri M, Paladino ME, Piacenti S, et al. Effects of COVID-19 lockdown on epidemic diseases of childhood. J Med Virol. 2021; 93 (1): 153–4. 18. Sawakami T, Karako K, Song P, et al. Infectious disease activity during the COVID-19 epidemic in Japan: Lessons learned from prevention and control measures. Biosci Trends. 2021; 15 (4): 257–61. 19. Launay T, Souty C, Vilcu AM, et al. Common communicable diseases in the general population in France during the COVID-19 pandemic. PLoS One. 2021; 16 (10): e0258391. 20. Ullrich A, Schranz M, Rexroth U, et al. Impact of the COVID-19 pandemic and associated non-pharmaceutical interventions on other notifiable infectious diseases in Germany: An analysis of national surveillance data during week 1-2016–week 32-2020. Lancet Reg Health Eur. 2021; 6: 100103. 21. Bright A, Glynn-Robinson AJ, Kane S, et al. The effect of COVID-19 public health measures on nationally noti- fiable diseases in Australia: Preliminary analysis. Commun Dis Intell (2018). 2020; 5: 44. 22. Lai CC, Chen SY, Yen MY, et al. The impact of the coronavirus disease 2019 epidemic on notifiable infectious diseases in Taiwan: A database analysis. Travel Med Infect Dis. 2021; 40: 101997. 23. NIJZ: Program cepljenja in zaščite z zdravili [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2022 [posodobljeno 2022 Oct 11; citirano 2022 Sep 7]. Dostopno na: https://www.nijz.si/sl/program-cepljenja-in- zascite-z-zdravili-2021 24. NIJZ: Spremljanje precepljenosti (deleža cepljenih) [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2020 [posodobljeno 2020 Jul 17; citirano 2022 Sep 7]. Dostopno na: https://www.nijz.si/sl/spremljanje-pre- cepljenosti-deleza-cepljenih 25. NIJZ: Elektronski register cepljenih oseb in neželenih učinkov po cepljenju – eRCO [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2019 [posodobljeno 2019 Dec 23; citirano 2022 Sep 7]. Dostopno na: https://www.nijz.si/ sl/elektronski-register-cepljenih-oseb-in-nezelenih-ucinkov-po-cepljenju-erco Prispelo 15. 9. 2022 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 23 24 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 24 Ivica Marić1, Klara Železnik2 Sindrom potujočih limfocitov Passenger Lymphocyte Syndrome IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: presaditev, potujoči limfociti, limfociti B, protitelesa, antigen, neskladje minor Sindrom potujočih limfocitov je zaplet presaditve organov in krvotvornih matičnih celic. Najpogosteje se razvije, kadar je med darovalcem in prejemnikom v krvnoskupinskem siste- mu ABO neskladje minor. Glavna značilnost je tvorba protiteles proti prejemnikovim anti- genom, za kar so odgovorni z organom presajeni limfociti B darovalca. Značilna je blaga, samoomejujoča hemoliza, ki spontano izzveni v roku treh mesecev po presaditvi. Zdravila ni. Osnovni način zdravljenja je podporno zdravljenje s transfuzijami eritrocitov za popra- vo nastale anemije. Transfuzije morajo biti skladne z dajalčevimi antigeni. Sindrom zelo redko poteka v hujši obliki, pri kateri zdravljenje prilagodimo bolnikovemu stanju oz. klinični sliki. aBSTRaCT KEY WORDS: transplantation, passenger lymphocyte, lymphocyte B, antibodies, antigen, minor incompatibility Passenger lymphocyte syndrome is a complication following organ transplantation and bone-marrow stem-cell transplantation, when there is a minor ABO incompatibility bet- ween the donor and the recipient. Its main characteristic is the production of antibodies against the recipient's antigens by the donor's B lymphocytes, which are transplanted with the organ. Usually, there is a mild, self-limiting hemolysis that lasts up to three months after transplantation. There is no cure, and usually, there is no need for additional care except for blood transfusions, which must be compatible with the donor's antigens if ane- mia occurs. Other complications are rare and, in those cases, an individual approach based on the patient's clinical signs is mandated. 1 Ivica Marić, dr. med., Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Šlajmerjeva ulica 6, 1000 Ljubljana; ivica.maric@ztm.si 2 Klara Železnik, dr. med., Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Šlajmerjeva ulica 6, 1000 Ljubljana; klara.zeleznik@ztm.si 25Med Razgl. 2023; 62 (1): 25–32 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 25 UvOD Kljub napredkom v medicini presaditev organov oz. tkiv še vedno ostaja edini način zdravljenja bolezenskih stanj, ko za življe- nje pomemben organ ali tkivo izgubi funk- cijo zaradi bolezni, stranskih učinkov zdravljenja ali poškodbe. Presadimo lahko srce, jetra, ledvice, pljuča, trebušno sli- navko in tanko črevo (1). Poleg organov lahko presadimo tudi tkiva, kot so koža, roženica, kosti, vezi, srčne zaklopke, žile, kostni mozeg in krvotvorne matične celi- ce (2). Na uspešnost presaditve vplivajo šte- vilni dejavniki, med drugim tudi antigenska skladnost med prejemnikom in darovalcem. Z vidika transplantacijske medicine sta pomembna predvsem krvnoskupinski sistem ABO in histokompatibilnostni anti- genski sistem humanih levkocitnih anti- genov (angl. human leukocyte antigens, HLA). Pomen omenjenih antigenskih siste- mov je odvisen od organa ali tkiva, ki ga presajamo. Pri presaditvi čvrstih organov moramo upoštevati skladnost v sistemu ABO, saj v nasprotnem primeru lahko pride do akutne humoralne zavrnitve. Skladnost v antigenih sistema HLA pa je drugotnega pomena in jo, z izjemo ledvic, v večini pri- merov lahko zanemarimo. Obratno velja pri presaditvi kostnega mozga in krvotvornih matičnih celic, kjer ima glavni pomen skladnost v določenih antigenih sistema HLA, skladnost v sistemu ABO pa lahko zanemarimo (3–6). KRvNOSKUPINSKI SISTEM aBO Trenutno poznamo 44 krvnoskupinskih sistemov, v katere je vključenih več kot 350 antigenov (7). Krvnoskupinski sistem ABO zastopata antigena A in B, izražena v obli- ki štirih glavnih fenotipov (O (brez anti- genov A in B), A (prisoten antigen A), B (prisoten antigen B) in AB (prisotna oba antigena)), ki so dedno pogojeni. Antigeni sistema ABO so prisotni na eritrocitih in trombocitih, poleg tega pa tudi na števil- nih drugih organih in tkivih, kot so endo- telij, ledvice, srce, pljuča, črevo itd. (8–10). Značilnost sistema ABO je, da imamo v plazmi naravno prisotna protitelesa, ime- novana tudi izohemaglutinini, hemagluti- nini ali aglutinini, ki so usmerjena proti manjkajočemu antigenu (npr. oseba, ki ima krvno skupino A, ima naravno prisotna protitelesa proti krvni skupini B). Lastna protitelesa proti antigenoma A in B ob rojstvu še niso prisotna, saj se endogena izgradnja protiteles prične pri treh do šestih mesecih. Titer protiteles anti-A in anti-B v otroštvu narašča in doseže raven odra- slega pri starosti pet do deset let. Omenjena protitelesa lahko ob ABO-neskladni trans- fuziji povzročijo akutno hemolitično trans- fuzijsko reakcijo z znotrajžilno hemolizo in odpovedjo ledvic, v primeru ABO-nesklad- ne presaditve organa pa hiperakutno humo- ralno zavrnitveno reakcijo. Zaradi hudih kliničnih posledic, povezanih z nesklad- nostjo v sistemu ABO, ostaja določitev krvne skupine in skladnosti v krvnosku- pinskem sistemu ABO osnova predtrans- fuzijskega in predtransplantacijskega testiranja (5, 6). NESKLaDJE v KRvNOSKUPINSKEM SISTEMU aBO MED DaROvaLCEM IN PREJEMNIKOM Od 80. let prejšnjega stoletja je znano, da so izidi presaditev ABO-identičnih organov najboljši (11). Ker je potreba po organih za presaditev večja od njihove dostopnosti, ne moremo vedno zagotoviti skladnosti orga- nov v sistemu ABO med prejemnikom in darovalcem. V takih primerih govorimo o neidentičnih presaditvah. Obstajajo štiri vrste skladnosti med prejemnikom in daro- valcem glede na sistem ABO (tabela 1). O identični presaditvi govorimo, kadar imata prejemnik in darovalec identično krvno skupino (npr. darovalec in prejemnik imata krvno skupino A). Če ima darovalec v plazmi prisotna protitelesa proti antige- nom prejemnika (npr. darovalec ima krvno skupino O, prejemnik pa krvno skupino A), 26 Ivica Marić, Klara Železnik Sindrom potujočih limfocitov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 26 prihaja do neskladja minor. Pri neskladju major pa ima prejemnik v plazmi protite- lesa proti antigenom darovalca (npr. daro- valec ima krvno skupino A, prejemnik pa krvno skupino O). Obojestransko (bilate- ralno) neskladje je stanje, ko imata tako prejemnik kot darovalec v plazmi prisot- na protitelesa proti antigenom drugega (npr. darovalec ima krvno skupino A, pre- jemnik pa krvno skupino B). Skladnost med prejemnikom in darovalcem je opisa- na na osnovi eritrocitnega krvnoskupin- skega sistema ABO, vendar lahko prilago- jena načela o skladnosti prenesemo tudi na druge eritrocitne krvnoskupinske sisteme, kot sta sistem Rh (angl. rhesus) s klinično najpomembnejšim antigenom D, ali sistem Kell s klinično najpomembnejšim antige- nom K. Za razliko od sistema ABO ostali krvnoskupinski sistemi v plazmi načeloma nimajo naravno prisotnih protiteles proti manjkajočemu antigenu (npr. D-negativna oseba nima naravno prisotnih protiteles anti-D, ta se lahko razvijejo šele, če je D- negativna oseba izpostavljena D-pozitivnim eritrocitom ob transfuziji, nosečnosti ali po presaditvi krvotvornih matičnih celic) (tabe- la 2) (12). Večinoma presadimo ABO-iden- tične organe. Presaditve organov so uspe- šne tudi v primeru neskladja minor. Zaradi 27Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 1. Skladnost med prejemnikom in darovalcem glede na krvnoskupinski sistem ABO. KS – krvna sku- pina, O – krvna skupina O, A – krvna skupina A, B – krvna skupina B, AB – krvna skupina AB, I – identična presaditev, M – neskladje major, m – neskladje minor, Bi – obojestransko neskladje. KS prejemnika KS darovalca O a B aB O I M M M A m I Bi M B m Bi I M AB m m m I Tabela 2. Skladnost enot v krvnoskupinskem sistemu ABO in antigenih D ter K. KS – krvna skupina, + – pozitiven, – – negativen. KS prejemnika antigen na Protitelesa Skladne enote za transfuzijo – KS darovalca eritrocitih v plazmi Eritrociti Trombociti Plazma A A anti-B A, O A (O, AB, B)b A, AB B B anti-A B, O B (O, AB, A)b B, AB AB A in B / AB, A, B, O AB (A, B, O)b AB O / anti-A in anti-B O O (A, B, AB)b O, A, B, AB D+ D / D+, D− D+, D− ni pomembno D− / /a D− D− ni pomembno K+ K / K+, K− ni pomembno ni pomembno K− / /a K− ni pomembno ni pomembno a Protitelesa izven sistema ABO nastanejo šele po izpostavitvi antigenu ob transfuziji, nosečnosti ali presaditvi krvotvornih matičnih celic. b V oklepaju so navedene možne menjave krvne skupine pripravka trombocitov po vrstnem redu odločanja, če trombocitov identične krvne skupine ni na voljo. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 27 28 Ivica Marić, Klara Železnik Sindrom potujočih limfocitov napredka na področju transplantacijske medicine pa so že opisani posamezni pri- meri uspešnih presaditev organov v primeru major in obojestranskega neskladja (13). SINDROM POTUJOČIH LIMFOCITOv S presajenim organom se v prejemnika vnesejo tudi darovalčevi limfociti, za kate- re se je uveljavilo ime potujoči limfociti. Pomembni so predvsem limfociti B, ki lahko v primeru minor ali obojestranskega neskladja v sistemu ABO med prejemnikom in darovalcem začnejo tvoriti protitelesa proti antigenom A in/ali B prejemnika, kar imenujemo sindrom potujočih limfocitov (angl. passenger lymphocyte syndrome, PLS). Prvi primer hemolize v sklopu PLS zaradi protiteles anti-A oz. anti-B po presaditvi jeter so opisali že leta 1964 (14). Dobri dve desetletji kasneje pa so opisali prvi primer hemolize ob PLS zaradi protiteles izven sistema ABO, in sicer hemolizo zaradi pro- titeles anti-D po presaditvi ledvice (15). V večini primerov gre za blag, samoome- jujoč potek, le v redkih primerih lahko pride do hujših zapletov. Protitelesa se raz- vijejo 5. do 17. dan po presaditvi. Z nekaj- dnevnim zamikom sledi blaga hemoliza, ki lahko vztraja do tri mesece po presaditvi, ko protiteles s standardnimi načini testiranja običajno ne moremo več zaznati v krvi pre- jemnika. Obseg hemolize je večinoma blag in je odvisen od količine z organom presa- jenega limfatičnega tkiva, podrazreda pro- titeles, hitrosti nastajanja protiteles (hitro- sti porasta titra protiteles) in količine antigena na površini prejemnikovih eri- trocitov. V izjemnih primerih se konča s smrtjo prejemnika presajenega organa. Sindrom potujočih limfocitov je najpogo- stejši zaplet znotraj krvnoskupinskega sistema ABO, sledi mu sistem Rh, vendar so opisani primeri tudi iz sistemov Kell (naj- pomembnejši so antigeni K), Kidd (antige- ni Jk), Lewis (antigeni Le), Duffy (antigeni Fy) in MNS. Protitelesa so večinoma razre- da imunoglobulinov G (IgG), občasno so pri- druženi tudi imunoglobulini M (IgM). Ne glede na razred protiteles gre vedno za akti- vacijo komplementa in posledično hemo- lizo. Hemoliza v sklopu PLS se najpogosteje razvije v primerih, ko je darovalec organa krvne skupine O, prejemnik pa A. Izven sistema ABO gre praviloma za nastanek protiteles proti antigenom, ki jim je bil daro- valec izpostavljen že v preteklosti bodisi zaradi transfuzije bodisi nosečnosti. V red- kih primerih pa protitelesa nastanejo na novo, brez predhodne izpostavitve antige- nu (16–20). Dejavniki tveganja za razvoj sindroma potujočih limfocitov Kljub temu da je sistem HLA drugotnega pomena pri presaditvi večine čvrstih orga- nov, pa ima ključen pomen pri nastanku PLS. Delna skladnost med prejemnikom in darovalcem v sistemu HLA omogoči, da se z organom presajeni (darovalčevi) limfoci- ti izognejo imunskemu odgovoru prejem- nika, saj jih zaradi delne skladnosti pre- jemnikov imunski sistem ne prepozna kot tuje. Pri razvoju PLS je pomembna tudi vrsta imunosupresivnega zdravljenja pre- jemnika. Ciklosporin in takrolimus s svo- jim zaviralnim delovanjem na limfocite T pospešita proliferacijo limfocitov B, ki so odgovorni za tvorbo protiteles. Na pogostost PLS vpliva tudi količina presajenega lim- fatičnega tkiva. PLS se pogosteje pojavi po presaditvi srca in pljuč, ker je tam največ limfatičnega tkiva. Sledita presaditev jeter ter redkeje presaditev ledvic. PLS se razvi- je pri 70 % pacientov po kombinirani pre- saditvi srca in pljuč, v teh primerih ima kar 70 % bolnikov tudi opazno hemolizo. PLS se razvije pri 40% prejemnikov jeter, od teh jih ima približno 29% vidnejše znake hemo- lize. PLS se razvije pri 17 % pacientov po presaditvi ledvic, od teh jih ima samo 9 % vidnejšo hemolizo. Vidnejšo hemolizo opre- deljuje nagel padec hemoglobina s priso- tnimi značilnimi laboratorijskimi in/ali kliničnimi kazalci hemolize (16–19). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 28 Laboratorijske preiskave pred transplantacijo in po njej Pred presaditvijo organa vsem prejemni- kom določimo krvno skupino v sistemu ABO in D ter K. S presejalnim testiranjem preverimo prisotnost nepričakovanih eri- trocitnih protiteles (protitelesa izven siste- ma ABO). Prisotnost protiteles v plazmi pre- verjamo z indirektnim antiglobulinskim (Coombsovim) testom (angl. indirect Coombs test, ICT), prisotnost protiteles, vezanih na eritrocite, pa z direktnim antiglobulinskim (Coombsovim) testom (angl. direct Coombs test, DCT) (slika 1). V primeru, da je prese- jalno testiranje pozitivno, moramo oprede- liti, proti kateremu eritrocitnemu antigenu so protitelesa usmerjena, kar opredelimo s specifikacijo eritrocitnih protiteles. Pri darovalcu določimo samo krvno skupino v sistemu ABO in krvno skupino D, ne izva- jamo pa ICT. Krvno skupino pri prejemni- ku in darovalcu določimo samo enkrat. Zaradi možnih napak pri določanju krvne skupine (npr. napačna oznaka vzorca, napa- čna identifikacija bolnika, zamenjava vzor- cev itd.) ter (zelo) velikega pomena krvno- skupinskega sistema ABO na uspeh presa- ditve organa je smiselna dvakratna dolo- čitev krvne skupine na podlagi vzorcev dveh neodvisnih odvzemov venske krvi. Zaradi omenjenih napak, s katerimi smo se v preteklosti že srečevali, imamo na Zavodu Republike Slovenije za transfuzijsko medi- cino nenapisano pravilo, da v primeru enkratne določitve krvne skupine pred pre- saditvijo organa svetujemo določitev krvne skupine še iz dodatnega vzorca (21). Indirektni in direktni Coombsov test Coombsov oz. antiglobulinski test je osno- vna imunohematološka preiskava za odkri- vanje nepričakovanih eritrocitnih protiteles. Ključni del testa je Coombsov reagent oz. antihumani globulin (angl. anti-human glo- bulin, AHG), ki je poimenovan po imuno- logu Robertu Roystonu Amosu Coombsu. AHG je poliklonsko protitelo živalskega izvora, ki je usmerjeno proti človeškim protitelesom oz. produktom komplementa. 29Med Razgl. 2023; 62 (1): Coombsov indirektni test Coombsov direktni test (dokazovanje prostih protiteles v plazmi) (dokazovanje na eritrocite protiteles)vezanih AHG AHG aglutinacija eritrocitov aglutinacija eritrocitov tipizirani komercialni eritrociti vzorec krvi preiskovanca eritrocitna protitelesa v plazmi eritrociti z vezanimi protitelesi + = =++ Slika 1. Načelo izvedbe indirektnega Coombsovega testa (angl. indirect Coombs test, ICT) in direktnega Coombsovega testa (angl. direct Coombs test, DCT). Testa se izvajata kot dva ločena testa na gelskih karticah, vendar lahko iz istega bolnikovega vzorca (za ICT potrebujemo bolnikovo plazmo, za DCT pa bolnikove eritrocite). AHG – Coombsov reagent (angl. anti-human globulin). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 29 zdravljenje simptomatsko. Z uporabo kor- tikosteroidov poskušamo doseči imunosu- presijo, z intravenskimi imunoglobulini (IVIG), imunomodulacijo ter uporabo mono- klonskih protiteles (rituksimab, redkeje alemtuzumab) pa poskušamo zmanjšati število limfocitov B. Uspešnost zdravljenja zahtevnih primerov je različna. Poleg ome- njenih zdravil so na voljo še terapevtske plazmafereze in izmenjalne transfuzije za zniževanje koncentracije protiteles v pla- zmi. Vzdrževati moramo ledvično delovanje, v skrajnem primeru s hemodializo. V izjem- nih primerih je potrebna splenektomija (16–19, 23). Podatki za Slovenijo Konec leta 2019 je približno 150 ljudi čakalo na presaditev organa. Od leta 2000 naprej se število oseb, ki so na nacionalnem čakalnem seznamu za presaditev organa, stalno giblje okrog 100. Največ oseb čaka na presaditev srca in ledvic. Od leta 1970 smo v Sloveniji opravili več kot 2.000 pre- saditev organov, od tega kar 60 % predsta- vljajo presaditve ledvic, sledijo jetra (19 %), srce (17 %), pljuča (4 %) in trebušna sli- navka (< 0,5 %). Presaditve pljuč potekajo v Sloveniji od leta 2018 (2). Podatki o pojavnosti PLS pri bolnikih po presaditvi so za Slovenijo zelo skopi oz. jih nimamo. Do danes v državi na tem področ- ju ni bilo opravljene nobene raziskave. Znani so nam posamezni, naključni prime- ri, ki pa niso nikjer sistematično vodeni ali zabeleženi. Glede na to, da so postopki pre- saditve pri nas primerljivi s postopki v tuji- ni, je verjetno pojavnost PLS v Sloveniji pri- merljiva izsledkom raziskav v tujini. ZaKLJUČEK Poznavanje PLS v diferencialni diagnosti- ki anemije po presaditvah je ključnega pomena. V večini primerov je potek blag in samoomejujoč, brez dolgoročnih posledic za bolnika. Specifičnega zdravljenja ni. V primerih obsežne hemolize in večjega 30 Ivica Marić, Klara Železnik Sindrom potujočih limfocitov Na eritrocite vezana človeška protitelesa in/ali komplement brez dodanega AHG niso sposobni aglutinirati eritrocitov. AHG med seboj poveže področja Fc na IgG oz. komponente komplementa (C3c ali C3d), kar vodi v medsebojno povezovanje eritrocitov in se makroskopsko vidi kot aglutinacija eri- trocitov (slika 1). Z ICT dokazujemo prosta protitelesa v plazmi, z DCT pa protitelesa ali produkte komplementa, vezane na eri- trocite (21, 22). Po presaditvi redno rutinsko imuno- hematološko testiranje ni predvideno. PLS je načeloma naključno odkritje v sklopu predtransfuzijskega testiranja, kadar bol- nik zaradi anemije potrebuje transfuzijo koncentriranih eritrocitov. V sklopu pred- transfuzijskega testiranja opravimo navz- križni preizkus in z ICT preverimo prisot- nost nepričakovanih eritrocitnih protiteles pri pacientu (21). Pri razvoju PLS je DCT pozitiven, če pa so vzrok za PLS protitele- sa izven sistema ABO, je lahko pozitiven tudi ICT. Monospecifikacija DCT potrdi prisotnost IgG (lahko so prisotna tudi IgM). S pretočno citometrijo in verižno reakcijo s polimerazo lahko potrdimo limfocitni mikrohimerizem. S specifikacijo in eluci- jo protiteles dokažemo, proti kateremu eritrocitnemu antigenu so usmerjena. Prejemnik ima v krvni sliki lahko znižane vrednosti hemoglobina in haptoglobina, povišane vrednosti retikulocitov, trans- aminaz, laktatne dehidrogenaze (LDH), indirektnega bilirubina in dušičnih reten- tov ter motene teste koagulacije (tabela 3). Spremembe v krvni sliki, biokemijskih pre- iskavah in testih koagulacije so odvisne od obsega hemolize (16–19, 22). Zdravljenje  V večini primerov gre za blago, samo- omejujočo hemolizo, ki ne potrebuje zdra- vljenja. Specifičnega zdravila ni. Anemijo popravimo s transfuzijo eritrocitov, ki morajo biti skladni tudi z darovalčevimi eri- trocitnimi antigeni. Pri hujšem poteku je mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 30 padca hemoglobina posežemo po podpor- nem zdravljenju s transfuzijo eritrocitov, ki pa morajo biti skladni tudi z antigeni daro- valca. Redkeje je potrebno imunosupresi- vno in imunomodulirajoče zdravljenje. Statističnih podatkov za Slovenijo nimamo, čemur verjetno botruje premajhna vplete- nost transfuzijske medicine pri presaditvah organov. Transfuzijska služba za presaditev izve večinoma zelo pozno oz. tik pred samo operacijo, le redko dobimo podatke o daro- valcu organa ter nimamo nobenih informa- cij o uspešnosti presaditve oz. zapletih, razen če o teh naključno izvemo ali sklepa- mo iz naročil za zdravljenje s krvnimi kom- ponentami. Transfuzijska služba je zaradi zagotavljanja varnih in kakovostnih kom- ponent pomemben člen pri presaditvah in lahko z dobrim sodelovanjem prepreči zaple- te ter nanje opozori, še preden ti nastanejo. 31Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 3.Okvirne referenčne vrednosti parametrov, ki so spremenjeni v primeru hemolize in porušene koa- gulacije (24). INR – mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa (angl. international normalized ratio). Parameter Referenčna vrednosta Hemogram hemoglobin (g/l) moški: 130–170 ženske: 120–150 eritrociti (1012/l)a moški: 4,50–5,50 ženske: 3,80–4,80 hematokrit moški: 0,40–0,50 ženske: 0,36–0,46 retikulociti (109/l) a 20–100 retikulociti (%) 0,50–2,50 trombociti (109/l) a 150–410 Biokemijske aspartat aminotransferaza (µkat/l) moški: do 0,58 preiskave ženske: do 0,52 alanin aminotransferaza (µkat/l) moški: do 0,77 ženske: do 0,57 celokupni bilirubin (µmol/l) 3–22 direktni bilirubin (µmol/l) do 7 indirektni (nekonjugirani) bilirubin (µmol/l) do 19 haptoglobin (g/l) 0,30–2,00 sečnina (mmol/l) moški: 3,20–7,40 ženske: 2,50–6,70 kreatinin (µmol/l) moški: 64–104 ženske: 49–90 fibrinogen (g/l) 1,80–3,50 D-dimer (µg/l) pod 500 Hemostaza protrombinski čas (s) 0,7–1,2 INR pod 1,30 aktivirani parcialni tromboplastinski čas (s) 24,40–36,20 trombinski čas (s) do 21 a Okvirne referenčne vrednosti so odvisne od metode izvedbe testa oz. uporabljenega reagenta, zato se izmerjene vrednosti med laboratoriji lahko razlikujejo. Pri primerjanju rezultatov dveh različnih laboratorijev je vedno treba preveriti referenčne vrednosti laboratorija in podatek (če je dostopen) o metodi izvedbe. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 31 LITERaTURa 1. Keller CA. Solid organ transplantation overview and selection criteria. Am J Manag Care. 2015; 21 (Suppl 1): S4–11. 2. Uštar B, Šimenc J, Čebulc G, et al. Daj življenju priložnost: Donorska in transplantacijska dejavnost v Sloveniji v letu 2016. Ljubljana: Zavod RS za presaditev organov in tkiv Slovenija-transplant; 2017. p. 112. 3. Petersdorf EW. Optimal HLA matching in hematopoietic cell transplantation. Curr Opin Immunol. 2008; 20 (5): 588–93. 4. Organ Procurement and Transplant Network, ed. Policies: Policy 4 – Histocompatibility. Rockville (MD): Health Resources and Services Administration; 2017. p. 341. 5. Storry JR, Olsson ML. The ABO blood system revisited: A review and update. Immunohematology. 2009; 25 (2): 48–59. 6. Rydberg L. ABO-incompatibility in solid organ transplantation. Transfus Med. 2001; 11 (4): 325–42. 7. International Society of Blood Transfusion: 201 Table of blood group systems [internet]. Amsterdam: International Society of Blood Transfusion; c2023 [citirano 2023 Jan 25]. Dosegljivo na: https://www.isbtweb.org/ resource/tableofbloodgroupsystems.html 8. Clausen H, Hakomori S. ABH and related histo-blood group antigens; Immunochemical differences in carrier isotypes and their distribution. Vox Sang. 1989; 56 (1): 1–20. 9. Ravn V, Dabelsteen E. Tissue distribution of histo-blood group antigens. APMIS. 2000; 108 (1): 1–28. 10. Marionneau S, Cailleau-Thomas A, Rocher J, et al. ABH and Lewis histo-blood group antigens, a model for the meaning of oligosaccharide diversity in the face of a changing world. Biochimie. 2001; 83 (7): 565–73. 11. Gordon RD, Iwatsuki S, Esquivel CO, et al. Experience with primary liver transplantation across AB0 blood groups. Transplant Proc. 1987; 19 (6): 4575–9. 12. Booth GS, Gehrie EA, Bolan CD, et al. Clinical guide to ABO-incompatible allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013; 19 (8): 1152–8. 13. Khanna S, Das J, Kumar S, et al. From incompatibility to accommodation – The journey of timing self: Guide to perioperative management of solid organ transplantation across ABO in Rh barrier. J Kidney, 2016; 2 (2): 122. 14. Starzl TE, Marchioro TL, Huntley RT, et al. Experimental and clinical homotransplantations of the liver. Ann N Y Acad Sci. 1964; 120: 739–65. 15. Ramsey G, Israel L, Lindsay GD, et al. Anti-Rh0(D) in two Rh-positive patients receiving kidney grafts from an Rh-immunized donor. Transplantation. 1986; 41 (1): 67–9. 16. de Bruijn S, Philipse E, Couttenyw MM, et al. Passenger lymphocyte syndrome (PLS): A single-center retrospective analysis of minor AB0-incompatible liver transplants. J Clin Transl Hepatol. 2017; 5 (1): 9–15. 17. Audet M, Panaro F, Piardi T, et al. Passenger lymphocyte syndrome and liver transplantation. Clin Dev Immunol. 2008: 715769. 18. Cserti-Gatdewich CM, Waddell TK, Singer LG, et al. Passenger lymphocyte syndrome with or without immune hemolytic anemia in all Rh-positive recipients of lungs from rhesus alloimmunized donors: Three new cases and a review of the literature. Transfus Med Rev. 2009; 23 (2): 134–45. 19. Romero S, Solves P, Lancharro A, et al. Passenger lymphocyte syndrome in liver transplant recipients: A descrip- tion of 12 cases. Blood Transfus. 2015; 13 (3): 423–8. 20. Peck JR, Elkhammas EA, Li F, et al. Passenger lymphocyte syndrome: A forgotten cause of postliver transplant jaundice and anemia. Exp Clin Transplant. 2015; 13 (2): 200–2. 21. Gammon R, ed. Standards for blood banks and transfusion services. 32nd ed. Bethesda (MD): AABB; 2019. p. 128. 22. Van Thof L, ed. Standards for immunohematology reference laboratories. 11th ed. Bethesda (MD): AABB; 2019. p. 58. 23. Reed M, Yearsley M, Krugh D, et al. Severe hemolysis due to passenger lymphocyte syndrome after hema- topoietic stem cell transplantation from an HLA-matched related donor. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127 (10): 1366–8. 24. Nabor preiskav laboratorijev Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana [internet]. Ljubljana: Univerzitetni klinični center Ljubljana; 2023 [citirano 2023 Jan 17]. Dosegljivo na: https://lab.biarti.si/ Prispelo 15. 6. 2021 32 Ivica Marić, Klara Železnik Sindrom potujočih limfocitov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 32 Živa Drakulić Gorše1, Maja Trošt2 vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo bolnikov s Parkinsonovo boleznijo The Effects of Deep Brain Stimulation on Gait and Posture in Parkinson’s Disease Patients IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: hoja, stoja, nadzor drže, ravnotežje, Parkinsonova bolezen, globoka možganska stimulacija Globoka možganska stimulacija (angl. deep brain stimulation, DBS) subtalamičnih jeder je sodobna metoda zdravljenja napredovale Parkinsonove bolezni. Mehanizem delovanja ni povsem jasen, a njen vpliv na kortiko-striatno-talamo-kortikalno zanko močno olajša simptome bolezni. Medtem ko je vpliv na akinezo, rigidnost in tremor pozitiven, se pri nekaterih bolnikih hoja po zdravljenju z DBS poslabša. Zdravljenje z DBS izboljša neka- tere parametre hoje in drže pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Pri stoji zmanjša nagib trupa, stegen in meč, ki nastanejo zaradi pretirane aktivnosti fleksorjev. Vpliv zdravlje- nja z DBS na premik središča pritiska je še nejasen, opisano je tako povečanje kot zmanj- šanje premika med mirno stojo. DBS izboljša nadzor nad držo pri testih z omejenimi oz. neskladnimi vidnimi ali somatosenzornimi informacijami in prilagoditveni odziv na mot- nje med stojo. Vplivi zdravljenja z DBS na pričakujoče položajne prilagoditve ob inicia- ciji hoje in nadzor drže med hojo so še nejasni. Dolžina in hitrost prvega koraka se povečata, izboljša se ravnotežje pri prvem koraku. Zdravljenje z DBS izboljša parametre hoje s pove- čanjem dolžine koraka, hitrosti, gibljivosti nog, zmanjšanjem obdobja dvojne podpore in normalizacijo aktivacije mišic nog. Zmanjšata se asimetričnost postavljanja stopal in varia- bilnost korakov, izboljša se koordinacija udov, kar omogoča bolj fiziološko hojo. V krat- kem preglednem članku so opisane osnovne fiziološke značilnosti hoje, spremembe hoje pri Parkinsonovi bolezni in vpliv zdravljenja z DBS na parametre stoje in hoje. 1 Živa Drakulić Gorše, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; ziva.drakulic@kclj.si 2 Izr. prof. dr. Maja Trošt, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za nevrologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 33Med Razgl. 2023; 62 (1): 33–42 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 33 v skupini Alim-Louisa Benabida v Grenoblu, ki je proučevala uporabnost DBS za zdrav- ljenje PB (4). Zdravniki so v tem obdobju intenzivno iskali alternativno zdravljenje za PB, saj levodopa po dolgotrajnem jemanju izgublja učinkovitost oz. povzroča hude neželene učinke, kot so motorične motnje in diskinezije (5). Leta 2002 je DBS za zdrav- ljenje PB dobila dovoljenje s strani ameri- ške Uprave za hrano in zdravila (Food and Drug Administration) (6). Izkazala se je kot učinkovit način zdravljenja za lajšanje motoričnih znakov PB. DBS je tudi zmanj- šala potrebo po visokih odmerkih dopami- nergičnih zdravil (2). Z leti uporabe DBS se je pokazal predvsem pozitiven vpliv na akinezo, rigidnost in tremor, hoja pa se pri nekaterih bolnikih po zdravljenju z DBS poslabša (7). V nadaljevanju so opisane osnovne fiziološke značilnosti hoje, spre- membe hoje pri PB in vpliv zdravljenja z DBS na parametre stoje in hoje. 34 Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo… aBSTRaCT KEY WORDS: gait, standing, posture control, balance, Parkinson’s disease, deep brain stimulation Deep brain stimulation of subthalamic nuclei is a contemporary method for treating advan- ced Parkinson’s disease. Mechanisms of deep brain stimulation (DBS) are not entirely clear, but the influence of DBS on the cortico-striatal-thalamic-cortical loop greatly alleviates disease symptoms. There are clear positive effects on akinesia, rigidity, and tremor, but some patients experience the deterioration of gait. DBS improves some parameters of gait and posture in Parkinson’s disease. In a quiet standing position, it reduces the exaggera- ted tilt of torso, thighs, and calves, which appear because of increased flexor activity. The effect of DBS on center of pressure displacement is still unclear, with studies describing both reduction and increase during quiet standing. DBS improves posture control during tests with limited or incongruous visual or somatosensory input, and adaptive responses to perturbations are improved. The effect of DBS on anticipatory postural adjustments during gait initiation and posture control during gait are still unclear. The length and velocity of the first step are increased, balance during the first step is also improved. DBS impro- ves gait parameters with increased step length, velocity, leg flexibility, reduced double support phase and normalization of leg muscle activation. Step asymmetry and variabi- lity is reduced, and limbs are better coordinated. All this enables a more physiologic gait. This short review article describes the basic features of physiologic gait, gait changes in Parkinson’s disease, and the effects of DBS on standing and gait parameters. UvOD Hoja je ključen dejavnik funkcionalne neod- visnosti posameznika in omogoča prosto gibanje po okolju. Hoja bolnikov s Parkin- sonovo boleznijo (PB) se z napredovanjem bolezni upočasni in postane manj stabilna, kar poslabša njihovo neodvisnost in kako- vost življenja (1). Zdravljenje z globoko možgansko stimulacijo (angl. deep brain sti- mulation, DBS) subtalamičnih jeder (angl. subthalamic nuclei, STN) izboljša motorične znake PB, vpliv na hojo in stojo pa je lahko različen. DBS je novejša metoda zdravljenja napredovale PB. Mehanizem delovanja DBS še ni povsem poznan. Njen vpliv na korti- ko-striatno-talamo-kortikalno zanko močno olajša simptome bolezni (2). Razvoj viso- kofrekvenčne DBS za zdravljenje psihia- tričnih bolezni in bolečine seže v 40. leta 20. stoletja (3). Pomemben korak za zdrav- ljenje bolezni gibanja se je zgodil v 80. letih mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 34 PaRKINSONOva BOLEZEN PB je počasi napredujoča nevrodegenera- tivna bolezen, pri kateri pride do propada dopaminergičnih nevronov v bazalnih gan- glijih, v mezencefalnem področju imeno- vanem črna substanca (lat. substantia nigra) (8). Pomanjkanje dopamina v bazalnih gan- glijih povzroča motnje gibanja s klasični- mi parkinsonskimi simptomi, kot so tremor, počasno gibanje, rigidnost in z leti motnje ravnotežja. Bolezen se pojavi pri 1–2 na 10.000 prebivalcev letno in je druga najpo- gostejša nevrodegenerativna bolezen, takoj za Alzheimerjevo boleznijo (8). Vzrok za PB je verjetno preplet okoljskih in genetskih dejavnikov. Vedno jo sprem- lja propadanje nevronov v črni substanci in skupki beljakovine α-sinuklein, ki se naha- jajo v Lewyjevih telescih (9). Motorični znaki pri PB so najbolj opa- zna in raziskana težava bolnikov. Bolezen pa ne prizadene le gibanja, saj pomanjka- nje dopamina in nekaterih drugih živčnih prenašalcev pri bolnikih povzroči tudi šte- vilne nemotorične simptome. Med najpo- gostejše spadajo kognitivne in razpoloženj- ske težave, avtonomna disfunkcija, bolečina, utrujenost in motnje spanja (10). Zdravil, ki bi upočasnila nevrodegene- racijo, še ne poznamo. PB zdravimo simp- tomatsko z dopaminergičnimi zdravili, ki delujejo predvsem na motorične simptome. Manj je znanega o vplivu zdravil na nemo- torične simptome. Z napredovanjem bole- zni in višanjem odmerka dopaminergi- čnih zdravil, predvsem levodope, se pri večini bolnikov s PB razvijejo zapleti. Najpogostejši zapleti so motorična niha- nja (izmenjevanje obdobij vklopa in izklo- pa (angl. the on-off phenomenon)) in diski- nezije, nihajo pa lahko tudi nemotorični simptomi. Mehanizem nihanj in diskinezij še ni povsem razjasnjen. Najverjetnejši vzrok, poleg napredovanja bolezni, je pul- zno odmerjanje zdravil. Levodopa ima rela- tivno kratko razpolovno dobo in zato nado- meščanje dopamina z jemanjem levodope ni podobno fiziološkim razmeram v možga- nih. V napredovalih stopnjah bolezni, ko se že razvijejo zapleti zaradi dolgotrajnega zdravljenja z levodopo, uvajamo kontinui- rana zdravljenja (8). Napredovala Parkinsonova bolezen Pri bolnikih z napredovalo stopnjo bolezni je pomembno prepoznati, kdaj bi bolniku koristilo kontinuirano zdravljenje, za kar pa nimamo standardiziranih kliničnih meril (11). V pomoč nam je lahko formula »5-2-1«, ki pomeni, da je bolnik kandidat za katero od kontinuiranih zdravljenj, ko prejema vsaj pet dnevnih odmerkov levodope, pre- živi vsaj dve uri na dan v stanju izklopa ali ima vsaj eno uro motečih diskinezij (12). GLOBOKa MOŽGaNSKa STIMULaCIJa DBS je ena od možnih metod zdravljenja napredovale PB. Poleg DBS poznamo še druge metode kontinuiranega zdravljenja: kontinuirana podkožna infuzija apomorfina, intrajejunalna infuzija gela levodope/kar- bidope in najnovejše zdravljenje z intra- jejunalno infuzijo gela levodope/karbidope z dodatkom zaviralca katehol-o-metil-trans- feraze – entakapona (13, 14). Slednje omo- goča manjšo prostornino zdravila in manj- šo ter bolniku prijaznejšo črpalko. Bolnikom s PB so v Sloveniji na voljo vse omenjene metode zdravljenja. Zdravljenje z DBS vključuje kirurško vstavitev elektrod, po katerih stimulator dovaja električno energijo, v bazalna jedra. Točen mehanizem delovanja ni znan, ver- jetno gre za zaviranje prekomerno aktivnih bazalnih jeder oz. za nevromodulacijo v področju funkcijskih zank, v katere so vključeni bazalni gangliji. DBS vpliva tudi na sproščanje živčnih prenašalcev (15). Najpogostejša tarča zdravljenja z DBS pri bolnikih s PB je STN, redkeje pa se glede na klinično sliko odločimo tudi za ventral- no intermediarno jedro talamusa (v primeru 35Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 35 izrazitega tremorja) ali notranji segment jedra globus palidus (v primeru kognitiv- nih težav ali izrazitih diskinezij) (13). Poleg PB lahko z DBS zdravimo še druge motnje gibanja, in sicer različne oblike distonije ter esencialni tremor. Raziskuje se tudi potencialna uporaba pri bolečini, epilepsiji, psihiatričnih boleznih in Alzhei- merjevi bolezni (16). HOJa Osnovni gibi pri hoji so sestavljeni iz vzor- ca stopanja, pri katerem pride do izmeni- čnega prenašanja teže z ene noge na drugo. Za to je potrebno zaporedje krčenj in spro- stitev skupin mišic noge, kar nadzirajo nevronska mrežja v hrbtenjači (17). To rit- mično gibanje je prirojeno, na vzorec sto- panja pa vplivajo še različni senzorični signali. Propriocepcija regulira zaporedje in amplitudo stopanja, senzorika iz kožnih receptorjev pa omogoča prilagoditev hoje na ovire. Mezencefalna lokomotorna regi- ja po descendentni retikulospinalni poti nadzoruje motorična mrežja (18). Zavestni nadzor hoje poteka v možgan- ski skorji ob sodelovanju bazalnih gangli- jev in malih možganov (19). Dotoki različnih senzoričnih signalov (vidni, vestibularni, proprioceptivni) omogočajo natančno pri- lagajanje telesnih gibov okolju (19). Z akti- vacijo asociacijskih delov možganske skor- je nastanejo načrti za izvedbo giba. Te informacije se prenesejo v premotorično in suplementarno motorično skorjo, kjer s pomočjo bazalnih ganglijev in malih možganov nastanejo ustrezni motorični programi. Motorični programi se prenese- jo v primarno motorično skorjo, ki pošlje motorični ukaz za izvedbo giba po korti- kospinalni progi (18, 20). Strukture, ki so okvarjene pri bolnikih s PB, predvsem tistih z zamrznitvami in težavami z ravnotežjem, so suplementarna motorična skorja, parietalna posteriorna skorja, mezencefalna lokomotorna regija in mali možgani. Okvare teh področij prispe- vajo k tipičnim lastnostim parkinsonske hoje: počasnosti, variabilnosti in slabemu nadzoru telesne drže (21). Cikel hoje Hoja je sestavljena iz ponavljajočih se cikli- čnih gibov oz. t. i. ciklov hoje. Cikel se začne s prvim stikom stopala s tlemi in se konča z naslednjim stikom iste noge s tlemi. Celotni cikel lahko delimo na dva dela: obdobje podpore (60 %) in obdobje nihanja (40 %) (19). Med obdobjem podpore je noga na tleh, med obdobjem nihanja pa v zraku. V posameznem ciklu hoje sta dve obdobji dvojne podpore, ko sta obe nogi naenkrat na tleh, in dve obdobji enojne podpore, ko je na tleh le ena noga, druga pa zaniha v zraku (17). Hojo lahko opisujemo z dvema skupi- nama parametrov – kinetičnimi in kine- matičnimi. Kinematični parametri opisujejo gibanje kosti in sklepov, kinetični parame- tri pa so povezani s silami, ki jih proizva- jajo mišice, in začenjajo ali ustavljajo gibanje (17). ZNaČILNOSTI STOJE IN HOJE PRI BOLNIKIH S PaRKINSONOvO BOLEZNIJO Počasnost Hoja pri bolnikih s PB je upočasnjena zara- di treh dejavnikov: počasnejših korakov (bradikinezije), zmanjšane dolžine koraka (hipokinezije) in od gibanja neodvisno povečanega tonusa mišic (rigidnosti) (21). Najpomembnejši dejavnik počasne hoje je verjetno krajša dolžina koraka. Večina kine- tičnih in kinematičnih parametrov hoje je pri PB zmanjšanih (22). Verjetno je, da je gla- vna patologija hoje nezadostno stopnjeva- nje motorične aktivnosti in ne koordinacija gibov (23). Hipokinezijo in bradikinezijo opazujemo tudi na zgornjih udih, z majh- nimi in počasnimi nihaji zgornjih udov ter pomanjkljivo rotacijo trupa. Koordinacija nog in rok pa je ohranjena (24). Pri PB sta prisotni tako aksialna kot periferna rigidnost (23). Tonus kolkov, trupa 36 Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 36 in vratu, izmerjen z napravami za merjenje upora ob rotaciji različnih delov telesa, je povišan za 30–50% (25). Aksialna rigidnost, predvsem rigidnost kolka, pomembno vpli- va na hitrost hoje, saj je onemogočena sicer normalna hiperekstenzija kolka (17). Pomembno upočasnjeno je tudi obračanje med hojo zaradi rigidnosti trupa, kar pri- pelje do nepravilnega giba, kjer obračanje glave ni ločeno od obračanja trupa (fr. en bloc) (26). Spremenljivost in asimetrija Spremenljivost hoje pomeni, da se hoja od koraka do koraka razlikuje in je pri bolnikih s PB ves čas prisotna (27). Spremenljivost v mediolateralni (ML) in anteroposteriorni (AP) smeri ima verjetno različne vzroke. ML- -spremenljivost pri zdravih osebah pomeni rahlo prilagajanje hoje ob iskanju ravnotežja. AP-spremenljivost je povezana s hitrostjo hoje in se spreminja skupaj z rahlimi poprav- ki hitrosti korakanja (28). Oba tipa spre- menljivosti sta povečana pri PB in sta po navadi prisotna že pred pojavom hipokine- zije (29). Opazujemo lahko tudi levo-desno asi- metrijo. Dolžina koraka in čas koraka sta jasno asimetrična, verjetno zaradi asimetri- čnega začetka rigidnosti in bradikinezije pri PB (30). Vidna je tudi asimetrija zgornjih udov, ki je najzgodnejši znak nenormalne hoje pri PB (31). Nadzor telesne drže Nadzor telesne drže pomeni doseganje, ohranjanje in obnavljanje ravnotežja med stojo in hojo (32). Vse tri komponente so pri PB okrnjene (33). Ohranjanje ravnotežja zahteva natančen nadzor nad glavo, rokami in trupom. Med stojo imajo bolniki s PB telesne nihaje z večjo amplitudo, hitrostjo in sunkovitostjo, imajo pa zmanjšano mejo stabilnosti, tj. naj- večji odmik središča mase iz ravnotežja, pre- den je potreben popravek nog (34). Meja stabilnosti posteriorno je pri PB močno pri- zadeta in vidna že zgodaj v poteku bolezni (35). Središče mase telesa se pri tipični sključeni drži bolnikov s PB premakne naprej in morda varuje bolnike pred padci nazaj (36). Lateralni nadzor ravnotežja je močno okrnjen, posebej je povečano late- ralno nihanje med stojo (37). Med obdobjem priprave na hojo so opi- sane različne pričakujoče položajne prila- goditve (PPP), to so nezavedni premiki središča pritiska (SP) stopala v pripravi na zavedne gibe. Primer PPP je lateralni in posteriorni premik SP k nihajni nogi pred začetkom hoje, kar omogoči dvig noge (12, 28). Pri bolnikih s PB so ti premiki majhni in počasni, kar vodi k počasnejšemu začet- ku koraka (38). Obnovitev ravnotežja po zdrsu, spotiku ali drugi motnji je pri bolnikih s PB prav tako neustrezna. Zmanjšano je prilagajanje drže na nepričakovane premike tal. Potrebnih je več poskusov, da se bolniki primerno odzovejo na nepričakovano motnjo (39). Z dovolj vaje pa se lahko navadijo novih pri- lagojenih vzorcev hoje (40). vPLIv GLOBOKE MOŽGaNSKE STIMULaCIJE Učinkovitost DBS STN na motorične simp- tome, kot so rigidnost, tremor in periferna akineza, je jasno dokazana, več dvomov pa se pojavlja pri aksialni simptomatiki (41, 42). Raziskave v splošnem kažejo na dobro odzivnost telesne drže, hoje in ravnotežja na stimulacijo, če so bili ti simptomi že dobro odzivni na levodopo (43, 44). Vpliv DBS STN na ravnotežje in hojo se s časom zmanjša. Nekatere raziskave celo kažejo na večjo pojavnost zamrznitev med hojo in nestabilnosti ter posledično padcev (45). Raziskuje se tudi vpliv frekvence stimula- cije, nižja (60−80 Hz) naj bi povzročala manj zamrznitev (46, 47). Meritve ravnotežja in nadzora hoje lahko opravimo z različnimi specializira- nimi napravami, ki omogočijo zajem kine- matičnih, kinetičnih in elektromiografskih 37Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 37 podatkov. Poskusi se opravljajo pod razli- čnimi pogoji: stoja, začetek hoje, hoja, zapr- te oči, spontana hoja, hitra hoja itd. (19). Številne raziskave so pokazale spremembe teh parametrov po terapiji z zdravili oz. z DBS STN (48). Stoja Pri bolnikih s PB je opazna nenormalna tele- sna drža, ki je posledica rigidnosti oz. povi- šanega tonusa mišic. Rigidnost je prisotna aksialno in v udih, kar prispeva k tipični sklonjeni drži bolnikov. Pretirana aktiv- nost fleksorjev kolkov, kolen in gležnjev povzroča nenormalno ukrivljenost hrbtenice ter sključeno držo (49). Z zdravljenjem z levodopo se vsi ti parametri popravijo (50). Podobno se z zdravljenjem z DBS STN zmanjša nagib trupa, stegen in meč (51, 52). Zniža se aktivnost mišic nog, tako fleksor- jev kot ekstenzorjev (53). Premik pritiska središča stopala Glavne parametre statične drže po navadi opisujemo z uporabo merilne podloge, ki zaznava pritisk. Merimo lahko premik SP stopala v AP- in ML-smereh med mirno stojo. Pri zdravih ljudeh brez pozicijske nestabilnosti se SP vedno premika, vendar so ti premiki kratki in počasni, znotraj omejenega območja, po navadi v sagitalni smeri (54). Hitrost premika SP je eden bolj občutljivih parametrov za zaznavanje spre- memb ravnotežja zaradi staranja oz. nevro- loških bolezni (54, 55). Pri bolnikih s PB se SP premika hitreje in pokrije večjo površi- no, opazujemo tudi asimetrijo med levo in desno nogo (56). Te spremembe so pogosto povezane s padci in slabšim ravnotežjem. Dopaminergična terapija ne izboljša para- metrov statične drže in jih v nekaterih pri- merih celo poslabša, saj lahko pride do večjih premikov SP (57). Rezultati razi- skav o vplivu zdravljenja z DBS STN si nasprotujejo. V nekaterih raziskavah je opisano zmanjšanje velikosti in hitrosti premika SP, nekatere niso dokazale vpliva, tretje kažejo na poslabšanje s premikom SP v ML-smeri (7). Premik SP v posteriorni smeri naj bi se pri DBS STN zmanjšal, ven- dar ne na normalno raven (57). Primerjave med nizko in visoko frek- venco stimulacije niso pokazale večjih sprememb v hitrosti premika SP ali pri pre- miku v ML-smeri. V AP-smeri pri nižji frekvenci stimulacije pa sta opisani rahlo znižani hitrost in velikost premika SP (58). Kombinacija zdravljenja z levodopo in DBS STN povpreči učinke obeh terapij, kar lahko pomeni izboljšanje ali poslab- šanje premika SP. V primeru, da levodopa ne poslabša parametrov SP, DBS STN pa jih izboljša, lahko pričakujemo izboljšanje rav- notežja. Nasprotno lahko pride do poslab- šanja, če negativni učinek dopaminergične terapije prevlada (42, 46). Stoja z motnjami in dinamični nadzor drže Za ocenjevanje dinamičnega nadzora drže prav tako uporabljamo merilno podlogo, ki zaznava pritisk. Preiskovancem lahko omejimo vid in proprioceptivne signale in tako tarčno ocenjujemo spremembe rav- notežja. Test vključuje tudi nagibanje platforme in vsiljene motnje, s katerimi ocenjujemo prilagoditvene odzive. Ob omejitvi senzoričnih signalov se bolnikom s PB poveča nihanje telesa, težje ohranjajo pokončno stojo in poveča se odzivni čas na motnje (59). Ohranjanje ravnotežja med stojo se lahko po zdravljenju z levodopo poslabša, verjetno zaradi diskinezij (60). Zdravljenje z DBS STN po drugi strani izboljša nadzor nad držo, predvsem v testih z omejenimi oz. neskladnimi vidnimi ali somatosenzornimi informacijami (59). Bolnik se po zdravlje- nju z DBS STN bolje odziva na destabili- zacijo, saj se izboljšajo prilagoditveni odzivi na motnje (61). Kombinacija zdravljenja z levodopo in DBS STN kljub temu poslab- ša položajno prilagoditev ob destabilizaci- ji (61). 38 Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 38 Iniciacija hoje  Pri zdravih posameznikih je iniciacija hoje sestavljena iz dveh delov: obdobja pripra- ve in obdobja izvedbe (62). Pri bolnikih s PB med obdobjem priprave opazujemo spre- menjene PPP. Zmanjšana je amplituda in hitrost premika SP v AP- in ML-smereh, tra- janje PPP je podaljšano, prav tako so prisotna neznačilna zaporedja premika SP (63). Med obdobjem izvedbe je znižana hitrost in dol- žina prvega koraka, podaljšan je čas dvoj- ne podpore, število korakov na časovno enoto (kadenca) pa ni opazno spremenjeno (64). Dopaminergično zdravljenje skrajša trajanje in poveča velikost PPP v ML- in AP- smeri, prav tako poveča hitrost ter dolžino prvega koraka, ne vpliva pa na ravnotežje med prvim korakom (65). Vplivi zdravlje- nja z DBS STN na PPP so v različnih razi- skavah nasprotujoči. DBS STN naj bi povečala premik SP v AP-smeri, ne pa tudi v ML-smeri (66). Trajanje PPP je po zdra- vljenju z DBS STN lahko skrajšano ali pa ni opazne razlike (42, 56). Zdravljenje z DBS STN poveča dolžino in hitrost prvega kora- ka, podobno kot zdravljenje z levodopo, izboljša pa tudi ravnotežje pri prvem kora- ku (66). avtomatična hoja Dolžina koraka in hitrost hoje sta pri PB jasno znižana, kadenca pa večinoma osta- ja nespremenjena oz. se celo kompenza- torno poveča (68). Drugi parametri, ki so spremenjeni pri PB, so še variabilnost hoje, obdobje dvojne podpore, gibljivost sklepov noge in trupa, amplituda nihajev rok in nog (69). Zdravljenje z levodopo in zdravljenje z DBS STN izboljšata parametre hoje s pove- čanjem dolžine koraka, hitrosti, gibljivosti nog, zmanjšanjem obdobja dvojne podpo- re in normalizacijo aktivacije mišic nog (67). DBS STN še dodatno zmanjša asimetrijo postavljanja stopal, variabilnost korakov in poveča koordinacijo udov ter tako omogo- ča bolj fiziološko hojo (70). Znižana fre- kvenca stimulacije ne prinaša dodatnega izboljšanja v primerjavi z visoko frekven- co (58). Kombinacija levodope in DBS STN še dodatno poveča hitrost hoje (71). ZaKLJUČEK Zdravljenje z DBS STN ima različne vpli- ve na parametre hoje in nadzor drže pri bol- nikih s PB. Zdravljenje z DBS STN zmanjša nagib trupa, stegen in meč, ki nastane zaradi pretirane aktivnosti fleksorjev. Vpliv DBS STN na premik SP je nejasen, raziskave opisujejo tako povečanje kot zmanjšanje premika SP med mirno stojo. Zdravljenje z DBS izboljša nadzor nad držo v testih z omejenimi oz. neskladnimi vidnimi ali somatosenzornimi informacijami in izbolj- ša prilagoditveni odziv na motnje med stojo. Vplivi zdravljenja z DBS STN na PPP in nadzor drže pri hoji še niso dokazani. Nekatere raziskave pa kažejo, da zdravlje- nje z DBS STN poveča dolžino in hitrost prvega koraka in izboljša ravnotežje pri prvem koraku. Zdravljenje z DBS STN izboljša parametre hoje s povečanjem dol- žine koraka, hitrosti, gibljivosti nog, zmanj- šanjem obdobja dvojne podpore in norma- lizacijo aktivacije mišic nog. Zmanjša se asimetrija postavljanja stopal, variabilnost korakov in poveča koordinacija udov, kar omogoča bolj fiziološko hojo. Opažamo močno povezavo med izbolj- šanjem aksialnih motoričnih znakov pri zdravljenju z levodopo pred vstavitvijo elektrod za DBS in pozitivnim vplivom zdravljenja z DBS STN na iste znake po vsta- vitvi. Videti je, da imata DBS in levodopa podobne vplive na parametre hoje in nad- zor drže in da se s kombinacijo obeh tera- pij hoja dodatno izboljša. FINaNCIRaNJE Pisanje članka je bilo delno financirano s strani Javne agencije za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije, raziskoval- ni program P1-0389, raziskovalna projek- ta J7-2600 in J7-3150. 39Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 39 LITERaTURa 1. Gómez-Esteban JC, Zarranz JJ, Lezcano E, et al. Influence of motor symptoms upon the quality of life of patients with Parkinson’s disease. Eur Neurol. 2007; 57 (3): 161–5. 2. Rossi M, Bruno V, Arena J, et al. Challenges in PD patient management after DBS: A pragmatic review. Mov Disord Clin Pract. 2018; 5 (3): 246–54. 3. Krauss JK, Lipsman N, Aziz T, et al. Technology of deep brain stimulation: Current status and future directions. Nat Rev Neurol. 2021; 17 (2): 75–87. 4. Benabid AL, Pollak P, Louveau A, et al. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol. 1987; 50 (1–6): 344–46. 5. Gardner J. A history of deep brain stimulation: Technological innovation and the role of clinical assessment tools. Soc Stud Sci. 2013; 43 (5): 707–28. 6. Guzzi G, Della Torre A, Chirchiglia D, et al. Critical reappraisal of DBS targeting for movement disorders. J Neurosurg Sci. 2016; 60 (2): 181–8. 7. Collomb-Clerc A, Welter ML. Effects of deep brain stimulation on balance and gait in patients with Parkinson’s disease: A systematic neurophysiological review. Neurophysiol Clin. 2015; 45 (4–5): 371–88. 8. Kalia L V, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. 2015; 386 (9996): 896–912. 9. Dickson DW. Neuropathology of Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2018; 46 (Suppl 1): 30–3. 10. Pfeiffer RF. Autonomic dysfunction in Parkinson’s disease. Expert Rev Neurother. 2012; 12 (6): 697–706. 11. Fasano A, Fung VSC, Lopiano L, et al. Characterizing advanced Parkinson’s disease: OBSERVE-PD observational study results of 2615 patients. BMC Neurol. 2019; 19 (1): 50. 12. Aldred J, Anca-Herschkovitsch M, Antonini A, et al. Application of the ‘5-2-1’ screening criteria in advanced Parkinson’s disease: Interim analysis of DUOGLOBE. Neurodegener Dis Manag. 2020; 10 (5): 309–23. 13. Flisar D, Zupančič Križnar N, Trošt M, et al. Možnosti zdravljenja napredovale Parkinsonove bolezni. Zdrav Vestn. 2016; 85 (7–8): 401–9. 14. Öthman M, Widman E, Nygren I, et al. Initial experience of the levodopa–entacapone–carbidopa intestinal gel in clinical practice. J Pers Med. 2021; 11 (4): 254. 15. McIntyre CC, Anderson RW. Deep brain stimulation mechanisms: The control of network activity via neuro- chemistry modulation. J Neurochem. 2016; 139 (Suppl 1): 338–45. 16. Lozano AM, Lipsman N, Bergman H, et al. Deep brain stimulation: Current challenges and future directions. Nat Rev Neurol. 2019; 15 (3): 148–60. 17. Simoneau GG, Heiderscheit BC. Kinesiology of Walking. In: Neumann DA. Kinesiology of the Musculoskeletal System: Foundations for Rehabilitation. Vol 14. 2nd ed. Amsterdam: Mosby Elsevier; 2010. p. 653–705. 18. Takakusaki K. Functional neuroanatomy for posture and gait control. J Mov Disord. 2017; 10 (1): 1–17. 19. Mirelman A, Shema S, Maidan I, et al. Gait. Handb Clin Neurol. 2018; 159: 119–34. 20. Takakusaki K. Neurophysiology of gait: From the spinal cord to the frontal lobe. Mov Disord. 2013; 28 (11): 1483–91. 21. Mirelman A, Bonato P, Camicioli R, et al. Gait impairments in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2019; 18 (7): 697–708. 22. Creaby MW, Cole MH. Gait characteristics and falls in Parkinson’s disease: A systematic review and meta- -analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2018; 57: 1–8. 23. Peterson DS, Horak FB. Neural control of walking in people with Parkinsonism. Physiology (Bethesda). 2016; 31 (2): 95–107. 24. Dietz V, Michel J. Locomotion in Parkinson’s disease: Neuronal coupling of upper and lower limbs. Brain. 2008; 131 (12): 3421–31. 25. Wright WG, Gurfinkel VS, Nutt J, et al. Axial hypertonicity in Parkinson’s disease: Direct measurements of trunk and hip torque. Exp Neurol. 2007; 208 (1): 38–46. 26. Huxham F, Baker R, Morris ME, et al. Head and trunk rotation during walking turns in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008; 23 (10): 1391–97. 27. Barbe MT, Amarell M, Snijders AH, et al. Gait and upper limb variability in Parkinson’s disease patients with and without freezing of gait. J Neurol. 2014; 261 (2): 330–42. 28. Collins SH, Kuo AD. Two Independent Contributions to step variability during over-ground human walking. PLoS One. 2013; 8 (8): e73597. 40 Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 40 29. Hausdorff JM. Gait dynamics in Parkinson’s disease: Common and distinct behavior among stride length, gait variability, and fractal-like scaling. Chaos. 2009; 19 (2): 026113. 30. Plotnik M, Hausdorff JM. The role of gait rhythmicity and bilateral coordination of stepping in the pathophysiology of freezing of gait in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 2): 444–50. 31. Mirelman A, Bernad-Elazari H, Thaler A, et al. Arm swing as a potential new prodromal marker of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2016; 31 (10): 1527–34. 32. Pollock AS, Durward BR, Rowe PJ, et al. What is balance? Clin Rehabil. 2000; 14 (4): 402–6. 33. Kim SD, Allen NE, Canning CG, et al. Postural instability in patients with Parkinson’s disease. Epidemiology, pathophysiology and management. CNS Drugs. 2013; 27 (2): 97–112. 34. Menant JC, Latt MD, Menz HB, et al. Postural sway approaches center of mass stability limits in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011; 26 (4): 637–43. 35. Horak FB, Mancini M. Objective biomarkers of balance and gait for Parkinson’s disease using body-worn sensors. Mov Disord. 2013; 28 (11): 1544–51. 36. Schieppati M, Nardone A. Free and supported stance in Parkinson’s disease: The effect of posture and »pos- tural set« on leg muscle responses to perturbation, and its relation to the severity of the disease. Brain. 1991; 114 (3): 1227–44. 37. Wilczyński J, Pedrycz A, Zieliński E, et al. Postural stability in Parkinson’s disease patients. Acta Bioeng Biomech. 2017; 19 (4): 135–41. 38. Mancini M, Zampieri C, Carlson-Kuhta P, et al. Anticipatory postural adjustments prior to step initiation are hypometric in untreated Parkinson’s disease: An accelerometer-based approach. Eur J Neurol. 2009; 16 (9): 1028–34. 39. Oates AR, Van Ooteghem K, Frank JS, et al. Adaptation of gait termination on a slippery surface in Parkinson’s disease. Gait Posture. 2013; 37 (4): 516–20. 40. Gaßner H, Steib S, Klamroth S, et al. Perturbation treadmill training improves clinical characteristics of gait and balance in Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis. 2019; 9 (2): 413–26. 41. Bakker M, Esselink RAJ, Munneke M, et al. Effects of stereotactic neurosurgery on postural instability and gait in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2004; 19 (9): 1092–99. 42. Lizarraga K, Luca C, De Salles A, et al. Asymmetric neuromodulation of motor circuits in Parkinson’s disease: The role of subthalamic deep brain stimulation. Surg Neurol Int. 2017; 8 (1): 261. 43. Navratilova D, Krobot A, Otruba P, et al. Deep brain stimulation effects on gait pattern in advanced Parkinson’s disease patients. Front Neurosci. 2020; 14: 814. 44. Schlenstedt C, Shalash A, Muthuraman M, et al. Effect of high-frequency subthalamic neurostimulation on gait and freezing of gait in Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol. 2017; 24 (1): 18–26. 45. Fleury V, Pollak P, Gere J, et al. Subthalamic stimulation may inhibit the beneficial effects of levodopa on akinesia and gait. Mov Disord. 2016; 31 (9): 1389–97. 46. Su D, Chen H, Hu W, et al. Frequency-dependent effects of subthalamic deep brain stimulation on motor symptoms in Parkinson’s disease: A meta-analysis of controlled trials. Sci Rep. 2018; 8 (1): 14456 47. Xie T, Padmanaban M, Bloom L, et al. Effect of low versus high frequency stimulation on freezing of gait and other axial symptoms in Parkinson patients with bilateral STN DBS: A mini-review. Transl Neurodegener. 2017; 6 (1): 13. 48. Mirelman A, Bonato P, Camicioli R, et al. Gait impairments in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2019; 18 (7): 697–708. 49. Ashour R, Jankovic J. Joint and skeletal deformities in Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and pro- gressive supranuclear palsy. Mov Disord. 2006; 21 (11): 1856–63. 50. Benninger F, Khlebtovsky A, Roditi Y, et al. Beneficial effect of levodopa therapy on stooped posture in Parkinson’s disease. Gait Posture. 2015; 42 (3): 263–8. 51. Schlenstedt C, Gavriliuc O, Boße K, et al. The effect of medication and deep brain stimulation on posture in Parkinson’s disease. Front Neurol. 2019; 10: 1254. 52. Ferrarin M, Rizzone M, Bergamasco B, et al. Effects of bilateral subthalamic stimulation on gait kinematics and kinetics in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 2005; 160 (4): 517–27. 53. Crenna P, Carpinella I, Rabuffetti M, et al. Impact of subthalamic nucleus stimulation on the initiation of gait in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 2006; 172 (4): 519–32. 54. Winter D. Human balance and posture control during standing and walking. Gait Posture. 1995; 3 (4): 193–214. 41Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 41 55. Ko JH, Newell KM. Aging and the complexity of center of pressure in static and dynamic postural tasks. Neurosci Lett. 2016; 610: 104–19. 56. Shin C, Ahn TB. Asymmetric dynamic center-of-pressure in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2020; 408: 116559. 57. Guehl D, Dehail P, de Sèze MP, et al. Evolution of postural stability after subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease: A combined clinical and posturometric study. Exp Brain Res. 2006; 170 (2): 206–15. 58. Vallabhajosula S, Haq IU, Hwynn N, et al. Low-frequency versus high-frequency subthalamic nucleus deep brain stimulation on postural control and gait in parkinson’s disease: A quantitative study. Brain Stimul. 2015; 8 (1): 64–75. 59. Colnat-Coulbois S. Bilateral subthalamic nucleus stimulation improves balance control in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76 (6): 780–7. 60. Bloem BR, Beckley DJ, van Dijk JG, et al. Influence of dopaminergic medication on automatic postural responses and balance impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1996; 11 (5): 509–21. 61. Stolze H, Klebe S, Poepping M, et al. Effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on parkinsonian gait. Neurology. 2001; 57 (1): 144–6. 62. Elble RJ, Moody C, Leffler K, et al. The initiation of normal walking. Mov Disord. 2004; 9 (2): 139–46. 63. Rogers MW, Kennedy R, Palmer S, et al. Postural preparation prior to stepping in patients with Parkinson’s disease. J Neurophysiol. 2011; 106 (2): 915–24. 64. Gantchev N, Viallet F, Aurenty R, et. al. Impairment of posturo-kinetic co-ordination during initiation of forward oriented stepping movements in parkinsonian patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996; 101 (2): 110–20. 65. Burleigh-Jacobs A, Horak FB, Nutt JG, et al. Step initiation in Parkinson’s disease: Influence of levodopa and external sensory triggers. Mov Disord. 1997; 12 (2): 206–15. 66. Rocchi L, Carlson-Kuhta P, Chiari L, et al. Effects of deep brain stimulation in the subthalamic nucleus or globus pallidus internus on step initiation in Parkinson disease: Laboratory investigation. J Neurosurg. 2012; 117 (6): 1141–9. 67. Liu W, McIntire K, Kim SH, et al. Bilateral subthalamic stimulation improves gait initiation in patients with Parkinson’s disease. Gait Posture. 2006; 23 (4): 492–8. 68. Morris ME, Iansek R, Matyas TA, et al. The pathogenesis of gait hypokinesia in Parkinson’s disease. Brain. 1994; 117 (5): 1169–81. 69. Djurić-Jovičić M, Belić M, Stanković I, et al. Selection of gait parameters for differential diagnostics of patients with de novo Parkinson’s disease. Neurol Res. 2017; 39 (10): 853–61. 70. Johnsen EL, Mogensen PH, Sunde NA, et al. Improved asymmetry of gait in Parkinson’s disease with DBS: Gait and postural instability in Parkinson’s disease treated with bilateral deep brain stimulation in the sub- thalamic nucleus. Mov Disord. 2009; 24 (4): 588–95. 71. Hausdorff JM, Gruendlinger L, Scollins L, et al. Deep brain stimulation effects on gait variability in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009; 24 (11): 1688–92. Prispelo 9. 2. 2022 42 Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 42 Živa Dolenšek1, Tomaž Kocjan2 Hiperandrogenizem po menopavzi  Hyperandrogenism After Menopause IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: hiperandrogenizem, menopavza, prolaktinom, testosteron, tumor jajčnika Hiperandrogenizem po menopavzi nastane zaradi absolutnega ali relativnega presežka androgenih hormonov. Klinično se kaže s hirsutizmom, aknami in androgeno alopecijo, v hujših primerih tudi z virilizacijo. Razlikovati moramo med redkimi tumorskimi in pogo- stimi netumorskimi (funkcionalnimi) vzroki. Diagnostika temelji na natančni anamne- zi in kliničnem pregledu, sledi določitev dehidroepiandrosteron sulfata in testosterona, po potrebi še druge hormonske preiskave in usmerjena slikovna diagnostika. Predstavljamo primer 51-letne pomenopavzne ženske s hudim, hitro nastalim hiperandrogenizmom in zelo zvišanim celokupnim testosteronom, pri kateri so zaradi najdbe zvišanega inzulinu podobnega rastnega dejavnika 1 in tumorja hipofize na MR diagnosticirali akromegali- jo, čeprav bolnica ni imela značilnih kliničnih znakov, pa tudi zavrtje rastnega hormona po obremenitvi z glukozo je bilo ustrezno. Nevrokirurg je pred operacijo zaprosil za drugo mnenje. Ugotovili smo tumor Leydigovih celic desnega jajčnika. Po obojestranski odstra- nitvi jajčnikov in jajcevodov se je raven testosterona normalizirala, klinični znaki hiper- androgenizma pa nazadovali. Ker se je tudi raven inzulinu podobnega dejavnika 1 normalizirala, smo sklepali, da je bil zvišan zaradi spodbujevalnega učinka testosterona na somatotropno os. Dokazali smo, da je tumor hipofize makroprolaktinom. Raven pro- laktina se je po uvedbi dopaminskega agonista normalizirala, pričakujemo zmanjšanje tumorja, predviden je kontrolni MR. Če pri ženski po menopavzi klinično ugotovimo hiper- androgenizem, moramo opredeliti izraženost, čas in hitrost nastanka hiperandrogeni- zma ter določiti vrednosti androgenih hormonov v serumu. Skupek različnih vzrokov hiperandrogenizma lahko predstavlja diagnostični izziv, kot je bil v predstavljenem kli- ničnem primeru. Optimalna obravnava bolnika s tumorjem hipofize vedno vključuje opre- delitev funkcijske rezerve žleze, vsaj ob kliničnem sumu na čezmerno izločanje hipofiznih hormonov pa še ustrezne dodatne teste. aBSTRaCT KEY WORDS: hyperandrogenism, menopause, prolactinoma, testosterone, ovarian tumor Postmenopausal hyperandrogenism results from absolute or relative androgen excess. It presents with hirsutism, acne, and androgenetic alopecia, in most severe cases with virilisation. We must differentiate between rare tumorous, and common, nontumorous 1 Živa Dolenšek, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; zdolens1@gmail.com 2 Prof. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 43Med Razgl. 2023; 62 (1): 43–54 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 43 (functional) causes. Diagnosis is based on a detailed history and clinical examination, followed by the measurement of dehydroepiandrosterone-sulphate and testosterone with additional hormone testing and imaging when necessary. We present a 51-year-old post- menopausal patient with severe, rapidly progressing hyperandrogenism and substantially elevated total testosterone. She was diagnosed with acromegaly due to an elevated insu- lin growth factor-1 and pituitary tumor on MRI, despite lacking acromegalic features and appropriate growth hormone suppression after glucose load. A second opinion was reque- sted by the neurosurgeon. We found a Leydig tumor of the right ovary. After a bilateral salpingo-oophorectomy, testosterone levels normalized and hyperandrogenism subsided. Since the insulin growth factor-1 also normalized, we concluded that its high levels were caused by the stimulatory effect of testosterone on the somatotropic axis. The pituitary tumor was recognized as macroprolactinoma. Prolactin normalized with a dopaminergic agonist. A follow-up MRI is scheduled to confirm the tumor shrinkage. If hyperandroge- nism is clinically suspected in a postmenopausal female, we need to determine the seve- rity, timing of the onset, and progression of hyperandrogenism as well as measure the serum androgen values. When there is a combination of etiologies for hyperandrogenism, the diagnosis can be challenging – as it was in the presented case. Optimal management of patients with a pituitary tumor always includes the determination of the functional reserve of the gland, and further testing in case of clinical suspicion of pituitary hormone hypersecretion. odpornost na inzulin s posledično zvišano ravnijo inzulina v krvi, ki jo najdemo pred- vsem pri debelih ženskah, ko inzulin učin- kuje kot dodaten gonadotropin (6). Klinično je pomembno, da ločimo med fiziološkimi spremembami po menopavzi in bolezenskim hiperandrogenizmom v tem obdobju (7). HIPERaNDROGENIZEM PO MENOPavZI Klinična slika Hiperandrogenizem pomeni presežek androgenov pri ženskah, ki se kaže pred- vsem s hirsutizmom, aknami in androge- no alopecijo, v hujših primerih pa tudi z virilizacijo (8, 9). Prizadene 5–10 % žensk (10, 11). Hirsutizem je opredeljen kot rast ter- minalnih dlak po moškem tipu pri ženskah. Terminalne dlake so za razliko od velusnih dlak debele, grobe, dolge in pigmentirane dlake, ki rastejo na lasišču, tvorijo obrvi in trepalnice, po puberteti pa se pojavijo tudi 44 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi UvOD Menopavza je zadnja spontana menstrua- cija, ki označuje začetek pomenopavze. Določimo jo za nazaj, saj velja pravilo, da je zadnja menstruacija tista, ki ji dvanajst mesecev ne sledi več nobena (1, 2). V tem obdobju se vrednosti estrogenov naglo zni- žajo, posledično pa zvišajo vrednosti gona- dotropinov, to je folikle stimulirajočega hormona (FSH) in luteinizirajočega hor- mona (LH) (2, 3). Visoke vrednosti LH še dolgo vzdržujejo izločanje androgenov, predvsem testosterona, iz jajčnikov (2, 4). Ravnovesje med estrogeni in androgeni se dodatno poruši, ker se pri pomenopav- znih ženskah vrednosti beljakovine za veza- vo spolnih hormonov (angl. sex hormone binding globulin, SHBG) postopno znižuje- jo, kar pomeni, da je na voljo vedno več pro- stega, biološko aktivnega testosterona (2, 5). Vse to je razlog, da veliko pomenopavznih žensk poroča o pojavu neželene porašče- nosti, predvsem na bradi, in o neželeni izgu- bi las. Dodatno lahko zviša nivo androgenov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 44 drugje na telesu, glede na spol. Diagnozo postavimo s točkovanjem po Ferrimanu in Gallweyju, tako da ocenimo prisotnost ter- minalnih dlak nad zgornjo ustnico, na bradi, prsih, trebuhu, nadlakteh, stegnih in hrbtu (slika 1) (12, 13). Uporabimo števil- čno lestvico od 0 (terminalnih dlak ni) do 4 (poraščenost, podobna kot pri odraslem moškem). Diagnostični prag (nad 95. per- centilom za določeno populacijo) se razli- kuje glede na raso in etnično pripadnost in je (13): • 2 točki za Azijke, • 6 točk za ženske iz Južne Amerike, • 8 točk za večino belk in črnke, • 9 točk za ženske iz Sredozemlja in Bližnjega vzhoda. Pri belkah vrednosti do 15 vrednotimo kot blažji hirsutizem, seštevek nad 25 pa pome- ni hujšo obliko hirsutizma (13). Za razliko od hirsutizma je hipertrihoza na splošno zvečana poraščenost, ki ni posledica hiper- androgenizma, ampak je lahko dedna ali posledica delovanja določenih zdravil (9). Akne delimo glede na vrsto sprememb na komedone, papulopustularne in nodu- locistične, glede na obsežnost pa na blage, zmerne in hude. Androgeni povzročijo pove- čanje žlez lojnic in posledično zvečano nasta- janje loja. K nastanku aken pripomoreta še vnetje in kolonizacija s Propionibacterium acnes. Večina žensk z aknami nima hiper- androgenizma, nanj pa moramo posumiti, kadar so akne hude in so pridružene nered- ne menstruacije, hirsutizem ali androgena alopecija (8). Androgena alopecija je izraz, ki je uvel- javljen v klinični praksi, čeprav je pravilneje govoriti o ženski plešavosti ali ženskem vzorcu izgube las (angl. female pattern hair loss, FPHL). Ko klinično ugotovimo to sta- nje, moramo vedno oceniti, ali gre za pre- sežek androgenov. Če je raven androgenov normalna, izolirane FPHL ne upoštevamo kot znak hiperandrogenizma (14). Zaradi viš- jih vrednosti androgenov se anagena faza rasti las skrajša in lasni folikli zmanjšajo. Posledično velusni lasje nadomestijo ter- minalne (8, 14). Opisana sta dva značilna fenotipa FPHL, in sicer (slika 2) (14): • Ludwigov vzorec: na splošno zmanjša- na gostota las na frontalnem in tempo- ralnem področju z ohranjeno frontalno lasno linijo, brez plešavosti na temenu (slika 2b) in 45Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 1.Prilagojeno točkovanje po Ferrimanu in Gallweyju za diagnozo hirsutizma. Ocenimo devet telesnih podro- čij pri ženski s točkami od 0 (terminalnih dlak ni) do 4 (poraščenost, podobna kot pri odraslem moškem) (12). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 45 • vzorec božične smreke: izguba las v me- diani liniji, ki narašča proti frontalnemu področju (slika 2c). Kadar ima ženska hujši primer hiperandro- genizma, lahko razvije Hamiltonov oz. moški vzorec izgube las (angl. male pattern hair loss, MPHL) – pomik frontalne lasne linije in alopecija na temenu (slika 2a) (14). Diagnozo virilizacije lahko postavimo, če pri ženski poleg hirsutizma, aken in andro- gene alopecije klinično ugotovimo še pove- čan klitoris (>1,5×2,5cm), nižji glas, zvečano mišično maso, zmanjšanje dojk in ameno- rejo. Zadnja dva kriterija zaradi fizioloških sprememb po menopavzi pri pomenopav- zni ženski nista potrebna. Virilizacija je obi- čajno, ne pa vedno, posledica zelo visokih 46 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi vrednosti androgenov. Če nastopi hitro, npr. v roku nekaj tednov ali mesecev, mora- mo posumiti na tumor jajčnika ali nadled- vične žleze (6, 8, 15). vzroki  Ločimo tumorske in netumorske (funkcio- nalne) vzroke (tabela 1) (6, 15). Diagnostični algoritem Diagnostika mora biti stopenjska in obse- ga usmerjeno anamnezo, klinični pregled ter laboratorijske in slikovne preiskave (slika 3) (6, 15). Najpomembnejši so podatki o času in hitrosti pojava simptomov androgenizacije. Prisotnost simptomov hiperandrogenizma v rodnem obdobju s poslabšanjem klinične Tabela 1. Vzroki za hiperandrogenizem po menopavzi (6, 15). PCOS – sindrom policističnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome), DHEA – dehidroepiandrosteron. Netumorski (funkcionalni) vzroki Tumorski vzroki • PCOS, • Maligni ali benigni tumorji nadledvične žleze • (neklasična) kongenitalna adrenalna hiperplazija, (androgenizirajoči karcinom ali adenom), • hipertekoza jajčnikov, • maligni ali benigni tumorji jajčnika (tumor • debelost, Leydigovih in Sertolijevih celic (androblastom)), • stanja odpornosti na inzulin, • tumor hilusnih celic, • Cushingov sindrom, • granulozni tekacelični tumor, • akromegalija, • metastatski nevroendokrini tumorji ali tumorji • hiperprolaktinemija in prebavil in • zdravila: testosteron ali DHEA, valprojska kislina, • cistadenomi. okskarbazepin, danazol in glukokortikoidi. Slika 2.Različni fenotipi ženske plešavosti (angl. female pattern hair loss, FPHL): Hamiltonov oz. moški vzo- rec plešavosti (angl. male pattern hair loss, MPHL) (a), Ludwigov vzorec (b), vzorec božične smreke (c) (14). (a) (b) (c) mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 46 slike po menopavzi kaže na netumorski vzrok bolezni. Nasprotno je hiter pojav simptomov hiperandrogenizma ali celo virilizacije v nekaj tednih ali mesecih zelo sumljiv za tumorski vzrok (6, 15, 16). Tudi hipertekozo jajčnikov (hiperplazija strome jajčnika s celično luteinizacijo) v glavnem diagnosticiramo pri pomenopavznih žen- skah. Čeprav lahko povzroči virilizacijo z zelo visokimi vrednostmi celokupnega testosterona (> 5 nmol/l), hiperandrogeni- zem običajno napreduje počasi, vrednosti drugih androgenov so normalne, gonado- tropina pa visoka. Bolnice razvijejo zna- čilne znake odpornosti na inzulin in druge zaplete, podobno kot pri sindromu polici- stičnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome, PCOS) (6, 17). Pridobimo tudi podatke o spremembah telesne teže, o sta- rosti ob menarhi in menopavzi, rednosti ciklov pred menopavzo in jemanju zdravil (6, 15). Z usmerjenim kliničnim pregledom potrdimo znake hiperandrogenizma. S toč- kovanjem ocenimo, ali gre za hirsutizem. Pozorni smo na prisotnost androgene alo- pecije, aken, odtekanje mleka iz dojk (galak- toreja), obraznih potez, značilnih za akro- megalijo ali Cushingov sindrom, zvišanega krvnega tlaka, artropatije in/ali glavobola. 47Med Razgl. 2023; 62 (1): • znaki, prisotni že pred menopavzo • blag/zmeren hiperandrogenizem • počasno slabšanje • virilizacija odsotna predhodna funkcionalna motnja s poslabšanjem zaradi menopavze (PCOS/KAH) debelost h iiperandrogenizem po menopavz anamneza klinični pregled serumski androgeni a • redne menstruacije pred menopavzo • galaktoreja • značilne akromegalne/ cushingoidne obrazne poteze • hipertenzija • artropatija • glavobol • izpadi v vidnem polju prolaktin IGF 1 17 OH progesteron TSH 1 mg DMT – – endokrinopatija • začetek težav po menopavzi • hud hiperandrogenizem • nenaden nastop znakov • hitro slabšanje • virilizacija visok celokupni testosteron UZ jajčnikov, MR jajčnikov tumor jajčnikov visok DHEA S– CT/MR nadledvičnic tumor nadledvičnice Slika 3.Diagnostični algoritem za obravnavo hiperandrogenizma pri pomenopavzni ženski. Pregled serum- skih androgenov (a) zajema določitev celokupnega testosterona in dehidroepiandrosteron sulfata (DHEA-S) (6, 15). PCOS – sindrom policističnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome), KAH – konge- nitalna adrenalna hiperplazija, IGF-1 – inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor-1), 17-OH progesteron – 17-hidroksiprogesteron, TSH – tirotropin (angl. thyroid stimulating hormone), DMT – deksametazonski test, DHEA-S – dehidroepiandrosteron sulfat. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 47 Orientacijsko ocenimo tudi vidno polje, ki bi lahko bilo okrnjeno zaradi tumorja hipo- fize (6, 15, 18–20). Sledi določitev serumske vrednosti celokupnega testosterona in dehidroepian- drosteron sulfata (DHEA-S) (6, 9, 15, 16). Znatno zvišane vrednosti celokupnega testosterona (> 5 nmol/l) in/ali DHEA-S (>20µmol/l) so sumljive za tumorski hiper- androgenizem, čeprav ne pomenijo vedno prisotnosti tumorja (6, 8, 15, 16). Ker ima del bolnic s tumorji nižje vrednosti androgenov od navedenih, sta vedno ključna potek simp- tomov in znakov ter klinična ocena (10, 11, 21–23). Diferencialno diagnostično so v pomoč morda tudi vrednosti gonadotropinov (23). Če so bile menstruacije predhodno redne, hirsutizem pa je blag, posumimo na endo- krinopatijo in opravimo še dodatne teste, ki jih ustrezno prilagodimo morebitnim zna- čilnim simptomom in znakom. Določimo še (6, 15, 16, 24): • prolaktin, • inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor-1, IGF-1) in v pri- meru povišanega IGF-1 preverimo ustre- znost zavrtja sproščanja rastnega hormona (angl. somatotropic hormone, STH) po oral- nem glukoznem tolerančnem testu (OGTT), • 17-hidroksiprogesteron (17-OH proge- steron) in • tirotropin (angl. thyroid stimulating hor- mone, TSH). Napravimo lahko tudi deksametazonski test (DMT) (s peroralnim vnosom 1 mg deksametazona) z določitvijo kortizola (6). Visoke vrednosti celokupnega testoste- rona in normalne vrednosti DHEA-S naka- zujejo, da je izvor androgenov v jajčnikih. Androgenizirajoči tumorji jajčnika so lahko zelo majhni in jih ne prikažemo z UZ skozi nožnico (25). Bolj občutljiva je MR jajčnikov, vendar tudi tam tumor ni vedno viden (23, 26). MR jajčnikov ima tudi dobro občutlji- vost in specifičnost pri odkrivanju hiperte- koze jajčnikov, kjer so vidni obojestransko povečani jajčniki s homogenim hipointen- zivnim signalom na T2- in T1-poudarjenih sekvencah (17, 27). Visok DHEA-S kaže na tumor nadledvične žleze, ki ga lahko potr- dimo s CT ali MR (6, 15, 20). Če smo z anam- nezo, pregledom in hormonskimi testi ugo- tovili akromegalijo ali hiperprolaktinemijo, napravimo slikanje glave z MR po postop- ku za hipofizo (6, 15). Ustrezno razširimo tudi diagnostiko Cushingovega sindroma, za potrditev neklasične kongenitalne adrenal- ne hiperplazije pa je treba opraviti hitri test s kortikotropinom (angl. adrenocorticotropic hormone, ACTH) (28). Zdravljenje Hiperandrogenizem zdravimo vzročno in simptomatsko. Tumorske vzroke zdravi- mo večinoma kirurško z odstranitvijo nad- ledvičnih žlez oz. jajčnikov, ki jih odstrani- mo tudi pri hipertekozi (6, 17, 27). Na nekatere netumorske vzroke lahko vpliva- mo s spremembo življenjskega sloga in zni- žanjem telesne teže, pri čemer si lahko pogosto pomagamo tudi z dodatkom zdra- vil, npr. metformina. Uporabimo lahko tudi antiandrogene, kot sta spironolakton in ciproteron acetat (6, 9, 15). Sistemsko zdra- vljenje lahko dopolnimo z lokalnim, npr. laserskim odstranjevanjem dlak (9, 13). Androgeno alopecijo izboljšamo z lokalnim nanosom raztopine minoksidila, po potre- bi dodamo zaviralec 5α-reduktaze ali antian- drogen (14). Hipofizne adenome zdravimo praviloma kirurško, le prolaktinome z dopa- minskimi agonisti (29, 30). PRIKaZ PRIMERa 51-letna ženska je po nastopu menopavze pred petimi leti opažala stopnjevanje poraš- čenosti in močnejše izpadanje las. Ker se je stanje konec leta 2019 znatno poslabšalo, je v marcu 2020 opravila pregled pri der- matologu, ki je ugotovil androgeno alope- cijo s poudarjenimi recesusi na sencih in žariščem alopecije na temenu. Opisal je tudi hipertrihozo nad zgornjo ustnico, po 48 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 48 ramenih, licih, vratu, hrbtu in proti popku. Predlagal je lokalno zdravljenje z nanaša- njem raztopine minoksidila na lasišče, ven- dar ga bolnica zaradi pordele kože ni dolgo uporabljala, pač pa je nosila lasuljo. Za nadaljnjo diagnostiko je bila napotena k endokrinologu, kjer je bila pregledana v maju 2021. Tam je povedala, da je imela redne menstruacije od 12. leta, vrsto let pa je kot kontraceptiv uporabljala Stediril®. Zanosila in rodila je štirikrat, brez težav. Od pridruženih bolezni je navedla mejno bazal- no glikemijo, zvišano raven maščob v krvi in Hashimotov tiroiditis v evtirotični fazi. Večkrat je bila operirana zaradi zožitve hrbtenjačnega kanala in hernije diska, zara- di žolčnih kamnov so ji odstranili žolčnik. Alergična naj bi bila na jodno kontrastno sredstvo. Zdravil redno ni prejemala. Klinično je endokrinolog poleg mejne debelosti (indeks telesne mase (ITM) 30,4 kg/m2), hir- sutizma in androgene alopecije opisal še rde- čico obraza in zadebeljene obrazne gube. Preizkus na galaktorejo je bil negativen. Hormonske preiskave so pokazale: • močno zvišan celokupni testosteron (38,4 nmol/l; referenčna vrednost < 1,49 nmol/l) ob povsem zavrtih gonadotropinih, • normalen androstendion (5,25 nmol/l; referenčna vrednost 1,05–7,22 nmol/l) in DHEA-S (1,1 µmol/l; referenčna vrednost 0,95–11,67 µmol/l), • popolno zavrtje kortizola ob 1 mg DMT, • znižan prosti tiroksin (pT4) (8,8 pmol/l; referenčna vrednost 11,3–18,8 pmol/l) ob neustrezno normalnem TSH (0,9mU/l; referenčna vrednost 0,59–4,23 mU/l) in prostem trijodtironinu (pT3) (3,9 pmol/l; referenčna vrednost 3,5–6,5 pmol/l) • ter zvišan IGF-1 (224 µg/l; referenčna vrednost glede na starost in spol 53,0– 189,6 µg/l). Prolaktin ni bil določen. Na podlagi opravljenih preiskav so sveto- vali ginekološki pregled in CT trebuha po postopku za nadledvični žlezi zaradi izklju- čitve androgenizirajočega tumorja, poleg tega pa tudi OGTT z določitvijo STH in MR glave po postopku za hipofizo zaradi suma na akromegalijo. Ginekološki pregled in UZ skozi nožnico sta bila brez posebnosti. CT abdomna je pokazal, da sta nadledvični žlezi normalni, viden pa je bil nekoliko povečan desni jaj- čnik glede na levega, tako da so zaradi natančnejše opredelitve spremembe sve- tovali še MR. Po OGTT je prišlo do ustre- znega zavrtja STH (bazalno 0,45 µg/l, po 30 min 0,25µg/l, po 60 min 0,22µg/l in po 120 min 0,21µg/l; referenčna vrednost < 0,4µg/l). MR glave je pokazala 20 × 23 mm velik, delno cističen tumor hipofize, najverjetneje makroadenom, ki je nekoliko odrival kri- žanje optičnega živca (lat. chiasma opti- cum) in se širil tudi levo ob turško sedlo (lat. sella turcica) ter delno obraščal notranjo karotidno arterijo (slika 4). Pregled vidne- ga polja sicer ni pokazal izpadov. Na po- dlagi vseh opravljenih preiskav je v začetku septembra 2021 endokrinolog zaključil, da gre najverjetneje za STH-makroadenom hipofize z akromegalijo, predlagal opera- tivno zdravljenje in gospo napotil k nevro- kirurgu. Nevrokirurg je bolnico in njeno dokumentacijo pregledal v začetku oktobra 2021. Pred morebitno operacijo je zaprosil še za naše drugo mnenje. 49Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 4. MR glave prikazuje cističen tumor hipofize (puščica). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 49 Bolnico smo sprejeli konec oktobra 2021. Ob sprejemu je povedala, da ima poleg androgene alopecije in hirsutizma tudi nižji glas. Navajala je še težave s preko- mernim potenjem, bolečine v malih sklepih rok z občasno okorelostjo, bolečine v miši- cah in mravljince po rokah. Klinični pregled je potrdil izrazito androgenizacijo, spre- memb, značilnih za akromegalijo pa nismo zaznali. Hormonske preiskave pri nas so potrdile: • močno zvišan celokupni testosteron (38,1 nmol/l) ob zavrtih gonadotropinih, • zvišan IGF-1 (226µg/l) z ustreznim zavrt- jem STH ob OGTT (bazalno 0,46 µg/l, po 30 min 0,27 µg/l, po 60 min 0,32 µg/l in po 120 min 0,31 µg/l) in • sekundarno hipotirozo (TSH 0,85 mlU/l, pT4 9,5 pmol/l, pT3 4,5 pmol/l). Dodatno smo ugotovili znatno zvišan pro- laktin (1308,1 µg/l; referenčna vrednost 1,9–25 µg/l), medtem ko je hipofizno-nad- ledvična os delovala normalno. Z OGTT smo potrdili sladkorno bolezen. Uvedli smo diabetično dieto z manj maščob in nadomestno zdravljenje z L-tiroksinom. Na MR trebuha in male medenice je bil viden povečan desni jajčnik (31 × 19 mm) z ome- jeno tumorsko spremembo kliničnega sta- dija 1A (slika 5). Na ginekološko-radiološkem konziliju so indicirali obojestransko odstra- nitev jajčnikov in jajcevodov, kar so opravi- li konec oktobra 2021. Patohistološko je šlo za tumor Leydigovih celic v desnem jajčni- ku, levi jajčnik in oba jajcevoda sta bila brez posebnosti. Ponovno hormonsko testiranje mesec dni pozneje je potrdilo pričakovano zniža- nje testosterona, ki je bil znotraj referenčnih vrednosti (0,3nmol/l), medtem ko sta gona- dotropina takrat še ostala zavrta. Vrednosti IGF-1 so se normalizirale (184 µg/l), zavr- tje STH ob OGTT je bilo ponovno ustrezno, tako da smo akromegalijo izključili. Šlo je torej za makroprolaktinom, zato smo pričeli zdravljenje z dopaminskim agonistom kabergolinom in že po nekaj dneh zabele- žili začetno znižanje prolaktina (679,5µg/l). Bolnica je prejemala tudi L-tiroksin, upo- števala je diabetično dieto z omejitvijo maščob, svetovali smo ji še uvedbo statina. V marcu 2022 je imela bolnica normalno raven testosterona (0,4 nmol/l), ustrezno zdravljeno sekundarno hipotirozo in že normalno vrednost prolaktina (7,2 µg/l). Pričakujemo zmanjšanje tumorja. Na ponovni MR glave je naročena čez pol leta. RaZPRava  Predstavili smo primer 51-letne bolnice s hudim hiperandrogenizmom zaradi tumor- ja Leydigovih celic. Dodatno smo ugotovi- li še makroprolaktinom. Pri ženskah pred menopavzo so andro- genizirajoči tumorji zelo redek vzrok hiper- androgenizma, povsem enako pa ne velja za pomenopavzne ženske. To dokazuje retrospektivna raziskava, v katero so vklju- čili 1.205 zaporednih žensk vseh starosti s hiperandrogenizmom in znano vrednostjo vsaj enega androgena. Med 75 pomeno- pavznimi bolnicami, pri katerih je bil vsaj en laboratorijski parameter zvišan, je imelo androgenizirajoči tumor nadledvične žleze ali jajčnika 21,4 % pomenopavznih žensk (karcinom skorje nadledvične žleze 14,7 %, adenom skorje nadledvične žleze 4%, tumor 50 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi Slika 5.MR trebuha prikazuje tumorsko spremembo na desnem jajčniku (puščica). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 50 jajčnika 2,7 %), kar je bistveno več, kot pri premenopavznih ženskah v isti raziskavi, kjer so tumorski vzrok našli le pri 2 % (karcinom skorje nadledvične žleze 1,3 %, adenom nadledvične žleze 0,7 %). Tudi po menopavzi so sicer prevladovali netumor- ski vzroki: PCOS 29 %, hipertekoza jajčni- kov 9 %, Cushingov sindrom 4 %, neznani in drugi vzroki 36 % (21). Kljub temu da so tumorski vzroki hiper- androgenizma redkejši kot netumorski, moramo nanje pomisliti še zlasti pri pome- nopavznih ženskah, posebej pa pri bolnicah z na novo in hitro nastalimi znaki hiper- androgenizma ali celo virilizacije, ki so imele redne menstruacije pred menopavzo. Za tumor so sumljive tudi visoke vredno- sti testosterona in DHEA-S (6, 15). V razi- skavi, ki je vključila 22 pomenopavznih žensk s hiperandrogenizmom, so imele vrednosti celokupnega testosterona nad 4,85 nmol/l 70-% specifičnost in 92-% občutljivost za tumorje jajčnika. Nekatere bolnice s tumorskim vzrokom hiperandro- genizma imajo torej relativno nizke vred- nosti celokupnega testosterona, čeprav zelo redko pod 3,5 nmol/l (23). Pri naši bol- nici smo izmerili celokupni testosteron 38 nmol/l. V pomoč so lahko še za pome- nopavzo neobičajno nizke vrednosti gona- dotropinov (zlasti FSH) (23). V našem primeru smo zabeležili celo popolnoma zavrte vrednosti FSH in tudi LH, k čemur je poleg zelo visokih vrednosti celokupne- ga testosterona prispevala verjetno tudi izrazita hiperprolaktinemija. Po odstranitvi tumorja jajčnika in normalizaciji vrednosti prolaktina z zdravili sta se gonadotropina že zvišala, vendar ne v pomenopavzno refe- renčno območje, tako za zdaj še ne more- mo izključiti dodatne organske okvare hipofizno-gonadne osi zaradi lokalnega učinka hipofiznega tumorja. Androgenizirajoči tumorji jajčnika so velikokrat majhni in neopazni na UZ skozi nožnico, zato pri visokem kliničnem sumu in negativnem UZ napravimo še MR (23, 51Med Razgl. 2023; 62 (1): 25, 26). Občutljivost te preiskave za prikaz tumorja jajčnika je 83 %, specifičnost pa 80 % (31). V primeru negativnega izvida je lahko v pomoč pozitronska emisijska tomo- grafija (PET) z 18F-fluorodeoksiglukozo (FDG) skupaj s CT (32). Kot skrajno dia- gnostično možnost nekateri svetujejo sele- ktivno kateterizacijo ven jajčnikov z isto- časno kateterizacijo nadledvičnih ven (15, 31). Gre za invazivno in tehnično zelo zah- tevno preiskavo, zato v primeru prepričlji- ve klinične slike z visokim celokupnim testosteronom in normalnim izgledom nad- ledvičnih žlez v pomenopavzi razmislimo kar o napotitvi na obojestransko odstrani- tev jajčnikov (6). Androgenizirajoči tumor- ji nadledvičnih žlez so namreč običajno veli- ki in jih zlahka prikažemo s CT ali MR. Naključno odkriti tumorji (incidentalomi) nadledvičnih žlez so po menopavzi pogo- sti (do 7 %), vendar običajno majhni, izgle- dajo kot adenomi in večinoma niso vzrok za hiperandrogenizem (15). Proti nadled- vičnemu vzroku govorijo tudi normalna vrednost DHEA-S, normalen DMT in neza- vrt ACTH (31). Bolnice z nekaterimi endokrinopatijami, kot so prolaktinom, Cushingov sindrom, akromegalija in hipotiroza, imajo pogosto značilen fenotip, lahko pa tudi pridružene znake hiperandrogenizma, predvsem hir- sutizem. Diagnozo potrdimo z usmerje- nim hormonskim testiranjem in slikovno diagnostiko (6, 15, 18). Pri naši bolnici je endokrinolog v drugi ustanovi dagnostično razmišljal predvsem o akromegaliji, čeprav ni imela zanjo značilnih potez. Dejansko je ugotovil mejno zvišane vrednosti IGF-1, z MR pa prikazal več kot 2 cm velik tumor videza makroadenoma hipofize. Glede na velikost tumorja bi pričakovali višje vred- nosti IGF-1, nenavadno je bilo tudi, da je pri- šlo do ustreznega zavrtja STH ob OGTT. Za potrditev akromegalije je po smernicah poleg zvišanega IGF-1 večinoma potrebno tudi neustrezno zavrtje STH ob OGTT (24). Rosario in sodelavci so spremljali 42 ljudi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 51 s sumljivimi kliničnimi znaki, ki so imeli ob izhodišču zvišan IGF-1 in ustrezno zavrt STH po OGTT. Nihče izmed njih v petih letih ni razvil akromegalije (33). Po operaciji smo pri naši bolnici ob nor- malizaciji testosterona zabeležili tudi nor- malen IGF-1. Predvidevamo, da so bile vrednosti IGF-1 zvišane zaradi znatno zvi- šanih vrednosti testosterona. Povezavo med testosteronom in somatotropno osjo so raziskovali predvsem pri moških. Ugotovili so, da testosteron spodbuja izlo- čanje STH, kar vodi k sintezi IGF-1 v jetrih, hkrati pa povečuje učinek STH na druga tkiva. Testosteron je direktno spodbujal izražanje gena za IGF-1 v mišicah (34, 35). Pri bolnikih s hipopituitarizmom na nado- mestni terapiji s STH so ugotovili, da imajo statistično značilno višji IGF-1, če prejemajo tudi testosteron (36). Raziskav o interakci- jah med androgeni in somatotropno osjo pri ženskah ni veliko. Raziskava s 34 zdravimi ženskami je pokazala, da imajo ženske z višjim ITM kljub manjšemu izločanju STH ohranjen IGF-1, kar naj bi bila posledica viš- jih vrednosti androgenov (37). MR glave naše bolnice je pokazal tumor hipofize z izgledom adenoma. Adenomi so najpogostejši tumorji hipofize z visoko prevalenco 16,7% v obdukcijskih oz. 22,5% v radioloških raziskavah. Večinoma gre za mikroadenome (< 1 cm), medtem ko odkri- jemo makroadenom (> 1 cm) okvirno pri enem od 600 posameznikov (38). Ker so lahko tumorji hipofize hormonsko aktivni ali pa zaradi lokalnega uničenja okvarijo delo- vanje hipofize, moramo ob odkritju vedno opraviti hormonsko testiranje hipofizno- perifernih osi (39). Če ugotovimo pomanj- kanje hormonov, moramo uvesti ustrezno nadomestno zdravljenje, pri naši bolnici L-tiroksin (39). V konkretnem primeru se je šele v naši ustanovi izkazalo, da gre prav- zaprav za makroprolaktinom, saj prolaktin sprva ni bil določen. Prolaktinomi so naj- pogostejši funkcionalni adenomi hipofize in najpogostejši vzrok hiperprolaktinemi- je (29, 38). Najpogosteje se pojavijo pri ženskah v rodni dobi, po 50. letu je pojav- nost pri ženskah in moških enaka. Pri žen- skah pred menopavzo odkrijemo več mikroprolaktinomov zaradi značilne klini- čne slike z oligomenorejo in galaktorejo. Pri moških in pomenopavznih ženskah odkri- jemo več makroprolaktinomov, saj je klini- čna slika večinoma posledica masnega učinka tumorja (29, 40). Postavitev diagno- ze prolaktinoma je pomembna, saj jih v prvi vrsti zdravimo z dopaminskimi agonisti in ne kirurško, kot vse druge tumorje hipofi- ze (30, 40, 41). ZaKLJUČEK Pri pomenopavznih ženskah je obravnava hiperandrogenizma običajno zakasnela zara- di težav pri razlikovanju med fiziološkimi in bolezenskimi spremembami (7). Tumorski vzroki za hiperandrogenizem so relativno redki, vendar precej pogostejši kot pred menopavzo, zato je pomembno, da pri sumu na bolezenski hiperandrogenizem vedno opravimo ustrezno diagnostiko (slika 3) (15). Endokrinopatije diagnosticiramo sto- penjsko, kar pomeni, da slikovno diagnostiko opravimo šele ob pozitivnem hormonskem testiranju ali ob sumu na masni učinek tumorja (izpadi vidnega polja, glavoboli). V nasprotnem primeru se zaradi visoke prevalence adenomov hipofize lahko zgodi, da najdemo incidentalom hipofize, ki ni povezan z aktualnimi težavami (15, 29). Zvišan IGF-1 ob primernem zavrtju STH po OGTT brez značilnih kliničnih znakov ali spremljajočih bolezni večinoma ne zado- šča za postavitev diagnoze akromegalije (25). Po uspešnem operativnem zdravljenju z nor- malizacijo celokupnega testosterona se je pri naši bolnici normaliziral tudi IGF-1. Predvidevamo, da so bile prav zelo visoke vrednosti testosterona vzrok za blago zvi- šan IGF-1. Ob odkritju tumorja hipofize je vedno obvezno opredeliti funkcijsko rezer- vo žleze, saj lahko odkrije pomanjkanje življenjsko pomembnih hormonov, ki jih 52 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 52 moramo nadomeščati. Ob kliničnem sumu na čezmerno izločanje hipofiznih hormonov moramo opraviti še ustrezne dodatne teste, 53Med Razgl. 2023; 62 (1): kar lahko povsem spremeni terapevtsko ukrepanje, kot se je to zgodilo v predstav- ljenem kliničnem primeru (39). LITERaTURa 1. Žegura B. Menopavza. In: Tekač I, Geršak K, eds. Ginekologija in perinatologija. 1st ed. Maribor: Medicinska fakulteta Maribor; 2016. p. 49–55. 2. Geršak K. Menopavzni prehod in pomenopavza. In: Košnik M, Štajer D, eds. Interna medicina. 5th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana, Slovensko zdravniško društvo, Knjigotrštvo Buča d.o.o.; 2018. p. 816–8. 3. Chakravarti S, Collins WP, Forecast JD, et al. Hormonal profiles after the menopause. Br Med J. 1976; 2 (6039): 784–7. 4. Fogle RH, Stanczyk FZ, Zhang X, et al. Ovarian androgen production in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (8): 3040–3. 5. Maggio M, Lauretani F, Basaria S, et al. Sex hormone binding globulin levels across the adult lifespan in women – The role of body mass index and fasting insulin. J Endocrinol Invest. 2008; 31 (7): 597–601. 6. Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI, et al. Hyperandrogenism after menopause. Eur J Endocrinol. 2015; 172 (2): R79–91. 7. Ali I, Wojnarowska F. Physiological changes in scalp, facial and body hair after the menopause: A cross-sectional population-based study of subjective changes. Br J Dermatol. 2011; 164 (3): 508–13. 8. Yildiz BO. Diagnosis of hyperandrogenism: Clinical criteria. Best Pract Res Clin Endocrinol. 2006; 20 (2): 167–76. 9. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (4): 1233–57. 10. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, et al. Androgen excess in women: Experience with over 1000 con- secutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (2): 453–62. 11. Carmina E, Rosato F, Jannì A, et al. Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (1): 2–6. 12. Aanchhal, Mehra R, Barwal A, et al. Importance of hair growth in hirsutism: Diagnosis and treatment. Int J Curr Pharm Res. 2021; 13 (6): 43–9. 13. Matheson E, Bain J. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2019; 100 (3): 168–5. 14. Carmina E, Azziz R, Bergfeld W, et al. Female pattern hair loss and androgen excess: A report from the mul- tidisciplinary androgen excess and PCOS committee. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (7): 2875–91. 15. Rothman MS, Wierman ME. How should postmenopausal androgen excess be evaluated? Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 75 (2): 160–4. 16. Alpañés M, González-Casbas JM, Sánchez J, et al. Management of postmenopausal virilization. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8): 2584–8. 17. Yance VRV, Marcondes JAM, Rocha MP, et al. Discriminating between virilizing ovary tumors and ovary hyper- thecosis in postmenopausal women: Clinical data, hormonal profiles and image studies. Eur J Endocrinol. 2017; 177 (1): 93–102. 18. Kraut E, Lakoff J. Acromegaly presenting as severe hirsutism and amenorrhea. AACE Clin Case Rep. 2018; 4 (2): 153–6. 19. Ballesteros-Pomar MD, Vidal-Casariego A. A hidden cause of virilization in postmenopausal women. Endocrinol Nutr. 2014; 61 (8): 436–8. 20. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The evaluation and treatment of androgen excess. Fertil Steril. 2006; 86 (5 Suppl 1): S241–7. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 53 21. Elhassan YS, Idkowiak J, Smith K, et al. Causes, patterns, and severity of androgen excess in 1205 consecutively recruited women. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (3): 1214–23. 22. Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: A populational study. Gynecol Endocrinol. 1999; 13 (6): 394–400. 23. Sarfati J, Bachelot A, Coussieu C, et al. Impact of clinical, hormonal, radiological, and immunohistochemical studies on the diagnosis of postmenopausal hyperandrogenism. Eur J Endocrinol. 2011; 165 (5): 779–88. 24. Ershadinia N, Tritos NA. Diagnosis and treatment of acromegaly: An update. Mayo Clin Proc. 2022; 97 (2): 333–46. 25. Outwater EK, Marchetto B, Wagner BJ. Virilizing tumors of the ovary: Imaging features. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15 (5): 365–71. 26. Chen M, Zhou W, Zhang Z, et al. An ovarian Leydig cell tumor of ultrasound negative in a postmenopausal woman with hirsutism and hyperandrogenism: A case report. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (10): e0093. 27. Meczekalski B, Szeliga A, Maciejewska-Jeske M, et al. Hyperthecosis: An underestimated nontumorous cause of hyperandrogenism. Gynecol Endocrinol. 2021; 37 (8): 677–82. 28. Falhammar H, Nordenström A. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Endocrine. 2015; 50 (1): 32–50. 29. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JAH. Prevalence of pituitary adenomas: A community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 72 (3): 377–82. 30. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (2): 273–88. 31. Yoldemir T. Postmenopausal hyperandrogenism. Climacteric. 2022; 25 (2): 109–17. 32. Kong J, Park YM, Choi YS, et al. Diagnosis of an indistinct Leydig cell tumor by positron emission tomogra- phy-computed tomography. Obstet Gynecol Sci. 2019; 62 (3): 194–8. 33. Rosario PW, Calsolari MR. Elevated IGF-1 with GH suppression after an oral glucose overload: Incipient acromegaly or false-positive IGF-1? Arch Endocrinol Metab. 2016; 60 (6): 510–4. 34. Saggese G, Cesaretti G, Franchi G, et al. Testosterone-induced increase of insulin-like growth factor I levels depends upon normal levels of growth hormone. Eur J Endocrinol. 1996; 135 (2): 211–5. 35. Birzniece V. Hepatic actions of androgens in the regulation of metabolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018; 25 (3): 201–8. 36. Birzniece V, Meinhardt UJ, Umpleby MA, et al. Interaction between testosterone and growth hormone on whole-body protein anabolism occurs in the liver. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): 1060–7. 37. Utz AL, Yamamoto A, Sluss P, et al. Androgens may mediate a relative preservation of IGF-I levels in overweight and obese women despite reduced growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (10): 4033–40. 38. Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas: A systematic review. Cancer. 2004; 101 (3): 613–9. 39. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): 894–904. 40. Auriemma RS, Pirchio R, Pivonello R, et al. Hyperprolactinemia after menopause: Diagnosis and management. Maturitas. 2021; 151: 36–40. 41. Greenman Y. Prolactinomas and menopause: Any changes in management? Pituitary. 2020; 23 (1): 58–64. Prispelo 9. 8. 2022 54 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 54 Anja Urbas1*, Hana Feguš2*, Polona Ušaj3*, Tit Jure Srhoij4*, Tina Sluga5*, Željka Večerić-Haler6 Krokodil, droga zombijev Krokodil, the Zombie Drug IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: krokodil, dezomorfin, vojna v Ukrajini, uživalci drog, droge V prispevku obravnavamo več vidikov nezakonite, doma pripravljene droge krokodil (rus. крокодил, krokodil), ki se je zaradi različnih geopolitičnih dejavnikov pojavila tudi v Sloveniji. Posebej obravnavamo medicinske posledice uporabe in biokemijske lastnosti aktivne snovi – dezomorfina. Z namenom poglobljenega razumevanja problematike uvodoma predstav- ljamo primer zdravljenja ukrajinskega uživalca krokodila, ki je zaradi vojne v Ukrajini pristal v Sloveniji. V osrednjem delu so predstavljeni kemijska sestava, sinteza, farma- kologija in toksikologija krokodila in znaki ter simptomi zlorabe, diagnoza in zdravlje- nje. V zaključnem delu je opisana razširjenost zlorabe omenjene droge v Ukrajini in po svetu. aBSTRaCT KEY WORDS: krokodil, desomorphine, war in Ukraine, drug abusers, drugs This article discusses various aspects of the illegal homemade drug krokodil (rus. крокодил, krokodil), which has also appeared in Slovenia due to various geopolitical factors. In par- ticular, the medical consequences of use and the biochemical properties of the active ingre- dient desomorphine are discussed. For a better understanding of the topic, the first part of the article describes the case of a Ukrainian krokodil user who ended up in Slovenia due to the war in Ukraine. In the main part, the chemical composition, synthesis, phar- macology, and toxicology of the drug are described, as well as the signs and symptoms of abuse, diagnosis, and treatment. The last section describes the spread of krokodil abuse in Ukraine and worldwide. * Avtorji si delijo mesto prvega avtorja. 1 Anja Urbas, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Hana Feguš, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Polona Ušaj, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Tit Jure Srhoij, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 5 Tina Sluga, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 6 Doc. dr. Željka Večerić-Haler, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; zeljka.vecerichaler@kclj.si 55Med Razgl. 2023; 62 (1): 55–64 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 55 UvOD V prispevku opisujemo nezakonito doma pripravljeno drogo krokodil (rus. крокодил, krokodil), tj. suspenzijo dezomorfina, pogo- sto onečiščeno s škodljivimi primesmi. Enako kot drugi opioidi ima evforičen, pomirjevalen in protibolečinski učinek ter povzroča močno telesno in duševno odvis- nost. Najbolj je razširjen v Rusiji in Ukrajini, kjer naj bi bilo že leta 2011 skupno vsaj 120.000 uporabnikov krokodila. Med upo- rabniki drog je priljubljen zaradi nizke cene in enostavne priprave. Ime izhaja iz izgleda škodljivih posledic njegove upora- be, ki so vidne na koži, saj pogosto spomi- njajo na zeleno in luskasto kožo krokodila. Uporaba krokodila poleg poškodb kože povzroča tudi tromboflebitis in nekrozo tkiv; žil, mišic ter kosti, ki pogosto vodijo v amputacijo udov. Sistemske posledice njegove uporabe lahko povzročijo odpoved organov in smrt. PRIKaZ PRIMERa  35-letni bolnik, begunec iz Ukrajine, je bil sprejet v bolnišnično obravnavo aprila 2022, takoj po prebegu v Slovenijo. V anam- nezi sta izstopali okužba z virusom hepa- titisa C in odvisnost od prepovedanih drog, zaradi katere je prejemal nadomestno zdrav- ljenje z metadonom. Prepovedane droge in zdravila, vključno z amfetaminom, opijem, dezomorfinom, heroinom, tramadolom in marihuano, je zlorabljal od 15. leta staro- sti. Droge si je vbrizgaval v vene celotne- ga telesa (sprva v vene goleni, nato tudi v preostale dostopne vene, vključno z vena- mi vratu, dimelj in prsnega koša). Nekajkrat si je vbrizgaval tudi doma pripravljene mešanice drog in drugih snovi, kot je npr. krokodil. Ob sprejemu so v klinični sliki izstopale neobičajne, zelo obsežne nekro- tične razjede obeh goleni z gnojavim izced- kom (fotografski kronološki prikaz stanja bolnikovih nog prikazuje slika 1). Razjede so bile izrazito neprijetnega vonja, iz mikro- bioloških brisov ran je bila izolirana bak- 56 A. Urbas, H. Feguš, P. Ušaj, T. Jure Srhoij, T. Sluga, Ž. Večerić-Haler Krokodil, droga zombijev terija Pseudomonas aeruginosa. Zdravljenje je vključevalo kirurško oskrbo ran, vključno z nekrektomijo okuženih razjed in antibio- tičnim zdravljenjem. Kritje obsežnih kožnih sprememb s kožnim presadkom ni bilo mogoče zaradi odsotnosti venskega žilja na sprednjih delih obeh goleni. Bolnik je bil v izboljšanem stanju in z načrtom nadalj- nje ambulantne zdravstvene obravnave odpuščen v oskrbo dobrodelne nevladne organizacije. KROKODIL IN DEZOMORFIN Krokodil je ulično ime za mešanico sesta- vin; glavna sestavina je dezomorfin, ki se ga lahko na enostaven način pripravi iz kodeinskih tablet (1–3). Krokodil se upora- blja kot poceni nadomestek heroina (bil naj bi namreč skoraj petkrat cenejši). Ime izvi- ra iz posledic kronične zlorabe substance, ki je zelo korozivna in po vbrizganju v vene povzroča razjede kože, okužbo in gangreno, zaradi česar postane koža podobna kroko- dilji (luskasta, zelene in/ali črne barve) (1). V Rusiji je krokodil znan tudi pod imenom ruska magija (zaradi kratkega obdobja evfo- rije, ki sledi vbrizganju), angl. croc ali krok (rus. крок) in droga zombijev (1, 3, 4). Kemijska sestava dezomorfina Glavna sestavina krokodila je polsintetični opioid, imenovan dezomorfin (C17H21NO2, dihidrodezoksimorfin), ki so ga prvič sin- tetizirali leta 1932 v ZDA (5, 6). Dezomorfin je pri sobni temperaturi prah bele ali bež barve z molekulsko maso 271,35 g/mol in temperaturo tališča 189 °C. Spada med organske baze. Protonirana oblika ima pKa- vrednost 9,69, zato se pri normalnih fizio- loških pogojih nahaja v ionizirani obliki. V vodi je kot prosta baza le delno topen (1,425 g/l pri 25 °C), če se nahaja v obliki soli, se njegova topnost izredno poveča (5). Dezomorfin je mogoče sintetizirati iz kodei- na, od morfija ga loči samo odsotnost hidroksilne skupine in dvojne vezi, kar mu močno poveča aktivnost (7, 8). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 56 Sinteza dezomorfina Kot začetna snov se uporabi kodein, ki ga je možno pridobiti v obliki tablet brez recep- ta, saj se uporablja kot zdravilo proti kašlju ali za zdravljenje kroničnih bolečin. V table- tah so kodeinu lahko dodane še nekatere druge snovi, kot so paracetamol, acetilsali- cilna kislina in v nekaterih primerih tudi kofein. Sinteza krokodila poteka v dveh korakih. Prvi korak je ekstrakcija kodeina iz tablet. Kodein je v tabletah navadno vezan v obliki fosfatne soli. Običajno se deset kodeinskih tablet (približno 80–400 mg kodeina) zdrobi v prah in zmeša z raztopi- no močne baze, ponavadi z natrijevim hidrok- sidom. Tako pridobljeni kodein v obliki pro- ste baze se nato raztopi v organskem topilu. V tem koraku se odstrani vodotopne sesta- vine tablet. Organski raztopini kodeina je nato treba dodati klorovodikovo kislino in vodo, tako nastane vodna raztopina kodeina v obliki hidrokloridne soli (9). 57Med Razgl. 2023; 62 (1): A B C D E F Slika 1.Noge bolnika s »krokodiljo kožo«. Slike si kronološko časovno sledijo po abecednem vrstnem redu. Posnete so bile februarja 2022 (A), aprila (3. april (B), 4. april (C) in 5. april 2022 (D)), po nekrektomiji (E) in pred odpustom, maja 2022 (F). Bolnik je podal dovoljenje za objavo slik. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 57 Odvisniki, ki dezomorfin pripravljajo sami doma, pri tem postopku uporabljajo snovi, ki jih je možno kupiti v trgovinah in lekarnah. Poslužujejo se proizvodov za čiš- čenje odtokov, ki vsebujejo močne alkalne snovi, kot je natrijev hidroksid. Kot organ- sko topilo navadno uporabijo bencin ali razredčilo za barve, ki lahko vsebuje tudi druge nevarne snovi, kot so svinec, cink ali železove spojine (3, 10). Klorovodikovo kislino pridobijo iz baterij ali drugih indu- strijskih produktov. Iz vodne raztopine kodeina lahko z izparevanjem ali uporabo acetona pripravijo kodein, ki je osnova za nadaljnje korake v sintezi dezomorfina (9). Sledi redukcija kodeina do dezomorfina (slika 2). Kodein je v tem koraku zmešan z jodom, vodo in rdečim fosforjem. Mešanico je treba segrevati, pri čemer nastane zelo močna jodovodikova kislina (11–13). Med postopkom pride do ciklične oksidacije jodid- nih anionov do joda in nato do redukcije joda nazaj v anion s pomočjo rdečega fosforja, da nastane fosforjeva kislina (13). Ciklična oksi- dacija omogoči cepitev metoksilne skupine kodeina in nastanek hidroksilne skupine (14). Tudi pri tem koraku je vse sestavine mogoče pridobiti iz prosto dostopnih gospo- dinjskih izdelkov. Jod se lahko pridobi iz medi- cinskih raztopin ali jodovih kristalov. Rdeči fosfor pa se nahaja na vžigalicah, kjer ga je mogoče postrgati z mesta za vžig (10, 13). Klasična pot pridobivanja dezomorfina vključuje reakcijo med kodeinom in tionil- kloridom, pri čemer nastane α-klorokodid, nato sledita še redukcija in demetilacija (15). S pomočjo plinske kromatografije so pri tem 58 A. Urbas, H. Feguš, P. Ušaj, T. Jure Srhoij, T. Sluga, Ž. Večerić-Haler Krokodil, droga zombijev postopku uspeli določiti štiri sintetične analoge dezomorfina: metildezomorfin, 3,6- dideoksi-dihidromorfin, morfinan-4,5-epok- si-3-ol in didehidro dezomorfin, kot tudi sledove kodeina in ostalih spojin, z vse- bnostjo dezomorfina do 75 % (16–18). Končno pripravljeno raztopino je mogo- če vbrizgati v veno po približno 45 minu- tah, ko spremeni barvo iz vijolične v rjavo in nato v svetlo rumeno ter dobi značilno kiselkast vonj (13). Poleg dezomorfina tak- šna raztopina vsebuje tudi ostanke vseh ostalih reagentov, ki so bili uporabljeni v njeni pripravi. Zaradi uporabe različnih reagentov in postopkov pri pripravi kroko- dila se kemijske sestavine in koncentracija dezomorfina med končnimi izdelki različnih uporabnikov lahko razlikujejo (10). Ker ima končni produkt zelo kislo pH-vrednost, mu nekateri primešajo cigaretni pepel ali natri- jev bikarbonat, vendar pH-vrednost vseeno ne presega 3,0 (3). Farmakologija in toksikologija dezomorfina  Dezomorfin spada med opioide in zaradi aktivacije µ- in δ-opioidnih receptorjev delu- je analgetično (19–21). Povzroča opiatom podobne učinke s hitrim začetkom delovanja in kratkim razpolovnim časom (22). Podobno kot heroin in morfij aktivira µ-receptorje na GABA-ergičnih nevronih, kar vodi v obil- no sproščanje dopamina iz dela ventralne- ga striatuma (lat. nucleus accumbens). Poleg tega aktivira tudi δ-receptorje v sinjem jedru (lat. locus coeruleus) in se s tem vple- ta v sproščanje noradrenalina (20, 21). Učinek Tionilklorid a–klorokodid Dezokodein demetilacija Dezomorfin katalitična redukcija Kodein Slika 2. Sinteza dezomorfina iz kodeinskih tablet. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 58 dezomorfina je desetkrat močnejši od mor- fija. Je močan analgetik, mišični relaksant in lahko povzroča evforijo ter sedacijo. Njegovi neželeni učinki so podobni učin- kom drugih opioidov: mioza, slabost, bru- hanje, zardevanje, zaprtje, zastajanje urina, nezavest in zaviranje dihalnega centra (10). V Švici so med leti 1940–1952 dezo- morfin uporabljali kot analgetik pod ime- nom Permonid® (4). Na podlagi poročil uporabe dezomorfina pri bolnikih z rakom se je kasneje izkazalo, da lahko pride s kro- nično uporabo do hitrega razvoja fizične in psihične odvisnosti in tolerance (22). Slednja se lahko razvije zaradi premika opioidnih receptorjev v celico (21). Izjema je učinek zaviranja dihalnega sistema, pri katerem se toleranca ne razvije (22). Učinki dezomorfina zaradi kratkega razpolovnega časa trajajo 2–3 ure, kar je veliko manj kot pri morfiju ali heroinu, zato si uporabniki krokodila tega pogosteje vbri- zgajo, da bi se izognili odtegnitvenim simp- tomom, ki so podobni kot pri uporabi heroina in vključujejo anksioznost, razdra- žljivost in nespečnost (1, 23). Odtegnitveni sindrom lahko razdelimo v šest faz, ki so pojasnjene v tabeli 1. 59Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 1. Faze odtegnitvenega sindroma (14, 23). Faza (trajanje) Simptomi Faza 1 (6–14 ur po zadnjem odmerku) • Velika želja po ponovnem vbrizganju krokodila, • tesnoba, razdražljivost, potenje in • blaga do zmerna disforija. Faza 2 (14–18 ur po zadnjem odmerku) • Hudo potenje, • blaga depresija, • izcedek iz nosu, • jok in • disforija. Faza 3 (16–24 ur po zadnjem odmerku) • Izcedek iz nosu, • razširjene zenice, • piloerekcija, • mišični spazmi, • vročinski oblivi, • bolečine v kosteh in mišicah, • izguba apetita in • pojav trebušnih krčev. Faza 4 (24–36 ur po zadnjem odmerku) • Hudi krči in nehoteni zgibki nog, • mehko blato, • nespečnost, • zvišan krvni tlak, • hiperventilacija, • tahikardija, • razdraženost in • slabost. Faza 5 (36–72 ur po zadnjem odmerku) • Pogostejše bruhanje in driska, • izguba telesne teže, lahko tudi 2–5 kg na vsakih 24 ur in • bolnik se zvije v položaj ploda. Faza 6 (več kot 72 ur po zadnjem odmerku) • Počasno vračanje apetita in normalne funkcije prebavnega trakta, • simptomi, ki ostanejo, so predvsem psihološke narave, vendar so lahko prisotni: • primarna hiperalgezija, • zvišan krvni tlak, • kolitis ali • druge prebavne težave. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 59 Znaki in simptomi zlorabe krokodila  Najpogostejši način uporabe krokodila je z injekcijo intravensko, lahko pa tudi intra- muskularno ali intradermalno. Intravenski način uporabe lahko hitro privede do hude poškodbe tkiva. Uporabniki običajno, zato da bi se izognili stigmatizaciji in aretaciji, uporabljajo bolj skrita mesta, kot so pazduhe in dimlje (3, 9, 24). Prve vidne fizične spre- membe nastanejo zaradi poškodbe kože in venskega žilja, vključno z ognojki, razjedami in flebitisom na mestih vbrizganja. Koža lahko spremeni barvo in postane bleda, nato pa se začne luščiti. Na mestih večkratnega vbrizganja postane luskava in groba (pod- obna krokodilji koži), z nadaljevanjem upo- rabe lahko pride do nastanka gangrene in avtoamputacije delov okončin (3, 5, 17, 19, 25, 26). Zaradi primesi joda in fosforja lahko pride tudi do poškodb ščitnice in hru- stanca (10). Toksične učinke uporabe krokodila deli- mo na lokalne, sistemske in nevrotoksične (tabela 2). Uničujoči učinki krokodila na tkiva se pripisujejo nečistočam iz sinteznega postop- ka, predvsem rdečemu fosforju in jodovo- dikovi kislini, ki sta zelo jedki snovi. Tovrstna poškodba tkiv bi lahko bila tudi posledica belega fosforja, ki naj bi nastal med pripravo krokodila, kar pa še ni dokončno potrjeno (29). Ker se ob pripravi krokodila uporabi velike količine rdečega fosforja, se ta ob koncu postopka lahko ne porabi v celoti in ga zato v končnem izdelku zaznamo poleg dezomorfina, ki je glavni produkt reakcije. Rdeči fosfor naj bi povzročal nepovratne deformacije kosti lobanje, med njimi tudi osteonekrozo čeljusti (30). Kronična izpo- stavljenost ostankom topil, kot so bencin, razredčilo za barve in alkalni produkti za čiščenje odtokov, ki se uporabljajo pri izlo- čitvi kodeina, lahko povzroča encefalopa- tijo in druge nevrološke težave, hemato- loške okvare, poškodbo jeter in ledvic ter motnje reprodukcije (31, 32). Visoke kon- centracije težkih kovin v krokodilu imajo hude neželene učinke na osrednji živčni sistem in povzročajo prizadetost govora ter motorike, slabšanje spomina in koncen- tracije (10). Kratko obdobje delovanja in hitra pri- prava (v manj kot uri) povzročata, da so odvisniki dnevno ujeti v cikel priprave in zlo- rabe droge (10). Ob redni kronični uporabi nastopi smrt navadno 2–3 leta po prvem odmerku, lahko pa je usoden že prvi odme- rek (33). Hitrost napredovanja škodljivih učinkov zlorabe krokodila in posledične smrti je odvisen predvsem od primesi raz- topine, saj pri uporabi čiste raztopine dezo- morfina ne pride do tako uničujočih učin- kov oz. se pojavijo šele po daljšem času. 60 A. Urbas, H. Feguš, P. Ušaj, T. Jure Srhoij, T. Sluga, Ž. Večerić-Haler Krokodil, droga zombijev Tabela 2. Toksični učinki uporabe krokodila (4, 25–28). Lokalni Sistemski Nevrotoksični • Tromboflebitis, • Hipotiroidizem, • Upad kognitivnih funkcij, • nekroza tkiva, okužba kože in mehkih tkiv, • vnetje ledvic in jeter, • težave z govorom, • krvavitve, • endokarditis, • osebnostne motnje, • razjede, • pljučnica, • izguba spomina in • abscesi, gangrena, • meningitis, • halucinacije. • osteonekroza čeljusti, • hipotenzija, • razbarvanost kože, • bradikardija, • gnitje dlesni in ušes, • večorganska odpoved in • nastajanje krast in • smrt. • poškodba krvnih žil, mišic, hrustanca ter kosti. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 60 DIaGNOZa  Dezomorfin lahko v krvnih vzorcih zazna- mo še po nekaj urah, v vzorcih urina pa v 2–3 dneh po vbrizganju krokodila. Rutinskih testov na dezomorfin ni na voljo. Diagnozo se navadno postavi na temeljih anamneze in prisotnosti kliničnih znakov. Pazljivi moramo biti pri določanju vzroka poškod- be tkiva, saj ta nastane tudi pri okužbah kože in mehkih tkiv zaradi vbrizgavanja drugih drog (npr. kokaina in heroina). Zaradi mož- nega onesnaženja s težkimi kovinami pri pri- pravi krokodila je pri kroničnih uživalcih smotrno narediti preiskave za ugotavljanje zastrupitve s težkimi kovinami (10). ZDRavLJENJE V predelih sveta, kjer je zloraba krokodila najbolj razširjena, slaba dostopnost zdrav- ljenja še poslabšuje že opisane posledice. Uporabniki poiščejo medicinsko pomoč šele v poznih stadijih poškodbe tkiva, kar se pogosto konča s hudo pohabljenostjo, amputacijami ali celo smrtjo. Običajno se v bolnišnicah izvaja intenzivna oskrba ran in parenteralna administracija širokospek- tralnega antibiotika. Zdravljenje se ne sme omejiti samo na lokalno poškodbo tkiva, ampak mora zajemati tudi distalne tkivne poškodbe in večorganske poškodbe, ki lahko spremljajo kronično zlorabo droge. V pri- meru nezavesti in depresije dihanja je mogoče uporabiti nalokson, ki je specifični zaviralec opioidnih receptorjev (intraven- ske odmerke 0,4–2 mg ponavljamo vsake 2–3 min, dokler ne dosežemo želenega učinka) (10). Kot nadomestni drogi med fazo odvajanja ali vzdrževanja se lahko upora- bljata metadon ali buprenorfin. RaZšIRJENOST KROKODILa v UKRaJINI IN PO SvETU Leta 2019 je bilo v Ukrajini registriranih 340.000 uporabnikov intravenskih drog, od tega naj bi bilo približno 282.000 odvis- nikov od opioidov, kar predstavlja več kot 95 % uporabnikov intravenskih drog (34). Za razliko od Slovenije imajo Ukrajina in ostale nekdanje sovjetske države dolgo zgodovino vbrizgavanja doma proizvedenih opioidnih drog. K okoliščinam, ki so pri- vedle do uporabe domačih pripravkov, tudi krokodila, so prispevali številni socialni, ekonomski in politični dejavniki. Domača proizvodnja mešanic drog se je razvila v obdobju, ko je zaprtje meja učinkovito pre- prečevalo uvoz heroina in drugih drog, razširjenih na zahodu, na območje sovjet- skih republik. Ob koncu 90. let, po padcu sovjetskega režima, je domače droge v šte- vilnih ruskih mestih in v nekaterih drugih nekdanjih sovjetskih državah nadomestil heroin, uvožen iz Afganistana (3, 35). V Ukrajini uvožen heroin zaradi rev- ščine nikoli ni postal široko dostopen, zato je praksa doma proizvedenih drog ostala pogosta tako v mestih kot na odročnih področjih (3). V nedavni raziskavi je bilo ugotovljeno, da so med uživalci prepove- danih drog najbolj razširjeni doma proiz- vedeni opioidi (pogosto imenovani širka (rus. ширка)). Širko pripravljajo iz koncen- trirane substance, imenovane maljas (rus. маляс), ki jo lahko pridobijo iz maka ali far- macevtskih pripravkov, ki vsebujejo opioi- de. Udeleženci omenjene raziskave pogosto niso bili prepričani, kakšen je izvor širke in maljasa, ki so ju kupili (34). Prvi primer uporabe krokodila je bil zabeležen leta 2002 v severovzhodnem delu evropskega dela Rusije, od koder se je razširil po celotni Rusiji in tudi v sosednje države. Na ruskem trgu drog se je pojavil leta 2003, kar je sovpadalo z upadom dostopnosti heroina iz Afganistana (3, 9). Leta 2012 je bilo od krokodila odvisnih pri- bližno 100.000 ljudi v Rusiji in 20.000 v Ukrajini (3). V tem času so se začeli pojav- ljati primeri uporabe krokodila tudi v Gruziji in Kazahstanu (36, 37). Rusija je zato leta 2012 prepovedala prosto prodajo kodeina, kar je zmanjšalo uporabo krokodila, vendar se kodein še vedno prodaja na črnem trgu (36). V ZDA se je krokodil prvič 61Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 61 pojavil leta 2011, kjer je bil kasneje uvrš- čen v razred najnevarnejših in najbolj zas- vojljivih drog (angl. schedule I drug), istega leta je bil opisan primer tudi v Nemčiji (3, 9, 38, 39). V ostale evropske države naj bi se krokodil razširil z ruskimi priseljenci. Žrtve zlorabe krokodila so navadno mladi prebivalci, stari med 18 in 25 let, ki se zate- kajo k tej drogi iz ekonomskih razlogov (10). ZaKLJUČEK Nečista oblika dezomorfina v obliki droge krokodil se je izrazito razširila po državah nekdanje Sovjetske zveze. Zaradi različnih socialnih in geopolitičnih dejavnikov, še zla- sti zaradi trenutne vojne v Ukrajini, se hitro širi tudi na evropske in ameriške trge pre- povedanih drog. V očeh uživalcev sta pred- nosti krokodila pred tradicionalnimi opio- idi predvsem enostavna priprava in nizka cena, zato posledice uporabe najbolj priza- denejo mlado in socialno šibkejšo popula- cijo, ki je v preteklosti uživala heroin. Priprava droge v domačem okolju in z njo povezana prisotnost nečistoč ter potreba po pogostejšem vbrizgavanju, ki je povezana s kratkim časom delovanja, sta glavna razlo- ga za številne zdravstvene zaplete, vključno s sindromom krokodilje kože. Kljub števil- nim zdravstvenim posledicam odvisniki od krokodila zaradi družbene stigmatizacije zdravniške pomoči pogosto ne poiščejo pravočasno ali celo nadaljujejo z vbrizga- njem droge, kar vodi v visoko umrljivost. 62 A. Urbas, H. Feguš, P. Ušaj, T. Jure Srhoij, T. Sluga, Ž. Večerić-Haler Krokodil, droga zombijev mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 62 LITERaTURa 1. Drugs.com: Krokodil drug facts [internet]. New Zeland: Drugs.com; c2000–2022 [citirano 2022 May 5]. Dosegljivo na: https://www.drugs.com/illicit/krokodil.html 2. Nelson ME, Bryant SM, Aks SE. Emerging drugs of abuse. Dis Mon. 2014; 60 (3): 110–32. 3. Grund JP, Latypov A, Harris M. Breaking worse: The emergence of krokodil and excessive injuries among people who inject drugs in Eurasia. Int J Drug Policy. 2013; 24 (4): 265–74. 4. Gahr M, Freudenmann RW, Hiemke C, et al. Desomorphine goes »crocodile«. J Addict Dis. 2012; 31 (4): 407–12. 5. Katselou M, Papoutsis I, Nikolaou P, et al. Krokodil emerges from the murky waters of addiction. Abuse trends of an old drug. Life Sci. 2014; 102 (2): 81–7. 6. Small LF, Yuen KC, Eilers LK. The catalytic hydrogenation of the halogenomorphides: Dihydrodesoxymorphine-D1. J Am Chem Soc. 1933; 55 (9): 3863–70. 7. Janssen PAJ. A review of the chemical features associated with strong morphinelike activity. Br J Anaesth. 1962; 34 (4): 260–8. 8. Sargent LJ, May EL. Agonists—antagonists derived from desomorphine and metopon. J Med Chem. 1970; 13 (6): 1061–3. 9. Alves EA, Grund JP, Afonso CM, et al. The harmful chemistry behind krokodil (desomorphine) synthesis and mechanisms of toxicity. Forensic Sci Int. 2015; 249: 207–13. 10. California Poison Control System: Krokodil [internet]. San Francisco: California Poison Control System (CPCS); c2000–2022 [citirano 2022 Jul 9]. Dosegljivo na: https://calpoison.org/news/krokodil 11. Allen AC, Cantrell TS. Synthetic reductions in clandestine amphetamine and methamphetamine laboratories: A review. Forensic Sci Int. 1989; 42 (3): 183–99. 12. Windahl KL, McTigue MJ, Pearson JR, et al. Investigation of the impurities found in methamphetamine synthesised from pseudoephedrine by reduction with hydriodic acid and red phosphorus. Forensic Sc. Int. 1995; 76 (2): 97–114. 13. Skinner HF. Methamphetamine synthesis via hydriodic acid/red phosphorus reduction of ephedrine, Forensic Sci Int. 1990; 48 (2): 123–34. 14. Leone S, Ferrari A. »Krokodil«: The drug that kills. J Addict Recovery. 2018; 1 : 1005 15. Eddy NB, Howes HA. Studies of morphine, codeine and their derivatives X. Desomorphine-C: Desoxycodeine-C and their hydrogenated derivatives. J Pharmacol Exp Ther. 1935; 55 (3): 257–67. 16. Neves JF, Alves EA, Soares JX, et al. Data analysis of »krokodil« samples obtained by street-like synthesis. Data Brief. 2015; 6: 83–8. 17. Florez DH, Dos Santos Moreira AM, da Silva PR, et al. Desomorphine (krokodil): An overview of its chemistry, pharmacology, metabolism, toxicology and analysis. Drug Alcohol Depend. 2017; 173: 59–68. 18. Savchuk SA, Barsegyan SS, Barsegyan IB, et al. Chromatographic study of expert and biological samples con- taining desomorphine. J Anal Chem. 2008; 63 (4): 361–70. 19. Matiuk DM. Krokodil: A monstrous drug with deadly consequences, J Addict Dis. 2014. 20. Dang VC, Christie MJ. Mechanisms of rapid opioid receptor desensitization, resensitization and tolerance in brainneurons. Br J Pharmacol. 2012; 165 (6): 1704–16. 21. Just S, Illing S, Trester-Zedlitz M, et al. Differentiation of opioid drug effects by hierarchical multi-site phosphorylation. Mol Pharmacol. 2013; 83 (3): 633–9. 22. DEA Diversion Control Division: Desomorphine. Drug and chemical information [internet]. Springfield: DEA Diversion Control Division; c2019 [citirano 2022 Jun 9]. Dosegljivo na: https://www.deadiversion.usdoj.gov/ drug_chem_info/desomorphine.pdf 23. Katselou M, Papoutsis I, Nikolaou P, et al. A »krokodil« emerges from the murky waters of addiction. Abuse trends of an old drug. Life Sci. 2014; 102 (2): 81–7. 24. Grund JP, Zabransky T, Irwin KS, et al. Stimulant use in Central and Eastern Europe. Interventions for amphet- amine misuse. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2009. p. 173–202. 25. Thekkemuriyi DV, John SG, Pillai U. ‘Krokodil’ – A designer drug from across the Atlantic, with serious consequences. Am J Med. 2014; 127 (3): e1–2. 26. Dinis-Oliveira RJ, Carvalho F, Moreira R, et al. Clinical and forensic signs related to opioids abuse. Curr Drug Abuse Rev. 2012; 5 (4): 273–90. 27. Azbel L, Dvoryak S, Altice FL. ‘Krokodil’ and what a long strange trip it’s been, Int J Drug Policy. 2013; 24 (4): 279–80. 63Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 63 28. Harris M. The ‘do-it-yourself’ New Zealand injecting scene: Implications for harm reduction. Int J Drug Policy. 2013; 24 (4): 281–3. 29. Ruck M, Hoppe D, Wahl B, et al. Fibrous red phosphorus. Angew Chem. 2005; 44 (46): 7616–9. 30. Poghosyan YM, Hakobyan KA, Poghosyan AY, et al. Surgical treatment of jaw osteonecrosis in »Krokodil« drug addicted patients. J Craniomaxillofac Surg. 2014; 42 (8): 1639–43. 31. Tsatsakis AM, Dolapsakis G, Troulakis G, et al. Fatal and non-fatal outcome by accidental intoxication with paint thinner. J Clin Forensic Med. 1997; 4 (3): 133–8. 32. Tian L, Zheng G, Sommar JN, et al. Lead concentration in plasma as a biomarker of exposure and risk, and modification of toxicity by delta-aminolevulinic acid dehydratase gene polymorphism. Toxicol Lett. 2013; 221 (2): 102–9. 33. Villa L. Krokodil the zombie drug – Desomorphin effects & symptoms [internet]. San Diego: American Addiction Centers; c2021 [citirano 2022 May 14]. Dosegljivo na: https://drugabuse.com/drugs/krokodil/ 34. Meteliuk A, Galvez S, Fomenko T, et al. Successful transfer of stable patients on opioid agonist therapies from specialty addiction treatment to primary care settings in Ukraine: A pilot study. J Subst Abuse Treat. 2022; 134: 108619. 35. Abdala N, Grund JP, Tolstov Y, et al. Can home-made injectable opiates contribute to the HIV epidemic among injection drug users in the countries of the former Soviet Union?. Addiction. 2006; 101 (5): 731–7. 36. Piralishvili G, Gamkrelidze I, Nikolaishvili N, et al. Needs assessment and treatment compliance at state opioid substitution treatment programes in Georgia. Georgian Med News. 2013; (214): 28–32. 37. Jolley E, Rhodes T, Platt L, et al. HIV among people who inject drugs in Central and Eastern Europe and Central Asia: A systematic review with implications for policy. BMJ Open. 2012; 2 (5): e001465 38. Heroes’ Mile Veterans Recovery Center: What is krokodil? Veteran opioid abuse[internet]. DeLand: Heroes’ Mile Veterans Recovery Center. 2021 [citirano 2022 May 14]. Dosegljivo na: https://www.heroesmile.com/what- is-krokodil-veteran-opioid-abuse/ 39. Van Hout MC. Kitchen chemistry: A scoping review of the diversionary use of pharmaceuticals for non-med- icinal use and home production of drug solutions. Drug Test Anal. 2014; 6 (7–8): 778–87. Prispelo 8. 9. 2022 64 A. Urbas, H. Feguš, P. Ušaj, T. Jure Srhoij, T. Sluga, Ž. Večerić-Haler Krokodil, droga zombijev mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 64 Mark Jovanović1, Miran Brvar2 Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom: klinični primer vzajemnega delovanja zdravil The Management of a Patient with Arrhythmias due to Metildigoxin Intoxication: A Case Report of Drug-Drug Interaction IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: metildigoksin, sintetični srčni glikozidi, aritmija, hiperdigitalizacija, protitelesa proti digitalisu Kljub hitremu razvoju zdravil z ugodnim učinkom na preživetje bolnikov s srčnim popuš- čanjem in atrijsko fibrilacijo oz. undulacijo v sodobni medicini zdravniki še vedno upo- rabljajo sintetične srčne glikozide za zdravljenje teh bolnikov. V Sloveniji se med sinte- tičnimi srčnimi glikozidi uporabljata digoksin in metildigoksin. Bolniki, ki prejemajo digoksin oz. metildigoksin, potrebujejo skrben nadzor in natančno uravnavanje serum- ske koncentracije digoksina znotraj ozkega terapevtskega območja. Porast serumske kon- centracije digoksina nad terapevtsko območje strokovnjaki označujejo s hiperdigitaliza- cijo, sočasno prisotnost kliničnih znakov in simptomov zaradi hiperdigitalizacije pa poimenujejo zastrupitev z digoksinom. Najpogostejši vzrok umrljivosti zaradi hiper- digitalizacije predstavljajo življenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma, vključno s popol- nim atrioventrikularnim blokom. Dobro razumevanje patofizioloških mehanizmov delo- vanja digoksina oz. metildigoksina na srčno mišico vodi k zgodnji prepoznavi tistih motenj srčnega ritma, ki so pogosto (sinusna bradikardija) oz. redko (kračni blok) posledica hiper- digitalizacije. Slednje utegne vzbuditi klinični sum na hiperdigitalizacijo tudi pri bolni- kih s prikrito klinično sliko zastrupitve, kar vodi k hitrejšemu zdravljenju ter boljšemu preživetju teh bolnikov. Opisani klinični primer prikazuje bolnico s številnimi dejavni- ki tveganja za hiperdigitalizacijo in obravnavo motenj srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom ter vzajemnega delovanja zdravil. 1 Mark Jovanović, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; jovanovicmark9@gmail.com 2 Izr. prof. dr. Miran Brvar, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 4, 1000 Ljubljana 65Med Razgl. 2023; 62 (1): 65–79 • Prikaz primera mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 65 Tako avtorji zgornjih priporočil svetu- jejo uporabo sintetičnih srčnih glikozidov pri bolnikih s srčnim popuščanjem in zni- žanim iztisnim deležem (angl. heart failu- re with reduced ejection fraction, HFrEF) ter tudi pri bolnikih z ohranjenim (angl. heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) in blago znižanim iztisnim deležem leve- ga ventrikla (angl. heart failure with mid- -range ejection fraction, HFmrEF) ob neure- jeni AF oz. AU. Zadnja indikacija je posle- dica vzajemnega spodbujanja AF oz. AU in srčnega popuščanja, neodvisno od stopnje okvare krčljivosti levega ventrikla. Med sintetične srčne glikozide sodijo digoksin, metildigoksin in digitoksin, ki se med seboj razlikujejo v farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnostih. V primer- javi z digoksinom se metildigoksin hitreje absorbira v krvni obtok skozi prebavila. Digoksin in metildigoksin se izločata pre- težno z ledvicami, medtem ko se digitok- sin izloča z žolčem skozi prebavila, zato se slednji uporablja pri bolnikih s pomembno 66 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… aBSTRaCT KEY WORDS: metildigoxin, synthetic cardiac glycosides, arrhythmia, digoxin intoxication, digoxin-specific antibody fragments Despite the advances in the pharmacotherapy of heart failure with reduced ejection frac- tion and atrial fibrillation synthetic cardiac glycosides continue to be used for the adju- vant treatment of these patients. Digoxin and metildigoxin are the only two synthetic cardiac glycosides registered in Slovenia, and treatment with digoxin requires regular therapeutic drug monitoring. High serum digoxin level and digoxin intoxication are often used interchangeably to define serum digoxin concentration beyond therapeutic range. However, digoxin intoxication is a term used to emphasize the presentation of symptoms related to high serum digoxin level. Life-threatening arrhythmias present the leading cause of death due to digoxin toxicity. Proper understanding of the pathophysiological mechanism of arrhythmogenesis due to digoxin toxicity, with sinus bradycardia being more commonly associated with digoxin intoxication than bundle blocks, leads to early recognition of intoxicants with subtle clinical presentation and, therefore, faster treat- ment and good clinical outcome of those patients. The following case report presents a fema- le patient with several risk factors for metildigoxin intoxication and the acute management of cardiac arrhythmias due to metildigoxin toxicity and drug-drug interaction. UvOD Sintetični srčni glikozidi oz. preparati digi- talisa predstavljajo eno izmed najstarejših skupin zdravil, ki se glede na zadnja pri- poročila Evropskega kardiološkega zdru- ženja (European Society of Cardiology) uporabljajo pri dveh skupinah bolnikov (1–3). Prvo skupino predstavljajo bolniki s simptomatskim srčnim popuščanjem in znižanim iztisnim deležem (< 40 %) ob sinusnem ritmu oz. atrijski fibrilaciji (AF) ali atrijski undulaciji (AU) kljub najboljše zastavljenemu zdravljenju z zaviralci nepri- lizina in angiotenzinskega receptorja oz. angiotenzinske konvertaze, zaviralci adre- nergičnih receptorjev β in zaviralci mine- ralokortikoidnih receptorjev. Drugo skupino predstavljajo bolniki z AF oz. AU in tahi- kardnim odgovorom ventriklov (>110/min) kljub najboljše zastavljenemu zdravljenju z zaviralci adrenegričnih receptorjev β oz. zaviralci nedihidropiridinskih kalcijevih kanalov (stopnja priporočila Ib po razvrstitvi Evropskega kardiološkega združenja). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 66 ledvično okvaro. V Sloveniji se med sinteti- čnimi srčnimi glikozidi uporabljata digok- sin v intravenski obliki in metildigoksin v peroralni obliki, ki se z demetilacijo v jetrih presnovi v digoksin. Poleg tega v Sloveniji merimo le serumsko koncentracijo digoksina in ne metildigoksina, torej so podatki o ravni digoksina primerljivi s podatki o ravni metil- digoksina. Natančnejši pregled pomembnih farmakokinetičnih lastnosti digoksina in metildigoksina, ki pojasnijo mehanizem kopičenja obeh zdravil v organizmu, prika- zuje tabela 1 (4). Bolniki, ki prejemajo digoksin oz. metil- digoksin, potrebujejo skrben nadzor in natan- čno uravnavanje serumske koncentracije digoksina znotraj ozkega terapevtskega območja (pod 1,2 ng/ml oz. 1,5 nmol/l). Porast serumske koncentracije digoksina nad terapevtsko območje strokovnjaki ozna- čujejo s hiperdigitalizacijo, medtem ko soča- sno prisotnost kliničnih znakov in simpto- mov (npr. slabost, bolečine v trebuhu, palpitacije, simptomi okvare živčevja itd.) zaradi hiperdigitalizacije poimenujejo zastru- pitev z digoksinom (1, 5). Zastrupitev z digoksinom oz. metil- digoksinom poteka akutno in kronično. Glede na podatke Registra zastrupitev Republike Slovenije je bilo v zadnjih desetih letih 67Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 1. Prikaz pomembnejših farmakokinetičnih lastnosti digoksina in metildigoksina (4). absorpcija Porazdelitev Biotransformacija Izločanje D ig ok si n M et ild ig ok si n • Poteka v zgornjem delu tankega črevesja. • Hrana podaljša absorpcijski čas. • Absolutna biološka uporabnost digoksina ob peroralnem vnosu je 60–80 %. • Digoksin doseže najvišjo koncentracijo v plazmi po 2–8 urah peroralnega in 1–6 urah intravenskega odmer- jenja. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve digoksina znaša 4–7 l/kg. • Kopiči se v srčni mišici, jetrih, ledvicah, skelet- nih mišicah in črevesju. • Razmerje med koncen- tracijo digoksina v srčni mišici in serumu znaša 70 : 1. • Čas porazdelitve digoksi- na v tkiva znaša 6–8 ur. • Vezava na plazemske beljakovine je 25 % (ob uremiji je nižja). • Hipokaliemija in hipotiroza spodbujata kopičenje digoksina v srčni mišici in skelet- nih mišicah. • Hipertiroza, hiperkali- emija in hiponatriemija zavirajo kopičenje digoksina v srčni mišici in skeletnih mišicah. • Razpolovni čas izlo- čanja digoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša 36–48 ur, pri anuričnih bolnikih pa 3–5 dni. • Razpolovni čas izlo- čanja digoksigenina znaša štiri ure. • Večina, tj. 50–70 % digoksina, se izloči z urinom. • Bakterije prebavnega trakta presnovijo pri- bližno 40 % odmerka digoksina s hidrolizo sladkornih skupin in redukcijo laktonskega obroča. • Po absorpciji jetra pre- snovijo 16 % digoksina v 3-β-digoksigenin, 3-keto-digoksigenin in presnovke, ki se vežejo z glukuronsko ter sulfonsko kislino. • Jetrni presnovki v nizkem deležu lahko spodbujajo toksične učinke digoksina na srčno mišico. • Absolutna biološka uporabnost metil- digoksina ob peroralnem vnosu je 80–100 %. • Metildigoksin doseže najvišjo koncentracijo v plazmi po 30 min peroralnega odmerjanja. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve metildigoksina znaša 10 l/kg. • Vezava na plazemske beljakovine je 10–22 % (ob uremiji je nižja). • Razpolovni čas izloča- nja metildigoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša dva dni. • Po sedmih dneh se približno 55 % odmerka izloči z urinom in 30 % z blatom. • Z urinom se v nespre- menjeni obliki izloči 31 % odmerka metil- digoksina, 50 % se ga izloči v obliki digoksina in 2 % v obliki glikozidov. • Med prvim prehodom skozi jetra se približno 13 % odmerka metil- digoksina presnovi v digoksin. • Preostale presnovke v nižjem deležu pred- stavljajo bisglikozidi in monoglikozidi. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 67 poročano o 28 zastrupitvah z metildigok- sinom, od česar predstavljajo kronične zastrupitve 75 % vseh primerov (6). K več- jemu deležu kroničnih zastrupitev z metil- digoksinom prispeva visoka starost srčno- -žilnih bolnikov, pridružene kronične bolezni (kronična ledvična okvara, nezdrav- ljena hipotiroza) in pomembno medsebojno delovanje metildigoksina z drugimi zdra- vili (amiodaron, karvedilol, verapamil itd.). V primerjavi z akutno zastrupitvijo z metil- digoksinom (npr. poskus samomora), ki se kaže z nenadnim pojavom simptomov okvare prebavil in živčevja nekaj ur po za- užitju zdravila, poteka kronična zastrupitev z metildigoksinom prikrito (slabo počutje, omotica), zato je njena zgodnja prepozna- va težavna. Tako pri akutnih kot kroničnih zastrupitvah z digoksinom oz. metildigok- sinom predstavljajo najpomembnejši vzrok umrljivosti življenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma, vključno s popolnim atrio- ventrikularnim (AV) blokom. Dobro razumevanje patofizioloških mehanizmov delovanja digoksina oz. metil- digoksina na srčno mišico vodi k zgodnji prepoznavi tistih motenj srčnega ritma, ki so pogosto (sinusna bradikardija) oz. redko (kračni blok) posledica hiperdigitalizacije. Slednje utegne vzbuditi klinični sum na hiperdigitalizacijo tudi pri bolnikih s pri- krito klinično sliko zastrupitve, kar vodi k hitrejšemu zdravljenju ter boljšemu pre- živetju teh bolnikov (7). KLINIČNI PRIMER Pred šestimi meseci so v bolnišnici zaradi šoka ob srčni odpovedi, ki je bila posledi- ca AF s tahikardnim odgovorom ventriklov, obravnavali 91-letno bolnico z znano arte- rijsko hipertenzijo, kronično AF, ishemično boleznijo srčne mišice po kirurški revasku- larizaciji, boleznijo srčne zaklopke po vstavitvi mehanske mitralne zaklopke, sladkorno boleznijo tipa 2, hiperlipidemi- jo, kronično ledvično boleznijo stopnje 3, hipotirozo na nadomestni hormonski tera- piji in Parkinsonovo boleznijo. Uvedli so ji tritirno antiaritmično zdravljenje z bisopro- lolom, metildigoksinom in amiodaronom, ki je bilo uspešno oz. ga je bolnica dobro pre- našala. UZ srca ob odpustu je pokazal nor- malno delujočo mehansko mitralno zaklop- ko, močno znižan iztisni delež z motnjami krčenja na posameznih odsekih levega ven- trikla, oslabljeno krčljivost desnega ven- trikla, zmerno trikuspidalno regurgitacijo in blago pokapilarno pljučno hipertenzijo. V domačo oskrbo so jo odpustili z nasled- njim načrtom zdravljenja: • bisoprolol 2,5 mg na 12 ur, • metildigoksin 0,1 mg na 24 ur od pone- deljka do petka, • amiodaron 200 mg na 24 ur, • varfarin po navodilih zdravnika, • atorvastatin 20 mg zvečer, • furosemid 40 mg zjutraj, • pantoprazol 40 mg zjutraj, • natrijev levotiroksinat 75 µg zjutraj, • levodopa in zaviralec dekarboksilaze 250/25 mg na 12 ur, • metformin 1.000 mg na 12 ur in • gliklazid 30 mg zjutraj. Po štirih mesecih od odpusta iz bolnišnice se je bolnica udeležila kardiološkega pre- gleda, kjer so zdravniki ugotavljali izbolj- šanje kliničnega stanja. EKG je pokazal verjetno sinusni ritem s srčno frekvenco (SF) 58/min, levo srčno os, motnjo preva- janja na ravni ventriklov s širokimi kom- pleksi QRS (130 ms) in obrnjene valove T v odvodih I in aVL. Z izjemo mejne bradi- kardije so zdravniki ostale spremembe v EKG že opisovali pred uvedbo tritirnega antiaritmičnega zdravljenja. Sedaj je bolnica poiskala zdravniško pomoč v zdravstvenem domu zaradi sedem dni trajajoče šibkosti in bradikardije (naj- nižja SF do 38/min). Ob pregledu je imela stabilen krvni tlak. Zaradi znane hipotiroze in zdravljenja z amiodaronom so preverili raven ščitničnih hormonov, ki ni odstopala od normalnih vrednosti. Znižali so ji odme- 68 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 68 rek bisoprolola z 2,5mg na 12 ur na 1,25mg na 12 ur in jo naročili na spremljanje čez tri dni. Ob tem je bradikardija vztrajala (najnižja SF do 43/min), zato so jo napoti- li v urgentno internistično ambulanto. Ob pregledu v urgentni internistični ambulanti je zanikala stenokardijo, palpi- tacije, sinkopo, dispnejo, omotico, vročino in otekle noge. Klinični status je pokazal povišan sistolični krvni tlak (200 mmHg), visok pulzni tlak (140 mmHg) ter reden srčni ritem s SF 57/min. Preiskave ob sprejemu v urgentni internistični ambulanti EKG ob sprejemu je pokazal reden ritem s SF 57/min, ki bi najverjetneje utegnil pred- stavljati sinusni ritem (možen je tudi ube- žni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij). Slednje podpirajo nakazani valovi P v odvo- 69Med Razgl. 2023; 62 (1): dih I, II, III, aVL, aVF, V1, V4 in V5 (slika 1). Poleg tega bi reden srčni ritem, ki ga pri- kazuje slika 1, lahko predstavljal tudi AF s popolnim AV-blokom, ki je sumljiva samo v odvodu V2. Pri tem je treba opozoriti, da je interpretacija srčnega ritma v odvodu V2 otežena in nezanesljiva zaradi artefaktov in napačno postavljenega odvoda. Natančnejšo opredelitev osnovnega srčnega ritma bi utegnil razjasniti daljši posnetek EKG, česar med pregledom nismo opravili. V primerjavi z EKG iz kardiološke ambu- lante je EKG ob sprejemu pokazal širše kom- plekse QRS (> 130 ms) in podaljšano dobo QT (> 500 ms). Te spremembe niso značil- ne za hiperdigitalizacijo in so najverjetne- je posledica zdravljenja z zaviralcem adre- nergičnih receptorjev β (bisoprolol) oz. amiodaronom ter morebitnih elektrolitskih motenj ob zdravljenju s furosemidom (npr. hipomagneziemija, hipokalciemija), česar RR QRS QT PR Slika 1. EKG ob sprejemu in serumski koncentraciji digoksina 3,05 nmol/l s hitrostjo papirja 25 mm/s. Slika prikazuje reden ritem s srčno frekvenco (SF) 57/min (SF je mogoče razbrati z intervala RR), ki bi naj- verjetneje utegnil predstavljati sinusni ritem (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) brez jasne atrioventrikularne (AV) disociacije. Slednje podpirajo nakazani valovi P v odvodih I, II, III, aVL, aVF, V1, V4 in V5 (označeni z modro puščico) z enakimi intervali PR. Poleg tega bi prikazani reden srčni ritem lahko predstavljal tudi atrijsko fibrilacijo (AF) s popolnim AV-blo- kom, ki je sumljiva samo v odvodu V2 (ta je napačno postavljen in vsebuje številne artefakte). V primerja- vi z EKG iz kardiološke ambulante izstopajo v EKG ob sprejemu širši kompleksi QRS (> 130 ms) in podaljšana doba QT (> 500 ms pri ročnem odčitavanju dobe QT po Lepeshkinu in Surawizcu (prekinjene rdeče črte)). Odvod V6 je neuporaben. Obenem moramo opozoriti, da slika prikazuje EKG, ki je tehnično slabe kakovo- sti in ne odraža v celoti sprememb, ki jih poznamo pri hiperdigitalizaciji. Slednje utegne biti posledica sočas- nega učinka drugih zdravil na delovanje srčne mišice (bisoprolol, amiodaron). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 69 nismo preverili z laboratorijskimi pre- iskavami. Kljub temu smo zaradi simpto- matske bradikardije in številnih dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo (visoka starost, kronična ledvična bolezen, zdrav- ljenje z amiodaronom in bisoprololom) posumili na zastrupitev z metildigoksi- nom. Tako smo z laboratorijskimi pre- iskavami ob sprejemu potrdili povišano serumsko koncentracijo digoksina, ki je znašala 3,05 nmol/l. Rezultate laboratorijskih preiskav ob sprejemu prikazuje tabela 2. RTG prsnega koša ni pokazal novo- nastalih sprememb, ki bi utegnile pojasniti klinično sliko bolnice. Potek obravnave in zdravljenje Zaradi hiperdigitalizacije s serumsko kon- centracijo digoksina 3,05 nmol/l in bradi- kardije smo bolnico sprejeli v 24-urno bolnišnico in spremljali srčni ritem ter nadzorovali raven digoksina. Po posvetu s kliničnim toksikologom se nismo odločili za zdravljenje s protitelesi proti toksinu digitalisa, saj je bila bolnica ves čas obrav- nave akutno neprizadeta in je imela stabi- len krvni tlak. Zaradi hipokaliemije smo nadomeščali kalij, uredili smo krvni tlak z vnosom nitroglicerina, prekinili smo zdravljenje z metildigoksinom, bisoprolo- lom, amiodaronom in furosemidom ter uvedli tekočinsko zdravljenje z izotonični- mi kristaloidi (0,9-% natrijev klorid (NaCl)), s čimer smo sprožili zadostne urne diureze (normourija). Prav tako smo zaradi podalj- šane dobe QT in povečanega tveganja za življenjsko ogrožajoče polimorfne ventri- kularne tahikardije (fr. torsade de pointes) bolnico zdravili z magnezijem. Drugi dan obravnave je raven digoksi- na znašala 2,33 nmol/l. Sočasno z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije in podpornim tekočinskim zdravljenjem se je ledvično delovanje popravilo. EKG je ponovno poka- zal reden ritem, ki bi najverjetneje utegnil predstavljati AF z ubežnim ritmom iz prok- 70 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… Tabela 2. Prikaz rezultatov laboratorijskih preiskav ob sprejemu. oGF – ocena hitrosti glomerulne fil- tracije, cel./dir. – celokupni/direktni, MCV – povprečna prostornina eritrocita (angl. mean corpuscular volu- me), MCH – povprečna količina hemoglobina v eri- trocitu (angl. mean corpuscular hemoglobin), MCHC – povprečna koncentracija hemoglobina v  eritrocitu (angl. mean corpuscular hemoglobin concentration), PČ – protrombinski čas, INR – mednarodno umerje- no razmerje protrombinskega časa (angl. interna- tional normalized ratio), HS  – visoka občutljivost (angl. high sensitivity), CK – kreatin kinaza (angl. crea- tine kinase), LDH – laktat dehidrogenaza. Parameter vrednost Glukoza 5,60 mmol/l Sečnina 6,50 mmol/l Kalij 3,70 mmol/l Natrij 143,00 mmol/l Klorid 102,00 mmol/l Kreatinin/oGF 135 µmol/l/29 ml/ min/1,73 m2 Bilirubin cel./dir. 18 µmol/l/7 µmol/l Alkalna fosfataza 1,89 µkat/l Aspartat aminotransferaza 0,42 µkat/l Alanin aminotransferaza 0,20 µkat/l Gamaglutamil transferaza 0,25 µkat/l Amilaza 1,59 µkat/l Lipaza 0,36 µkat/l Levkociti 9,50 × 109/l Eritrociti 3,87 × 1012/l Hemoglobin 125 g/l Hematokrit 0,398 MCV 102,70 fl MCH 32,40 pg MCHC 327 g/l Trombociti 128 × 109/l PČ/INR 0,33/2,19 Troponin I (HS) 55 ng/l CK 0,71 µkat/l LDH 5,20 µkat/l Raven digoksina 3,05 nmol/l mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 70 simalnega prevodnega sistema (slika 2). Slednje podpira odsotnost stalno prisotnih valov P v odvodih V1 in V2 (odvoda II in III imata precej artefaktov), kjer običajno najboljše vidimo valove P, in pojav nižje SF oz. ožjih kompleksov QRS (130 ms) v primerjavi z EKG ob sprejemu. Širina kompleksov QRS drugi dan obravnave je bila primerljiva s širino kompleksov QRS v EKG iz kardiološke ambulante pred dvema mesecema oz. pred uvedbo tri- tirnega antiaritmičnega zdravljenja, ko so zdravniki pri bolnici opisovali verjeten sinusni ritem. Slednje je tako ob verjetni AF z rednim ritmom vzbudilo sum na pojav ubežnega srčnega ritma, ki izvira iz proksimalnega prevodnega sistema (AV- -vozel, Hisov snop). Tretji dan obravnave je serumska kon- centracija digoksina znašala 2,01 nmol/l. Telemetrija je pokazala AF s SF 38/min in absolutno bradiaritmijo (nereden srčni ritem) ter posamezne asistolne premore, ki so trajali povprečno 4–5 s (slika 3). Tako smo z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije zabe- ležili prekinitev verjetno predhodnega popolnega AV-bloka. Med opazovanjem je bolnica navajala šibkost in utrujenost, ob čemer je ves čas imela stabilen krvni tlak. Zaradi morebitne nujne vstavitve trans- venskega srčnega spodbujevalnika ob poslabšanju bradikardije smo prekinili zdrav- ljenje z varfarinom. Četrti dan obravnave se je serum- ska koncentracija digoksina znižala na 1,63 nmol/l. Telemetrija je pokazala AF s SF 80/min in posamezne nepomembne 71Med Razgl. 2023; 62 (1): RR QT QRS Slika 2. EKG na drugi dan obravnave ob serumski koncentraciji digoksina 2,33 nmol/l s hitrostjo papirja 25 mm/s. Slika najverjetneje prikazuje atrijsko fibrilacijo (AF) z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema. Slednje podpira odsotnost stalno prisotnih valov P v odvodih V1 in V2 (nakazani valovi P so ozna- čeni z modro puščico), kjer običajno najboljše vidimo valove P (odvoda II in III imata precej artefaktov), in pojav nižje redne srčne frekvence (SF) 39/min (SF je mogoče razbrati z intervala RR) oz. ožjih kompleksov QRS (130 ms) v primerjavi z EKG ob sprejemu. Ob verjetni AF z rednim ritmom smo posumili na pojav ubež- nega srčnega ritma, ki izvira iz proksimalnega prevodnega sistema (atrioventrikularni (AV) vozel, Hisov snop). Obenem moramo opozoriti, da slika prikazuje EKG, ki je tehnično slabe kakovosti in ne odraža v celoti spre- memb, ki jih poznamo pri hiperdigitalizaciji. Slednje utegne biti posledica sočasnega učinka drugih zdravil na delovanje srčne mišice (bisoprolol, amiodaron). Poleg računalniške meritve dobe QT (622 ms) smo uporabili tudi metodo ročnega odčitavanja po Lepeshkinu in Surawizcu (prekinjene rdeče črte). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 71 asistolne premore (do 2 s). Po tekočinskem zdravljenju s kristaloidi se je izboljšalo ledvično delovanje (znižanje kreatinina s 135µmol/l na 96µmol/l in porast ocenjene glomerulne filtracije z 29 ml/min/1,73 m2 na 45 ml/min/1,73 m2). V izboljšanem kli- ničnem stanju in z navodili izbranemu osebnemu zdravniku smo bolnico odpustili v domačo oskrbo. Sledili smo jo štiri mese- ce, v tem času je imela AF z normokardnim odgovorom ventriklov. RaZPRava Opisani klinični primer prikazuje bolnico s številnimi dejavniki tveganja za hiper- digitalizacijo (visoka starost, kronična ledvi- čna bolezen, medsebojno delovanje metil- digoksina z drugimi zdravili) in motnjami srčnega ritma, ki so, nekatere pogosteje, druge redkeje, posledica hiperdigitalizaci- 72 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… je (tabela 3) (8). Med najpogostejše motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije sodi sinusna bradikardija, ki nastopi tako pri terapevtskih kot tudi pri čezmernih serum- skih koncentracijah digoksina in zato pred- stavlja nizko specifični klinični pokazatelj zastrupitve z digoksinom oz. metildigok- sinom. Kljub temu je pojav simptomatske bradikardije ob prepoznavi dejavnikov tve- ganja za hiperdigitalizacijo vzbudil sum na zastrupitev z metildigoksinom, ki so jo potrdile laboratorijske preiskave (raven digoksina ob sprejemu 3,05 nmol/l). Z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije se je drugi dan obravnave širina komplek- sov QRS zmanjšala in verjetni sinusni ritem je zamenjala AF z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema (širina QRS, primerljiva z EKG iz kardio- loške ambulante). Temu je v naslednjih 200 ms 25 mm/s, 10mm/mV Slika 3. Zapis električne aktivnosti srca na telemetriji ob serumski koncentraciji digoksina 2,01 nmol/l. Atrijska fibrilacija (AF) z absolutno bradiaritmijo (nereden utrip) in povprečno srčno frekvenco (SF) 38/min. Prisoten je asistolni premor, ki traja približno 5 s. N – preveden srčni utrip (angl. normal beat), M – nepreveden srčni utrip (angl. missed beat). Tabela 3. Seznam pogostih in redkih motenj srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije (7, 8). AV – atrio- ventrikularni, AF – atrijska fibrilacija, AU – atrijska undulacija. Pogoste motnje srčnega ritma zaradi Redke motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije hiperdigitalizacije • Prezgodnja depolarizacija ventriklov, ventrikularna bigeminija, • AF in AU, • sinusna bradikardija, sinoatrijski blok, sinoatrijski zastoj, • AV-blok druge stopnje tipa Mobitz II, • atrijska tahikardija (s prevajanjem 2 : 1), • kračni blok in • AV-blok prve stopnje, AV-blok druge stopnje tipa Mobitz I, • ventrikularna tahikardija oz. fibrilacija. popolni AV-blok in • ubežni nodalni ritem oz. pospešeni idioventrikularni ritem. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 72 dneh sledila prekinitev popolnega AV-bloka z ubežnim ritmom iz proksimalnega pre- vodnega sistema in pojav AF z absolutno bradiaritmijo (nerednim srčnim ritmom nižje frekvence) in nato z normokardnim odgovorom ventriklov. Časovni pregled motenj srčnega ritma v odvisnosti od stop- nje hiperdigitalizacije prikazuje tabela 4. V nadaljevanju prispevka sledi najver- jetnejša razlaga časovnega sosledja motenj srčnega ritma, prikazanih v tabeli 4, in pote- ka obravnave z zdravljenjem. Razlaga verjetne sinusne bradikardije s kompleksi QRS > 130 ms in srčno frekvenco 57/min Ob verjetni sinusni bradikardiji (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) izstopajo širši kompleksi QRS v pri- merjavi z EKG iz kardiološke ambulante (QRS 130 ms) in podaljšana doba QT (> 500 ms). Opisane spremembe niso zna- čilne za hiperdigitalizacijo in so verjetno posledica zdravljenja z bisoprololom (pove- čanje kračnega bloka oz. razširitev kom- pleksov QRS) oz. amiodaronomom (podalj- šana doba QT). Tako prekinitev zdravljenja z bisoprololom sovpada z zmanjšanjem kračnega bloka drugi dan obravnave, kar bi lahko razložila relativno kratka razpolovna doba bisoprolola (10–11 ur) (9). Čeprav v primerjavi z bisoprololom metildigoksin redko sproži kračni blok zaradi šibkega negativnega dromotropnega učinka (upo- časnjeno prevajanje električnega impulza skozi prevodni sistem) na srčnomišične celice ventriklov, utegne novonastali kra- čni blok redko predstavljati prvi znak hiper- digitalizacije, predvsem pri bolnikih s pri- druženimi elektrolitskimi motnjami (npr. hipokaliemija), ki lahko dodatno povečajo kopičenje metildigoksina v srčni mišici (4). Zato nekateri avtorji svetujejo meritev serum- ske koncentracije digoksina pri vsakem bolniku, ki prejema preparate digitalisa in ima spremembe v kračnem bloku oz. pri- družene elektrolitske motnje (10). Poleg tega sta povečanje kračnega bloka in podaljšanje dobe QT lahko tudi posledici motenj v elektrolitskem ravnovesju zara- di zdravljenja s furosemidom (npr. hipo- magneziemija, hipokalciemija), česar z labo- ratorijskimi preiskavami nismo preverili. Nasprotno pa prekinitev zdravljenja z bisoprololom ne pojasni nižje SF (39/min) drugi dan obravnave v primerjavi s SF ob 73Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 4.Časovni pregled motenj srčnega ritma v odvisnosti od stopnje hiperdigitalizacije. SF – srčna frekvenca, AV – atrioventrikularni, AF – atrijska fibrilacija. Dan Srčni ritem širina SF  Popolni Bradi- Serumska obravnave kompleksa (/min) av-blok kardija koncen- QRS (ms) tracija digoksina (nmol/l) 1. verjetno sinusni ritem > 130 57 ne da 3,05 (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) 2. verjetno AF z ubežnim ritmom 130 39 da da 2,33 iz proksimalnega prevodnega sistema 3. AF z absolutno bradiaritmijo 130 38 ne da 2,01 4. AF 130 80 ne ne 1,63 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 73 sprejemu (57/min). To utegne razložiti vpliv hiperdigitalizacije na delovanje simpati- čnega oz. parasimpatičnega živčnega siste- ma (posredni učinki metildigoksina na srčno mišico). Tako pri nižji oz. terapevtski serumski koncentraciji digoksina prevladuje uči- nek parasimpatičnega živčnega sistema na delovanje srčne mišice, ki se kaže pred- vsem z nižjo SF (negativen kronotropni učinek) in upočasnjenim prevajanjem elek- tričnega impulza skozi AV-vozel (negati- ven dromotropni učinek). Nasprotno lahko pri hiperdigitalizaciji prevladuje učinek simpatičnega živčnega sistema na delo- vanje srčne mišice, ki se kaže z višjo SF (pozitiven kronotropni učinek) in hitrejšim prevajanjem električnega impulza skozi AV-vozel (pozitiven dromotropni učinek) (11, 12). Slednje utegne razložiti višjo SF in odsotnost popolnega AV-bloka zaradi močnejšega učinka simpatičnega živčne- ga sistema na sinoatrijski in AV-vozel ob višji serumski koncentraciji digoksina v primerjavi s srčnim ritmom drugi dan obravnave. Razlaga verjetne atrijske fibrilacije z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema in srčne frekvence 39/min Preskoka iz verjetnega sinusnega ritma v AF ne razloži popolnoma prekinitev zdravlje- nja z amiodaronom zaradi relativno dolge razpolovne dobe zdravila (13). Prav tako hiperdigitalizacija redko sproži paroksiz- malno AF (8). Dejavnike tveganja za nasta- nek paroksizmalne AF v prikazanem kliničnem primeru najverjetneje predstav- ljajo strukturne nepravilnosti srčne mišice (verjetno povečani atriji ob znanem srčnem popuščanju), hipokaliemija in po nekaterih podatkih iz literature tudi nastanek (popol- nega) AV-bloka (14). Nastanek popolnega AV-bloka z ubež- nim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema drugi dan obravnave najverjetne- je pojasni vzajemno delovanje bisoprolola, metildigoksina in amiodarona na AV-vozel. Hkrati lahko šibkejši učinek simpatičnega živčnega sistema pri nižji serumski kon- centraciji digoksina poveča tveganje za nastanek popolnega AV-bloka zaradi prev- ladujočega parasimpatičnega živčnega sistema na AV-vozel. Tako mehanizem nastanka popolnega AV-bloka v prikazanem kliničnem primeru razložijo neposredni oz. posredni učinki metildigoksina na srčno mišico. Metildigoksin neposredno vpliva na koncentracijo znotrajceličnega kalcija, saj zavira transmembranski izmenjevalec za natrijeve in kalijeve ione (Na+/K+-ATPaza) na membrani srčnomišičnih celic in akti- vira rianodinske receptorje na membrani sarkoplazemskega retikuluma v srčno- mišičnih celicah (15, 16). Vse to vodi v porast znotrajceličnega kalcija v srčno- mišičnih celicah, kar ojača krčljivost srčne mišice (pozitiven inotropni učinek), upo- časni prevodni sistem srca na ravni sino- atrijskega oz. AV-vozla (negativen krono- tropni in dromotropni učinek) ter poveča vzdražnost srčne mišice zaradi povečanja vzdražnosti srčnomišičnih celic na ravni atrijev oz. ventriklov (pozitiven batmo- tropni učinek). Pozitiven inotropni učinek metildigoksina na srčno mišico ojača krčljivost levega ventrikla, medtem ko negativen kronotropni in dromotropni učinek metildigoksina na srčno mišico zaradi zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel sprožita nastanek popolnega AV-bloka z ubežnim srčnim ritmom. Shemo neposrednih učinkov metildigoksina na srčno mišico prikazuje slika 4. Poleg neposrednih učinkov metil- digoksina na srčno mišico razloži nastanek popolnega AV-bloka tudi posredni učinek metildigoksina na AV-vozel zaradi akti- vacije parasimpatičnega živčnega sistema. Temu sledita negativni kronotropni in 74 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 74 dromotropni učinek na srčno mišico zaradi zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel (11, 12). Pregled neposrednih in posrednih učinkov metil- digoksina na posamezne dele srčne mišice prikazuje tabela 5. 75Med Razgl. 2023; 62 (1): Razlaga atrijske fibrilacije z absolutno bradiaritmijo in atrijske fibrilacije z normokardnim odgovorom ventriklov Z nadaljnjim nižanjem serumske kon- centracije digoksina je sledila prekinitev sarkomera rianodinski receptorji na membrani SR SR Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Na + K + Na /K – ATPaza + + Na /Ca – izmenjevalec + 2+ kalcijeva črpalka na membrani SR Na + napetostno odvisni kalcijev kanal ZUNAJCELIČNI PROSTOR ZNOTRAJCELIČNI PROSTOR Ca 2+ metildigoksin metildigoksin Slika 4. Shema prikazuje neposredne učinke metildigoksina na srčnomišično celico. Zaradi neposrednega zaviranja izmenjevalca za natrijeve in kalijeve ione (Na+/K+-ATPaza) se poveča znotrajcelična koncentra- cija natrija, kar zmanjša koncentracijski gradient med znotrajceličnimi in zunajceličnimi natrijevimi ioni. Temu sledi upočasnjen iztok kalcijevih ionov skozi natrij-kalcijev izmenjevalec in kopičenje znotrajceličnega kalcija. Na koncentracijo znotrajceličnega kalcija v srčnomišičnih celicah vpliva metildigoksin tudi z akti- vacijo rianodinskih receptorjev na membrani sarkoplazemskega retikuluma (SR), kar poveča sproščanje kal- cijevih ionov iz SR v citosol (16, 17). SR – sarkoplazemski retikulum, Na+ – natrij, Ca2+ – kalcij, K+ – kalij. Tabela 5.Pregled neposrednih in posrednih učinkov metildigoksina na posamezne dele srčne mišice (2, 18). AV – atrioventrikularni. Prijemališče delovanja Prevladujoči učinek Komentar metildigoksina v srčni mišici metildigoksina sinoatrijski vozel posredni učinek negativen kronotropni učinek (pri visoki stopnji hiperdigitalizacije tudi pozitiven kronotropni učinek) srčnomišično tkivo neposredni učinek pozitiven batmotropni učinek atrijev negativen dromotropni učinek AV-vozel posredni učinek negativen dromotropni učinek (pri visoki stopnji hiperdigitalizacije tudi pozitiven dromotropni učinek) srčnomišično tkivo neposredni učinek pozitiven inotropni učinek ventriklov pozitiven batmotropni učinek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 75 povečala zdravljenje z zaviralcem gliko- proteina p (amiodaron) in sočasno preje- manje zdravil, ki zavirajo prevajanje elek- tričnega impulza skozi AV-vozel (bisoprolol). Glikoprotein p je transmembranski pre- našalec, ki v svetlino ledvičnih tubulov izloča številne organizmu tuje snovi. Na aktivnost glikoproteina p vplivajo številna zdravila, ki lahko povečajo oz. zmanjšajo hitrost izločanja digoksina iz organizma. Tako je amiodaron v prikazanem kliničnem primeru zmanjšal izločanje metildigoksi- na skozi ledvice zaradi zaviranja gliko- proteina p in povečal tveganje za hiper- digitalizacijo. Pomembno farmakološko medsebojno delovanje metildigoksina z dru- gimi zdravili, ki vplivajo na aktivnost trans- membranskega prenašalca glikoproteina p, povzema tabela 6 (22). Hkrati sočasno jemanje amiodarona, bisoprolola in metil- digoksina poveča tveganje za nastanek popolnega AV-bloka zaradi vzajemnega zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel. V opisanem kliničnem primeru je bila bolnica ves čas obravnave akutno nepriza- deta s stabilnim krvnim tlakom in brez hiperkaliemije. Tako pri bolnikih z mot- njami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom, ki so tlačno stabilni oz. asimptomatski, zadostujeta prekinitev zdrav- ljenja z metildigoksinom in tekočinsko zdravljenje s podporo ledvičnemu delovanju. Nasprotno se bolnike z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom, 76 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… popolnega AV-bloka in pojav AF z bradi- kardijo ter končno z normalno SF zaradi povečane prevodnosti električnega impul- za skozi AV-vozel. Po podatkih iz literature serumska kon- centracija digoksina vpliva na stopnjo AV- -bloka (19, 20). Tako AV-blok prve stopnje pogosto nastopi pri terapevtskih serumskih koncentracijah digoksina (< 1,2 ng/ml oz. 1,5nmol/l), medtem ko AV-blok druge stop- nje tipa Mobitz I in popolni AV-blok nasto- pita pri hiperdigitalizaciji (> 1,2 ng/ml oz. 1,5nmol/l). V primerjavi z AV-blokom druge stopnje tipa Mobitz I je AV-blok druge stop- nje tipa Mobitz II redko posledica hiper- digitalizacije, saj je v primerjavi z AV-vozlom Hisov snop manj občutljiv na digoksin oz. metildigoksin (20). Razlaga dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo in poteka obravnave z zdravljenjem Poleg hiperdigitalizacije je v laboratorijskih izvidih izstopalo tudi akutno poslabšanje kronične ledvične okvare, ki je bilo posle- dica negativnega tekočinskega ravnovesja ob zdravljenju s furosemidom. Tako ledvi- čna okvara in elektrolitske motnje (hipo- kaliemija, hipomagneziemija itd.) predstav- ljajo pomemben dejavnik tveganja za hiperdigitalizacijo, predvsem pri bolnikih s sistoličnim srčnim popuščanjem, ki so sta- rejši od 65 let (21). V prikazanem kliničnem primeru sta tveganje za hiperdigitalizacijo in nastanek popolnega AV-bloka dodatno Tabela 6. Prikaz pomembnega farmakološkega medsebojnega delovanja metildigoksina z drugimi zdravili, ki vplivajo na aktivnost transmembranskega prenašalca glikoproteina p (22). Zaviralci glikoproteina p Spodbujevalci glikoproteina p amiodaron karbamazepin karvedilol zeleni čaj (lat. Camellia sinensis) makrolidi fenitoin diltiazem rifampicin verapamil lorlatinib mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 76 ki so hemodinamsko nestabilni in simp- tomatski oz. imajo pridruženo hiperkali- emijo (koncentracija serumskega kalija > 5–5,5 mmol/l), zdravi s protitelesi proti digitalisu (23). V primeru zadržkov za zdrav- ljenje s protitelesi proti digitalisu (ob pri- sotnosti alergije na antigene ovac) se sve- tuje posvet z nefrologom glede morebitnega zdravljenja s hemadsorpcijo (24). Povišan sistolični oz. pulzni krvni tlak (ob sprejemu sistolični tlak 200 mmHg in diastolični tlak 60mmHg) ob popolnem AV- -bloku z bradikardijo zaradi hiperdigitali- zacije predstavlja posredni klinični znak dobre krčljivosti levega ventrikla, ki je verjetno posledica inotropnega učinka metildigoksina na srčno mišico. Tako dobra krčljivost levega ventrikla brez akutne pri- zadetosti bolnice ne vzbuja kliničnega suma na šok zaradi srčne odpovedi, kar dodatno podpira odločitev o odloženem zdravljenju s protitelesi proti digitalisu. Zdravljenje povišanega sistoličnega krvne- ga tlaka zahteva previdnost pri izboru anti- hipertenzivnih zdravil. Zaradi akutnega poslabšanja ledvičnega delovanja se ne svetuje zdravljenja z zaviralcem angioten- zinske konvertaze. Prav tako se ne svetuje uporabe zaviralca kalcijevih kanalov zara- di dodatnega zaviranja prevajanja elektri- čnega impulza skozi AV-vozel ob popolnem AV-bloku (8, 25). V predstavljenem prime- ru je vnosu nitroglicerina sledil hiter in učinkovit antihipertenzivni učinek. Hkrati je vnosu tekočin sledilo zvišanje diastoli- čnega krvnega tlaka. Pri bolnici je v laboratorijskih izvidih izstopala tudi hipokaliemija, ki je pogosto posledica kronične zastrupitve z metil- digoksinom oz. zdravljenja z diuretiki zanke (furosemid), in poveča občutljivost srčno- mišičnih celic na metildigoksin. V primer- javi s hipokaliemijo je hiperkaliemija posledica zaviranja Na+/K+-ATPaze zaradi akutne zastrupitve z metildigoksinom in napoveduje njen neugoden klinični potek (26). Poleg tega sta pogosti elektrolitski motnji pri kroničnem poteku zastrupitve z metildigoksinom tudi hipomagneziemija oz. hiperkalciemija, ki sta pogosti posle- dici zdravljenja zastojnega (kongestivnega) srčnega popuščanja z diuretiki zanke (furo- semid) oz. tiazidnimi diuretiki (indapa- mid). ZaKLJUČEK Opisani klinični primer prikazuje motnje srčnega ritma zaradi zastrupitve z metil- digoksinom pri bolnici s številnimi dejav- niki tveganja za hiperdigitalizacijo, ki vključujejo visoko starost, kronično led- vično okvaro in medsebojno delovanje metildigoksina z drugimi zdravili. Namen opisanega kliničnega primera je opozori- ti na pogoste in redke motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije, saj njiho- va zgodnja prepoznava pogosto vodi k hitrejšemu zdravljenju predvsem tistih bolnikov, pri katerih zastrupitev z digok- sinom oz. metildigoksinom poteka pri- krito. Prav tako želimo avtorji z opisanim kliničnim primerom opozoriti na ključni pomen poznavanja dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo, ki utegnejo zgodaj vzbuditi sum na zastrupitev z digoksinom oz. metildigoksinom pri bolnikih s prikri- tim kliničnim potekom in spremembami v EKG, ki jih ne moremo v celoti pripisa- ti hiperdigitalizaciji. Takrat priporočamo izključitev morebitnih pridruženih elek- trolitskih motenj in natančen pregled zdravil, ki jih bolnik prejema in utegnejo vplivati na delovanje srčne mišice. Ob odpustu iz bolnišnice se je bolnici ukini- lo nadaljnje zdravljenje z metildigoksinom in po štirih mesecih sledenja se bradikar- dija ni več ponovila. Z naslednjimi zdrav- niškimi pregledi bi bilo smiselno preveriti uspešnost strategije zdravljenja AF z vzdrže- vanjem sinusnega ritma in ga v primeru AF ukiniti, saj ob sočasnem jemanju zaviralcev adrenergičnih receptorjev β amiodaron poveča tveganje za nastanek življenjsko ogrožajoče bradikardije (popolni AV-blok). 77Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 77 Ob znani hipotirozi utegne amiodaron dodatno okvariti delovanje ščitnice, kar lahko povzroči motnje srčnega ritma. PRIvOLITEv BOLNICE Bolnica soglaša z objavo zdravstvenih poda- tkov, ki smo jih avtorji uporabili pri pripravi prispevka. 78 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… LITERaTURa 1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021; 42 (36): 3599–726. 2. Patocka J, Nepovimova E, Wu W, et al. Digoxin: Pharmacology and toxicology – A review. Environ Toxicol Pharmacol. 2020; 79: 103400. 3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surger (EACTS): The task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2020; 42 (5): 373–498. 4. Currie GM, Wheat JM, Kiat H. Pharmacokinetic considerations for digoxin in older people. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 130–5. 5. Allen LA, Fonarow GC, Simon DN, et al. Digoxin use and subsequent outcomes among patients in a contemporary atrial fibrillation cohort. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (25): 2691–8. 6. Register zastrupitev Republike Slovenije. Ljubljana: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, 2022. 7. Pincus M. Management of digoxin toxicity. Aust Prescr. 2016; 39 (1): 18–20. 8. Palatnick W, Jelic T. Emergency department management of calcium-channel blocker, beta blocker, and digoxin toxicity. Emerg Med Pract. 2014; 16 (2): 1–19. 9. Leopold G. Balanced pharamcokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (11): 16–20. 10. Gill D, Zaidi S. Rare manifestation of digoxin toxicity: Right bundle branch block. J Basic Clin Pharm. 2016; 8 (1): 40–1. 11. Watanabe AM. Digitalis and the autonomic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1985; 5 (5 Suppl A): 35A–42A. 12. Maury P, Rollin A, Galinier M, et al. Role of digoxin in controlling the ventricular rate during atrial fibrillation: A systematic review and a rethinking. Research Reports in Clinical Cardiology. 2014; 5: 93–101. 13. Freedman MD, Somberg JC. Pharmacology and pharmacokcinetics of amiodarone. J Clin Pharmacol. 1991; 31 (11): 1061–9. 14. Zhao X, Sun C, Cao M, et al. Atrioventricular block can be used as a risk predictor of clinical atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2019; 42 (4): 452–8. 15. Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Circulation. 1999; 99: 1265–70. 16. Sagawa T, Sagawa K, Kelly JE, et al. Activation of cardiac ryanodine receptors by cardiac glycosides. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282 (3): H1118–26. 17. FBIE: Cell Biology: Digoxin toxicity [internet]. Fastest Basicmedical Insight Engine; 2017 [citirano 2022 Nov 9]. Dosegljivo na: https://basicmedicalkey.com/cell-biology/ 18. Smiljanić S. Analiza serumskih koncentracij digoksina pri pacientih s srčno-žilnimi boleznimi [diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2011. 19. Hennersdorf G, Mariss P, Biermann S, et al. Relationship between digoxin-induced cardiac arrhythmias and serum-digoxin levels. Dtsch Med Wochenschr. 1977; 102 (11): 381–4. 20. Cvijić M, Fister M, Knafelj R, et al. EKG pri akutnih stanjih. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2017. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 78 21. Ambrosy AP, Pang PS, Gheorghiade M. Digoxin for worsening chronic heart failure: Underutilized and underrated. JACC Heart Fail. 2016; 4 (5): 365–7. 22. Lin JH, Yamazaki M. Clinical relevance of P-glycoprotein in drug therapy. Drug Metab Rev. 2003; 35 (4): 417–54. 23. Ujhelyi MR, Green PJ, Cummings DM, et al. Determination of free serum digoxin concetrations in digoxin toxic patients after administration of digoxin fab antibodies. Ther Drug Monit. 1992; 14 (2): 147–54. 24. Scheier J, Nelson PJ, Schneider A, et al. Mechanistic considerations and pharmacokinetic implications on concomitant drug administration during CytoSorb therapy. Crit Care Explor. 2022; 4 (5): e0688. 25. Grossmann M, Jamieson MJ, Kirch W. Effects of digoxin and digitoxin on circadian blood pressure profile in healthy volunteers. Eur J Clin Invest. 1998; 28 (9): 701–6. 26. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med. 2011; 40 (1): 41–6. Prispelo 28. 9. 2022 79Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 79 80 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 80 Lucija Kobal1*, Marjeta Skubic2*, Peter Slak3, Domen Plut4 Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih Contrast-enhanced Ultrasound with an Intravenous Application of Contrast Agents in Children IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: ultrazvok, ultrazvočno kontrastno sredstvo, intravenski vnos, uporaba pri otrocih Ultrazvok z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva je novejša dia- gnostična metoda z naraščajočim številom indikacij. Metoda je varna, dostopna, hitra, lahko se jo ponavlja, pri njej ni prisotnega ionizirajočega sevanja ali uporabe jodovega kon- trastnega sredstva, prav tako ne potrebuje posebne predpriprave bolnika, sedacije ali ane- stezije. V ZDA je intravenska uporaba ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih registrirana od leta 2016. V Evropi je uporaba ultrazvočnih kontrastnih sredstev pri ose- bah, mlajših od 18 let, registrirana le za intrakavitarni vnos pri ultrazvočni mikcijski cisto- uretrografiji. Intravenskega vnosa se ob ustreznem soglasju staršev pri otrocih tako poslu- žujemo neodobreno. Po številnih smernicah se ultrazvok z intravenskim vnosom kontrastnega sredstva pri otrocih priporoča predvsem za opredelitev žariščnih sprememb v jetrih in drugih parenhimskih organih, kot so vranica in ledvice, pri oceni prekrvlje- nosti različnih tkiv in za pregled hemodinamsko stabilnih otrok po topih poškodbah tre- buha. Glede na dosedanje raziskave je ultrazvok z ultrazvočnim kontrastnim sredstvom uporaben tudi v diagnostiki nekaterih pljučnih bolezni, sprememb v možganih in pri šte- vilnih drugih stanjih. V prispevku bomo predstavili osnovne značilnosti ultrazvoka z intra- venskim vnosom kontrastnega sredstva in njegove glavne indikacije pri otrocih. * Avtorici si delita mesto prvega avtorja. 1 Lucija Kobal, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; lucija.kobalova@gmail.com 2 Marjeta Skubic, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; marjeta.skubic4@gmail.com 3 Asist. Peter Slak, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 4 Doc. dr. Domen Plut, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 81Med Razgl. 2023; 62 (1): 81–90 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 81 venskim vnosom UKS mikromehurčki po krvnem obtoku tako kot eritrociti krožijo in ne zapuščajo nepoškodovanega žilja. Mikromehurčki se zaradi spremembe zvo- čnega tlaka v poteku valovanja po zadetku z UZ-valom širijo in krčijo. Prostorninsko utripanje, ki ob tem nastane, povzroči niha- nje okoliškega medija. Odmev je v tem pri- meru veliko močnejši od tistega, ki nastane, kadar UZ-val zadane nestisljive delce, kot so npr. eritrociti. Plin v mikromehurčkih še dodatno poveča odmev (5–7). V Evropi je za uporabo pri ljudeh naj- pogosteje uporabljeno UKS SonoVue® (Bracco SpA, Milano, Italija), v ZDA pozna- no pod imenom Lumason®, pri katerem so mehurčki napolnjeni z žveplovim heksa- fluoridom (FeF6). Uporaba UKS za osebe, mlajše od 18 let, je v Evropi registrirana le za intrakavitarni vnos pri UZ-mikcijski cistouretrografiji pri diagnostiki veziko- uretralnega refluksa in bolezenskih spre- memb sečnice. V ZDA je od leta 2016 za opredelitev žariščnih sprememb v jetrih pri otrocih dovoljen tudi intravenski vnos UKS Lumason® (8). Evropsko združenje za upo- 82 Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom… UvOD UZ z ultrazvočnim kontrastnim sredstvom (UKS) je varna, dostopna, hitra in cenovno ugodna diagnostična metoda z velikim številom indikacij. UKS so z maščobami, beljakovinami ali polimeri oviti mehurč- ki inertnega plina. Mehurčki se med seboj razlikujejo po velikosti, sestavi lupine in po plinu, ki ga vsebujejo (1). Začetki uporabe UZ z UKS segajo v pozna 60. leta prejšnjega stoletja, ko sta Gramiak in Shah ob vnosu fiziološke raztopine skozi intraaortni kate- ter opazila povečano ehogenost na področ- ju bulbusa aorte. Pozneje so ugotovili, da je povišanje ehogenosti posledica z zrakom napolnjenih mehurčkov v fiziološki raztopini, ki delujejo kot ojačevalci odmeva. Temu je sledil razvoj številnih UKS, ki jih v grobem lahko delimo na mikromehurčke s trdim ali mehkim ovojem. Leta 2001 so na trg pri- šli mikromehurčki druge generacije, ki so v primerjavi z mehurčki prve generacije obstojnejši in so v uporabi še danes (2–4). UZ-valovi se preko krvi prevajajo z mini- malnim odbojem in razpršitvijo, zato je kri na nativnem UZ anehogena. Pri UZ z intra- aBSTRaCT KEY WORDS: ultrasound, ultrasound contrast agent, intravenous application, paediatric use The contrast-enhanced ultrasound is a newer diagnostic method with an increasing num- ber of indications. The method is safe, accessible, fast, repeatable, does not involve ioni- zing radiation or the use of iodine contrast agent, and does not require special preparation of the patient, sedation, or anaesthesia. In the USA, the intravenous use of ultrasound con- trast agents in children has been registered since 2016. In Europe, the use of ultrasound contrast agents in persons under 18 years of age is only registered for intracavitary admi- nistration during a voiding cystourethrography. Intravenous administration in children is thus used off-label with appropriate parental consent. According to many guidelines, con- trast-enhanced ultrasound in children is recommended mainly for the assessment of focal changes in the liver and other parenchymal organs, such as the spleen and kidneys, in the blood supply assessment of various tissues, and for the examination of hemodynamically stable children after blunt abdominal trauma. According to current research, contrast-enhan- ced ultrasound is also useful in the diagnosis of certain lung diseases, evaluation of chan- ges in the brain and many other conditions. In this article, we will present the basic characteristics of the contrast-enhanced ultrasound and its main indications in children. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 82 rabo ultrazvoka v medicini in biologiji (European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) zara- di dokazane učinkovitosti in varnosti UKS v svojih priporočilih iz leta 2011 priporo- ča uporabo UKS pri otrocih tudi za števil- ne druge indikacije. Intravenskega vnosa se ob ustreznem soglasju staršev pri otrocih tako poslužujemo neodobreno (angl. off- -label). Ob tem je treba poudariti, da se pri otrocih velik delež zdravil uporablja ne- odobreno (3, 4, 8, 9). Preiskavo vedno začnemo z nativnim UZ, ki ga glede na indikacije dopolnimo z doplersko preiskavo in nato nadaljujemo z intravenskim vnosom UKS. Pri otrocih UKS apliciramo skozi intravensko kanilo, po navadi velikosti vsaj 24 G, ali skozi cen- tralni venski kateter velikosti 1,9 F (10). Trenutno še nimamo standardnih volum- skih doz za vnos UKS pri otrocih. Po dose- danjih raziskavah doze UKS variirajo od 0,1 ml do 4,8 ml glede na otrokovo starost in telesno težo. Priporočeni odmerek UKS za oceno žariščnih jetrnih sprememb je 0,03 ml/kg (največji enkratni odmerek je 2,4 ml). Isti odmerek v nekaterih ustanovah uporabljajo tudi za druge neodobrene indi- kacije. Za prikaz sprememb vranice naj bi pri otrocih zadostoval vnos 1,2 ml UKS, za prikaz sprememb na črevesju pa je bila do sedaj opisana uporaba od 1,2 ml do 4,8 ml UKS (odvisno od frekvence uporabljenih UZ-sond) (11). Odmerek UKS vnašamo skozi žilni kateter v počasnem bolusu, ki ga nato speremo s fiziološko raztopino, pri dojenč- kih običajno s 3 ml, pri starejših otrocih s 5 ml. Pri preiskavi uporabljamo nizek mehanični indeks (pod 0,1), saj s tem zmanj- šamo možnost razpoka mikromehurčkov in povišamo kvaliteto slike (10). PREDNOSTI IN OMEJITvE PREISKavE UKS imajo pred kontrastnimi sredstvi, upo- rabljenimi pri CT in MR, številne prednosti. Ovoj UKS se presnovi v jetrih in izloči z žol- čem, plin pa se iz telesa odstrani z dihanjem. UKS tako niso škodljiva za ledvice in jih lahko uporabljamo tudi pri otrocih z okrnjeno ledvično funkcijo in novorojenčkih, ki še nimajo popolnoma zrele ledvične funkcije. Pred UZ z UKS tako niso potrebni testi led- vične in jetrne funkcije, kar pomeni manj odvzemov krvi, to pa predstavlja pomembno prednost zlasti za novorojenčke, pri katerih je celokupna prostornina krvi majhna (10). Varnostni profil UKS je visok, nežele- ni učinki po intravenskem vnosu UKS SonoVue® pri odraslih se pojavljajo redko. Skupna pojavnost neželenih učinkov je bila ocenjena na 0,0086%, kar je primerljivo s pojavnostjo neželenih učinkov po vnosu kontrastnega sredstva, namenjenega MR (0,0088%). Najpogostejši neželeni učinki pri otrocih, o katerih so poročali, so bili glavo- bol, sprememba okušanja, srbež in izpuščaj (11). Alergijska reakcija je izjemno redka, v literaturi sta le dva primera hude aler- gijske reakcije pri otrocih (3). Mikromehurčki zaradi svoje velikosti neovirano tečejo skozi kapilarni preplet, kar nam omogoča tako pregled arterijske kot tudi venske cirkulacije. UKS so za razliko od kontrastnih sredstev pri CT in MR izklju- čno znotrajžilna in ne prehajajo v zunajžilni prostor ter se zato ne odlagajo v mehkih tki- vih (10). V otroški populaciji se posebno pozor- nost namenja tudi varovanju pred sevanjem, saj so tkiva v obdobju rasti še posebej dov- zetna za učinke ionizirajočega sevanja. Slednjemu se najučinkoviteje izognemo tako, da CT nadomestimo z UZ in MR. Težava slikanja z MR pri otrocih je pred- vsem ta, da je zaradi dolžine trajanja pre- iskave in zagotavljanja ustreznega položaja telesa v mirovanju potrebna sedacija ali splošna anestezija (12). Prednost UZ z UKS je tudi njegova dostopnost, saj lahko UZ-aparat zaradi nižje cene in široke uporabnosti najdemo v veči- ni zdravstvenih ustanov. Aparat je lahko tudi prenosljiv, kar omogoča pregled bolnika 83Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 83 tudi v bolniški sobi, enoti intenzivne tera- pije, ob inkubatorju ali v operacijski dvo- rani (13). UZ z UKS ima tudi svoje omejitve. Pre- iskava je možna zgolj pri bolnikih, kjer je pre- iskovan organ ali poškodba postavljena tako, da si jo lahko prikažemo z nativnim UZ. Izvedba preiskave in interpretacija prikaza- nih sprememb sta močno odvisni od tehni- ke in izkušenj preiskovalca, ki mora prepoznati tudi artefakte, specifične za UZ z UKS (10, 14). Med kontraindikacije za UZ z UKS uvrščamo znano alergijo na UKS, nenadzorovano hiper- tenzijo in hudo pljučno hipertenzijo (15). INDIKaCIJE Za PREISKavO Že dlje časa se UKS pri otrocih rutinsko uporablja intrakavitarno pri diagnostiki vezikouretralnega refluksa in bolezenskih sprememb sečnice ter z intravenskim vno- som za opredelitev žariščnih sprememb v jetrih. Vse pogosteje UZ z intravenskim vnosom UKS uporabljamo tudi pri opre- delitvi žariščnih sprememb v drugih paren- himskih organih, kot so vranica in ledvice, pri oceni prekrvljenosti različnih tkiv in za pregled hemodinamsko stabilnih otrok po topih poškodbah trebuha (10, 12, 16, 17). Jetra V jetrih lahko iščemo in ocenjujemo žariš- čne spremembe. Z UZ z UKS najpogosteje ocenjujemo hemangiome, žariščno nodu- larno hiperplazijo in abscese, diagnostici- ramo pa lahko tudi hepatični adenom, hepatoblastom, hepatocelični karcinom in spremembe, ki nastanejo kot posledica poškodb. UZ z UKS uporabljamo tudi za spremljanje pooperativnih zapletov pri otrocih po presaditvi jeter (18, 19). Žariščne spremembe v jetrih lahko zaradi dvojnega krvnega obtoka opazujemo v arterijski, venski, portalni ter pozno ven- ski fazi (20). Časovni potek razporeditve UKS v žariščnih spremembah je pomemben za opredelitev, ali so spremembe benigne ali maligne, kar je pomembna dopolnitev k nativnemu UZ. Izo- ali hiperehogenost spremembe glede na normalno tkivo jeter v portalni fazi nakazuje na to, da je lezija benigna, medtem ko izplavljanje UKS naka- zuje na maligno spremembo (21, 22). Obstajajo tudi izjeme, kot npr. hepatocelični karcinom, kjer do izplavljanja UKS ne pride, ali določene benigne lezije, kjer lahko v manjši meri zaznamo izplavljanje UKS (23). Glede na razporeditev UKS in bolnikovo zgodovino znotraj- ali zunajjetrnih malignih sprememb so Wang in sodelavci predlagali delitev jetrnih sprememb, ocenjenih z UZ z UKS, v pet skupin (24). Uporabnost UZ z UKS v primerjavi z nativnim UZ se je pokazala tudi pri opre- delitvi jetrnih abscesov, saj so UKS poma- gala pri zaznavanju žarišč, ki z nativnim UZ niso bila vidna, hkrati pa je bilo lažje opre- deliti stadij vnetja (3). Pri otrocih po presaditvi jeter lahko UZ z UKS uporabimo za odkrivanje in sprem- ljanje žariščnih sprememb v jetrih, za oceno prekrvljenosti presajenih jeter, odkrivanje nekrotičnih področij in drugih poopera- tivnih zapletov, kot so npr. stenoza, krva- vitve, psevdoanevrizme in tromboze (25, 26). Pri UZ z UKS se pri pregledu jeter soočamo tudi z določenimi omejitvami. Sprememb, manjših od 5 mm, ne moremo dobro zaznati, prav tako težko opazimo spremembe v jetrih, ki ležijo tik pod tre- bušno prepono (20, 27). vranica Pri otrocih lahko UZ z UKS uporabimo za odkrivanje prirojenih nepravilnosti (npr. ektopično vranično tkivo v trebušni slinav- ki idr.), benignih sprememb (ciste, abscesi, hemangiomi idr.) in malignih tumorjev (npr. limfom) v vranici ter za opredelitev spre- memb, ki nastanejo kot posledica poškodbe, okužbe ali infarkta vranice (28–30). Po vnosu kontrasta lahko vranico sprem- ljamo v arterijski in parenhimski fazi (31). Če so spremembe v parenhimski fazi izo- ali hiperehogene, je velika verjetnost, da so spre- 84 Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 84 membe benigne. Hipoehogenost spremembe nakazuje na maligno spremembo (32). Omejitve UZ z UKS na vranici so po- dobne kot pri preiskavi jeter. Predeli vranice tik pod trebušno prepono so slabše vidni, prav tako zelo majhnih struktur in sprememb vranice ne moremo zaznati (33). Trebušna slinavka Pri otrocih so po dosedanjih raziskavah UZ z UKS uporabili predvsem za diagnostiko in spremljanje vnetja trebušne slinavke. S to preiskavo lahko hitreje kot pri nativnem UZ zaznamo nekrozo pri nekrotizirajočem vne- tju trebušne slinavke (34, 35). UZ z UKS bi lahko uporabili tudi za odkrivanje žariščnih sprememb trebušne slinavke, a je zaradi majhne pojavnosti teh pri otrocih ta indi- kacija še precej neraziskana (10). Ledvice Raziskav glede uporabe UZ z UKS pri pre- gledu ledvic, sploh pri otrocih, je malo. Po dosedanjih raziskavah so potrdili, da je pre- iskava uporabna za opredelitev žariščnih sprememb, predvsem psevdotumorjev, žariš- čnega nefritisa, abscesov ter cist (9, 36, 37). Tako kot pri jetrih lahko tudi pri ledvicah spremljamo pojav možnih zapletov po pre- saditvi ledvice, od katerih so najpogostejši pojav stenoze ali tromboze ledvične arterije ali vene in nastanek arteriovenskih fistul (26). Črevo UZ z UKS nam lahko dobro prikaže pre- krvitev črevesne stene in mezenterija. To metodo vse bolj uporabljamo v diagnosti- ki in spremljanju kronične vnetne črevesne bolezni. Vnete črevesne vijuge se bolj in hitreje obarvajo kot zdrave. Diagnosticiramo lahko tudi nekrotizirajoči kolitis, vse bolj pa se raziskuje tudi uporaba UZ z UKS pri dia- gnostiki intususcepcije in vnetja slepiča (slika 1). Omejitve so podobne kot pri nativ- nem UZ: debelost, veliko plinov v črevesju, globoko ležeči segmenti črevesja idr. (38–41). 85Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 1. UZ pri 11-mesečnemu dojenčku s sumom na okužbo sečil. Na nativnem UZ desnega spodnjega kvadranta trebuha v poševni sagitalni ravnini (levo) je vidna heterogena tvorba (puščice), ki se po intravenskem vnosu ultrazvočnega kontrastnega sredstva (UKS) (desno, zvezdice) robno obarva, skladno s peritiflitičnim abscesom po predrtju vnetega slepiča. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 85 Poškodbe trebuha Z UZ z UKS lahko pregledamo otroke po topi poškodbi trebuha. Po visokoenergijskih poškodbah je zlati standard še vedno nativni UZ pri hemodinamsko nestabilnih in CT s kontrastnim sredstvom pri hemodinamsko stabilnih bolnikih (42). Po do sedaj oprav- ljenih raziskavah je UZ z UKS po učinkovi- tosti primerljiv s CT pri opredeljevanju in spremljanju nizkoenergijskih topih poškodb pri hemodinamsko stabilnih bolnikih. Še posebej je metoda uporabna pri otrocih, kjer se želimo čim bolj izogniti ionizirajo- čemu sevanju. Po poškodbah lahko s pomoč- jo UZ z UKS ocenimo udarnine, raztrganine, hematome, krvavitve idr. (slika 2) (43–45). Za pregled celotnega trebuha po poškod- bi je treba vnesti dva bolusa UKS: po prvem vnosu si ogledamo organe in strukture na desni strani trebuha (jetra, desna ledvica, desna nadledvična žleza in trebušna sli- navka), po drugem vnosu pa na levi strani (vranica, leva ledvica in leva nadledvična žleza) (44). Ledvice si ogledamo najprej, v arterijski fazi, vranico in jetra pa opazu- jemo v portalni fazi. Udarnine, raztrganine 86 Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom… in hematomi se po vnosu UKS ne ojačajo; prikažejo se kot hipoehogena področja glede na parenhim organov (11). Pljuča Po dosedanjih raziskavah se je UZ z UKS izkazal za uporabnega pri diagnostiki plju- čnice (še posebej nekrotizirajoče), pljučnih abscesov, plevralnih izlivov in bronho- plevralnih fistul (46, 47). Z uporabo UZ se tako lahko včasih izognemo uporabi rent- genskega slikanja in tudi CT. Možgani Pri novorojenčkih in dojenčkih, ki še nima- jo zaraslih mečav, lahko mečave (največkrat veliko) uporabimo kot akustično okno za prikaz možganov. Pri starejših otrocih z zaraslimi mečavami si možgane prika- žemo preko senčnične kosti, ki je najtanj- ša kost v lobanji (48). Trenutno v raziskavah proučujejo številne indikacije za uporabo UZ z UKS na možganih, s katero so si do sedaj pomagali pri diagnozi tumorjev, žilnih malformacij in pri oceni hipoksično- -ishemične okvare (slika 3) (48–50). Preiskavo Slika 2. UZ pri 14-letnem fantu po padcu. Na nativnem UZ levega zgornjega kvadranta trebuha v sagitalni ravnini (levo, krajša puščica) je vranica v zgornjem polu heterogena, po intravenskem vnosu ultrazvočnega kontrastnega sredstva (UKS) (desno) se prikaže veliko področje raztrganine (daljša puščica), ki ne privzame UKS, in tanek perisplenični hematom (zvezdica). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 86 so uporabili tudi pri kirurški odstranitvi možganskih tumorjev in za spremljanje prekrvitve možganov med operacijo pri- rojenih srčnih napak (51, 52). Opisani so tudi primeri, ko so s preiskavo potrdili možgan- sko smrt (53). Skrotum Zaradi dobrega prikaza prekrvitve mod in obmodkov si lahko z UZ z UKS pomagamo pri diagnozi tumorjev mod (prikaz ne- normalne strukture žilja v modu), cist, infark- tov, hematomov in abscesov. Prikažemo lahko tudi zasuk ali raztrganje moda in hematokelo po poškodbi (53–55). Skelet in mišice Pri odraslih se UZ z UKS uporablja za dia- gnozo vnetnih bolezni sklepov in oceno pre- krvitve kit in mišic ter opredelitev žariščnih sprememb v kosteh in mišicah. Pri otrocih se uporablja redko, se pa vse bolj uveljavlja za oceno vnetja in sprememb sinovije pri juvenilnem idiopatskem artritisu in oceno prekrvitve glave stegnenice po kirurškem zdravljenju displazije kolka in pri aseptični nekrozi epifize glave stegnenice (Legg- -Calvé-Perthesov sindrom) (56–59). ZaKLJUČEK UZ z intravenskim vnosom UKS je uporab- na diagnostična metoda pri otrocih, saj je diagnostično zanesljiva, varna in dostopna, poleg tega pa pri njej ni prisotnega ionizi- rajočega sevanja ali potrebe po sedaciji. Intravenski vnos UKS nam omogoča opre- delitev žariščnih sprememb v jetrih in pove- ča diagnostično točnost pri številnih drugih predstavljenih stanjih, tako da je metoda vključena v številne smernice in priporoči- la, marsikje pa je že postala del standardne klinične prakse. Potekajo tudi številne razi- skave, ki bodo v prihodnosti opredelile še dodatne indikacije za uporabo UKS. 87Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 3. UZ pri dva dneva starem novorojenčku s sumom na hipoksično-ishemično okvaro možganovine. Gre za koronarni presek glave skozi veliko mečavo na nativnem UZ (levo) in po intravenskem vnosu ultra- zvočnega kontrastnega sredstva (UKS) (desno). Vidna je normalna, simetrična prekrvitev celotne možga- novine, brez žariščnih izpadov ali hiperemije. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 87 LITERaTURa 1. Bauer A, Hauff P, Lazenby J, et al. Wideband harmonic imaging: A novel contrast ultrasound imaging technique. Eur Radiol. 1999; 9 (Suppl 3): S364–7. 2. Paefgen V, Doleschel D, Kiessling F. Evolution of contrast agents for ultrasound imaging and ultrasound-medi- ated drug delivery. Front Pharmacol. 2015; 6: 197. 3. Ključevšek D. Vloga ultrazvočnih preiskav z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih. Slov Pediatr. 2017; 24: 152–61. 4. EMA: SonoVue [internet]. Amsterdam: European medicines agency; c1995–2023 [citirano 2023 Jan 7]. Dosegljivo na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sonovue 5. Podlogar V, Plut D, Marčun R. Osnove ultrazvoka in gumbologija. In: Marčun R, Jug B, Gubenšek J, et al. eds. Obposteljna ultrazvok pri nujnih stanjih: strokovna monografija, univerzitetni učbenik. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Društvo študentov medicine Slovenije; 2022. p. 1–24. 6. Sidhu PS, Sellars ME, Deganello A. Contrast-enhanced ultrasound in pediatric imaging. London: Springer Cham; 2021. p. 1–12. 7. Greis C. Ultrasound contrast agents as markers of vascularity and microcirculation. Clin Hemorheol Microcir. 2009; 43 (1–2): 1–9. 8. FDA: Lumason Pediatric Safety Review [internet]. New Hempshire: Food and Drug Administration; 2020 [posodobljeno 2023; citirano 2023 Jan 7]. Dosegljivo na: https://www.fda.gov/media/140202/download 9. Piscaglia F, Nolsøe C, Dietrich CF, et al. The EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical practice of contrast enhanced ultrasound (CEUS): Update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall Med. 2012; 33 (1): 33–59. 10. Squires JH, McCarville MB. Contrast-enhanced ultrasound in children: Implementation and key diagnostic appli- cations. AJR Am J Roentgenol. 2021; 217 (5): 1217–31. 11. Sidhu PS, Cantisani V, Deganello A, et al. Role of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in paediatric practice: An EFSUMB position statement. Ultraschall Med. 2017; 38 (1): 33–43. 12. Rosado E, Riccabona M. Off-label use of ultrasound contrast agents for intravenous applications in children: Analysis of the existing literature. J Ultrasound Med. 2016; 35 (3): 487–96. 13. Laugesen NG, Nolsoe CP, Rosenberg J. Clinical applications of contrast-enhanced ultrasound in the pediatric work-up of focal liver lesions and blunt abdominal trauma: A systematic review. Ultrasound Int Open. 2017; 3 (1): E2–7. 14. Chiorean L, Tana C, Braden B, et al. Advantages and limitations of focal liver lesion assessment with ultrasound contrast agents: Comments on the European federation of societies for ultrasound in medicine and biology (EFSUMB) guidelines. Med Princ Pract. 2016; 25 (5): 399–407. 15. EMA: SonoVue: EPAR – product information [internet]. Amsterdam: European medicines agency; 2008 [posodobljeno 2021; citirano 2023 Jan 7]. Dosegljivo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ sonovue-epar-product-information_en.pdf 16. Rafailidis V, Deganello A, Watson T, et al. Enhancing the role of paediatric ultrasound with microbubbles: A review of intravenous applications. Br J Radiol. 2017; 90 (1069): 20160556. 17. Riccabona M. Application of a second-generation US contrast agent in infants and children: A European ques- tionnaire-based survey. Pediatr Radiol. 2012; 42 (12): 1471–80. 18. Anupindi SA, Biko DM, Ntoulia A, et al. Contrast-enhanced US assessment of focal liver lesions in children. Radiographics. 2017; 37 (6): 1632–47. 19. Hakobyan K, Gaddam M, Ojinnaka U, et al. Contrast-enhanced ultrasound as a main radiological diagnostic method for primary liver neoplasms and hemangiomas. Cureus. 2021; 13 (9): e18288. 20. Claudon M, Dietrich CF, Choi BI, et al. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS) in the liver—update 2012: A WFUMB-EFSUMB initiative in cooperation with representatives of AFSUMB, AIUM, ASUM, FLAUS and ICUS. Ultraschall Med. 2013; 34 (1): 11–29. 21. Jacob J, Deganello A, Sellars ME, et al. Contrast enhanced ultrasound (CEUS) characterization of grey-scale sonographic indeterminate focal liver lesions in pediatric practice. Ultraschall Med. 2013; 34 (6): 529–40. 22. Dai Y, Chen MH, Yin SS, et al. Focal liver lesions: Can SonoVue-enhanced ultrasound be used to differentiate malignant from benign lesions? Invest Radiol. 2007; 42 (8): 596–603. 23. Jang HJ, Kim TK, Burns PN, et al. Enhancement patterns of hepatocellular carcinoma at contrast-enhanced US: Comparison with histologic differentiation. Radiology. 2007; 244 (3): 898–906. 88 Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 88 24. Wang G, Xie X, Chen H, et al. Development of a pediatric liver CEUS criterion to classify benign and malignant liver lesions in pediatric patients: A pilot study. Eur Radiol. 2021; 31 (9): 6747–57. 25. Bonini G, Pezzotta G, Morzenti C, et al. Contrast-enhanced ultrasound with SonoVue in the evaluation of post- -operative complications in pediatric liver transplant recipients. J Ultrasound. 2007; 10 (2): 99–106. 26. Franke D, Daugherty RJ, Ključevšek D, et al. Contrast-enhanced ultrasound of transplant organs – liver and kidney – in children. Pediatr Radiol. 2021; 51 (12): 2284–302. 27. Leoni S, Piscaglia F, Golfieri R, et al. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive dia- gnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. Am J Gastroenterol. 2010. 105 (3): 599–609. 28. Ioanitescu ES, Copaci I, Mindrut E, et al. Various aspects of contrast-enhanced ultrasonography in splenic lesions – A pictorial essay. Med Ultrason. 2020; 22 (3): 2521. 29. Zavariz JD, Konstantatou E, Deganello A, et al. Common and uncommon features of focal splenic leasures on contrast-enhanced ultrasound: A pictorial review. Radiol Bras. 2017; 50 (6): 395–404. 30. D’Auria D, Ferrara D, Argenziano G, et al. Identification of secondary splenic lymphoma with contrast-enhanced ultrasound in the pediatric population: A case report. Radiol Case Rep. 2021; 17 (3): 467–72. 31. Catalano O, Sandomenico F, Vallone P, et al. Contrast-enhanced sonography of the spleen. Semin Ultrasound CT MR. 2006; 27 (5): 426–33. 32. Stang A, Keles H, Hentschke S, et al. Differentiation of benign from malignant focal splenic lesions using sulfur hexafluoride-filled microbubble contrast-enhanced pulse-inversion sonography. AJR Am J Roentgenol. 2009; 193 (3): 709–21. 33. Franke D, Anupindi SA, Barnewolt CE, et al. Contrast-enhanced ultrasound of the spleen, pancreas and gallbladder in children. Pediatr Radiol. 2021; 51 (12): 2229–52. 34. Ardelean M, Şirli R, Sporea I, et al. Contrast enhanced ultrasound in the pathology of the pancreas – A mono- centric experience. Med Ultrason. 2014; 16 (4): 325–31. 35. Ripollés T, Martínez MJ, López E, et al. Contrast-enhanced ultrasound in the staging of acute pancreatitis. Eur Radiol. 2010; 20 (10): 2518–23. 36. Kapur J, Oscar H. Contrast-enhanced ultrasound of kidneys in children with renal failure. J Med Ultrasound. 2015; 23 (2): 86–97. 37. Pšeničny E, Glušič M, Pokorn M, et al. Contrast-enhanced ultrasound in detection and follow-up of focal renal infections in children. Br J Radiol. 2022; 95 (1140): 20220290. 38. Gokli A, Dillman JR, Humphries PD, et al. Contrast-enhanced ultrasound of the pediatric bowel. Pediatr Radiol. 2021; 51 (12): 2214–28. 39. Kljucevsek D, Vidmar D, Urlep D, et al. Dynamic contrast-enhanced ultrasound of the bowel wall with quantitative assessment of Crohn’s disease activity in childhood. 2016; 50 (4): 347–54. 40. Ponorac S, Gošnak RD, Urlep D, et al. Contrast-enhanced ultrasonography in the evaluation of Crohn disease activity in children: Comparison with histopathology. Pediatr Radiol. 2021; 51 (3): 410–8. 41. Ponorac S, Dahmane Gošnak R, Urlep D, et al. Diagnostic value of quantitative contrast-enhanced ultrasound in comparison to endoscopy in children with Crohn’s disease. J Ultrasound Med. 2023; 42 (1): 193–200. 42. Miele V, Piccolo CL, Trinci M, et al. Diagnostic imaging of blunt abdominal trauma in pediatric patients. Radiologia Medica. 2016; 121 (5): 409–30. 43. Zhang Z, Hong Y, Liu N, et al. Diagnostic accuracy of contrast enhanced ultrasound in patients with blunt abdominal trauma presenting to the emergency department: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7 (1): 4446. 44. Valentino M, Serra C, Pavlica P, et al. Blunt abdominal trauma: Diagnostic performance of contrast-enhanced US in children: Initial experience. Radiology. 2008; 246 (3): 903–9. 45. Paltiel HJ, Barth RA, Bruno C, et al. Contrast-enhanced ultrasound of blunt abdominal trauma in children. Pediatr Radiol. 2021; 51 (12): 2253–69. 46. Deganello A, Rafailidis V, Sellars ME, et al. Intravenous and intracavitary use of contrast-enhanced ultrasound in the evaluation and management of complicated pediatric pneumonia. J Ultrasound Med. 2017; 36 (9): 1943–54. 47. Rafailidis V, Andronikou S, Mentzel HJ, et al. Contrast-enhanced ultrasound of pediatric lungs. Pediatr Radiol. 2021; 51 (12): 2340–50. 48. Hwang M, Riggs BJ, Katz J, et al. Advanced pediatric neurosonography techniques: Contrast-enhanced ultrasonography, elastography, and beyond. J Neuroimaging. 2018; 28 (2): 150–7. 49. Hwang M. Introduction to contrast-enhanced ultrasound of the brain in neonates and infants: Current understanding and future potential. Pediatr Radiol. 2019; 49 (2): 254–62. 89Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 89 50. Gumus M, Oommen KC, Squires JH. Contrast-enhanced ultrasound of the neonatal brain. Pediatr Radiol. 2022; 52 (4): 837–46. 51. He W, Jiang X, Wang S, et al. Intraoperative contrast-enhanced ultrasound for brain tumors. Clin Imaging. 2008; 32 (6): 419–24. 52. Knieling F, Rüffer A, Cesnjevar R, et al. Transfontanellar contrast-enhanced ultrasound for monitoring brain perfusion during neonatal heart surgery. Circ Cardiovasc Imaging. 2020; 13 (3): e010073. 53. Slak P, Pušnik L, Plut D. Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) as an ancillary imaging test for confirmation of brain death in an infant: A case report. Children (Basel). 2022; 9 (10): 1525. 54. Yusuf GT, Rafailidis V, Moore S, et al. The role of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the evaluation of scrotal trauma: A review. Insights Imaging. 2020; 11 (1): 68. 55. Huang DY, Sidhu PS. Focal testicular lesions: Colour Doppler ultrasound, contrast enhanced ultrasound and tissue elastography as adjuvants to the diagnosis. Br J Radiol. 2012; 85 (1): S41–53. 56. Doria AS, Guarniero R, Cunha FG, et al. Contrast-enhanced power Doppler sonography: Assessment of revascularization flow in Legg-Calvé-Perthes’ disease. Ultrasound Med Biol. 2002; 28 (2): 171–82. 57. Doria AS, Kiss MH, Lotito AP. Juvenile rheumathoid artritis of the knee: Evaluation with contrast-enhanced color Doppler ultrasound. Pediatr Radiol. 2001; 31 (7): 524–31. 58. Back SJ, Chauvin NA, Ntoulia A, et al. Intraoperative contrast-enhanced ultrasound imaging of femoral head perfusion in developmental dysplasia of the hip: A feasibility study. J Ultrasound Med. 2020; 39 (2): 247–57. 59. Doria AS, Guarniero R, Molnar L., et al. Three-dimensional (3D) contrast-enhanced power Doppler imaging in Legg-Calvé-Perthes’ disease. Pediatr Radiol. 2000; 30 (12): 871–4. Prispelo 30. 1. 2023 90 Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 90 Naneta Legan Kokol1 večsistemski vnetni sindrom po koronavirusni bolezni 2019 Na oddelek je bil spomladi 2022 sprejet 15-letni bolnik s povišano telesno temperaturo (38,5 ℃), bolečinami v trebuhu in bruhanjem, makulopapuloznim izpuščajem po koži ter obojestranskim konjunktivitisom. Pred enim mesecem je zbolel za koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disease-19, COVID-19), kar je bilo potrjeno s pozitivnim testom verižne reakcije s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR). Pri kliničnem pregledu je bolnik utrujen in tahikarden s frekvenco 100/min. Ima malinasto obarvan jezik in razpokane ustnice. Laboratorijske preiskave so pokazale zvišane vrednosti kazal- cev vnetja in koagulacije: C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP) 145 mg/l, pro- kalcitonin 32,2 µg/l, feritin 534µg/l, interlevkin-6 198,5 ng/l, laktatna dehidrogenaza 8,6 µkat/l, D-dimer 2.544 ng/ml, fibrinogen 6,2 g/l. Prizadetost več organov nakazujejo zvišane vrednosti troponina (224 ng/l), natriuretskega peptida tipa B (1.530 ng/l), aspartat aminotransferaze (2,11 µkat/l), alanin aminotransferaze (2,23 µkat/l), sečnine (9 mmol/l) in kreatinina (100 µmol/l). V diferencialni krvni sliki sta prisotni trombocitopenija (135,0 × 109/l) in levkocitopenija (4,0 × 109/l). Serologija na koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. seve- re acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) je pokazala močno zvišan titer imu- noglobulinov G (IgG ) in imunoglobulinov A (IgA), test PCR ob pregledu je bil negativen. V EKG so prisotne nespecifične spremembe T-valov. UZ srca je pokazal zmanjšan iztisni delež levega ventrikla (48 %). vprašanja: 1. Kakšna je vaša delovna diagnoza? 2. Kateri anamnestični podatki in klinične ter laboratorijske najdbe so skladne z vašo delovno diagnozo? 3. Kakšne so možne diferencialne diagnoze? 4. Kakšna je etiopatogeneza bolezni? 5. Kako bi postavili diagnozo bolezni? 6. Kakšne so možnosti zdravljenja? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 Naneta Legan Kokol, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; naneta.legan@medrazgl.si 91Med Razgl. 2023; 62 (1): 91–94 • Diagnostični izziv mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 91 Odgovori 1. Večsistemski vnetni sindrom pri otrocih (angl. multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) je redek, a resen vnetni zaplet, ki se pojavlja po okužbi s SARS-CoV-2. Pride do vnetja več organov, najpogosteje srca, črevesa, kože in sluznic, pljuč, ledvic, možganov ali oči. Po definiciji se zgodi pri osebah, mlajših od 21 let. Če je bolnik sta- rejši od 21 let, govorimo o večsistemskem vnetnem sindromu pri odraslih (angl. mul- tisystem inflammatory syndrome in adults, MIS-A). Klinična slika MIS-C je raznolika. Vedno je prisotna vročina, pogosti spremljajoči simptomi pa so bolečine v trebuhu, bruhanje in driska, izpuščaj po koži, konjunktivitis, utrujenost, glavobol ali vrtoglavica. V nekaterih primerih je klinični potek zelo težek in se kaže z nevrološko simptoma- tiko ali hudo hipotenzijo ter šokom (1, 2). 2. Z delovno diagnozo se skladajo bolnikovi simptomi (vročina, bruhanje, izpuščaj, konjun- ktivitis, malinasto obarvan jezik), dejstvo, da je prebolel COVID-19 pred enim mese- cem, in laboratorijske najdbe: povišani kazalci vnetja (CRP, prokalcitonin, feritin in interlevkin-6), prisotna bicitopenija, povišani kazalci koagulacije (D-dimer, fibrinogen) in laboratorijski kazalci okvare več organov (troponin, natriuretski peptid tipa B, krea- tinin, jetrni encimi). Bolnik ima pozitivno serologijo na SARS-CoV-2. UZ srca prav tako potrdi prizadetost srca in spremembe, skladne z MIS-C (1–5). 3. Med možne diferencialne diagnoze spada Kawasakijev sindrom. Gre za avtoimunsko vnetje srednje velikih žil in za diagnozo potrebujemo: vročino, prisotno vsaj pet dni, in vsaj štiri od naslednjih meril (1, 5): • obojestranski konjunktivitis, • spremembe ustne sluznice (pordele, razpokane ustnice ali malinasto obarvan jezik), • spremembe na dlaneh in stopalih (eritem, edem in kasneje luščenje ob nohtih), • raznovrstni izpuščaj ali • povečane vratne bezgavke. Mnogi bolniki z MIS-C delno izpolnjujejo ta merila, med njimi tudi zgoraj opisani bolnik. Razlike so naslednje (1, 5): • MIS-C po navadi prizadene adolescente, Kawasakijeva bolezen pa mlajše otroke ali dojenčke, • prizadetost prebavil in okvara srčne mišice je pogostejša pri bolnikih z MIS-C, • kazalci vnetja (CRP, prokalcitonin) in koagulacije (D-dimer, fibrinogen) so bolj povi- šani pri bolnikih z MIS-C, • razširitve ali anevrizme koronarnih arterij so pri MIS-C redkejše in se razrešijo hitreje. Razlikovanje med diagnozama vseeno ostaja težavno. Naslednja možnost je akutna, težko potekajoča okužba s COVID-19. Klinična slika pri tem je lahko podobna, a imajo bolniki z MIS-C redkeje simptome prizadetosti dihal in pogo- steje znake okvare srčne mišice, izpuščaj ter simptome prizadetosti prebavil. Pogosteje imajo trombocitopenijo, močno povišane kazalce vnetja, koagulacije (D-dimer, fibrinogen) in pro- titelesa proti SARS-CoV-2 (1, 6). Ob COVID-19 pričakujemo trenutno pozitiven test PCR, naš bolnik pa je imel jasno zgodovino COVID-19 en mesec pred hospitalizacijo. Predhodno je bil zdrav, kar prav tako zmanjša verjetnost akutnega težkega poteka COVID-19 (1). 92 Naneta Legan Kokol Diagnostični izziv mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 92 Podobnosti najdemo tudi s sindromom toksičnega šoka. Merila pri otroku so hipo- tenzija pod petim percentilom normalne vrednosti glede na starost in še vsaj dve merili (7): • prizadetost ledvic (vrednost kreatinina, povišana vsaj za dvakrat nad normalno vrednost), • koagulopatija (trombociti pod 100,0×109/l, nizke vrednosti fibrinogena, diseminirana intravaskularna koagulacija itd.), • prizadetost jeter (aspartat/alanin aminotransferaza ali skupni bilirubin vsaj dvakrat nad normalno vrednostjo), • sindrom akutne dihalne stiske (angl. acute respiratory distress syndrome, ARDS), • rdečkast makularni izpuščaj s kasnejšim luščenjem in • nekroza mehkih tkiv (nekrotizirajoči fasciitis, gangrena ali miozitis). Za potrditev diagnoze je nato potrebna izolacija Streptococcus pyogenes ali Staphylococcus aureus iz hemokultur ali drugega primernega mesta (7). Naš bolnik ni bil hipotenzi- ven, ni imel jasnega vstopnega mesta za povzročitelja, prav tako anamneza prebole- lega COVID-19 in visoki titri protiteles proti SARS-CoV-2 kažejo na MIS-C. Diferencialna diagnoza je tudi bakterijska sepsa. Podobnosti so vročina, tahikardija, povišani kazalci vnetja, trombo- in levkocitopenija ter okvara več organov. Anamneza pred kratkim prebolelega COVID-19, visoki titri protiteles proti SARS-CoV-2, izpuš- čaj in konjuktivitis kažejo na MIS-C. Razlikovanje med diagnozama je lahko težko, vzeti moramo hemokulture in v primeru nejasne diagnoze uvesti antibiotik, ki ga nato uki- nemo ob postavitvi diagnoze MIS-C. Sepsa, ki lahko poteka s konjuktivitisom in pod- obnim izpuščajem, je leptospiroza (1). Zadnja pogostejša diferencialna diagnoza je vnetje slepiča. Bolečine v trebuhu, bru- hanje in povišana telesna temperatura bi lahko kazali na vnetje slepiča, a ob tem ne bi bilo prisotnih ostalih simptomov in laboratorijskih kazalcev okvare več organov. Prav tako ne bi bila prisotna močno povišana protitelesa proti SARS-CoV-2 (1). 4. Točen mehanizem za nastanek MIS-C ni poznan. Gre za zapoznel in napačen imun- ski odgovor na okužbo s SARS-CoV-2. Večina bolnikov nima pozitivnega testa PCR, le pozitiven serološki odgovor. Našli so vztrajajoče povišane vrednosti IgG s pove- čano sposobnostjo aktiviranja monocitov in nevtrofilcev, ki nato povečano izločajo vnetne citokine. IgG verjetno tudi navzkrižno reagirajo z gostiteljevimi antigeni. Vidimo vztrajajočo citopenijo in večjo aktiviranost citotoksičnih limfocitov T. Posebne raziskave so bile namenjene iskanju vzroka prizadetosti srčne mišice, lahko se namreč pojavi endo-, mio- in perikarditis. Predpostavlja se, da je kriva kombinacija dejav- nikov – sistemsko vnetje, akutni virusni miokarditis, hipoksija in stresna kardio- miopatija (1, 8). 5. Diagnoza MIS-C je klinična in laboratorijska. Za potrditev diagnoze pri bolniku morajo biti izpolnjena naslednja merila (3): • vročina nad 38 °C vsaj 24 ur, • laboratorijski dokazi vnetja, • prizadetost vsaj dveh organov oz. organskih sistemov, 93Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 93 94 Naneta Legan Kokol Diagnostični izziv • pozitiven test PCR ali antigenski test ali serologija za SARS-CoV-2 zdaj ali pred kratkim oz. stik z okuženo osebo v zadnjih štirih tednih in • odsotnost verjetnejše alternative diagnoze. Za laboratorijske dokaze vnetja mora biti povišan vsaj eden izmed naslednjih kazal- cev: CRP, hitrost sedimentacije eritrocitov, fibrinogen, prokalcitonin, feritin, D-dimer, laktatna dehidrogenaza, interlevkin-6, število nevtrofilcev oz. znižan vsaj eden od nasled- njih: število limfocitov, albumin (1, 3). Naš bolnik ustreza vsem merilom in diagnoza je s tem potrjena. 6. Vsi bolniki z MIS-C so zdravljeni z močnimi protivnetnimi zdravili, običajno s kom- binacijo intravenskih imunoglobulinov (IVIG) in glukokortikoidov (praviloma metil- prednizolon), nadaljnje zdravljenje pa je odvisno od težavnosti bolezni. Bolnikom uvedemo tudi antiagregacijsko zdravljenje z acetilsalicilno kislino in po potrebi še antikoagulacijsko profilakso. Naš bolnik je prejel IVIG 2g/kg, začetnih 60mg/dan Medrola® in Aspirin® 100 mg. Infliksimab in anakinro uporabimo, če se stanje ob klasičnem zdravljenju ne izboljša. Po bolezni mora bolnike spremljati kardiolog. Nujne so ponovitve UZ srca na nekaj dni do normalizacije stanja, potem se priporoča tedensko spremljanje še nadalj- nje štiri do šest tednov (9). ZaHvaLa Za pregled prispevka se zahvaljujem dr. Tini Plankar Srovin, dr. med., specialistki pediatrije. LITERaTURa: 1. UpToDate: COVID-19: Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis [internet]. Waltham: UpToDate; c2023 [citirano 2023 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/ contents/covid-19-multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-mis-c-clinical-features-evaluation-and- diagnosis 2. CDC: Multisystem inflammatory syndrome: About MIS-C [internet]. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention; c2023 [citirano 2023 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/mis/about.html 3. CDC: Information for healthcare providers about multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) [internet]. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention; c2023 [citirano 2023 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html 4. Matsubara D, Kauffman HL, Wang Y, et al. Echocardiographic findings in pediatric multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in the United States. J Am Coll Cardiol. 2020; 76 (17): 1947–61. 5. Gruber C, Patel R, Trachman R, et al. Mapping systemic inflammation and antibody responses in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Cell. 2020; 183 (4): 982–95. 6. Gupta N, Talathi S. Factors differentiating multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) from severe/critical COVID-19 infection in children. Indian Pediatr. 2022; 59 (2): 120–4. 7. Ross A, Shoff HW. Toxic shock syndrome [internet]. Tampa: StatPearls; c2022 [citirano 2023 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459345/ 8. Kabeerdoss J, Pilania RK, Karkhele R, et al. Severe COVID-19, multisystem inflammatory syndrome in children, and Kawasaki disease: Immunological mechanisms, clinical manifestations and management. Rheumatol Int. 2021; 41 (1): 19–32. 9. UpToDate: COVID-19: Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) management and outcome [internet]. Waltham: UpToDate; c2023 [citirano 2023 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/ contents/covid-19-multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-mis-c-management-and-out- come#H3719765159 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 94 95Med Razgl. 2023; 62 (1): Di plo man ti medi ci ne Bukovec Špela 18. 11. 2022 Erznožnik Nejc 18. 11. 2022 Lazhovska Ekaterina 18. 11. 2022 Tkalec Elizabeta 18. 11. 2022 Dolenšek Živa 22. 11. 2022 Pušnik Luka 22. 11. 2022 Lebar Vojka 14. 12. 2022 Moškon Žan 19. 12. 2022 Hafner Daša 22. 12. 2022 Koželj Ana 22. 12. 2022 Lah Martin 22. 12. 2022 Samotorčan Jerca 22. 12. 2022 Hrast Petra 23. 12. 2022 Jančič Eva 23. 12. 2022 Snoj Nastasja 23. 12. 2022 Torkar Anja 23. 12. 2022 Kastelic Nejc 27. 12. 2022 Stopar Anja 28. 12. 2022 Perme Rok 4. 1. 2023 Poje Katja 5. 1. 2023 Sabljaković Hana 5. 1. 2023 Pučnik Veronika 6. 1. 2023 Vavpetič Neža 9. 1. 2023 Šmon Julija 10. 1. 2023 Okanovič Gaj 12. 1. 2023 Truden Anamarija 12. 1. 2023 Kropivšek Luka 13. 1. 2023 Ravnikar Zabukovšek Maja 13. 1. 2023 Lakner Andreja 16. 1. 2023 Gornik Lea 18. 1. 2023 Hrovat Zala 18. 1. 2023 Jagodic Tajda 19. 1. 2023 Parkelj Lucija 20. 1. 2023 Turk Lara 20. 1. 2023 Povh Matic 23. 1. 2023 Oražem Eva 24. 1. 2023 Kaluža Rok 31. 1. 2023 Stanič Jan 31. 1. 2023 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 18. novembra 2022 do 3. februarja 2023 Sokolić Luka 21. 11. 2022 Kravos Maks 2. 12. 2022 Svetina Nika 7. 12. 2022 Jagarinec Juš 8. 12. 2022 Kozjek Alenka 20. 12. 2022 Volk Jani 31. 1. 2023 Žvižej Matic 31. 1. 2023 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Kunc Florian 13. 12. 2022 Šibila Klara 24. 1. 2023 Huber Evelin 28. 11. 2022 Augustinčič Tjaša 13. 12. 2022 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 95 96 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 96 Navodila avtorjem 97Med Razgl. 2023; 62 (1): Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 97 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 98 Navodila avtorjem prispevkov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 98 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 99Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 99 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 100 Navodila avtorjem prispevkov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 100 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 101Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 101 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 102 Navodila avtorjem prispevkov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 102 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 103Med Razgl. 2023; 62 (1): Guidelines for authors mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 103 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 104 Guidelines for authors mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 104 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 105Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 105 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 106 Guidelines for authors mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 106 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 107Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 107 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 108 Guidelines for authors mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 108 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Hana Rakuša, Živa Šubic uRED NIš KI ODbOR Taja Bedene, Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Gaj Kušar, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Manca Bregar PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Hana Rakuša, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Taja Bedene, Manca Bregar, Pina Držan, Anja Horvat, Tamara Jarm, Lucija Kobal, Gaj Kušar, Naneta Legan Kokol, Nastja Medle, Zala Roš, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Manca Bregar SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_1-naslov_naslov.qxd 27.3.2023 9:01 Page 2 LETNIK 62  šTEvILKA 1  MAREC 2023 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  62  š TEv ILK A  1  M A R EC 20 23 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 Telemonitoring of Patients with Arterial Hypertension and/or Type 2 Diabetes in a Family Medicine Practice: Results of a Mixed-methods Pilot Project – Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter 17 The Impact of Non-pharmaceutical Interventions on Chickenpox Incidences During the Coronavirus Disease 2019 Epidemic in Slovenia – Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović 25 Passenger Lymphocyte Syndrome – Ivica Marić, Klara Železnik 33 The Effects of Deep Brain Stimulation on Gait and Posture in Parkinson’s Disease Patients – Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt 43 Hyperandrogenism After Menopause – Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan 55 Krokodil, the Zombie Drug – Anja Urbas, Hana Feguš, Polona Ušaj, Tit Jurij Srhoij, Tina Sluga, Željka Večerić-Haler 65 The Management of a Patient with Arrhythmias due to Metildigoxin Intoxication: A Case Report of Drug-Drug Interaction – Mark Jovanović, Miran Brvar 81 Contrast-enhanced Ultrasound with an Intravenous Application of Contrast Agents in Children – Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut 91 Diagnostic challenge 95 List of Graduated Students 103 Guidelines for Authors 3 Telemonitoring bolnikov z arterijsko hipertenzijo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 v ambulanti družinske medicine: rezultati pilotnega projekta mešane zasnove – Matic Mihevc, Špela Puntar, Marija Petek Šter 17 Vpliv nefarmakoloških ukrepov na pojavnost noric v času epidemije koronavirusne bolezni 2019 v Sloveniji – Jana Svetičič Marinko, Sandra Simonović 25 Sindrom potujočih limfocitov – Ivica Marić, Klara Železnik 33 Vpliv zdravljenja z globoko možgansko stimulacijo na hojo in držo bolnikov s Parkinsonovo boleznijo – Živa Drakulić Gorše, Maja Trošt 43 Hiperandrogenizem po menopavzi – Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan 55 Krokodil, droga zombijev – Anja Urbas, Hana Feguš, Polona Ušaj, Tit Jurij Srhoij, Tina Sluga, Željka Večerić-Haler 65 Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom: klinični primer vzajemnega delovanja zdravil – Mark Jovanović, Miran Brvar 81 Uporaba ultrazvoka z intravenskim vnosom ultrazvočnega kontrastnega sredstva pri otrocih – Lucija Kobal, Marjeta Skubic, Peter Slak, Domen Plut 91 Diagnostični izziv 95 Seznam diplomantov 97 Navodila avtorjem 103 Guidelines for Author mr23_1-naslov_naslov.qxd 27.3.2023 9:01 Page 1