FARMACEVTSKI VESTNIK Farm Vestn 2022; 73: 285–348; UDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 2536-4316 oktober 2022, letnik 73 št. 4 STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA Izdaja: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO, Dunajska 184 A, SI - 1000 Ljubljana OSREDNJA TEMA: NOVOSTI NA PODROČJU MAGISTRALNIH ZDRAVIL STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE ǀ PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA FARMACEVTSKI VESTNIK št. 4 ǀ oktober 2022 ǀ letnik 73 ODGOVORNI UREDNIK: Borut Štrukelj GLAVNA UREDNICA: Nina Kočevar Glavač GOSTUJOČI UREDNICI: Mojca Kerec Kos Marjetka Korpar UREDNIŠKI ODBOR: Žiga Jakopin Marjetka Korpar Mitja Kos Janja Marc Anja Pišlar Andrijana Tivadar Matjaž Tuš Tomaž Vovk Alenka Zvonar Pobirk IZDAJATELJSKI SVET: Mateja Cvirn Novak Mirjana Gašperlin Alenka Karničar Sara Kenda Janez Mravljak Helena Pavšar Janez Toni NASLOV UREDNIŠTVA / ADDRESS OF THE EDITORIAL OFFICE: Slovensko farmacevtsko društvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana T.: +386 (01) 569 26 01 Transakcijski račun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Brez pisnega dovoljenja uredništva Farmacevtskega vestnika so prepovedani reproduciranje, distribuiranje, javna priobčitev, predelava in kakršna koli druga uporaba avtorskega dela ali njegovih delov v kakršnem koli obsegu in postopku kot tudi tiskanje in predelava elektronske oblike. Izhaja petkrat letno. Letna naročnina je 70 EUR. Za tuje naročnike 100 US$. Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Fotografija na naslovnici: Shutterstock Naklada: 3.600 izvodov Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published 5 times a year by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 70 EUR other countries US$ 100. Farmacevtski vestnik sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz sredstev državnega proračuna iz naslova razpisa za sofinanciranje domačih znanstvenih periodičnih publikacij. Spoštovani, po poletnem premoru Slovensko farmacevtsko društvo s polnim zamahom vstopa v jesenske aktivnosti, ki se letos odvijajo po načrtih. Sekciji farmacevtov javnih lekarn SFD čestitamo za ju- bilejni 20. simpozij, ki bo izveden v oktobru. Tokratno številko Farmacevtskega vestnika smo posvetili novo- stim na področju magistralnih zdravil. Magistralna zdravila pred- stavljajo za bolnike, ki ta zdravila potrebujejo, veliko dodano vrednost, morajo pa biti tudi ta zdravila kakovostna, varna in učinkovita. Najprej predstavljamo Kodeks magistralnih zdravil, ki je pomemben pri zagotavljanju kakovosti in enotnega načina pri- prave magistralnih zdravil. V nadaljevanju sledi pogled na magi- stralna zdravila Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije ter Javne agencije Republike Slovenije za zdravila in medicinske pri- pomočke, vključno z ugotovitvami nadzorov pri obračunu ma- gistralnih zdravil in farmacevtskega nadzora s področja priprave magistralnih zdravil v lekarnah. Priprava magistralnih zdravil mora potekati v okviru sistema za- gotavljanja kakovosti in v skladu s standardi, ustreznimi za far- macevtsko obliko. Predstavljamo primer obvladovanje kakovosti in vodenje dokumentacije o pripravi magistralnega zdravila v jav- nem lekarniškem zavodu. Pomembno je tudi obvladovanje tve- ganj in za vsa magistralna zdravila je zahtevan dokumentiran postopek ocene tveganja. Opisan je tudi sistem zagotavljanja kakovosti in sledljivosti substanc za farmacevtsko uporabo ter vsebnikov od nabave do izdelave magistralnega zdravila, ki mora biti vzpostavljen v lekarni. Poseben izziv predstavlja priprava ste- rilnih magistralnih zdravil v lekarni, zato predstavljamo pogoje za njihovo pripravo glede na farmakopejske zahteve in druge med- narodne standarde in smernice. V zadnjem delu Farmacevt- skega vestnika kolegi iz zunanje lekarne in terciarne bolnišnice predstavljajo novosti in izzive na področju magistralnih zdravil. Verjamemo, da boste Farmacevtski vestnik z zanimanjem pre- brali, saj predstavljajo magistralna zdravila pomemben delež pre- skrbe prebivalstva z zdravili, farmacevtski strokovni delavci pa so odgovorni za kakovost, varnost in učinkovitost v lekarni pri- pravljenega magistralnega zdravila. izr. prof. Mojca Kerec Kos in dr. Marjetka Korpar, gostujoči urednici prof. dr. Borut Štrukelj, odgovorni urednik VSEBINA / CONTENT 287 293 301 307 313 321 327 336 343 Matejka Kumperščak Duh Predstavitev in pomen Kodeksa magistralnih zdravil Codex of extemporaneously prepared medicines and its relevance Anita Strmljan, Vitoslava Samaluk, Majda Povše, Jurij Fürst Pogled Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije na področje magistralnih zdravil View of the Health Insurance Institute of Slovenia on the field of extemporaneously prepared medicines Tadeja Zupančič Pogled Javne agencije RS za zdravila in medicinske pripomočke na področje magistralnih zdravil: izkušnje iz nadzorov v lekarnah View of the Agency for Medicinal Products and Medical Devices of the Republic of Slovenia on the field of extemporaneously prepared medicines: findings from pharmacy inspections Vesna Farič Tuš, Polona Gričnik Vozelj Obvladovanje kakovosti in vodenje dokumentacije o pripravi magistralnega zdravila v Lekarnah Maribor Quality control and documentation management on the preparation of the extemporaneously prepared medicines in Lekarne Maribor Lidija Vrbovšek Ocena tveganja za magistralna zdravila Risk assessment for extemporaneously prepared medicines Gordana Alidžanović, Ema Martinčič, Špela Perčič Kakovost vhodnih substanc za farmacevtsko uporabo in ovojnine pri izdelavi magistralnih zdravil ter ustrezna zaščitna oprema The quality of incoming substances for pharmaceutical use and packaging in the production of pharmacy preparations and appropriate protective equipment Venceslava Bavčar, Simona Mitrović, Mateja Tršan Priprava sterilnih magistralnih zdravil v lekarni Compounding sterile extemporaneous preparations in pharmacy Barbara Vatovec Rojc Novosti in izzivi na področju magistralnih zdravil v zunanji lekarni – primeri iz prakse Novelties and challenges in the field of extemporaneous preparations in community pharmacy – examples from practice Tomislav Laptoš, Simona Mitrović Izzivi in novosti pri pripravi magistralnih zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana Challenges and novelties in preparation of extemporaneously prepared medicines in University medical centre Ljubljana STROKOVNI ČLANKI – PROFESSIONAL ARTICLES 287 farm vestn 2022; 73 1UVOD Magistralna zdravila in njihova priprava imajo v Sloveniji tradicijo in velik pomen. Kadar industrijsko ali galensko iz- delano zdravilo ni na voljo, ali ni na voljo v ustrezni jakosti ali farmacevtski obliki, lahko v lekarni pripravimo magi- stralno zdravilo. Magistralna zdravila predstavljajo bolniku, ki to zdravilo nujno potrebuje, veliko dodano vrednost. V prispevku navajamo, kaj so magistralna zdravila, kakšen je pomen magistralnih zdravil za paciente in odgovornost farmacevtskih strokovnih delavcev pri njihovi pripravi. Pred- PREDSTAVITEV IN POMEN KODEKSA MAGISTRALNIH ZDRAVIL CODEX OF EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES AND ITS RELEVANCE AVTORICA / AUTHOR: mag. Matejka Kumperščak Duh, mag. farm., spec. Javni lekarniški zavod Mariborske lekarne Maribor Minařikova ulica 6, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: mateja.duh@mb-lekarne.si POVZETEK Magistralna zdravila so zdravila, ki jih pripravimo v le- karni posameznemu pacientu oziroma skupini pa- cientov. Za bolnika, ki to zdravilo nujno potrebuje, predstavlja veliko dodano vrednost. Ne glede na to, kje so zdravila izdelana ali pripravljena, morajo biti ka- kovostna, varna in učinkovita. Z objavo Kodeksa ma- gistralnih pripravkov smo v Sloveniji prvič dobili uradno zbirko monografij magistralnih zdravil, kar je nedvomno prispevalo k enotnosti priprave in dvigu kakovosti v lekarni pripravljenih zdravil. S spremembo zakonodaje na področju lekarniške dejavnosti so se spremenili pogoji priprave magistralnih zdravil, s sprejetjem Pra- vilnika o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil pa smo pred novim izzivom, da strokovno pripravimo in v Kodeks uvrstimo čim več monografij magistralnih zdravil. KLJUČNE BESEDE: Kodeks magistralnih zdravil, lekarniška dejavnost, magistralno zdravilo, zagotavljanje kakovosti ABSTRACT Extemporaneously prepared medicines are medicines prepared in a pharmacy for an individual patient or a group of patients. They represent great added value for patients who need special medicine. Regardless of where medicines are manufactured or prepared, they must be safe, effective, and of good quality. Codex of extemporaneously prepared medicines is the first official collection of monographs of extem- poraneously prepared medicines in Slovenia, which undoubtedly contributed to the uniformity of prepa- ration and raised the quality of medicine prepared in pharmacies. With the change in legislation for phar- macy practice, the conditions of preparation of ex- temporaneously prepared medicines have changed, and with the adoption of the Rules on the inclusion of extemporaneously prepared medicines in the Codex of extemporaneously prepared medicines, we face a new challenge to professionally prepare and include in the Codex as many monographs of ex- temporaneously prepared medicines as possible. KEY WORDS: Codex of extemporaneously prepared medicines, extemporaneously prepared medicines, pharmacy practice, quality assurance S TR O K O V N I Č LA N K I 288 farm vestn 2022; 73 industrijsko proizvedeno ali galensko izdelano zdravilo ni na voljo, pacient pa zdravilo nujno potrebuje. To opredeljuje tudi Resolucija CM/RES (2016)1 o zahtevah za zagota- vljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov, ki navaja, da so farmacevti v javnih lekarnah zdravstveni delavci, ki so pacientom naj- laže dostopni in pripomorejo k personalizirani oskrbi pa- cientov, da industrijsko proizvedena zdravila niso vedno dostopna za zadostitev posebnih potreb pacientov, da far- macevti lahko pripravljajo zdravila v lekarni na podlagi svoje strokovne izobrazbe, licence in odobritve lekarniških pro- storov, ob poudarku, da morajo zaradi varnosti pacientov in doseganja terapevtskih učinkov zdravila, pripravljena v lekarni, izpolnjevati ustrezna in specifična merila kakovosti, varnosti in dodane vrednosti, tudi če zanje dovoljenje za promet ni nujno. Magistralna zdravila imajo dodano vred- nost, če jih iz medicinskih, farmacevtskih ali osebnih razlo- gov potrebuje posamezen pacient ali posamezne skupine prebivalstva z določenimi potrebami (3). Razlogov, zakaj v lekarni pripravimo magistralno zdravilo, je več: • Prvi je pomanjkanje oz. nedosegljivost zdravila na trgu. To pomeni, da za pacienta primerno zdravilo v Sloveniji ni registrirano in/ali ga ni na trgu. Pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom je namreč dolgotrajen postopek. Prav tako so proizvajalci včasih prisiljeni umakniti se s trga, saj po zdravilu ni zadostnega povpraševanja. • Drugi razlog je neprimerna jakost zdravila. Zdravila, ki imajo dovoljenje za promet, so prisotna v jakostih, ki ustrezajo večini pacientov. Za boleznijo, značilno za odra- sle, lahko zbolijo tudi otroci, ki običajno potrebujejo bi- stveno nižje koncentracije zdravila. Ustrezna jakost zdra- vila je lahko odvisna tudi od starosti, telesne mase, presnove in stopnje bolezni. • Tretji razlog je lahko neustrezna farmacevtska oblika zdra- vila. Otroci in starostniki imajo pogosto težave s požira- njem večjih tablet ali kapsul. Zdravljenje jim lahko olaj- šamo s pripravo sirupov, suspenzij ali praškov. • Četrti razlog so alergije na pomožne snovi. Pri pripravi magistralnih zdravil lahko izbiro pomožnih snovi prilago- dimo pacientu (4). Pomen priprave magistralnih zdravil za paciente v Sloveniji nam pokaže Pregled izdanih zdravil na recept v letu 2021 (5). V letu 2021 je bilo izdanih 17.768.421 receptov, od tega 313.464 za magistralna zdravila. Delež magistralnih zdravil je 1,76 %, kar pomeni, da je vsako 57. izdano zdra- vilo bilo magistralno zdravilo. Med desetimi najpogosteje izdanimi zdravili v letu 2021 so na petem mestu magistralna zdravila (5). stavljamo nastanek, vsebino in pomen Kodeksa magistral- nih zdravil, Pravilnik o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil in Smernice za pripravo mo- nografij magistralnih zdravil. 2MAGISTRALNA ZDRAVILA Vsa zdravila so nekoč izdelovali farmacevti v lekarnah, na začetku 20. stoletja pa se je izdelava zdravil začela seliti v galenske laboratorije, iz katerih so se razvila tudi farma- cevtska podjetja. Danes je večina zdravil pripravljenih vna- prej – v farmacevtski industriji ali galenskih laboratorijih, vloga farmacevtov pa se je usmerila v svetovanje o pravilni in varni uporabi zdravil. Manjši del zdravil se še vedno iz- deluje v lekarnah – to so magistralna zdravila, ki so pripra- vljena za določenega uporabnika in po natančno predpisani recepturi. Izdelujejo se na podlagi predpisanega recepta ali tudi na željo uporabnika. Zakon o zdravilih (ZZdr-2) navaja (1): »Magistralno zdravilo za uporabo v humani medicini je zdravilo, ki ga, kadar za doseganje terapevtskega učinka na trgu ni industrijsko proizvedenega ali galensko izdela- nega zdravila z enako sestavo učinkovin in pomožnih snovi v ustrezni jakosti ali farmacevtski obliki, izdelajo v lekarni po zdravniškem receptu za posameznega pacienta oziroma skupino pacientov in ga izdajo neposredno po izdelavi.« Zakon o lekarniški dejavnosti (ZLD-1) nadalje navaja (2): »Pri izvajalcu lekarniške dejavnosti se pripravi magistralno zdravilo, kadar ga predpiše zdravnik za določenega pa- cienta oziroma skupino pacientov, če na trgu ni industrijsko ali galensko izdelanega zdravila z enako učinkovino, v enaki jakosti in enaki farmacevtski obliki. Ne glede na prejšnji odstavek se lahko pri izvajalcu lekarni- ške dejavnosti izdela magistralno zdravilo, čeprav je na trgu industrijsko ali galensko izdelano zdravilo z enako učin- kovino, jakostjo in farmacevtsko obliko, z drugo sestavo pomožnih snovi, če ga predpiše zdravnik v predpisani ja- kosti, farmacevtski obliki in pakiranju ter le za posebne po- trebe posameznega pacienta zaradi medicinskih razlogov.« 2.1 POMEN MAGISTRALNIH ZDRAVIL Iz zgoraj navedenih definicij sledi, da so magistralna zdravila nujna za zadostitev posebnih potreb pacientov. Pogosto P R E D S TA V IT E V IN P O M E N K O D E K S A M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL 2.2 ODGOVORNOST PRI PRIPRAVI MAGISTRALNIH ZDRAVIL Pri pripravi magistralnih zdravil imajo farmacevtski strokovni delavci, tako magistri farmacije kot farmacevtski tehniki, veliko odgovornost. ZLD-1 navaja, da je izvajalec lekarniške dejavnosti, ki zdravilo pripravi, odgovoren za kakovost in varnost tega zdravila (2). Magistralna zdravila morajo biti pripravljena ob upoštevanju ustreznega sistema zagota- vljanja kakovosti. Pred pripravo se mora vedno oceniti tve- ganje, da se določi raven sistema zagotavljanja kakovosti, ki jo je treba zagotoviti pri pripravi zdravila (3). Za dosego kakovostno pripravljenega magistralnega zdra- vila moramo pri pripravi upoštevati določila Evropske far- makopeje, Slovenskega dodatka k Evropski farmakopeji – Formularium Slovenicum, Resolucijo CM/RES (2016)1 o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pri- pravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov, ter načela Dobre lekarniške prakse (4). Magistri farmacije pri izdaji magistralnega zdravila niso od- govorni le za pravilno izdajo, predajo navodila za uporabo in vseh informacij o zdravilu, kot je to pri zdravilih z dovo- ljenjem za promet, temveč tudi za kakovost, varnost in učinkovitost v lekarni pripravljenega magistralnega zdra- vila. 3KODEKS MAGISTRALNIHPRIPRAVKOV Zaradi velike odgovornosti farmacevtskih strokovnih de- lavcev pri pripravi magistralnih zdravil se je pojavila potreba po poenotenju receptur za pripravo magistralnih zdravil. Želja in ideja je bila, da se tudi v Sloveniji, po vzoru nekaterih držav, pripravi zbirka predpisov in monografij magistralnih zdravil, ki se pripravljajo v naših lekarnah. Delovna skupina za pripravo Kodeksa magistralnih pri- pravkov se je v okviru Lekarniške zbornice Slovenije obli- kovala leta 2009. Leta 2013 je bila objavljena tiskana verzija Kodeksa magistralnih pripravkov. Tako smo v Sloveniji prvič dobili uradno tiskano obliko predpisov in monografij magi- stralnih zdravil, ki je bila v pomoč tako magistrom farmacije v lekarnah pri pripravi kot zdravnikom pri predpisovanju magistralnih zdravil. Do leta 2018, ko je bila članicam Le- karniške zbornice Slovenije, torej lekarnam, poslana zadnja monografija, je bilo pripravljenih približno 150 monografij magistralnih zdravil. Kodeks magistralnih pripravkov, ki je bil izdan leta 2013, je sestavljen iz splošnega dela, kjer je opis in obrazložitev po- glavij monografij, monografij in postopkov priprave magi- stralnih pripravkov. Monografije so razdeljene po farmacevt- skih oblikah. V Kodeks smo vključili monografije magistralnih pripravkov, ki so z vidika priprave in zagotavljanja kakovosti zahtevnejši. Pri izbiri magistralnih pripravkov smo se osre- dotočili na tiste, za katere so objavljeni in dokumentirani po- datki o stabilnosti. V posebni poglavji smo vključili postopke za pripravo tehnološko zahtevnejših skupin magistralnih pri- pravkov in oceno tveganja pri pripravi zdravil v lekarni (4). 3.1 POMEN KODEKSA MAGISTRALNIH PRIPRAVKOV Kodeks magistralnih pripravkov je imel in še ima za lekar- niške farmacevte velik pomen. Prvič smo pridobili uradno veljavne monografije magistralnih zdravil, ki jih je pripravila skupina strokovnjakov s področja magistralne priprave zdravil. Na ta način se je poenotila tako sestava kot priprava zahtevnejših magistralnih zdravil, kar ima nedvomno vpliv na dvig kakovosti v lekarni pripravljenih zdravil. Kodeks vsebuje tudi postopke priprave določenih skupin magi- stralnih zdravil, kot so tekoče peroralne suspenzije, razto- pine v elastomernih črpalkah, peroralni praški, kapljice za oči, kar lekarniškim farmacevtom omogoča boljše pozna- vanje in razumevanje zahtevnejših oblik magistralnih zdravil in jim širi znanje o njih. Zagotovo so zaradi zapisanih in preverjenih podatkov nekatere lekarne razširile nabor pri- prave magistralnih zdravil, kar vodi do povečane dostop- nosti magistralnih zdravil po lekarnah v Sloveniji. Kodeks magistralnih pripravkov je v pomoč tudi zdravnikom pri predpisovanju magistralnih zdravil. Nenazadnje pa pred- stavlja veliko dodano vrednost tudi pacientom oz. upo- rabnikom magistralnih zdravil, ki z uporabo enotnih receptur in postopkov priprave v vseh lekarnah prejmejo enako ka- kovostno, varno in učinkovito magistralno zdravilo. 4KODEKS MAGISTRALNIHZDRAVIL Z novim Zakonom o lekarniški dejavnosti (ZLD-1) iz leta 2016 in Pravilnikom o pogojih za izvajanje lekarniške de- javnosti iz leta 2018 so se zgodile nekatere spremembe na področju magistralnih zdravil. Zakonodaja je jasno opre- delila, kakšne so zahteve in pogoji za pripravo določenih 289 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I skupin magistralnih zdravil. Ime magistralni pripravek je zamenjalo ime magistralno zdravilo. Skladno z uzakonjenim terminom magistralno zdravilo se je spremenilo tudi ime kodeksa – Kodeks magistralnih zdravil (v nadaljevanju Kodeks). Leta 2020 se je spremenila sestava članov delovne skupine za pripravo Kodeksa. Po sprejetju Pravilnika o vključevanju magistralnih zdravil v Ko- deks magistralnih zdravil s strani Ministrstva za zdravje čaka člane delovne skupine veliko strokovnega dela. 4.1 ZAKONODAJA Deseto (X) poglavje ZLD-1 opredeljuje pripravo in izdelavo zdravil v lekarni (2): »Priprava magistralnih zdravil poteka pri izvajalcu lekarniške dejavnosti v okviru ustreznega sistema kakovosti in v skladu s standardi, ustreznimi za farmacevtsko obliko zdravila. Izvajalec lekarniške dejavnosti lahko pripravlja magistralna zdravila, če izpolnjuje pogoje v skladu s tem zakonom. Iz- deluje in pripravlja lahko le tiste farmacevtske oblike, za katere izpolnjuje pogoje ter za katere je v skladu s tem za- konom pridobil dovoljenje. Izvajalec lekarniške dejavnosti za vsa magistralna zdravila izvede dokumentiran postopek ocene tveganja v skladu z Evropsko farmakopejo in Resolucijo o zahtevah za zagota- vljanje kakovosti in varnosti farmacevtskih izdelkov, pripra- vljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov. Izvajalec lekarniške dejavnosti lahko za zagotavljanje pre- skrbe z magistralnimi zdravili sklene pogodbo o preskrbi z njimi z drugim izvajalcem lekarniške dejavnosti, ki to dovo- ljenje ima.« Tako je zakon jasno določil, da lekarni ni treba pripravljati vseh magistralnih zdravil, ampak lahko pripravlja le tiste, za katere ima ustrezne pogoje in dovoljenje. Za druge lahko sklene pogodbo z drugimi izvajalci lekarniške dejavnosti. To je lekarnam predstavljalo velike spremembe, saj so do uveljavitve ZLD-1 sterilna magistralna zdravila in druge teh- nološko zahtevnejše oblike pripravljale skoraj vse lekarne. ZLD-1 je opredelil tudi Kodeks magistralnih zdravil (2): »Kodeks magistralnih zdravil je zbirka receptur za pripravo magistralnih zdravil, ki ga izdaja pristojna zbornica. Pristojna zbornica zagotavlja nenehno posodabljanje kodeksa v skladu z novimi znanstvenimi spoznanji. Način in postopek vključevanja magistralnih zdravil v Ko- deks magistralnih zdravil sprejme pristojna zbornica po predhodnem mnenju organa, pristojnega za zdravila, in v soglasju z ministrom.« Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti, sprejet leta 2018, je določil, da mora lekarna za pripravo magi- stralnih zdravil imeti fizično ločen prostor (6). Tudi to določilo je za lekarne pomenilo veliko spremembo tako za samo razporeditev prostorov v lekarni, kot za dojemanje, kaj po- meni priprava zdravil v lekarni in s kakšnimi pogoji in od- govornostmi je povezana. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti je do- ločil tudi (6, 7): »Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z nizko stopnjo tveganja po Evropski farmakopeji in Resoluciji, mora izpolnjevati pogoje za pripravo magi- stralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja po Evropski farmakopeji in Resoluciji, mora izpolnjevati pogoje za pripravo magi- stralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso, usklajeno z dobro prakso pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti, ob upoštevanju dodatkov, ki urejajo pogoje za sterilno pripravo zdravil.« Dobra lekarniška praksa je veljavna od leta 2012 (8), po- sodobljena pa kljub delu in prizadevanjem še ni sprejeta. 5PRAVILNIK O VKLJUČEVANJUMAGISTRALNIH ZDRAVIL VKODEKS MAGISTRALNIH ZDRAVIL Skladno z ZLD-1, ki pravi, da način in postopek vključeva- nja magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil sprejme pristojna zbornica po predhodnem mnenju organa, pristojnega za zdravila, in v soglasju z ministrom, smo člani delovne skupine za Kodeks magistralnih zdravil že leta 2018 začeli pripravljati pravilnik in predlog monografije. Po številnih usklajevanjih z Javno agencijo za zdravila in me- dicinske pripomočke je bil Pravilnik o vključevanju magi- stralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil maja 2022 sprejet na skupščini Lekarniške zbornice Slovenije in poslan v soglasje ministru za zdravje. Pravilnik o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks ma- gistralnih zdravil ureja način in postopek vključevanja ma- gistralnih zdravil v Kodeks, ki ga izdaja Lekarniška zbornica Slovenije. Pravilnik ureja tudi način in postopek posoda- bljanja Kodeksa. Kodeks vsebuje splošni in posebni del. V splošnem delu so splošne monografije, ki opisujejo načela, pravila in po- stopke priprave posameznih farmacevtskih oblik ali skupin magistralnih zdravil. Posebni del Kodeksa so monografije magistralnih zdravil. 290 P R E D S TA V IT E V IN P O M E N K O D E K S A M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL farm vestn 2022; 73 Monografija magistralnega zdravila je v Kodeks vključena v obliki, kot je opredeljena v prilogi 1 pravilnika – Smernice za pripravo monografije magistralnega zdravila. Komisija zbornice za pripravo Kodeksa magistralnih zdravil pripravlja vse posodobitve in spremembe splošnega dela Kodeksa ter odloča o vključitvi monografije magistralnega zdravila v posebni del Kodeksa in izločitvi iz njega ter revi- dira monografije po tem pravilniku. Član komisije je magister farmacije z licenco, ki opravlja strokovno delo v lekarniški dejavnosti in izpolnjuje najmanj enega od pogojev: • ima najmanj 5 let delovnih izkušenj pri izdelavi magistralnih zdravil v lekarniški dejavnosti ali • ima opravljeno specializacijo s farmacevtskega področja in najmanj 2 leti delovnih izkušenj pri izdelavi magistralnih zdravil v lekarniški dejavnosti. Član komisije je tudi strokovnjak s področja farmacevtske tehnologije, ki se imenuje na predlog Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani. Vloga za vključitev monografije magistralnega zdravila v Kodeks mora vsebovati podatke o predlagatelju, mono- grafijo magistralnega zdravila in druge podatke po presoji komisije. Vlogo lahko podajo izvajalci lekarniške dejavnosti, drugi izvajalci zdravstvene dejavnosti, Fakulteta za farma- cijo, Ministrstvo za zdravje in drugi. Komisija najpozneje v 90 dneh po prejeti popolni vlogi s sklepom odloči, ali se monografija magistralnega zdravila vključi v Kodeks. Monografije magistralnih zdravil, ki so vključene v Kodeks, se revidirajo najmanj enkrat na pet let skladno s kliničnim, znanstvenim in regulativnim razvojem. Monografije magi- stralnih pripravkov, ki jih je zbornica vključila v Kodeks ma- gistralnih pripravkov, izdan leta 2013, komisija uskladi s tem pravilnikom najkasneje v dveh letih od sprejetja tega pravilnika, in jih kot monografije magistralnih zdravil vključi v Kodeks magistralnih zdravil, oblikovan na podlagi tega pravilnika. Komisija s sklepom izloči monografijo magistralnega zdra- vila iz Kodeksa po lastni presoji ali na pobudo katerega od predlagateljev, kadar se ugotovi, da magistralnega zdravila trajno ni več mogoče pripravljati po navedeni monografiji iz kakršnega koli razloga. Lekarniška zbornica Slovenije na svoji spletni strani objavlja Kodeks v celoti in po posameznih monografijah (9). 5.1 SMERNICE ZA PRIPRAVO MONOGRAFIJE MAGISTRALNEGA ZDRAVILA Smernice vsebujejo navodila za pripravo monografij magi- stralnih zdravil, ki bodo vključena v Kodeks magistralnih zdravil. Cilj dokumenta je zagotoviti enoten pristop pri pri- pravi monografij magistralnih zdravil, s čimer se zagotavlja ustrezna in ponovljiva kakovost magistralnih zdravil pri ka- terem koli izvajalcu lekarniške dejavnosti. Monografija magistralnega zdravila vsebuje naslednje po- datke: 1. Ime magistralnega zdravila, ki je tudi naslov monogra- fije; ime magistralnega zdravila je navedeno v sloven- skem jeziku in je lahko dopolnjeno z navedbo imena v latinskem jeziku. 2. ATC klasifikacijo. 3. Farmacevtsko obliko. 4. Kakovostno in količinsko sestavo, imena substanc za farmacevtsko uporabo so navedena v latinskem je- ziku. 5. Postopek priprave, ki zagotavlja kakovost izdelanega magistralnega zdravila. 6. Osnovne lastnosti zdravila – oblika, videz, barva, vonj. 7. Polnjenje in ovojnino: navedena morata biti stična ovoj- nina in pripomoček za odmerjanje, kadar je treba. 8. Označevanje, pri katerem je treba upoštevati pravilnik, ki ureja označevanje magistralnih zdravil. 9. Kontrolo kakovosti, pri čemer ločimo kontrolo kakovosti v fazi razvoja magistralnega zdravila, kadar ni na voljo ustreznih podatkov iz literature, in kontrolo kakovosti pred izdajo pacientu. Kontrola kakovosti v fazi razvoja magistralnega zdravila vsebuje analizno preizkušanje glede na vrsto magistralnega zdravila, kontrola kako- vosti pred izdajo pacientu pa kontrolo odmerjanja vo- lumna oz. tehtanja učinkovine, kontrolo polnjenja, or- ganoleptični pregled in pregled signature ter spremne dokumentacije. 10. Pogoje shranjevanja. 11. Rok uporabnosti, podan na podlagi podatkov iz litera- ture ali lastnih stabilnostnih študij. 12. Dodatne informacije, opombe. 13. Literaturo in vire (10). 5.2 POGLED V PRIHODNOST Želja in vizija vseh, ki se ukvarjamo z magistralnimi zdravili, je, da bo čim več monografij magistralnih zdravil vključenih v Kodeks. Kot že zapisano, s tem poenotimo tako sestavo kot pripravo magistralnih zdravil in zagotovimo ustrezno kakovost. Glede na predstavljen pravilnik in smernice bo v Kodeks lažje uvrstiti magistralna zdravila, za katera so na voljo verodostojni podatki iz literature. Kadar teh ni, je to razvoj magistralnega zdravila, kjer je stabilnost in rok upo- rabe treba določiti s pomočjo analiznega preizkušanja in 291 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I lastnih stabilnostnih študij, kar pa je zelo zahtevno in dol- gotrajno. Kaj naj storimo, kadar pacient magistralno zdravilo potrebuje takoj, saj je zanj zadnja rešitev, ki mu lahko reši življenje? K razmisleku nas spodbuja Resolucija o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov (3): »Za magistralna zdravila farmacevt in predpisovalec recepta vedno pretehtata tveganje za pacienta, vključno s tvega- njem, ki ga predstavlja zdravilo brez dokumentacije, ki določi dodano vrednost zdravila in sistem zagotavljanja ka- kovosti pri njegovi izdelavi, proti tveganju, če to zdravilo za pacienta ni na razpolago.« 6SKLEP Magistralna zdravila imajo za paciente velik pomen. Kot vsa zdravila, morajo biti tudi magistralna zdravila kakovo- stna, varna in učinkovita. Pred pripravo magistralnega zdra- vila je treba vedno oceniti tveganje, da se določi raven si- stema zagotavljanja kakovosti, ki jo je treba zagotoviti pri pripravi zdravila. Z uvrstitvijo magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdra- vil povečamo enotnost priprave in zagotovimo ustrezno kakovost magistralnih zdravil, zato si moramo prizadevati, da bo čim več monografij magistralnih zdravil uvrščenih v Kodeks. 7LITERATURA 1. Zakon o zdravilih (ZZdr-2). Uradni list RS, št. 17/14 z dne 7. 3. 2014. 2. Zakon o lekarniški dejavnosti (ZLD-1). Uradni list RS, št. 85/16 z dne 28. 12. 2016. 3. Resolution CM/RES (2016) on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients (Resolucija CM/RES (2016)1 o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov). Formularium Slovenicum 5.1/XVII Posebni del/Resolucija CM/RES(2016). 4. Grm S. et al. Kodeks magistralnih pripravkov. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana, 2013. 5. Bilten LZS, Lekarniška zbornica Slovenije, marec 2021. 6. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti. Uradni list RS, št. 28/18 z dne 20. 4. 2018. 7. PIC/S guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments. Pharmaceutical Inspection Convention, March 2014. https://picscheme.org/docview/3443. Dostop: julij 2022. 8. Dobra lekarniška praksa. Lekarniška zbornica Slovenije, 2012. 9. Pravilnik o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil (delovna verzija). Lekarniška zbornica Slovenije, 2022. 10. Pravilnik o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil, priloga 1: Smernice za pripravo monografije magistralnega zdravila (delovna verzija). Lekarniška zbornica Slovenije, 2022. 292 P R E D S TA V IT E V IN P O M E N K O D E K S A M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL farm vestn 2022; 73 293 farm vestn 2022; 73 POGLED ZAVODA ZA ZDRAVSTVENO ZAVAROVANJE SLOVENIJE NA PODROČJE MAGISTRALNIH ZDRAVIL VIEW OF THE HEALTH INSURANCE INSTITUTE OF SLOVENIA ON THE FIELD OF EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES AVTORJI / AUTHORS: Anita Strmljan, mag. farm. Vitoslava Samaluk, mag. farm. Majda Povše, mag. farm., spec. prim. mag. Jurij Fürst, dr. med., spec. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Miklošičeva cesta 24, Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: anita.strmljan@zzzs.si POVZETEK V prispevku je kratek pregled delovanja Zavoda za zdravstveno zavarovanje na področju magistral- nih zdravil. Leta 1999 so se začeli izvajati nadzori predpisovanja in izdajanja zdravil na recept v le- karnah. Leta 2002 je Zavod za zdravstveno zava- rovanje izdal prvo navodilo za predpisovanje in iz- dajanje magistralno pripravljenih zdravil v breme obveznega zdravstvenega zavarovanja. Od leta 2018 se razvrščena magistralna zdravila vodijo v Centralni bazi zdravil. Prikazana je njihova struktura po farmacevtskih oblikah ter podatki o izdatkih za magistralna zdravila, ki so v letu 2021 znašali 9,7 milijona evrov iz obveznega in dopolnilnih zavaro- vanj, kar predstavlja 1,6 % vseh izdatkov teh za- varovanj za zdravila na recept. Opisane so tudi najpogostejše napake pri obračunavanju zdravil. Analize podatkov in ugotovitve nadzorov so pod- laga za nadaljnje sistemsko urejanje področja in optimiziranje predpisovanja in priprave zdravil v le- karnah. KLJUČNE BESEDE: financiranje, lista zdravil, magistralna zdravila, nad- zori, obvezno zdravstveno zavarovanje ABSTRACT The paper briefly reviews the activities of the Health Insurance Institute of Slovenia in the field of extemporaneously prepared medicines. In 1999, audits on prescribing and dispensing of medicines were implemented in pharmacies. In 2002, the Health Insurance Institute of Slovenia published the first guideline on prescribing and dispensing extemporaneously prepared medicines. Since 2018, some extemporaneous preparations are included on the list of medicines and published in the National Medicines Database. Data are shown on expenditures of extempora- neously prepared medicines, which amounted to 9.7 million euros in 2021, representing 1.6 % of mandatory and supplementary health insurance expenditures for prescription drugs. The structure of extemporaneously prepared medicines accord- ing to pharmaceutical forms is presented. The most common errors in accounting for medicines are described. Data analyses and audits’ findings S TR O K O V N I Č LA N K I 294 farm vestn 2022; 73 OZZ (Navodilo). Navodilo je bilo objavljeno v Uradnem listu št. 22/2002 in Občasniku ZZZS leta 2002 (3). Osnovano je bilo na podlagi v Medicinskih razgledih objavljenega članka z naslovom Oficinalne farmacevtske oblike prof. dr. Jelke Šmid Korbar in prof. dr. Julijane Kristl ter v Registru zdravil RS objavljenega prispevka Magistralna receptura avtoric mag. Ane Jermol in Mihaele Tršinar (4, 5). Vsebina Navodila se je v obdobju dvajsetih let nekoliko preoblikovala in dopolnjevala in je danes zapisana v posameznih členih Pravilnika o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini ter v Pravilih obveznega zdravstvenega zavarovanja (Pravila) s prilogo Seznama magistralnih zdravil na recept (Seznam) (6, 7). Z namenom poenotenja predpisovanja magistralnih zdravil z industrijsko proizvedenimi zdravili je ZZZS v jeseni 2018 v sodelovanju s posameznimi specialističnimi področji medicinske stroke in LZS začel razvrščati posamezne skupine farmacevtskih oblik magistralnih zdravil. Z razvrščanjem so v Centralni bazi zdravil (CBZ) navedene vse informacije za poenoteno in olajšano predpisovanje, pripravo in obračun magistralnih zdravil ter s tem zagotovljena enaka dostopnost za zava- rovane osebe v Sloveniji. 3PRAVNA PODLAGAPREDPISOVANJAMAGISTRALNIH ZDRAVIL V BREME ZDRAVSTVENEGA ZAVAROVANJA Zdravniki in farmacevti morajo magistralna, kot tudi pre- ostala zdravila, predpisati, pripraviti in izdati skladno z na- slednjimi zakonskimi in podzakonskimi akti: • Zakon o zdravstvenem varstvu in zdravstvenem zavaro- vanju (ZZVZZ) (8), • Zakon o lekarniški dejavnosti (9), • Zakon o zdravilih (2), • Zakon o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami (ZPPPD) (10), • Pravilnik o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini (6), • Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o ozna- čevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov (11), • Pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja s prilogo Seznam magistralnih zdravil na recept (7). Pri obračunu magistralnih zdravil morajo lekarne dodatno upoštevati še: 1UVOD V Zakonu o zdravilih in medicinskih pripomočkih iz leta 1999 je magistralno zdravilo poimenovano kot pripravek in obrazloženo kot zdravilo, ki ga izdelajo v lekarni po re- ceptu za določenega uporabnika (1). Z razvojem stroke in spremembami potreb sistema zdravstvenega varstva se je preoblikovala tudi definicija magistralnega zdravila. Po Zakonu o zdravilih (ZZdr-2) je magistralno zdravilo za upo- rabo v humani medicini zdravilo, ki ga, kadar za doseganje terapevtskega učinka na trgu ni industrijsko proizvedenega ali galensko izdelanega zdravila z enako sestavo učinkovin in pomožnih snovi v ustrezni jakosti ali farmacevtski obliki, izdelajo v lekarni po zdravniškem receptu za posameznega pacienta oziroma skupino pacientov in ga izdajo nepo- sredno po izdelavi (2). 2PREDPISOVANJEMAGISTRALNIH ZDRAVIL VBREME ZDRAVSTVENEGA ZAVAROVANJA SKOZI ČAS Leta 1999 so na Zavodu za zdravstveno zavarovanje (ZZZS) začeli izvajati finančno medicinske nadzore v lekar- nah in odkrili, da se je zaradi različnega razumevanja do- tedanjih navodil predpisovanje in izdajanje magistralnih zdravil med posameznimi regijami Slovenije močno razli- kovalo. V želji, da se vsem zavarovancem omogoči enaka dostopnost magistralnih zdravil, predpisanih in pripravljenih v breme obveznega zdravstvenega zavarovanja (OZZ), je bilo leta 2002 v sodelovanju z Lekarniško zbornico Slovenije (LZS) in s posameznimi specialističnimi področji medicinske stroke pripravljeno prvo strukturirano navodilo za predpi- sovanje in izdajanje magistralno pripravljenih zdravil v breme form the basis for further systemic regulation and optimization of drug prescribing and preparing in pharmacies. KEY WORDS: audits, compulsory health insurance, extempora- neously prepared medicines, financing, list of me- dicinal products P O G LE D Z A V O D A Z A Z D R A V S TV E N O Z A VA R O VA N JE S LO V E N IJ E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL • pogodbene obveznosti z ZZZS, • Splošni dogovor (12), • Navodila o beleženju in obračunavanju zdravstvenih sto- ritev in izdanih materialov in Prilogo 7: Navodila za zajem in posredovanje podatkov o izdanih zdravilih na recept v on-line sistemu (13). 4IZDATKI ZA ZDRAVILA INMAGISTRALNA ZDRAVILA VBREME ZDRAVSTVENEGA ZAVAROVANJA Podatki ZZZS kažejo, da so se izdatki in poraba zdravil, izdanih na recept v breme OZZ in dopolnilnih zdravstvenih zavarovanj (PZZ), v obdobju zadnjih 10 let (2012–2021) močno povečali. Izdatki med leti 2012–2014 so se pre- hodno zmanjšali zaradi sistemskih ukrepov ZZZS in padca patentov finančno pomembnih skupin zdravil. Izdatki za zdravila so se v navedenem desetletnem obdobju povečali za 35,3 %, za magistralna zdravila pa za 54,5 % (sliki 1 in 2). Delež izdatkov za magistralna zdravila se glede na ce- lotne izdatke za zdravila, izdana na zeleni recept, ni bistveno spreminjal. Celotni izdatki (OZZ in PZZ) za zdravila, izdana na zeleni recept, so v letu 2021 znašali 605.059.452 evrov. Vanje so vključeni tudi izdatki za magistralna zdravila, ki so znašali 9.422.450 evrov in so predstavljali 1,6 % izdatkov za zdravila na recept. Izdatki obveznega in dopolnilnih za- varovanj za magistralna zdravila, izdana na recept in po iz- jemnih povračilih (259. člen Pravil OZZ), so v letu 2021 znašali 9.676.955 evrov (slika 2). Izdatki OZZ za zdravila (izdana na zeleni recept in izjemna povračila zavarovanim osebam) so v letu 2021 znašali 412.903.096 evrov, kar predstavlja 11,7 % odhodkov ZZZS. Izdatki za magistralno pripravljen metadon in druga zdravila za nadomestno zdra- vljenje v Centrih za zdravljenje odvisnosti od drog so v letu 2021 znašali 2.563.349 evrov (14). 295 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Slika 1: Izdatki obveznega in dopolnilnih zavarovanj (izraženi v EUR) in poraba (izražena v definiranih dnevnih odmerkih – DDD) za zdravila, izdana na recept v obdobju 2012–2021. Vir: Baza podatkov ZZZS. Figure 1: Expenditures of mandatory and supplementary insurances (expressed in EUR) and consumption (expressed in defined daily doses – DDD) for prescription drugs in the period 2012–2021. Source: ZZZS database. Izdatki za zdravila se povečujejo predvsem zaradi večanja porabe dragih zdravil, ki so opredeljena kot strošek zdrav - ljenja, ki presega 2.000 evrov letno na osebo. Delež izda- tkov za ta zdravila je v letu 2021 predstavljal 39 % izdatkov za zdravila na recept (14). Tudi izdatki za magistralna zdra- vila se od leta 2016 dalje v večini povečujejo na račun dra- gih magistralnih zdravil, predvsem kanabinoidnih raztopin, ki so v letu 2021 ocenjeni na nekaj več kot milijon evrov. Zdravila, vključno z magistralnimi zdravili, ki so aplicirana v času hospitalizacije, so v bolnišnični zdravstveni dejavnosti obračunana v sklopu zdravstvenih storitev, zato s podatki o izdatkih teh zdravil razpolagajo bolnišnice. ZZZS zdrav- stvenim ustanovam, s katerimi ima sklenjeno pogodbo, kot ločeno zaračunljiv material ločeno financira le nekatera dražja zdravila, ki se aplicirajo v specialistični in splošni zu- najbolnišnični zdravstveni dejavnosti s seznama ampuliranih in dragih zdravil za ambulantno zdravljenje (Seznam A) ter bolnišnicam dodatno še draga zdravila s seznama bolniš- ničnih zdravil (Seznam B), na katerih ni magistralnih zdravil. Stroški za zdravila s Seznama A so v letu 2021 znašali 18.542.669 evrov, za zdravila s Seznama B pa 141.188.621 evrov. Podatki o financiranju magistralnih zdravil se v zadnjih letih zaradi vodenja v CBZ in vse boljšega poročanja lekarn iz- boljšujejo. V predstavljeni analizi (preglednica 1) za leto 2021 je zajetih 98,5 % vseh receptov, iz katerih so farmacevtske oblike magistralnih zdravil določene na osnovi tipa obraču- nanih storitev in dodatno z nazivom magistralnega zdravila za tiste recepte, pri katerih iz obračunanih storitev ni moč določiti farmacevtske oblike. Preostalih receptov ni mogoče opredeliti. Velika večina receptov (83,4 %) je bila predpisana za dermalne oblike, ki imajo v celotni vrednosti 54,2-odstotni 296 P O G LE D Z A V O D A Z A Z D R A V S TV E N O Z A VA R O VA N JE S LO V E N IJ E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL farm vestn 2022; 73 Slika 2: Izdatki obveznega in dopolnilnih zavarovanj za magistralna zdravila, izdana na recept in po izjemnih povračilih na osnovi 259. člena Pravil v obdobju 2012–2021, ter njihov delež glede na izdatke obveznega in dopolnilnih zavarovanj za zdravila, izdana na zeleni recept. Vir: Baza podatkov ZZZS. Figure 2: Expenditures of mandatory and supplementary insurances for extemporaneously prepared medicines available on prescription or financed by the exceptional reimbursements based on Article 259 of the Rules, and their share in relation to the expenditures of mandatory and supplementary insurances for prescription drugs in the period 2012–2021. Source: ZZZS database. delež. Sledijo peroralne oblike s 30,0-odstotnim deležem celotne vrednosti receptov in povprečno ceno 90,66 evrov na recept. Najvišjo vrednost na recept imajo subkutane far- macevtske oblike (analgetične črpalke) s povprečno ceno 264,08 evrov na recept. Celotna vrednost receptov magi- stralnih zdravil v analizi se razlikuje od vrednosti, navedene v Letnem poročilu ZZZS 2021 (14), zaradi naknadno prejetih popravkov obračunov (zajem podatkov v juniju 2022). 5RAZVRŠČANJEMAGISTRALNIH ZDRAVIL NA LISTO ZDRAVIL V skladu s Pravili ima zavarovana oseba pravico do magi- stralnih zdravil na recept, ki jih ZZZS razvrsti na pozitivno ali vmesno listo, in magistralnih zdravil, ki so navedena v Se- znamu, ki je priloga Pravil. ZZZS je v sodelovanju s posa- meznimi specialističnimi področji medicinske stroke (npr. z Očesno kliniko UKC Ljubljana) in LZS v letu 2018 na podlagi 3. člena Pravilnika o razvrščanju zdravil na listo (15) začel razvrščati na listo zdravil magistralna zdravila, ki se na pod- lagi recepta zdravnika pripravljajo v lekarni, ker na trgu ni industrijsko proizvedenega ali galenskega zdravila z enako ali primerljivo sestavo učinkovin in v primerljivi jakosti ali far- macevtski obliki. V postopku razvrščanja se magistralnemu zdravilu določi naziv, nacionalni identifikator zdravila (na- cionalna šifra zdravila, kot je poimenovana v CBZ ali delovna šifra zdravila), listo zdravila, omejitev predpisovanja ter ostale podatke magistralnega zdravila, ki jih je potrebno vnesti v CBZ v skladu s Pravilnikom o centralni bazi zdravil za upo- rabo v humani medicini (16). Magistralna zdravila, ki so bila pred razvrstitvijo navedena v prilogi Pravil, so iz priloge umaknjena in se ne smejo več obračunavati z navedbo šifre 000000. Iz določene razvrščene skupine magistralnih zdravil (npr. oftalmiki) se lahko predpišejo in pripravijo v breme OZZ le tista magistralna zdravila, ki so razvrščena na listo. V kolikor medicinska ali farmacevtska stroka zazna potrebo po uporabi novih, še nerazvrščenih magistralnih zdravil, lahko zdravstvene institucije na ZZZS podajo stro- kovno obrazloženo pobudo za razvrstitev. Pobuda za raz- vrstitev magistralnega zdravila mora biti skladna s 30. čle- nom Pravilnika o razvrščanju zdravil na listo (15). Obrazec je dostopen na spletni strani ZZZS (17). Predpis razvrščenega magistralnega zdravila v e-receptu je primerljiv predpisu industrijsko proizvedenega zdravila. Zdravnik poišče v sistemu magistralno zdravilo z nazivom ali nacionalnim identifikatorjem, ali pa uporabi v CBZ vne- seno recepturo magistralnega zdravila. Z razvrstitvijo ma- gistralnega zdravila so definirane tudi storitve, ki jih lekarna sme obračunati za posamezno magistralno zdravilo. Raz- 297 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 1: Izdatki obveznega in dopolnilnih zavarovanj za magistralna zdravila, izdana na recept v letu 2021, glede na farmacevtsko obliko. Vir: Baza podatkov ZZZS. Table 1: Expenditures of mandatory and supplementary insurances for extemporaneously prepared medicines according to pharmaceutical form, issued on prescriptions in 2021. Source: ZZZS database. Farmacevtska oblika (FO) magistralnega zdravila Število receptov in delež (%) Količina izdanega zdravila (število pakiranj) OZZ vrednost receptov (€) Celotna vrednost receptov (€) Povprečna vrednost receptov (€) Dermalne FO 266.349 (83,38) 279.233 4.170.086 5.084.430 19,09 Peroralne FO 30.994 (9,70) 86.697 2.747.910 2.809.918 90,66 Subkutane FO 2481 (0,78) 3573 571.204 655.176 264,08 FO za oko 7190 (2,25) 11.533 255.979 412.559 57,38 FO za inhaliranje 1009 (0,32) 19.788 139.077 145.728 144,43 Oralne FO 5980 (1,87) 7399 118.937 145.837 24,39 Rektalne FO 126 (0,04) 1028 20.879 26.766 212,43 Vaginalne FO 526 (0,16) 678 15.198 19.251 36,60 Nazalne FO 63 (0,02) 133 1990 1990 31,59 Neopredeljena mag. zdravila 4703 (1,47) 6048 60.383 74.502 15,84 Skupaj 319.421 (100,00) 416.110 8.101.643 9.376.157 29,35 vrščanje magistralnih zdravil je poenostavilo in poenotilo postopek predpisovanja in obračunavanja magistralnih zdravil ter omogočilo sledljivost porabe magistralnih zdravil po zavarovanih osebah, farmacevtskih oblikah, farmako- loških skupinah in izvajalcih zdravstvenega varstva. Trenutno (september 2022) so na listo zdravil razvrščena magistralna zdravila v farmacevtskih oblikah za oko in in- haliranje ter vaginalne in rektalne farmacevtske oblike. V letu 2022 so v pripravi za razvrstitev na listo še tekoče pero ralne farmacevtske oblike (raztopine/suspenzije), pe- roralni praški, analgetične črpalke in farmacevtske oblike za oralno uporabo. Na listi so tudi posamezna magistralna zdravila, ki so bila razvrščena na osnovi strokovnih pobud. Seznam vseh na listo razvrščenih magistralnih zdravil je dostopen na vstopni strani CBZ med vnaprej pripravljenimi seznami zdravil (slika 3) (18). Zdravnik ob predpisu magistralnega zdravila, ki je pravica na podlagi Pravil, preveri, ali je razvrščeno na listo zdravil. Razvrščena zdravila imajo v CBZ poleg naziva navedeno oznako liste, nacionalni identifikator, oznako ATC in ime ATC skupine. Predpiše ga z nazivom oziroma recepturo, s katero je magistralno zdravilo razvrščeno na listo. V primerih, ko zdravnik pomotoma na recept predpiše magistralno zdravilo, ki je le zavedeno v CBZ, ni pa razvrščeno na listo (npr. Ciklosporin 0,5 % kapljice za oko s šifro 601104), ali predpiše magistralno zdravilo, ki ni navedeno v Seznamu in ni razvrščeno na listo magistralnih zdravil, je zavarovana oseba samoplačnik. Pred samo pripravo, izdajo in obraču- nom magistralnega zdravila farmacevt v lekarni preveri, ali je predpisano magistralno zdravilo pravica iz OZZ in ga obračuna z ustrezno nacionalno šifro, s katero je zdravilo razvrščeno. Lekarna sme v breme OZZ obračunati le ma- gistralna zdravila, predpisana z ustrezno recepturo ali nazi- vom magistralnega zdravila, ki so razvrščena na listo in tista magistralna zdravila, ki so navedena v Seznamu. Če zdravnik želi predpisati npr. Vitaminsko mazilo za oko, ga vpiše le s tem nazivom, izpolni ostale rubrike e-recepta in ga pošlje v sistem. Na papirnatem receptu navede le naziv ali ustrezno recepturo magistralnega zdravila, s katero je magi- stralno zdravilo razvrščeno. V lekarni farmacevt pripravi, izda in obračuna Vitaminsko mazilo za oko s šifro 601257, v stan- dardni recepturi v tubi s 5 g mazila. V primeru predpisa Vita- minskega mazila za oko na recept z ustrezno recepturo lahko lekarna obračuna magistralno zdravilo v breme OZZ le v pri- meru, da ga obračuna in pošlje v sistem s šifro, s katero je magistralno zdravilo razvrščeno. V primeru, da lekarna obra- čuna nerazvrščeno magistralno zdravilo s šifro 000000, ki ni več na Seznamu, ZZZS obračuna magistralnega zdravila v nadzornem postopku ne bo priznal. Podobno lahko obraz- ložimo v primeru predpisa paracetamola 500 mg s splošnim imenom. Lekarna lahko obračuna v breme OZZ le na listo razvrščeno zdravilo z dodeljeno nacionalno šifro 034487, ne pa nerazvrščenega zdravila z dodeljeno nacionalno šifro 041360, čeprav gre v obeh primerih za enako zdravilo. 6NADZORNA DEJAVNOSTOBRAČUNAVANJAMAGISTRALNIH ZDRAVIL V nadzorni dejavnosti preverjamo, ali je obračun magistralnih zdravil v lekarnah skladen s Pravili, Seznamom, Splošnim dogovorom ter ostalimi predpisi, ki urejajo predpisovanje zdra- vil za uporabo v humani medicini in splošnimi akti ZZZS. Pri tem opažamo, da izvajalci še vedno pripravljajo in obračuna- 298 P O G LE D Z A V O D A Z A Z D R A V S TV E N O Z A VA R O VA N JE S LO V E N IJ E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL farm vestn 2022; 73 Slika 3: Hitra izbira za razvrščena magistralna zdravila na spletni Centralni bazi zdravil (CBZ). Figure 3: A quick choice for a complete list of extemporaneously prepared medicines at the online National Medicines Database (CBZ). vajo magistralna zdravila neskladno s Seznamom ter s tretjim odstavkom 59. člena Pravil, čeprav se ta odstavek člena Pravil v bistvenih točkah ni spreminjal vse od leta 2002 (3). Magistralna zdravila morajo biti pripravljena strokovno, ven- dar hkrati tudi racionalno in obračunana na podlagi dejan- skih stroškov izdelave. Opažamo, da so nekatera magi- stralna zdravila zaradi neracionalne priprave, obračunana v bistveno višjem znesku, kot bi bila ob racionalni pripravi. Osnovno načelo je, da se, ne glede na predpis zdravnika, magistralno zdravilo izdela v optimalnem pakiranju glede na predpisano količino in obdobje zdravljenja. Ob tem se upošteva rok uporabnosti zdravila, definiran v Kodeksu magistralnih zdravil. V nadzorih pri izvajalcih opažamo odklone tako pri obra- čunavanju sestavin kot storitev. Ugotavljamo neracionalno obračunavanje sestavin (učinkovin v obliki tablet ali kapsul, mazil ter mazilnih podlag, potrošnega materiala, zaščitne opreme (npr. kapa, maska, rokavice, plašč), signatur ter kala. V aktih ZZZS kalo ni naveden kot strošek, ki bi ga lahko lekarne obračunale ZZZS. Pri storitvah pa opažamo obračunavanje nepravilnih storitev, preveliko ali premajhno količino obračunanih storitev in sočasen obračun storitev za dve različni farmacevtski obliki. ZZZS je v obdobju od konca leta 2018 preko LZS izvajalce večkrat pozval k ustreznemu obračunavanju razvrščenih magistralnih zdravil. Vendar izvajalci še vedno obračunavajo nerazvrščena magistralna zdravila s šifro 000000, ki niso navedena na Seznamu, čeprav so na trgu prisotna na listo zdravil razvrščena magistralna zdravila z dodeljeno nacio- nalno šifro, galenska zdravila ali industrijsko proizvedena zdravila. Dodatno je ZZZS z okrožnico ZAE 48/18 (19) izva- jalce lekarniške dejavnosti pozval k ustrezni navedbi naziva izdanega in obračunanega magistralnega zdravila, vendar je bil v letu 2020 še vedno pri več kot polovici obračunanih receptov neustrezno naveden naziv magistralnega zdravila (npr. Magistralno zdravilo, Mazilo XXX (ime in priimek zava- rovane osebe), sedemmestno zaporedje števil, navedba le ene sestavine magistralnega zdravila, prazno polje ali delno izpolnjeno polje), iz katerega ni mogoče razbrati vsebine in količine pripravljenega magistralnega zdravila. 7SKLEP Področje magistralnih zdravil je z vidika ZZZS zelo po- membno, saj dopolnjuje področje industrijsko proizvedenih zdravil. Prof. dr. Jelka Šmid Korbar in prof. dr. Julijana Kristl sta v članku Oficinalne farmacevtske oblike zapisali, da magistralna zdravila zdravniku omogočajo individualno od- merjanje in kombiniranje zdravilnih učinkovin ter pomožnih snovi, vendar morajo biti kombinacije smiselne, kompati- bilne ter strokovno argumentirane. Preudarno pripravljeno magistralno zdravilo pa odraža sposobnost farmacevta, da bolniku izda najprimernejše zdravilo glede na zdravnikov predpis. S tem prihrani tudi čas, potreben za delo, in zmanjša okoljske obremenitve. Vsi udeleženci v sistemu javnega zdravstvenega varstva smo zavezani k skrbnemu ravnanju z zaupanimi sredstvi in enotni obravnavi zavaro- vanih oseb. 8LITERATURA 1. Zakon o zdravilih in medicinskih pripomočkih (ZZMP). Dostopno 15. 9. 2022 na naslovu: https://www.uradni-list.si/glasilo- uradni-list-rs/vsebina/1999-01-4814/zakon-o-zdravilih-in-medici nskih-pripomockih-zzmp?h=zakon%20o%20zdravilih 2. Zakon o zdravilih (ZZdr-2). Uradni list RS, št. 17/14 in 66/19. 3. Novak-Gosarič D. Predpisovanje in izdajanje magistralnih zdravil v breme zdravstvenega zavarovanja. Občasnik ZZZS. 2002; X (1): 35 – 40. Dostopno 20. 7. 2022 na naslovu: https://api.zzzs.si/zzzs/info/egradiva.nsf/0/be2cf537ac16164dc 1256b9f0026f951/$FILE/m102x.pdf 4. Šmid-Korbar J, Kristl J. Oficinalne farmacevtske oblike. Med Razgl. 1999 (4); 38: 569–89. Dostopno 20. 7. 2022 na naslovu: https://medrazgl.si/oficinalne-farmacevtske-oblike/ 5. Jermol A, Tršinar M. Magistralna receptura. Register zdravil Republike Slovenije VI. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, 2000: 545-7. 6. Pravilnik o razvrščanju, predpisovanju in izdajanju zdravil za uporabo v humani medicini. Uradni list RS, št. 86/08, 45/10, 38/12 in 17/14 – ZZdr-2. 7. Pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja. Uradni list RS, št. 79/94, 73/95, 39/96, 70/96, 47/97, 3/98, 3/98, 51/98 – odl. US, 73/98 – odl. US, 90/98, 6/99 – popr., 109/99 – odl. US, 61/00, 64/00 – popr., 91/00 – popr., 59/02, 18/03, 30/03, 35/03 – popr., 78/03, 84/04, 44/05, 86/06, 90/06 – popr., 64/07, 33/08, 7/09, 88/09, 30/11, 49/12, 106/12, 99/13 – ZSVarPre-C, 25/14 – odl. US, 25/14, 85/14, 10/17 – ZČmIS, 64/18, 4/20, 42/21 – odl. US, 61/21, 159/21 – ZZVZZ-P, 183/21 in 196/21 – ZDOsk) 8. Zakon o zdravstvenem varstvu in zdravstvenem zavarovanju (ZZVZZ). Uradni list RS, št. 72/06, 114/06 – ZUTPG, 91/07, 76/08, 62/10 – ZUPJS, 87/11, 40/12 – ZUJF, 21/13 – ZUTD-A, 91/13, 99/13 – ZUPJS-C, 99/13 – ZSVarPre-C, 111/13 – ZMEPIZ-1, 95/14 – ZUJF-C, 47/15 – ZZSDT, 61/17 – ZUPŠ, 64/17 – ZZDej-K, 36/19, 189/20 – ZFRO, 51/21, 159/21, 196/21 – ZDOsk, 15/22, 43/22 in 100/22 – ZNUZSZS). 9. Zakon o lekarniški dejavnosti (ZLD-1). Uradni list RS, št. 85/16, 77/17, 73/19 in 186/21. 10. Zakon o proizvodnji in prometu s prepovedanimi drogami (ZPPPD). Zakon o proizvodnji in prometu s prepovedanimi 299 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I drogami. Uradni list RS, št. 108/99, 44/00, 2/04 – ZZdrI-A in 47/04 – ZdZPZ. 11. Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov. Uradni list RS, št. 15/07 in 85/16 – ZLD-1. 12. ZZZS, e-gradiva. Splošni dogovor. Dostopno 14. 9. 2022 na naslovu: https://partner.zzzs.si/wps/portal/portali/aizv/zdravstvene_storitv e/splosni_dogovori_in_aneksi/splosni_dogovori_in_aneksi 13. ZZZS, e-gradiva. Navodilo o beleženju in obračunavanju zdravstvenih storitev in izdanih materialov. Dostopno 14. 9. 2022 na naslovu: https://www.zzzs.si/?id=126&detail=8B39572A03527FECC125 85A0002C4D20 14. ZZZS, e-gradiva. Letno poročilo ZZZS 2021. Dostopno 21. 7. 2022 na naslovu: https://www.zzzs.si/?id=126&detail=12ED7829B4BE74DCC12 587F80044EABD 15. Pravilnik o razvrščanju zdravil na listo. Uradni list RS, št. 35/13. 16. Pravilnik o centralni bazi zdravil za uporabo v humani medicini. Uradni list RS, št. 21/17. 17. ZZZS, e-gradiva. Priloga 1, Pravilnik o razvrščanju zdravil, pobude. Dostopno 20. 7. 2022 na naslovu: https://www.zzzs.si/?id=126&detail=9D6FC5C27555EC9EC12 5853F002CCEDB 18. Centralna baza zdravil. Dostopno 20. 7. 2022 na naslovu: http://www.cbz.si 19. ZZZS, e-gradiva. Okrožnica ZAE 48/18: Dopolnitev podatkov o izdanih zdravilih na recept s podrobnimi podatki o magistralnih zdravilih ter dopolnitev kontrol lekarniških storitev za magistralna zdravila brez dodeljene šifre. Dostopno 20. 7. 2022 na naslovu: https://www.zzzs.si/?id=126&detail=33C5ECCD2B9D6BA5C12 583290028E92A 300 P O G LE D Z A V O D A Z A Z D R A V S TV E N O Z A VA R O VA N JE S LO V E N IJ E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL farm vestn 2022; 73 301 farm vestn 2022; 73 1UVOD Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) ima poleg regulatorne in nadzorne funkcije na POGLED JAVNE AGEN- CIJE RS ZA ZDRAVILA IN MEDICINSKE PRIPO- MOČKE NA PODROČJE MAGISTRALNIH ZDRAVIL: IZKUŠNJE IZ NADZOROV V LEKARNAH VIEW OF THE AGENCY FOR MEDICINAL PRODUCTS AND MEDICAL DEVICES OF THE REPUBLIC OF SLOVENIA ON THE FIELD OF EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES: FINDINGS FROM PHARMACY INSPECTIONS AVTORICA / AUTHOR: Tadeja Zupančič, mag. farm. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmacevtsko inšpekcijo, Slovenčeva ulica 22, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: tadeja.zupancic@jazmp.si POVZETEK Vsa zdravila morajo biti kakovostna, varna in učin- kovita, to velja tudi za zdravila, pripravljena v lekar- nah. Pripravljena morajo biti tako, da ustrezajo pred- videnemu namenu in da njihova kakovost dosledno ustreza opredeljenim zahtevam. Za zanesljivo do- seganje tega cilja mora obstajati celovito zasnovan in pravilno izveden sistem zagotavljanja kakovosti, ki vključuje načela dobrih praks in smernic. Sistem zagotavljanja kakovosti je treba dokumentirati in spremljati njegovo učinkovitost. V prispevku so predstavljene ugotovitve farmacevtskega nadzora s področja priprave magistralnih zdravil v lekarnah z vidika usklajenosti z zakonodajo. KLJUČNE BESEDE: farmakovigilanca, magistralno zdravilo, ocena tve- ganja, preskrba, sistem kakovosti ABSTRACT All medicines must be of high quality, safe and ef- fective, this also applies to medicines prepared in pharmacies. They must be prepared in such a way that they correspond to the intended purpose and that their quality consistently meets the defined re- quirements. In order to reliably achieve this goal, there must be a comprehensively designed and properly implemented quality assurance system that incorporates the principles of good practices and guidelines. The quality assurance system must be documented and its effectiveness monitored. The article presents the findings of pharmaceutical in- spections in the field of preparation extemporane- ously prepared medicines in pharmacies from the perspective of compliance with legislation. KEY WORDS: extemporaneously prepared medicine, pharma- covigilance, quality system, risk assessment, sup- ply S TR O K O V N I Č LA N K I 302 farm vestn 2022; 73 V primeru, da lekarna želi spremeniti obseg priprave ma- gistralnih zdravil (uvesti ali prenehati s pripravo določene farmacevtske oblike), mora na Ministrstvo za zdravje vložiti vlogo za spremembo dovoljenja za izvajanje lekarniške de- javnosti. PRIMER IZ INŠPEKCIJSKEGA NADZORA: V dovoljenju za izvajanje lekarniške dejavnosti je bila navedena priprava sterilnih farmacevtskih oblik. Na nadzoru je vodja lekarne pojasnila, da le-teh že dolgo ne pripravljajo več. Aseptična komora je bila še vedno v prostoru za pripravo magistralnih zdravil, opremljena z obvestilom »ni v uporabi«. Inšpektorica je ugotovila, da rednih validacij in mikrobiološke kontrole aseptične komore lekarna ne izvaja. Iz izpisa priprave in izdaje magistralnih zdravil je bilo razvidno, da v zadnjih šestih mesecih v lekarni niso pripravili nobenega sterilnega magistralnega zdravila. Na nadzoru je bila ugotovljena pomanjkljivost: »Lekarna ima dovoljenje za pripravo ste- rilnih magistralnih zdravil, vendar te dejavnosti ne izvaja«, z obrazložitvijo: »V odločbi za izvajanje lekarniške dejav- nosti so navedena strokovna dela, ki jih lekarna lahko opravlja, kar pomeni, da za ta strokovna dela izpolnjuje pogoje, ki so določeni z ZLD-1. V primeru, da se lekarna preseli, prenovi ali spremeni obseg strokovnega dela, je potrebno podati novo vlogo za verifikacijo lekarne takoj po opravljeni spremembi.« Lekarna je na Ministrstvo za zdravje vložila vlogo za izdajo novega dovoljenja za izva- janje lekarniške dejavnosti s pojasnilom, da sterilnih far- macevtskih oblik ne pripravljajo več in s tem ustrezno odpravila na nadzoru ugotovljeno pomanjkljivost. 3SISTEM KAKOVOSTI Priprava magistralnih zdravil poteka pri izvajalcu lekarniške dejavnosti v okviru ustreznega sistema kakovosti in v skladu s standardi, ustreznimi za farmacevtsko obliko zdravila (1). Pripravo magistralnih zdravil opredeljuje 83. člen ZLD-1, natančnejši pogoji v zvezi s pripravo magistralnih zdravil v lekarni pa so opredeljeni v Pravilniku o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti (3) in v Pravilih dobre lekarniške prakse (4). Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov (5) ni več veljaven, se pa še vedno uporablja (ker novega pravilnika še ni), Dobra praksa pri pripravi zdravil pri izva- jalcih zdravstvene dejavnosti (Pharmaceutical Inspection področju zdravil tudi nadzorno funkcijo na področju le- karniške dejavnosti. V januarju 2017 je stopil v veljavo Zakon o lekarniški dejavnosti (ZLD-1), ki je kot novost vpeljal pristojnost farmacevtskih inšpektorjev JAZMP za nadzor nad izvajanjem nekaterih določb tega zakona (1). Prve nadzore smo izvedli v začetku leta 2020, najprej v javnih zavodih, kasneje tudi pri koncesionarjih, in sicer na podlagi ocene tveganja lekarniških dejavnosti, pri če- mer je priprava magistralnih zdravil eden izmed ključnih faktorjev. Inšpekcijski nadzor, kot ga opredeljuje Zakon o inšpekcijskem nadzoru (ZIN) (2), je nadzor nad izvaja- njem oziroma spoštovanjem zakonov in drugih predpisov. Pri preverjanju priprave magistralnih zdravil farmacevtski inšpektor s pregledom prostorov, opreme in dokumen- tacije ugotavlja, ali postopek priprave magistralnih zdravil poteka v okviru ustreznega sistema kakovosti in v skladu s standardi, ustreznimi za farmacevtsko obliko zdravila. 2DOVOLJENJE ZA IZVAJANJELEKARNIŠKE DEJAVNOSTI Izvajalec lekarniške dejavnosti lahko pripravlja magistralna zdravila, če izpolnjuje pogoje v skladu z ZLD-1. Izdeluje in pripravlja lahko le tiste farmacevtske oblike, za katere iz- polnjuje pogoje ter za katere je v skladu s tem zakonom pridobil dovoljenje v skladu s prvim odstavkom 67. člena tega zakona (1). Postopek pridobitve dovoljenje se začne z vlogo izvajalca lekarniške dejavnosti, ki jo ta vloži pred začetkom izvajanja lekarniške dejavnosti. V vlogi označi tiste dejavnosti, ki jih namerava izvajati. Izpolnjevanje pogojev za pridobitev do- voljenja ugotavlja verifikacijska komisija, med drugim pre- verja tudi izpolnjevanje pogojev za pripravo v vlogi nave- denih farmacevtskih oblik. Na podlagi ugotovitev komisije Ministrstvo za zdravje izda dovoljenje za izvajanje lekarniške dejavnosti, v katerem so navedene vse dejavnosti, ki jih le- karna lahko izvaja. Navedene so tudi vse farmacevtske oblike, ki jih lekarna lahko pripravlja. Izvajalec lekarniške dejavnosti vloži vlogo za spremembo dovoljenja za izvajanje lekarniške dejavnosti v primeru i) selitve prostorov obstoječe oblike izvajanja lekarniške de- javnosti, ii) prenovitve prostorov obstoječe oblike izvajanja lekarniške dejavnosti, ki ima za posledico spremembo po- gojev, določenih s tem pravilnikom, iii) spremembe obsega strokovnega dela (3). P O G LE D J AV N E A G EN C IJ E R S Z A Z D R AV IL A IN M ED IC IN S K E P R IP O M O Č K E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL : I ZK U Š N JE IZ N A D ZO R O V V LE K A R N A H Convention) (6) pa še ni implementirana v Pravila dobre le- karniške prakse. Na nadzoru je farmacevtski inšpektor pozoren na zavedanje vseh sodelujočih pri pripravi magistralnih zdravil o pomenu zagotavljanja kakovosti. Sistem zagotavljanja kakovosti mora biti v skladu z načeli in smernicami dobrih praks in kontrole kakovosti. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdra- vila z nizko stopnjo tveganja po Evropski farmakopeji in Re- soluciji, mora izpolnjevati pogoje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja po Evropski farmakopeji in Resoluciji, mora izpol- njevati pogoje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z do- bro lekarniško prakso, usklajeno z dobro prakso pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti, ob upoštevanju dodatkov, ki urejajo pogoje za sterilno pripravo zdravil (3). Dobra lekarniška praksa, usklajena z dobro prakso pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti, ob upoštevanju dodatkov, ki urejajo pogoje za sterilno pripravo zdravil, je še v pripravi. Za sterilno pripravo magistralnih zdravil so izvajalci lekarniške dejavnosti iz EU smernic in strokovne literature povzeli bistvene zahteve in jih opisali v svojih internih doku- mentih (SOP, Navodilo, Pravilnik …). Na inšpekcijskih nadzorih se je izkazalo, da se takšna začasna rešitev večinoma ustre- zno izvaja, se pa kljub temu pojavljajo vprašanja in nejasnosti glede zagotavljanja ustreznih pogojev. Veliko izvajalcev lekarniške dejavnosti je ocenilo, da so zah- teve za pripravo sterilnih magistralnih zdravil za njih neiz- vedljive, zato so se odločili, da sterilne priprave ne bodo več izvajali. Javni zavodi so ta problem rešili tako, da sterilno pripravo magistralnih zdravil za vse njihove enote izvaja le- karna, ki zagotavlja ustrezne pogoje. Pri koncesionarjih pa smo na nadzorih zaznali, da paciente pošiljajo v najbližjo lekarno, ki pripravlja sterilna magistralna zdravila, ali pa z njo sklenejo pogodbo, s katero uredijo preskrbo s sterilnimi magistralnimi zdravili v svoji lekarni. Vse omenjene rešitve so ustrezne, je pa potrebno postopek natančno opisati (SOP, Navodilo, …) ter opredeliti naloge in odgovornosti. 4DOKUMENTIRAN POSTOPEKOCENE TVEGANJA Tretji odstavek 83. člena ZLD-1 določa, da mora izvajalec lekarniške dejavnosti za vsa magistralna zdravila, ki jih pri- pravlja, izvesti dokumentiran postopek ocene tveganja v skladu z Evropsko farmakopejo in Resolucijo o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti farmacevtskih izdel- kov, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov (Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety as- surance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients) (10). Na nadzorih se je sprva pokazalo, da te določbe zakona izvajalci lekarniške dejavnosti ne poznajo ali pa je niso ra- zumeli, kasneje so to ustrezno uredili. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja, mora vlogi priložiti oceno tveganja iz tretjega odstavka 83. člena Zakona o lekarniški dejavnosti (Uradni list RS, št. 85/16 in 77/17), ki jo odobri organ, pristojen za zdravila (3). V skladu s Pravilnikom o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti (Pravilnik) mora izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z visokim tveganjem, vlogi za pridobitev dovoljenja za izvajanje lekarniške dejavnosti priložiti oceno tveganja iz tretjega odstavka 83. člena ZLD- 1, ki jo potrdi organ, pristojen za zdravila. JAZMP je na osnovi Resolucije o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti farmacevtskih izdelkov, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov pripravila Smernice za iz- delavo ocene tveganja za izdelavo magistralnih in galenskih zdravil, in jih objavila na svoji spletni strani (9). Te smernice temeljijo na predpostavki, da imajo izvajalci lekarniške de- javnosti vpeljan ustrezen sistem kakovosti, vzdrževano in kvalificirano opremo ter zadostno število ustrezno uspo - sobljenega osebja skladno z zahtevami Pravilnika. Dejav- niki, ki jih predvideva Resolucija, in jih je potrebno upošte- vati pri oceni tveganja, so: farmacevtska oblika in način aplikacije, letna pripravljena količina, farmakološki učinek zdravilne učinkovine, način priprave in oskrba. Resolucija predvideva dve stopnji ocene tveganja, in sicer visoko in nizko tveganje. Vsak izmed odločitvenih dejavnikov se opredeli s faktorjem tveganja od 1 (najnižje tveganje) do 5 (najvišje tveganje). Zmnožek vseh določenih faktorjev tve- ganja določi stopnjo ocene tveganja. V kolikor je zmnožek večji od 100, se izdelki opredelijo kot taki z visokim tvega- njem, v kolikor je zmnožek manjši ali enak 100, pa kot iz- delki z nizkim tveganjem (10). Za pomoč pri pripravi vloge za potrditev ocene tveganja je na spletni strani JAZMP objavljen še obrazec Ocena tve- ganja za izdelavo galenskih in magistralnih zdravil (9). V Tarifi Javne agencije Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (Uradni list RS, št. 209/21), je bila s 1. 1. 2022 za odobritev ocene tveganja za pripravo ma- 303 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I gistralnih zdravil z visoko stopnjo tveganja uvedena pri- stojbina v znesku 250,00 EUR (11). 5KONTROLA KAKOVOSTIVHODNIH SNOVI Izvajalec lekarniške dejavnosti lahko za pripravo magistralnih zdravil uporablja učinkovine, ki ustrezajo monografijam Ev- ropske farmakopeje, ali kadar snov ni opisana v posebni monografiji Evropske farmakopeje, drugim veljavnim far- makopejam, in industrijsko izdelana zdravila (1). Za kontrolo kakovosti vhodnih snovi, ki jih uporabljajo pri pripravi magistralnih zdravil, izvajalci lekarniške dejavnosti vpisujejo in evidentirajo analizne liste, in izvajajo organo- leptično kontrolo farmacevtskih substanc. Za pripravo ma- gistralnih zdravil uporabljajo učinkovine, ki ustrezajo mo- nografijam Evropske farmakopeje ali drugim veljavnim farmakopejam, in industrijsko izdelana zdravila. Na nadzorih je bilo ugotovljeno, da ima večina lekarn do- stop do monografij, ki jim morajo vhodne substance ustre- zati, vendar skladnosti analiznih izvidov s predpisom, ki mu ustrezajo, ne preverjajo ali pa preverjanje skladnosti ne evidentirajo ustrezno. PRIMER IZ INŠPEKCIJSKEGA NADZORA: Pri izvajalcu lekarniške dejavnosti, kjer skladnosti analiznih izvidov s predpisom, ki mu ustrezajo, ne preverjajo, je vodstvo lekarne pojasnilo, da nimajo dostopa do monografij, ki jim morajo vhodne substance ustrezati. Farmacevtska inšpektorica je ocenila, da to pojasnilo ni ustrezno, saj mora lekarna imeti, v skladu s Pravilnikom (18. člen), sodobno strokovno literaturo in vire za informiranje in svetovanje o zdravilih, o izdelavi in zagotavljanju kakovosti zdravil, v pisni ali elektronski obliki. 6FARMAKOVIGILANCAMAGISTRALNIH ZDRAVIL Sistem farmakovigilance opredeljujeta Zakon o zdravilih (ZZdr-2) (7) in Pravilnik o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini (Pravilnik o farmakovigilanci) (8). Sprem- ljanje podatkov in poročanje o neželenih učinkih zdravil ali sumu nanje ter vzpostavitev in vzdrževanje sistema far- makovigilance za magistralna in galenska zdravila so v Za- konu o lekarniški dejavnosti (ZLD-1) vključeni v obseg le- karniške dejavnosti. 6.1 POROČANJE O NEŽELENIH UČINKIH ZDRAVIL ALI SUMU NANJE Za poročanje izvajalca lekarniške dejavnosti o domnevnih neželenih učinkih magistralnih in galenskih zdravil se upo- rabljajo postopki poročanja nacionalnemu centru za far- makovigilanco v skladu s predpisi, ki urejajo zdravila (1). ZLD-1 posebej poudarja obveznost poročanja o domnev- nih neželenih učinkih magistralnih in galenskih zdravil ter nas vodi na postopke, ki so opisani v ZZdr-2 in Pravilniku za farmakovigilanco. Po ZZdr-2 in Pravilniku o farmakovi- gilanci je poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravil za zdravstvene delavce obvezno (7). O neželenih učinkih zdravil se poroča nacionalnemu centru za farmakovigilanco (JAZMP), in sicer najpozneje v 15 dneh od ugotovitve (8). Poroča se o vseh resnih domnevnih neželenih učinkih, vseh nepričakovanih domnevnih neželenih učinkih, ki niso resni, in vseh domnevnih neželenih učinkih, ki so posledica napake, povezane z uporabo zdravila, nepravilne uporabe, zlorabe, prevelikega odmerjanja, neodobrene uporabe in poklicne izpostavljenosti zdravilu, vseh domnevnih nežele- nih učinkih zdravil za uporabo v humani medicini, ki so na seznamu zdravil pod dodatnim nadzorom, ki ga v skladu s 23. členom Uredbe 726/2004/ES objavi EMA (7); poroča se tudi, kadar je uporaba zdravila povzročila, ali se sumi, da je povzročila škodljivo medsebojno delovanje z drugim zdravilom, o kakršnemkoli sumu na povečanje pogostnosti pojavljanja domnevnega neželenega učinka zdravila, o sumu na neučinkovitost zdravila, katere posledica je oce- njena kot klinično pomembna (8). Poročilo o domnevnem neželenem učinku zdravila se posreduje na način, kot je objavljeno na spletni strani JAZMP (12). Inšpektor v lekarni pregleda opisan postopek poročanja neželenih učinkov zdravil (SOP, Navodilo …) in evidenco poročanih neželenih učinkov zdravil ter preveri, ali se za- posleni izobražujejo in izpopolnjujejo tudi s področja far- makovigilance. 6.2 VZPOSTAVITEV IN VZDRŽEVAJE SISTEMA FARMAKOVIGILANCE ZA MAGISTRALNA IN GALENSKA ZDRAVILA Vzpostavitev in vzdrževanje sistema farmakovigilance za magistralna in galenska zdravila nista natančneje opisana 304 P O G LE D J AV N E A G EN C IJ E R S Z A Z D R AV IL A IN M ED IC IN S K E P R IP O M O Č K E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL : I ZK U Š N JE IZ N A D ZO R O V V LE K A R N A H farm vestn 2022; 73 v nobenem predpisu. Za sistem farmakovigilance, ki bi ga morale po ZLD-1 vzpostaviti in voditi lekarne za magistralna in galenska zdravila (1), bi lahko smiselno uporabili določila ZZdr-2 in Pravilnika o farmakovigilanci. ZZdr-2 namreč v 133. členu določa naloge imetnika dovoljenja za promet z zdravilom za vzpostavitev, vzdrževanje in upravljanje si- stema farmakovigilance, od zbiranja in vodenja dokumen- tacije o vseh domnevnih učinkih, znanstvenega vrednotenja vseh informacij, preučevanja možnosti za zmanjšanje in preprečevanje tveganj, do sprejetja potrebnih ukrepov in izmenjave podatkov z organi, pristojnimi za zdravila (7). V Pravilniku o farmakovigilanci so te naloge natančneje opre- deljene (8). 7PRESKRBA ZMAGISTRALNIMI ZDRAVILI Izvajalec lekarniške dejavnosti lahko za zagotavljanje preskrbe z magistralnimi zdravili sklene pogodbo o pre- skrbi z njimi z drugim izvajalcem lekarniške dejavnosti, ki to dovoljenje ima. Preskrba z magistralnimi zdravili iz prejšnjega stavka se ne šteje za promet na debelo, kot ga opredeljuje zakon, ki ureja zdravila (1). Izvajalec lekarniške dejavnost, ki izpolnjuje pogoje za pripravo magistralnih zdravil, jih lahko pripravlja za svojo ali za drugo lekarno ter je odgovoren za kakovost in var- nost teh zdravil. Lekarna »naročnik« ima pravico in dolž- nost pred sklenitvijo pogodbe preveriti, ali ima lekarna »izvajalec« dovoljenje za pripravo magistralnih zdravil in ali izpolnjuje predpisane pogoje. V pogodbi o zagota- vljanju preskrbe z magistralnimi zdravili je potrebno opre- deliti naloge in odgovornosti obeh pogodbenih strank. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki izvaja preskrbo z ma- gistralnimi zdravili drugim izvajalcem lekarniške dejav- nosti, mora smiselno upoštevati pogoje za dostavo zdra- vil v skladu z dobro distribucijsko prakso (3). Lekarna »izvajalec« mora za dostavo pripravljenih ma- gistralnih zdravil lekarni »naročniku« zagotavljati pogoje, ki smiselno ustrezajo dobri distribucijski praksi (DDP) (Smernice z dne 5. novembra 2013 o dobri distribucijski praksi za zdravila za uporabo v humani medicini (2013/C 343/01)). V primeru, da dostavo opravlja tretja oseba (prevzemnik naročila) mora lekarna »izvajalec« z njo skleniti pisno pogodbo, v kateri so jasno določene na- loge in odgovornosti obeh strank (13). Vsi, ki so udeleženi v zagotavljanju preskrbe z magistralnimi zdravili, morajo z vodenjem ustrezne dokumentacije zago- tavljati sledljivost in varstvo osebnih podatkov. 8ZAKLJUČEK Pri pripravi magistralnih zdravil morajo izvajalci lekarniške dejavnosti zagotavljati zahtevano kakovost, pripravo pa iz- vajati in nadzorovati usposobljene osebe. Odgovornosti in pristojnosti morajo biti jasno opredeljene. Prostori in oprema morajo ustrezati predvidenemu namenu. Vse procese za- gotavljanja kakovosti je treba oceniti glede njihove primer- nosti in opisati z ustreznimi navodili in postopki. Oceniti je treba kakovost pripravljenih izdelkov; ocena mora biti do- kumentirana, vključevati mora pregled dokumentacije za pripravo in oceno morebitnih odstopanj. S pripravljenimi magistralnimi zdravili, vhodnimi materiali in embalažo je ves čas treba ravnati in jih shranjevati tako, da je zagoto- vljena njihova kakovost. Eventualne reklamacije je potrebno skrbno oceniti, raziskati vzrok za napake v kakovosti ter sprejeti in izvajati ustrezne ukrepe, da se napake ne pono- vijo. 9LITERATURA IN VIRI 1. Zakon o lekarniški dejavnosti (Uradni list RS, št. 85/16, 77/17, 73/19 in 186/21) 2. Zakon o inšpekcijskem nadzoru (Uradni list RS, št. 43/07 – uradno prečiščeno besedilo in 40/14) 3. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti (Uradni list RS, št. 28/18, 71/18 in 5/20) 4. Pravila dobre lekarniške prakse. Pravila dobre proizvodne prakse. Ljubljana, Lekarniška zbornica Slovenije, 2015 5. Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov (Uradni list RS, št. 15/07 in 85/16 – ZLD-1) 6. PIC/S Guide to Good Practices for the preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments, PE 010-4, 1 March 2014 7. Zakon o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14 in 66/19) 8. Pravilnik o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini (Uradni list RS, št. 57/14 in 27/17) 9. Nadzor nad lekarniško dejavnostjo, spletna stran JAZMP, https://www.jazmp.si/nadzor/nadzor-nad-lekarnisko- dejavnostjo/, datum dostopa 4. 7. 2022 10. Resolucija o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov 305 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I (Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients) 11. Tarifa Javne agencije Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (Uradni list RS, št. 209/21) 12. Farmakovigilanca. Spremljanje varnosti zdravil, spletna stran JAZMP, https://www.jazmp.si/humana- zdravila/farmakovigilanca/, datum dostopa 4. 7. 2022 13. Smernice z dne 5. novembra 2013 o dobri distribucijski praksi za zdravila za uporabo v humani medicini (Guidelines of 5 November 2013on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01)) 306 P O G LE D J AV N E A G EN C IJ E R S Z A Z D R AV IL A IN M ED IC IN S K E P R IP O M O Č K E N A P O D R O Č JE M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL : I ZK U Š N JE IZ N A D ZO R O V V LE K A R N A H farm vestn 2022; 73 307 farm vestn 2022; 73 OBVLADOVANJE KAKOVOSTI IN VODENJE DOKUMENTACIJE O PRIPRAVI MAGISTRALNEGA ZDRAVILA V LEKARNAH MARIBOR QUALITY CONTROL AND DOCUMENTATION MANAGEMENT ON THE PREPARATION OF THE EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES IN LEKARNE MARIBOR AVTORICI / AUTHORS: Vesna Farič Tuš, mag. farm., spec. Polona Gričnik Vozelj, mag. farm., spec. Javni lekarniški zavod Mariborske lekarne Maribor, Minařikova ulica 6, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: vesna.tus@mb-lekarne.si POVZETEK Pomemben del preskrbe prebivalstva z zdravili še vedno predstavljajo magistralno pripravljena zdravila. Za razliko od industrijsko proizvedenih zdravil ma- gistralna zdravila nimajo dovoljenja za promet, kar pomeni, da pred »sproščanjem na trg« ni preverjena njihova varnost, učinkovitost in kakovost, zato je bistvenega pomena, da priprava magistralnih zdravil poteka v okviru ustreznega sistema kakovosti in v skladu s standardi, ustreznimi za farmacevtsko obliko zdravila. Dobra lekarniška praksa opredeljuje, da morajo biti izpolnjena pravila, ki obravnavajo far- macevtske strokovne delavce, prostore, opremo, strokovno dokumentacijo in strokovno odgovornost delavcev, zato smo v Lekarnah Maribor sprejeli šte- vilne ukrepe za zmanjšanje tveganja na najnižjo mo- žno raven. KLJUČNE BESEDE: magistralno zdravilo, sistem zagotavljanja kakovosti, standardni operativni postopek ABSTRACT Extemporaneously prepared medicines still repre- sent an important part of the population's supply of medicines. Unlike industrially produced drugs, extemporaneously prepared medicines do not have a marketing authorization, which means that their safety, effectiveness and quality have not been checked before being "released on the market", so it is essential that the preparation of extemporane- ously prepared medicines takes place within the framework of an appropriate quality system and in accordance with the standards appropriate for the pharmaceutical form of the drug. Good pharmacy practice defines that the rules dealing with phar- maceutical professionals, premises, equipment, pro- fessional documentation and the professional re- sponsibility of personnel must be met, which is why Lekarne Maribor has taken a number of measures to reduce the risk to the lowest possible level. KEY WORDS: extemporaneously prepared medicine, quality as- surance system, standard operating procedure S TR O K O V N I Č LA N K I 308 farm vestn 2022; 73 ganja. Za pripravo varnega, učinkovitega in kakovostnega magistralnega zdravila smo v Lekarnah Maribor, z name- nom minimizirati tveganje pri pripravi magistralnih zdravil, sprejeli več ukrepov na različnih nivojih. 2.1 PREVERJANJE KAKOVOSTI SUBSTANC ZA FARMACEVTSKO UPORABO Vsa magistralna zdravila pripravimo iz substanc za farma- cevtsko uporabo preverjene kakovosti. Kot izvajalec lekar- niške dejavnosti smo dolžni za pripravo magistralnih zdravil uporabiti učinkovine, ki ustrezajo monografijam Evropske farmakopeje, ali kadar snov ni opisana v posebni mono- grafiji Evropske farmakopeje, drugim veljavnim farmako- pejam, in industrijsko proizvedena zdravila (3). Izdelali smo standardni operacijski postopek Preverjanje kakovosti substanc za farmacevtsko uporabo, s katerim smo predpisali način preverjanja kakovosti substanc za farmacevtsko uporabo, vodenje evidenc nabave, označe- vanje in zagotavljanje sledljivosti vseh nabavljenih substanc za farmacevtsko uporabo (5). S predpisanim postopkom pregleda, evidentiranja in označevanja zagotavljamo njihovo preverjanje oz. potrjevanje skladnosti z Evropsko farma- kopejo oziroma drugim veljavnim predpisom. Z namenom neprekinjenega zagotavljanja predpisane ka- kovosti farmacevtskih substanc do konca roka uporabno- sti, preprečevanja škodljivih vplivov okolja na farmacevtske substance in obratno ter preprečevanj zamenjave ali na- pačne uporabe smo izdelali in sledimo standardnemu ope- racijskemu postopku Navodilo za označevanje in shranje- vanje farmacevtskih substanc (6). 2.2 PROSTOR ZA PRIPRAVO MAGISTRALNIH ZDRAVIL Lekarne, ki pripravljajo izključno magistralna zdravila z nizko stopnjo tveganja po Evropski farmakopeji in Resoluciji o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pri- pravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov, izpol- njujejo pogoje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso. V kolikor lekarna pripravlja tudi magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja, izpolnjuje pogoje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso, usklajeno z dobro prakso pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti (PIC/S GPP), ob upoštevanju dodatkov, ki urejajo pogoje za sterilno pri- pravo zdravil (7). 1UVOD V Lekarnah Maribor se zavedamo in spoštujemo določbo veljavnih Pravil dobre lekarniške prakse (1), ki pravi, da je poslanstvo lekarniške prakse zagotavljati zdravila ter druge izdelke in storitve za varovanje zdravja ter pomagati ljudem in družbi, da jih najbolje uporabijo. Naši uporabniki upravi- čeno pričakujejo, da bodo vsa zdravila varna, učinkovita in kakovostna, ne glede na to, ali so proizvedena industrijsko ali pripravljena v lekarni. Za zagotavljanje kakovosti imamo ustrezno usposobljene farmacevtske strokovne delavce, ustrezne prostore, opremo in pripomočke, vpeljano ustre- zno vodenje dokumentacije kot del sistema zagotavljanja kakovosti in definirano strokovno odgovornost delavcev. 2MAGISTRALNO ZDRAVILO Magistralno zdravilo za uporabo v humani medicini je defi- nirano kot zdravilo, ki ga pripravimo v lekarni po zdravni- škem receptu za posameznega pacienta oziroma skupino pacientov in ga izdamo neposredno po pripravi (2). Pri- pravimo ga takrat, ko na trgu ni industrijsko proizvedenega ali galensko izdelanega zdravila z enako učinkovino, v enaki jakosti in enaki farmacevtski obliki (3). Magistralna zdravila še vedno predstavljajo pomemben del preskrbe prebival- stva z zdravili, saj omogočajo, da se z ustrezno farma- cevtsko obliko in prilagojeno jakostjo usmerimo k indivi- dualizaciji terapije za posameznega pacienta in zapolnimo vrzel v primeru pomanjkanja določenega zdravila na trgu. Magistralna zdravila imajo dodano vrednost, če jih iz me- dicinskih, farmacevtskih ali osebnih razlogov potrebuje po- samezni pacient ali posamezne skupine prebivalstva z do- ločenimi potrebami (4). Priprava magistralnih zdravil poteka v okviru ustreznega sistema kakovosti in v skladu s stan- dardi, ustreznimi za farmacevtsko obliko zdravila. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki magistralno zdravilo pri- pravi, je odgovoren za kakovost in varnost tega zdravila (3). Magistralna zdravila nimajo dovoljenja za promet, kar pomeni, da njihova varnost, učinkovitost in kakovost pred sproščanjem na trg ni preverjena. Iz tega stališča je bi- stvenega pomena, da s pravilnim načrtovanjem, preverja- njem in vodenjem kakovosti obvladujemo morebitna tve- O B V LA D O VA N JE K A K O V O S TI IN V O D E N JE D O K U M E N TA C IJ E O P R IP R A V I M A G IS TR A LN E G A Z D R A V IL A V L E K A R N A H M A R IB O R Magistralna zdravila, kot izhaja iz Pravilnika o pogojih za iz- vajanje lekarniške dejavnosti (7), pripravljamo v ločenih pro- storih, ki so prilagojeni vrstam magistralnih zdravil, ki jih pri- pravljajo v posamezni lekarni. Priprava sterilnih magistralnih zdravil poteka v Lekarnah Maribor le v eni lekarni, kjer smo za pripravo sterilnih zdravil načrtovali prostore v skladu z zahtevami PIC/S GPP smernic (8). V tej lekarni smo z na- menom predpisati način dela v prostorih za pripravo magi- stralnih zdravil, izdelali standardni operacijski postopek Na- vodilo za delo v prostorih za pripravo magistralnih zdravil (9). S predpisanim postopkom definiramo način vstopa v prostore, pripravo na delo, postopek priprave magistralnega zdravila in izstop iz prostorov. S postopkoma Navodilo za delo pod aseptičnimi pogoji (10) in Navodilo za čiščenje in pripravo mikrobiološko zaščitne in biološko varne komore (11) smo natančno predpisali način dela pri pripravi magi- stralnih zdravil pod aseptičnimi pogoji oziroma način zago- tavljanja pogojev za pripravo magistralnih zdravil pod asep- tičnimi pogoji. V smislu zagotavljanja in potrjevanja predpisanih pogojev za pripravo magistralnih zdravil pod aseptičnimi pogoji smo pripravili tudi postopek Navodilo za mikrobiološko preizkušanje aseptičnih komor (12), kjer smo natančno definirali mikrobiološko preizkušanje aseptičnih komor (sedimentacijska metoda izpostavitve petrijevk in brisi opreme), mikrobiološko preizkušanje osebja (odtisi oro- kavičenih rok) ter mikrobiološko preizkušanje izdelkov. 2.3 PRIPRAVA MAGISTRALNIH ZDRAVIL GLEDE NA PREDPISANE POSTOPKE Z namenom predpisati način sprejema naročila za pripravo magistralnih zdravil, pripravo na delo in samo izvedbo pri- prave magistralnih zdravil, vodenja zapisov o pripravi, opremljanje, kontrolo kakovosti, shranjevanje in izdajo ma- gistralnih zdravil, smo v Lekarnah Maribor izdelali standardni operacijski postopek Navodilo za izdelavo magistralnih zdravil (13). V tem navodilu sta definirani odgovorna oseba za pripravo magistralnega zdravila in odgovorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila ter njune odgo- vornosti. Šele po pregledu pripravljenega magistralnega zdravila in dokumentacije o pripravi, se magistralno zdravilo sme izdati pacientu. Priprava magistralnega zdravila se začne s sprejemom re- cepta pacienta. Ko preverimo možnost priprave in ugoto- vimo, da so izpolnjeni pogoji priprave glede zaloge vhodnih snovi, zaloge ovojnine, opreme in osebja, magistralno zdra- vilo obračunamo s pomočjo informacijskega sistema in pričnemo s pripravo. Magistralna zdravila pripravljamo v skladu s Kodeksom magistralnih pripravkov in v skladu s postopki, ki smo jih pripravili glede na predpise zdravnikov in razpoložljivo literaturo. Za zahtevnejša magistralna zdra- vila, ki jih pripravljamo v lekarnah in ki niso zajeta v Kodeksu magistralnih pripravkov, smo izdelali navodila za pripravo posameznega magistralnega zdravila, v katerem so nave- deni podatki o farmacevtski obliki in lastnostih magistral- nega zdravila, natančni sestavi, postopku priprave, pripo- močkih, ki jih potrebujemo za pripravo, stični ovojnini, v katerih se shranjuje magistralno zdravilo, pravilnemu ozna- čevanju in shranjevanju, roku uporabnosti in ustreznemu obračunu v informacijskem sistemu. Pomembno poglavje splošnega Navodila za izdelavo ma- gistralnih zdravil je Zapisnik o izdelavi magistralnega zdravila. Zapisnik se v informacijskem sistemu odpre samodejno po vnosu sestavin magistralnega zdravila, lahko pa ga iz- pišemo oziroma popravimo tudi naknadno. Na Zapisnik se samodejno prenesejo podatki o lekarni, v kateri se je pripravilo zadevno magistralno zdravilo, dode- ljena je zaporedna številka zapisnika, izpisani so podatki o pacientu, za katerega pripravljamo magistralno zdravilo, številka računa, na katerem je bilo obračunano magistralno zdravilo, datum in ura izpisa Zapisnika, številka recepta, na katerem je bilo obračunano magistralno zdravilo, število enot magistralnega zdravila, ki jih moramo pripraviti, podatki o zdravniku predpisovalcu, predpisana receptura, navodilo pacientu in navodilo farmacevtu, v kolikor je bil zapis na- veden v sistemu oziroma na receptu. Navede se oznaka prostora, kjer bo potekala priprava magistralnega zdravila. Ob obračunu magistralnega zdravila vnesemo tudi oceno tveganja, da določimo raven sistema zagotavljanja kako- vosti in varnosti, ki se mora uporabljati za pripravo magi- stralnega zdravila. Ocena tveganja se nam prav tako izpiše na Zapisniku. Zapisnik najprej s podpisom odobri oseba, ki ga je pripravila, saj to ni nujno tudi oseba, ki bo pripravila magistralno zdravilo. Zapisnik običajno obsega 2 strani formata A4. Na natisnjen zapisnik o pripravi ob sami pripravi magistralnega zdravila zapišemo še naslednje podatke: • pogoje v prostoru (temperatura, relativna vlaga), • pribor in opremo, ki smo jo uporabili pri pripravi magi- stralnega zdravila, • stanje čistosti prostora in pribora (označimo z DA ali NE), • signature in oznake, s katerimi smo opremili magistralno zdravilo (kopije signatur nalepimo na označen prostor ali pripnemo k zapisniku), • izračun potrebne količine sestavin za pripravo magistral- nega zdravila, 309 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I • datum izračuna in podpis osebe, ki je izračun izvedla, • vhodne snovi, ovojnina (natehte/uporabljene količine vhodnih snovi in njihove kontrolne številke; v primeru, da tehtnica omogoča izpis nateht in kontrolnih številk, ročno vpisovanje nateht ni potrebno. Izpis nateht s kontrolnimi številkami sestavin podpišemo in trajno pritrdimo na za- pisnik.), • datum priprave magistralnega zdravila. Oseba, ki je magistralno zdravilo pripravila, s podpisom na zapisniku potrdi pripravo. Sledi kontrola kakovosti, ki jo iz- vede odgovorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila. Odgovorna oseba za kontrolo kakovosti je magi- ster farmacije, ki ni pripravil magistralnega zdravila, le v primerih, ko tega ni možno zagotoviti, je to lahko ista oseba. Odgovorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila označi ustreznost naslednjih parametrov: • skladnost predpisa na receptu z Zapisnikom o izdelavi magistralnega zdravila, • skladnost nateht z izračunom/predpisom, • ustreznost roka uporabnosti vhodnih snovi, • ustreznost navedbe roka uporabnosti magistralnega zdravila, • ustreznost kontrolnih številk vhodnih snovi, • ustreznost označevanja magistralnega zdravila (ime in priimek uporabnika magistralnega zdravila, naziv zdravila in jakost, količina, sestava, način uporabe in navodilo za odmerjanje, datum priprave, rok uporabnosti, podpis osebe, ki je magistralno zdravilo pripravila, opozorilne si- gnature glede na monografijo oziroma recepturo, ime in naslov lekarne), • morebitne opombe (sklic na odstop idr.). Magistralna zdravila, pripravljena v lekarni za določenega uporabnika, so na ovojnini čitljivo označena s podatki v slovenskem jeziku, kot je predpisano v Pravilniku o ozna- čevanju magistralnih pripravkov (14). V postopku Navodilo za izdelavo magistralnih zdravil smo v smislu zagotavljanja zakonodajne skladnosti in jasnosti navodil na stični ovojnini magistralnih zdravil, predpisali način in vsebino tiskanja si- gnatur s pomočjo informacijskega sistema. Odgovorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila poda mnenje o ustreznosti magistralnega zdravila (označi ustreza/ne ustreza), navede datum pregleda in se podpiše. V primeru, da odgovorna oseba za kontrolo kakovosti ma- gistralnega zdravila ugotovi, da magistralno zdravilo ne ustreza, magistralnega zdravila ne sprosti za izdajo ter sproži postopek raziskave odstopa, ki ga dokumentira v Zapisniku o odstopu. V Zapisniku o odstopu navedemo datum na- stanka odstopa, ime magistralnega zdravila, številko Za- pisnika o izdelavi magistralnega zdravila in označimo, na kaj se odstop nanaša (odmerek, preračun, vhodne snovi, postopek priprave, označevanje, ovojnina, dokumentacija, osebje, prostor, pribor in oprema ali drugo). Opišemo naravo odstopa, kako in kdaj je bil ugotovljen ter opišemo takojšnje ukrepe. Navede se vzrok za odstop in korektivni/preventivni ukrep. Zapisnik s podpisom potrdita tako odgovorna oseba za pripravo magistralnega zdravila kot odgovorna oseba za kontrolo kakovosti. V primeru, da pri raziskavi odstopa ugotovimo, da s popravki in predelavami lahko pripravimo ustrezno magistralno zdravilo, izvedemo vse postopke in ukrepe za popravek magistralnega zdravila ter jih doku- mentiramo. Popravljeno/dodelano magistralno zdravilo in vso pripadajočo dokumentacijo ponovno pregleda odgo- vorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila. Če ugotovimo, da s popravki in predelavami ni mogoče pripraviti ustreznega magistralnega zdravila, odgovorna oseba za kontrolo kakovosti magistralnega zdravila v do- govoru z odgovorno osebo za pripravo magistralnega zdra- vila odredi uničenje magistralnega zdravila. Ob izdaji magi- stralnega zdravila pacientu, oseba, ki je magistralno zdravilo izdala, s podpisom in datumom potrdi izdajo. Z upoštevanjem Navodila za izdelavo magistralnih zdravil zagotavljamo sledljivost priprave, definiramo odgovornosti zaposlenih ter definiramo pogoje priprave z namenom za- gotavljanja kakovostnih, varnih in učinkovitih magistralnih zdravil. V primeru, ko je predpisano magistralno zdravilo, katerega pripravo in dokumentacijo predvideva poseben standardni operacijski postopek (Navodilo za pripravo proti - bolečinskih in drugih raztopin za podkožno aplikacijo z ela- stomerno črpalko, Navodilo za izdelavo raztopine meta- donijevega klorida v konzerviranem pomarančnem soku), pripravimo predviden zapisnik v skladu s predpisanim po- stopkom in ne naredimo samodejnega izpisa iz informacij- skega sistema. Zapisnike o pripravi magistralnih zdravil shranjujemo še eno leto po preteku roka uporabnosti magistralnih zdravil, pri čemer smo sledili smernicam PIC/S, ki v uvodnem splošnem poglavju Quality assurance system predpisujejo shranjevanje zapisov vsaj eno leto po preteku roka upo- rabnosti končnega izdelka (8). 2.4 OBVLADOVANJA MERILNE IN TEHNOLOŠKE OPREME Ustrezno nadzorovana, vzdrževana in kvalificirana tehno- loška in merilna oprema je bistvenega pomena za zagota- vljanje kakovosti pripravljenih magistralnih zdravil ter drugih 310 O B V LA D O VA N JE K A K O V O S TI IN V O D E N JE D O K U M E N TA C IJ E O P R IP R A V I M A G IS TR A LN E G A Z D R A V IL A V L E K A R N A H M A R IB O R farm vestn 2022; 73 zdravil in izdelkov v lekarni, zato smo predpisali sistemski postopek obvladovanja opreme Tehnološka in merilna oprema (15). Namen sistemskega postopka je predpisati način nadzora nad tehnološko in merilno opremo, ki se uporablja v lekarnah za pripravo magistralnih zdravil, za shranjevanje zdravil in drugih izdelkov ter za vzdrževanje in preverjanje pogojev okolja. Postopek se nanaša na nabavo, postavitev, začetne kva- lifikacije, predpisane redne kvalifikacije in vzdrževanja, iz- redne vzdrževalne posege na tehnološki in merilni opremi, na označevanje ter dokumentacijo opreme. Za posamezno tehnološko in merilno opremo smo pripravili kvalifikacijske protokole, v katerih smo predpisali vrsto in pogostost kvalifikacij in preventivnega vzdrževanja, lastno, rutinsko preverjanje opreme ter dnevnike dogodkov za evi- dentiranje dogajanja na opremi. Preverjanje opreme izvajajo rutinsko farmacevtski strokovni delavci v lekarni, v skladu s predpisanim postopkom za opremo (npr. Navodilo za preverjanje in vzdrževanje tehtnic). Za učinkovitejši nadzor nad tehnološko in merilno opremo smo v Lekarnah Maribor imenovali odgovorno osebo za tehnološko in merilno opremo, ki je odgovorna za nabavo in kvalifikacije opreme v lekarnah, ki pripravi dokumentacijo pred nabavo nove opreme (uporabniške specifikacije), iz- dela kvalifikacijske protokole za nabavljeno opremo in za- gotavlja strokovno podporo skrbnikom opreme v lekarnah. Vsak vodja lekarne dodatno imenuje skrbnika opreme v lekarni, ki pripravlja letne Plane kvalifikacij tehnološke in merilne opreme, izvaja nadzor kvalifikacijskih aktivnosti no- tranjih in zunanjih izvajalcev, vodi Dnevnik dogodkov na tehnološki in merilni opremi, skrbi za pravočasno izvedbo planiranih kvalifikacijskih aktivnosti v skladu s kvalifikacijskim protokolom ter zagotavlja oznake statusa opreme. 2.5 ČIŠČENJE PROSTOROV, PRIBORA IN OPREME Kakovost, varnost in učinkovitost magistralnih zdravil za- gotavljamo tudi z ustrezno čistimi prostori, opremo in pri- borom. Ker se zavedamo, da se z učinkovitim čiščenjem, razkuževanjem in vzdrževanjem prostorov lahko izognemo onesnaženju in navzkrižni kontaminaciji pripravljenih magi- stralnih zdravil in drugim dejavnikom, ki bi lahko neugodno vplivali na kakovost magistralnih zdravil, smo pripravili po- stopek Navodilo o čiščenju in razkuževanju prostorov in opreme v lekarni (16). V postopku smo definirali odgovor- nosti glede čiščenja in razkuževanja, predpisali in opisali vrste čiščenja (dnevno, tedensko, mesečno, letno in iz- redno), načine čiščenja, predpisali smo uporabo točno do- ločenih čistil, razkužil in pripomočkov za čiščenje ter vo- denje evidenc čiščenja in razkuževanja v lekarni. Pripravili smo tudi postopek Navodilo o čiščenju pribora in opreme v lekarni, kjer smo poleg odgovornosti in evidenc definirali postopke čiščenja in shranjevanja pribora in opreme. Za zagotavljanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti magi- stralnega zdravila do konca roka uporabnosti je pomembna tudi neoporečna stična ovojnina. V ta namen smo pripravili postopek Navodilo za čiščenje in shranjevanje stične ovoj- nine (17), v katerem smo predpisali zahteve za sprejem in čiščenje stične ovojnine, kadar dobavljena ovojnina ni de- klarirano čista. Ustreznost prostorov poleg čiščenja zagotavljamo tudi s klimatskimi pogoji v prostorih, predpisanih v postopku Mer- jenje in evidentiranje temperature in vlage (18). V postopku smo si predpisali način merjenja in evidentiranja pogojev v prostorih lekarne, meje sprejemljivosti in ukrepanje v pri- meru odstopov ali neugodnih trendov. 2.6 IZDELAVA OCENE TVEGANJA Za potrebe ugotavljanja stopnje tveganja pri pripravi magi- stralnih zdravil smo pripravili postopek Navodilo o izdelavi ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila (19). Postopek je usklajen z določili smernic JAZMP za izdelavo ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila (20) in predpisuje izdelavo ocene tveganja z upoštevanjem de- javnikov tveganja, kot so: farmacevtska oblika in način aplikacije, letna pripravljena količina, farmakološki učinek zdravilne učinkovine, način priprave ter oskrba, in z upo- števanjem njim pripadajočih faktorjev tveganja. Dodatno smo pripravili delovno navodilo Ocena tveganja magistralnih zdravil – razvrstitev zdravilnih učinkovin glede na farmakološki učinek, v katerem smo posameznim zdra- vilnim učinkovinam, v skladu z navodili smernic JAZMP (20), določili faktor tveganja. Namen navodila je enostav- nejša in v lekarnah enotna določitev faktorja tveganja glede jakosti zdravilne učinkovine. 2.7 USPOSABLJANJE IN SPODBUJANJE ZAVEDANJA PRI ZAPOSLENIH Kot odgovoren izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila, imamo zaposlene usposobljene far- macevtske strokovne delavce glede na izvedeno oceno tveganja. Strokovni delavci morajo imeti ustrezno izobrazbo 311 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I in izkušnje, obenem pa se morajo nenehno izobraževati in usposabljati, kar pomeni, da stalno, neprekinjeno in siste- matično pridobivajo teoretična in praktična znanja, ki so potrebna za uspešno opravljanje procesov in storitev. Vsi farmacevtski strokovni delavci so ob zaposlitvi deležni usposabljanj glede vseh področij dela v lekarni, organiza- cijske strukture in politike kakovosti zavoda, varstva in zdravja pri delu, osebne higiene, zdravstvenih in okoljevar- stvenih zahtev pri delu, varovanja izdelkov, opreme, pro- storov in dokumentacije, v nadaljevanju dela pa se dodatno strokovno usposabljajo in izobražujejo. Zaposleni se morajo ves čas zavedati zahtev dobre lekar- niške prakse in v Lekarnah Maribor postavljenega sistema kakovosti. 3SKLEP Izvajalci lekarniške dejavnosti smo dolžni vzdrževati sistem kakovosti, ki vključuje organizacijsko strukturo, postopke, procese in vire, ki so potrebni za izvajanje lekarniške de- javnosti v skladu s standardi lekarniške dejavnosti in pravili dobre lekarniške prakse (3). Zavedamo se, da smo, ko pripravljamo magistralna zdravila, odgovorni za škodo, ki lahko nastane zaradi neustrezne kakovosti magistralnega zdravila. Z namenom izboljševanja kakovosti in varnosti imamo tudi za storitev priprave magistralnih zdravil izdelane različne varnostne mehanizme, da našim uporabnikom zagotovimo kakovostno, varno in učinkovito magistralno zdravilo. V Lekarnah Maribor imamo tudi uveden sistemski postopek, z namenom zagotoviti sistem nenehnega izboljševanja sis - tema vodenja kakovosti, ki nam omogoča prepoznavanje priložnosti za izboljševanje in realiziranje teh izboljšav. 4LITERATURA 1. Pravila dobre lekarniške prakse, Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana, 2015. 2. Zakon o zdravilih. Uradni list RS, št. 17/14 in 66/19. 3. Zakon o lekarniški dejavnosti. Uradni list RS, št. 85/16, 77/17, 73/19, 173/20 - odl. US, 186/21. 4. Resolucija CM/RES (2016)1 o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov. 5. SOP: Preverjanje kakovosti substanc za farmacevtsko uporabo. Interno gradivo Lekarne Maribor. 6. SOP: Navodilo za označevanje in shranjevanje farmacevtskih substanc. Interno gradivo Lekarne Maribor. 7. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti. Uradni list RS, št. 28/18, 71/18, 5/20. 8. PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments PE 010-4, 1 March 2014, http://www.infarmed.pt/documents/15786/17838/pe- 010-4-guide-to-good-practices-for-the-preparation-of-medicina l-products-in-healthcare-establishments-copy1.pdf/aab0618e- 7af7-4c64-93b6-e486c91ec8f0 (Dostopano: julij 2022). 9. SOP: Navodilo za delo v prostorih za pripravo magistralnih zdravil. Interno gradivo Lekarne Maribor. 10. SOP: Navodilo za delo pod aseptičnimi pogoji. Interno gradivo Lekarne Maribor. 11. SOP: Navodilo za čiščenje in pripravo mikrobiološko zaščitne in biološko varne komore. Interno gradivo Lekarne Maribor. 12. SOP: Navodilo za mikrobiološko preizkušanje aseptičnih komor. Interno gradivo Lekarne Maribor. 13. SOP: Navodilo za izdelavo magistralnih zdravil. Interno gradivo Lekarne Maribor. 14. Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov. Uradni list RS, št. 15/07 in 85/16– ZLD-1. 15. SP: Tehnološka in merilna oprema. Interno gradivo Lekarne Maribor. 16. SOP: Navodilo o čiščenju in razkuževanju prostorov in opreme v lekarni. Interno gradivo Lekarne Maribor. 17. SOP: Navodilo za čiščenje in shranjevanje stične ovojnine. Interno gradivo Lekarne Maribor. 18. SOP: Merjenje in evidentiranje temperature in vlage. Interno gradivo Lekarne Maribor. 19. SOP: Navodilo o izdelavi ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila. Interno gradivo Lekarne Maribor. 20. Smernice za izdelavo ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila, JAZMP, https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/Razno/201 8/Smernice_za_izdelavo_ocene_tveganja_za_magistralna_in_gal enska_zdravila.pdf (Dostopano: avgust 2022). 312 O B V LA D O VA N JE K A K O V O S TI IN V O D E N JE D O K U M E N TA C IJ E O P R IP R A V I M A G IS TR A LN E G A Z D R A V IL A V L E K A R N A H M A R IB O R farm vestn 2022; 73 313 farm vestn 2022; 73 gov obseg sprejemljiv. Ocena tveganja pri pripravi magi- stralnih zdravil mora temeljiti na strokovnem znanju, njen končni cilj pa mora biti zaščita pacienta in osebja, ki zdravilo pripravlja (4). Končna kontrola kakovosti magistralnih zdravil je zaradi njihove specifičnosti (»ex tempore« zdravila, ki so pripra- vljena posebej za določenega pacienta, majhnosti serij zdravil »na zalogo«, izdaje takoj po pripravi) velikokrat ome- jena le na organoleptični pregled. Z vidika obsežnosti kon- trole kakovosti predstavljajo magistrala zdravila v primerjavi 1UVOD Tveganje lahko definiramo kot kombinacijo verjetnosti po- java škode in njene resnosti (1). Tveganje pomeni možnost, da izid ne bo takšen, kot je bil predviden. Če je škodo ali negativen izid možno predvideti, jo lahko s preventivnim dejanjem (upoštevanjem predvidljivih dejavnikov) prepre- čimo oz. zmanjšamo (2). Oceno tveganja tvorijo prepo- znavanje, analiza in vrednotenje tveganja. Pri prepoznavanju in ocenjevanju tveganja v procesu priprave zdravil so bi- stvene delovne izkušnje, dobro poznavanje procesa, ki ga vrednotimo, okolja, v katerem delamo, ter vključitev vseh zaposlenih oseb, ki so s problemom, ki ga ocenjujemo, kakorkoli povezane (1, 3). Prepoznavanju možnega tvega- nja sledi primerjanje rezultatov z izvedeno analizo in končno vrednotenje tveganja, da ugotovimo, ali je tveganje in nje- OCENA TVEGANJA ZA MAGISTRALNA ZDRAVILA RISK ASSESSMENT FOR EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES AVTORICA / AUTHOR: Lidija Vrbovšek, mag. farm., spec. Celjske Lekarne, Javni lekarniški zavod, Ljubljanska cesta 20 b, 3000 Celje NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: lidija.vrbovsek@ce-lekarne.si POVZETEK Vsa zdravila (industrijska, galenska, magistralna) morajo biti kakovostna, varna in učinkovita. Obvla- dovanje tveganj pri pripravi magistralnih zdravil v lekarni predstavlja pomemben del učinkovitega si- stema kakovosti in je od 27. januarja 2017 tudi za- konsko obvezno. Zakon o lekarniški dejavnosti na- mreč zahteva, da se za vsa zdravila, ki se pripravljajo v lekarni, izvede dokumentiran postopek ocene tve- ganja v skladu z Evropsko farmakopejo in Resolucijo o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah, za posebne potrebe pacientov – CM/ResAP(2016)1. KLJUČNE BESEDE: magistralna zdravila, obvladovanje tveganj, ocena tveganja, Resolucija CM/ResAP(2016)1 ABSTRACT All medicines (industrial, galenical, extemporane- ously prepared), must be safe, effective and of the highest quality. Risk management in the preparation of extemporaneously prepared medicines in phar- macies represents an important part of an effective quality system and is also mandatory from January 27th 2017. Pharmacy Practice Act requires a docu- mented risk assessment process for all extempo- raneously prepared medicines, in accordance with the European Pharmacopoeia and the Resolution CM/ResAP(2016)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients. KEY WORDS: extemporaneously prepared medicines, Resolution CM/ResAP(2016)1, risk assessment, risk manage- ment S TR O K O V N I Č LA N K I 314 farm vestn 2022; 73 sistem zagotavljanja kakovosti, ki se mora upoštevati pri pripravi zadevnega zdravila (9). 2METODA ANALIZE MOŽNIHNAPAK IN NJIHOVIHPOSLEDIC Metoda se uporablja za definiranje, prepoznavanje in od- pravo napak. Temelji na razumevanju izdelka in procesa ter s tem na sistematičnem pristopu odkrivanja napak in njihovih vzrokov. Lahko jo uporabimo za opremo, pro- store, ali pa za analizo postopka izdelave in njegovega vpliva na izdelek ali proces. Namen analize je zmanjšati tveganje, da se napaka pojavi. Pri tem je bistvenega po- mena dobra opredelitev problema ali tveganja (10, 11). Koncept metode se ukvarja s petimi vprašanji, ki si jih postavimo: 1. Kaj gre lahko narobe? Z odgovorom predvidimo naj- pogostejše napake, ki se nam lahko zgodijo ali so se nam zgodile pri pripravi zdravila v lekarni (npr. napaka pri prera- čunavanju, napaka pri tehtanju, napaka pri označevanju ...) (2). 2. Kakšne so posledice (resnost)? Pri odgovoru dolo- čimo stopnjo škode, ki jo napaka lahko povzroči, in sicer: ni škode, napaka verjetno ne more povzročiti škode, na- paka lahko povzroči škodo. Z resnostjo napake ocenju- jemo pomembnost, ki jo ima napaka za uporabnika zdra- vila. Pri tem ugotavljamo, ali lahko napaka v procesu priprave zdravila oz. zdravilo povzroči pacientu škodo (2, 10, 11). 3. Kakšna je verjetnost, da bo šlo narobe? Z vpraša- njem opredelimo pojavnost napake: redek dogodek, ob- časen dogodek ali pogost dogodek. Pojavnost je verjet- nost, da do napake pride, in je določena s pogostostjo pojavljanja določene napake v časovnem obdobju. Pri pri- pravi novega zdravila ali vpeljavi nove tehnologije ocenimo pojavnost napake na osnovi izkušenj, ki jih imamo pri po - dobnem procesu priprave ali zdravilu. Pogostost pojavnosti napake skušamo odpraviti oz. zmanjšati s preventivnimi ukrepi (2, 10, 11). 4. Kakšna je verjetnost odkritja napake? Ocena ver- jetnosti zaznave napake temelji na obstoječih ali predvidenih karakteristikah magistralnega zdravila in procesa priprave. Tako kot pojavnost napake, je tudi verjetnost zaznave na- pake odvisna predvsem od postavljenega sistema zago- tavljanja kakovosti in kontrole posameznih stopenj procesa (2, 10, 11). z industrijsko proizvedenimi ali galensko izdelanimi zdravili večje tveganje za pacienta. Zato je bistveno, da kakovost vgradimo v zdravilo tekom celotnega procesa priprave zdravila. Ker je priprava magistralnega zdravila zelo kom- pleksen proces, v katerem se napake zlahka pojavijo, je za učinkovito obvladovanje tveganj potrebna metoda, ki natančno opredeli kritičnosti posameznih dejavnikov, kot je npr. kakovost zdravilnih učinkovin, pomožnih snovi in vsebnikov, postopek priprave, stabilnost pripravka, obseg preskušanja itd. (5). Zakon o lekarniški dejavnosti (ZLD-1) zahteva, da se naredi ocena tveganja v skladu z Resolucijo CM/ResAP(2016)1 in Evropsko farmakopejo (Ph. Eur.) (6). Slednja v monografiji Farmacevtski izdelki zahteva, da priprava zdravil poteka v okviru ustreznega sistema zagotavljanja kakovosti in je skladna s standardi, ustreznimi za vrsto pripravka. Mono- grafija predstavlja referenčni vir standardov v Ph. Eur. za zdravilne učinkovine, pomožne snovi in farmacevtske oblike, ki zadevajo pripravo farmacevtskih izdelkov, ne vse- buje pa navodil o pripravi, saj so na voljo specifične smer- nice za postopke priprave in z njimi povezane kontrole. Farmakopeja se tukaj sklicuje na načela dobre proizvodne prakse (DPP) in Resolucijo CM/ResAP(2016)1 (7, 8). Nabor možnih metod za oceno tveganj na področju kako- vosti navaja tretji del DPP (smernica ICH Guideline Q9 on quality risk management), te so: • osnovne metode, ki omogočajo obvladovanje tveganja (diagrami poteka, kontrolni seznami itd.), • analiza možnih napak in posledic (failure mode effects analysis – FMEA), • analiza možnih napak, posledic in kritičnosti (failure mode, effects and criticality analysis – FMECA), • analiza drevesa napak (fault tree analysis – FTA), • analiza tveganja in ugotavljanja kritičnih tičk (hazard ana- lysis and critical control points – HACCP), • analiza nevarnosti med obratovanjem, analiza delovanja in nevarnosti (hazard operability analysis – HAZOP), • prehodna analiza nevarnosti (preliminary hazard analysis – PHA), • razvrstitev in filtriranje tveganj, • podporna statistična orodja. Koncept metode FMEA opisuje tudi Kodeks magistralnih pripravkov (KMP) (1, 2). Resolucija CM/ResAP(2016)1 je namenjena poenotenju standardov na področju priprave zdravil v lekarnah med državami članicami Sveta Evrope in predpisuje, da pred pripravo zdravila naredimo oceno tveganja, hkrati pa podaja metodo oz. vzorčni postopek za njen izračun. Na podlagi rezultatov izračuna ocene tveganja se nato določi ustrezen O C E N A T V E G A N JA Z A M A G IS TR A LN A Z D R A V IL A 5. Kako preprečiti napako? Z odgovorom skušamo poiskati korektivne in preventivne ukrepe, ki zagotavljajo, da je pojavnost napake čim manjša, verjetnost njene za- znave pa čim večja (2). Vsako napako ovrednotimo glede na resnost, pojavnost in verjetnost odkritja z ustreznim številom točk. Večinoma so vrednosti faktorjev med 1 in 10, obstajajo pa tudi me- tode, kjer so vrednosti faktorjev med 1 in 4 ali 1 in 5 (10, 11). Kodeks magistralnih pripravkov predlaga faktorje 1, 3 in 5 (preglednica 1). Stopnjo pomembnosti napake (pred- nostno število tveganja oz. risk priority number – RPN) predstavlja zmnožek vseh ocen: resnosti, pojavnosti in ver- jetnosti odkritja napake. Predvidene napake razvrstimo glede na dobljene vrednosti RPN. Vse napake pomenijo določeno stopnjo tveganja, napaka z večjim številom točk pomeni večje tveganje (2). Najmanjši indeks RPN je lahko v našem primeru 1, največji pa 125. Kritične napake, ki imajo visok RPN, je potrebno resno obravnavati in jih sku- šati odpraviti. Po uvedbi izboljšav je potrebno ponovno oceniti tveganje. Ocena tveganja po tej metodi nam pokaže, kateri kritični točki v procesu priprave magistralnega zdravila se moramo najprej posvetiti, če želimo, da se bo izboljšava takoj po- znala na kakovosti zdravila. Metoda je učinkovita tudi za preprečevanje napak, še preden se te lahko pojavijo. Pri tej metodi način in obseg ocenjevanja določimo sami. Za kvalitetno oceno tveganja je pomemben širok pogled na problem, ki ga ocenjujemo, saj se sicer lahko zgodi, da ocena tveganja ni popolna. Ocenjevanje je odvisno tudi od tega, kako sta verjetnost in vpliv predstavljena, zato obstaja nevarnost, da stopnje posledic in verjetnosti tveganj nismo pravilno opredelili (10, 11). Primer ocene tveganja pri označevanju magistralnega zdravila prikazuje pregled- nica 2. 3METODA OCENE TVEGANJAPO RESOLUCIJI CM/RESAP(2016)1 Resolucija CM/ResAP(2016)1 predpisuje, da je pred pri- pravo zdravila v lekarni potrebno vedno narediti oceno tve- ganja, da se določi raven sistema zagotavljanja kakovosti, ki se mora upoštevati pri pripravi zadevnega zdravila. Vzor- čni postopek izračuna ocene tveganja, ki ga opisuje, omo- goča razlikovanje med dvema ravnema tveganja: zdravila z visoko stopnjo tveganja in zdravila z nizko stopnjo tve- ganja ter tako tudi med dvema ravnema sistema kakovosti, ki ju upoštevamo pri pripravi magistralnih zdravil (2, 9). Merila odločanja pri pripravi ocene tveganja so opredeljena v petih kategorijah, s faktorji tveganja od 1 do 5, kjer ocena 1 pomeni najnižjo stopnjo tveganja, ocena 5 pa najvišjo. Področja, ki jih moramo zajeti v oceno tveganja, so: 1. Farmacevtska oblika Glede na namen uporabe in zahtevnost priprave so far- macevtske oblike razvrščene v osem kategorij. Vsaki ka- tegoriji je dodeljeno ustrezno število točk pri pripravi ocene tveganja (2, 9). Točkovanje kategorij farmacevtskih oblik je predstavljeno v preglednici 3. 2. Letno število enot magistralnega zdravila Pri letni pripravljeni količini magistralnega zdravila je potre- bno določiti faktor tveganja skladno z nacionalno zakono- dajo in smernicami. Resolucija dopušča, da si vsaka država oz. lekarna postavi svoje lestvice glede letne količine pri- pravljenih zdravil, saj se te lahko od lekarne do lekarne zelo razlikujejo (2, 9). Kriterij za opredelitev tveganja za de- javnik letne pripravljene količine magistralnih zdravil, ki ga v Sloveniji podaja Javna agencija RS za zdravila in medi- cinske pripomočke (JAZMP) predstavlja preglednica 4. 315 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Tveganje (RPN = S x O x D) Nizko tveganje 1 Srednje tveganje 3 Visoko tveganje 5 Resnost (Severity of harm = S) Prepričani smo, da napaka ne bo povzročila škode. Napaka verjetno ne more povzročiti škode. Napaka lahko povzroči škodo. Pojavnost (Probability of occurence = O) Redek dogodek. Občasen dogodek. Pogost dogodek. Verjetnost zaznave napake (Likelihood of detection = D) Visoka verjetnost zaznave napake. Napako lahko zaznamo. Napake ne zaznamo. Preglednica 1: Stopnje tveganja pri ocenjevanju napak v procesu (2). Table 1: Levels of risk in process error assessment (2). 316 O C E N A T V E G A N JA Z A M A G IS TR A LN A Z D R A V IL A farm vestn 2022; 73 Preglednica 2: Izračun ocene tveganja pri označevanju magistralnega zdravila. Table 2: Calculation of the risk assessment in the labelling of the extemporaneously prepared medicine. Kritična točka Možna napaka Možne posledice napake Obstoječ preventivni ukrep R e sn o st P o ja vn o st O d k ri tj e Ocena tveganja O zn a č e va n je • Zdravilo pozabimo označiti. • Možnost zamenjave z drugim zdravilom, pacient nima osnovnih informacij o zdravilu: odmerjanje, način uporabe, rok uporabnosti ... • Dvojna kontrola opozorilnih signatur. • Dvojna kontrola celotne vsebine na signaturi. • Vse signature prilepimo na spremni list. • Signature so za vsako posamezno zdravilo shranjene v ločeni datoteki na računalniku. • Napisan SOP: Označevanje zdravil, galenskih in magistralnih zdravil. • Natisnemo točno število nalepk, ki jih potrebujemo. 5 1 1 5 • Napačno natiskana ime in priimek pacienta. • Možna zamenjava zdravila. • Povzročimo zmedo pri pacientu oz. svojcih, nezaupanje v naše delo. 5 3 1 15 • Napačno natiskan naziv zdravila. 5 1 1 5 • Nalepko od predhodnega zdravila nalepimo na naslednje zdravilo. 5 1 1 5 • Napačno natiskana sestava zdravila. • Povzročimo zmedo pri pacientu oz. svojcih, nezaupanje v naše delo. 3 1 1 3 • Napačno natiskan odmerek zdravila. • Pacient ne prejema ustreznega odmerka (terapevtski neuspeh, toksični učinki zdravila). 5 1 1 5 • Ni navedenega načina uporabe zdravila. • Pacient uporabi zdravilo na napačen način. 5 1 1 5 • Napačno natiskana količina zdravila. • Napaka bolniku ne more povzročiti škode. 1 1 1 1 • Napačno natiskana zaporedna številka priprave zdravila. 1 1 1 1 • Napačno natiskana ime in priimek farmacevta, ki je zdravilo pripravil. 1 1 1 1 • Napačno natiskan datum priprave zdravila in/ali datum izteka roka uporabnosti zdravila. • Bolnik uporablja zdravilo preko roka uporabnosti ali predčasno neha uporabljati zdravilo. • Povzročimo zmedo pri pacientu oz. svojcih, nezaupanje v naše delo. 5 1 1 1 • Pomanjkanje opozorilne signature na zdravilu (npr. Pred uporabo pretresite!, Shranjujte na hladnem!). • Pacient lahko dobi neustrezen odmerek zdravila. • Zdravilo ni ustrezno shranjeno. 5 1 1 5 Večje število enot magistralnega zdravila predstavlja večjo verjetnost, da bi bil posamezen uporabnik zdravila izpo- stavljen tveganjem, ki jih to zdravilo predstavlja. Na drugi strani pa se poraja vprašanje, ali zelo majhna letna količina pripravljenega zdravila v neki lekarni ne predstavlja morda celo večjega tveganja za uporabnika zdravila kot v lekarni, kjer ga pripravijo večkrat in imajo zato več izkušenj in bolj nadzorovan proces priprave. 3. Farmakološki učinek zdravilne učinkovine Pri razvrščanju farmakološkega učinka zdravilnih učinkovin moramo upoštevati, ali je učinkovina uvrščena v Ph. Eur., naravo posamezne učinkovine: kancerogenost, mutage- nost, toksičnost za človeka in okolje, možnost povzročanja alergij, terapevtsko okno, odmerjanje, stabilnost (na svet- lobo, kisik, temperaturo, spremembo pH vrednosti ...), in njeno kemično, farmacevtsko in mikrobiološko kakovost. Glede na jakost farmakološkega učinka lahko učinkovine pri ocenjevanju tveganja razdelimo v tri skupine (preglednica 5) (2, 9). Pri razvrščanju farmakološkega učinka je priporočljivo upo- števati varnostni list, listo nevarnih zdravil NIOSH (National Institute for Ocupational Safety and Health), Avstrijsko far- makopejo ipd., da bi zajeli čim več zgoraj navedenih ka- rakteristik učinkovine. V veliko pomoč nam je lahko tudi knjiga Andreasa S. Zieglerja, Defektur (13), v kateri so na podlagi zahtev Resolucije faktorji tveganja za večino učin- kovin, ki jih uporabljamo pri pripravi magistralnih zdravil v lekarni, že izračunani. 4. Način priprave Pri izračunu ocene tveganja upoštevamo tudi način priprave farmacevtske oblike (preglednica 6) (9, 12). 5. Način izdaje (oskrbe) zdravila Resolucija deli izdajo v lekarni pripravljenih zdravil na zu- nanjo in notranjo oz. kombinacijo obeh. Zunanja izdaja oz. oskrba je definirana kot preskrba z magistralnimi zdravili drugih izvajalcev zdravstvene ali lekarniške dejavnosti (pra- vna oseba). Notranja oskrba pa je definirana kot nepo- sredna izdaja pripravljenih zdravil bolnikom lekarne, ki jih pripravlja (9, 12). Smernice JAZMP v vseh dejavnikih sledijo predlogu izra- čuna ocene tveganja po Resoluciji, vendar je obrazec za izračun narejen za posamezno kategorijo farmacevtskih oblik, pri čemer se znotraj skupine za izračun ocene tve- ganja uporabi le višji faktor tveganja, ki ga doprinese po- samezno zdravilo (12). Oceno tveganja mora izvajalec le- karniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja priložiti vlogi za pridobitev dovo- ljenja za izvajanje lekarniške dejavnosti. Izdelana in potrjena 317 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 3: Faktorji tveganja za farmacevtsko obliko (9, 12). Table 3: Risk factors for the type of pharmaceutical form (9, 12). Preglednica 4: Faktorji tveganja za letno število enot posamezne farmacevtske oblike (12). Table 4: Risk factors for the amount of pharmaceutical form prepared annually (units) (12). Opomba: Za eno enoto pripravljenega magistralnega zdravila se šteje na zdravniškem receptu predpisano število pakiranj magistralnega zdravila. Farmacevtska oblika (tip pripravka) Faktor tveganja Parenteralne farmacevtske oblike 5 Farmacevtske oblike za oko, nos in uho za uporabo v travmatologiji in kirurgiji 4 Farmacevtske oblike za inhaliranje 4 Sterilne farmacevtske oblike za peroralno, sublingvalno, rektalno in vaginalno uporabo, ter zdravilne rastline kategorije ZR 4 Sterilne farmacevtske oblike za dermalno in transdermalno uporabo 4 Nesterilne farmacevtske oblike za peroralno, sublingvalno, rektalno in vaginalno uporabo, ter zdravilne rastline kategorije Z 3 Farmacevtske oblike za oko, nos in uho za uporabo na nepoškodovanem očesu, nosu ali ušesu 1 Nesterilne farmacevtske oblike za dermalno in transdermalno uporabo 1 Število pripravljenih enot posamezne farmacevtske oblike na letni ravni Faktor tveganja Nad 30.000 5 Od 3000 do 30.000 3 Do 3000 1 ocena tveganja s strani JAZMP pa se nato priloži vlogi za pridobitev dovoljena za izvajanje lekarniške dejavnosti za vsako lekarniško enoto pri Ministrstvu za zdravje. Pri nad- zoru v lekarni JAZMP zahteva oceno tveganja za vsako posamezno magistralno zdravilo. 3.1 DOLOČITEV RAVNI ZAGOTAVLJANJA KAKOVOSTI Zmnožek faktorjev tveganja vseh petih kategorij določa ra- ven sistema zagotavljanja kakovosti, ki ga moramo zago- toviti pri pripravi posameznega zdravila. Če je zmnožek višji od 100, govorimo o magistralnih zdra- vilih z visoko stopnjo tveganja. Če je zmnožek enak ali nižji od 100, govorimo o magistral- nih zdravilih z nizko stopnjo tveganja (2, 9). Resolucija priporoča, da se za magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja kot referenca za ustrezen sistem zagota- vljanja kakovosti upošteva smernice Dobre proizvodne prakse, z nizko stopnjo tveganja pa smernice Dobre prakse pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti (9). Pravilnik o pogojih za opravljanje lekarniške dejavnosti pa zahteva, da mora izvajalec lekarniške dejavnosti, ki pripravlja magistralna zdravila z nizko stopnjo tveganja po Ph. Eur. in Resoluciji, izpolnjevati pogoje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z dobro lekarniško prakso, če pripravlja magistralna zdravila z visoko stopnjo tveganja pa mora izpolnjevati po- goje za pripravo magistralnih zdravil v skladu z dobro le- 318 O C E N A T V E G A N JA Z A M A G IS TR A LN A Z D R A V IL A farm vestn 2022; 73 Preglednica 5: Faktorji tveganja za farmakološki učinek zdravilnih učinkovin po smernicah JAZMP (12). Table 5: Risk factors for pharmacological effect of the active substances according to JAZMP guidelines (12). Farmakološki učinek zdravilne učinkovine Faktor tveganja Učinkovine z močnim delovanjem: dnevni odmerek je manjši od 10 mg ali znana kancerogenost, mutagenost, razvojna ali reproduktivna toksičnost, toksičnost organov, potencial za alergijske reakcije, ozko terapevtsko okno ali nove substance z neznano jakostjo in toksičnostjo ali učinkovine, ki so na seznamu nevarnih učinkovin, ki je objavljen v Kodeksu magistralnih pripravkov. 5 Učinkovine s srednje močnim delovanjem: dnevni odmerek je večji od 10 mg in manjši ali enak 500 mg. 3 Učinkovine s šibkim delovanjem: dnevni odmerek je večji od 500 mg. 1 Preglednica 6: Faktorji tveganja za način priprave (12). Table 6: Risk factors for preparation process (12). Način priprave Faktor tveganja Aseptično polnjenje 5 Končna (terminalna) sterilizacija 4 Rekonstitucija sterilnih farmacevtskih oblik 3 Raztapljanje, mešanje, redčenje 2 Samo polnjenje (nesterilna magistralna zdravila) in rekonstitucija nesterilnih farmacevtskih oblik 1 Preglednica 7: Faktorji tveganja za način izdaje (9,12). Table 7: Risk factors for supply (9,12). Način izdaje Število točk Samo zunanja oskrba (Z) 5 Večinoma zunanja (N : Z ≈ 1 : 2) 4 Notranja in zunanja (N : Z ≈ 1 : 1) 3 Večinoma notranja (N : Z ≈ 2 : 1) 2 Samo notranja (N) 1 karniško prakso, usklajeno z dobro prakso pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti, ob upoštevanju do- datkov, ki urejajo pogoje za sterilno pripravo zdravil (14). Kodeks magistralnih pripravkov na osnovi Resolucije določa seznam tem, ki morajo biti vključene v dokumentacijo pri pripravi posameznega zdravila. Lekarna si lahko določi še dodatne teme, ki se ji zdijo pomembne za učinkovit sistem zagotavljanja kakovosti. Seznam tem oz. obseg dokumen- tacije je odvisen od števila točk pri oceni tveganja in vrste magistralnega zdravila (»ex tempore«, »na zalogo«) (2, 9). 3.2 PRIMER IZRAČUNA OCENE TVEGANJA PO RESOLUCIJI CM/ResAP(2016)1 ZA POSAMEZNO MAGISTRALNO ZDRAVILO 319 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 8: Izračun ocene tveganja po Resoluciji CM/ResAP(2016)1 za posamezno magistralno zdravilo. Table 8: Risk assessment according to Resolution CM/ResAP(2016)1 for an individual extemporaneously prepared medicine. Pripravek Vrsta pripravka Farm. oblika Letna količina pripravka Farmakološki učinek aktivnih snovi Postopek priprave Izdaja Ocena tveganja FARMACEVTSKE OBLIKE ZA INHALIRANJE Natrijev klorid 1,5-%, 3-%, 4,5-%, 7-% raztopina za inhaliranje Ex tempore 4 1 Natrijev klorid: 1 5 3 60 FARMACEVTSKE OBLIKE ZA OKO Atropin 0,01-%, 0,025-% kapljice za oko, enoodmerne Ex tempore 1 1 Atropinijev sulfat: 5 5 1 25 DERMALNE FARMACEVTSKE OBLIKE Olivno olje v lipofilni/hidrofilni podlagi Ex tempore 1 1 Olivno olje: 1 2 1 2 TEKOČE PERORALNE FARMACEVTSKE OBLIKE Morfinske kapljice 20 mg/ml Ex tempore 3 1 Morfinijev klorid: 5 2 1 30 PARENTERALNE FARMACEVTSKE OBLIKE Analgetična raztopina v elastomerni črpalki Ex tempore 5 1 Morfinijev sulfat: 5 5 2 250 PERORALNI PRAŠKI 3,4-diaminopiridin praški Ex tempore 3 1 3,4-diaminopiridin: 3 2 1 18 ORALNE FARMACEVTSKE OBLIKE Triamcinolonacetonid 0,1-% in lidokain 1-% v hidroksietilceluloznem gelu Ex tempore 3 1 Triamcinolonacetonid, lidokain: 5 2 2 60 4SKLEP S temeljitim poznavanjem posamezne faze procesa pri- prave magistralnega zdravila v lekarni, vključitvijo vseh za- poslenih oseb, ki so na kakršen koli način povezane s pri- pravo zdravil, ter upoštevanjem vseh potrebnih predpisov lahko z metodo Analiza možnih napak in posledic ozave- stimo in ocenimo vsa pomembna tveganja in na podlagi sprejemanja preventivnih ali korektivnih ukrepov zagota- vljamo kakovostna, varna in učinkovita zdravila. Ker pri tej metodi način in obseg ocenjevanja določimo sami, je za kvalitetno oceno tveganja zelo pomemben širok pogled na proces, ki ga ocenjujemo, sicer se lahko zgodi, da ocena tveganja ni celovita in se med lekarnami razlikuje. Izvedba ocene tveganja po metodi Resolucije CM/Re- sAP(2016)1 je enostavnejša, saj predpisuje dejavnike tve- ganja ter način in obseg ocene tveganja. Izračun ocene tveganja po tej metodi nam daje takojšnjo informacijo o ravni zagotavljanja kakovosti, ki jo moramo upoštevati pri pripravi posameznega magistralnega zdravila. Dejavniki tveganja, zaradi katerih prihaja do razlik med lekarnami, so pripravljena količina zdravila na letni ravni, način izdaje zdravila in določitev farmakološkega učinka zdravilne učin- kovine. Pri slednjem bi bilo dobro slediti nemškim smerni- cam, kjer imajo izdelano natančno drevo odločanja oz. so faktorji tveganja nekaterim učinkovinam že določeni. Prav tako se moramo zavedati, da oceno tveganja za posame- zno magistralno zdravilo, ki jo predpisuje Resolucija, težko naredimo po smernicah, ki jih predpisuje JAZMP, saj je obrazec za izračun narejen za posamezno kategorijo far- macevtskih oblik, pri čemer se znotraj kategorije za izračun ocene tveganja uporabi le najvišji faktor tveganja, ki ga do- prinese posamezno zdravilo. Ocena tveganja predstavlja pomemben del zagotavljanja kakovosti pri pripravi magistralnih zdravil v lekarni. Dejavnike tveganj, ki vplivajo na kakovost, varnost in učinkovitost zdravila učinkovito obvladujemo le z uporabo obeh ome- njenih metod. 5LITERATURA 1. ICH guideline Q9 on quality risk management [Internet]. Part III GMP related documents; 2015 [cited 2022 Aug 3]. Available from: https://health.ec.europa.eu/medicinal- products/eudralex/eudralex-volume-4_en 2. Kodeks magistralnih pripravkov. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana, 2013. 3. Jackson M, Lowey A. Handbook of Extemporaneous preparation - A guide to pharmaceutical compounding, London: Pharmaceutical Press; 2010. 1-65. 4. Bouwman Y, Moller Andersen L. GMP and preparation in hospital pharmacies. European Journal of Hospital Pharmacy 2012; 19:469-473. 5. Vrbovšek L. Obvladovanje tveganj pri pripravi magistralnih zdravil. Specialistična naloga. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana, 2018. 6. Zakon o lekarniški dejavnosti. Ur. l. RS, 85/2016. 7. Pharmaceutical Preparations. In: European Pharmacopoeia. 9th edition. Strasbourg: EDQM; 2016. Monograph 2619. 8. Vsebina FS na spletu- Formularium [Internet]. Ljubljana: JAZMP; 2021 [cited 2022 Jul 22]. Available from: https://www.formularium.si 9. Resolution CM/ResAP(2016) on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients [Internet]. [cited 2022 June 15]. Available from: https://www.edqm.eu/sites/default/files/resolution_cm_res_201 6_1_quality_and_safety_assurance_requirements_for_medicinal _products_prepared_in_pharmacies.pdf 10. Ilić Ž. Uporaba metode FMEA pri obvladovanju stroškov kakovosti v pogodbeni proizvodnji farmacevtske industrije. Diplomsko delo. Fakulteta za organizacijske vede Univerze v Mariboru, Maribor, 2012. 11. Alidžanović G. Obvladovanje tveganj na področju kakovosti pri galenski izdelavi v JZ Gorenjske lekarne. Specialistična naloga. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana, 2014. 12. Smernice za izdelavo ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila [Internet]. JAZMP [cited 2022 July 5]. Available from: https://www.jazmp.si/nadzor/nadzor-nad-lekarnisko- dejavnostjo/ 13. Zieger AS. Defektur: Risikobasiertes Stufenmodell und apotekengerehte Prüfmethoden. Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag; 2014. 255 p. 14. Pravilnik o pogojih za opravljanje lekarniške dejavnosti. Ur. l. RS, 28/2018. 320 O C E N A T V E G A N JA Z A M A G IS TR A LN A Z D R A V IL A farm vestn 2022; 73 321 farm vestn 2022; 73 KAKOVOST VHODNIH SUBSTANC ZA FARMACEVTSKO UPORABO IN OVOJNINE PRI IZDELAVI MAGISTRALNIH ZDRAVIL TER USTREZNA ZAŠČITNA OPREMA THE QUALITY OF INCOMING SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE AND PACKAGING IN THE PRODUCTION OF EXTEMPORANEOUS PREPARATIONS AND APPROPRIATE PROTECTIVE EQUIPMENT AVTORICE / AUTHORS: Gordana Alidžanović, mag. farm., spec. Ema Martinčič, mag. farm. Špela Perčič, mag. farm. Gorenjske lekarne, Gosposvetska ulica 12, 4000 Kranj NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: spela.percic@gorenjske-lekarne.si POVZETEK Magistralno zdravilo pripravimo v lekarni po zdrav- niškem receptu za posameznega pacienta in ga iz- damo neposredno po izdelavi, kadar za doseganje terapevtskega učinka na trgu ni industrijsko proiz- vedenega ali galensko izdelanega zdravila v ustrezni jakosti ali farmacevtski obliki. Zdravilne učinkovine, pomožne snovi in ovojnina za pripravo magistralnih zdravil morajo ustrezati zahtevam v splošnih in po- sebnih monografijah Evropske farmakopeje. Kadar snov ni opisana v posebni monografiji Evropske far- makopeje, je potrebno ob upoštevanju predvidene uporabe izdelka in ocene tveganja določiti zahte- vane parametre kakovosti. Magistralna zdravila se morajo polniti v ustrezno primarno in sekundarno ovojnino. Pri pripravi mora farmacevtski strokovni delavec nositi zaščitno opremo, katere namen je zaščita izdelka (pred mikrobiološko kontaminacijo, navzkrižno kontaminacijo in delci) ali zaščita osebja (pri delu z nevarnimi substancami za farmacevtsko uporabo). Uporabljena zaščitna oprema se razlikuje glede na vrsto farmacevtske oblike in glede na raz- vrstitev uporabljene substance med nevarne snovi. KLJUČNE BESEDE: lekarna, magistralno zdravilo, vhodne substance za farmacevtsko uporabo, vsebniki, zaščitna oprema ABSTRACT Extemporaneous preparation is prepared in a com- munity or hospital pharmacy according to a doctor's prescription for an individual patient and dispensed immediately after preparation. It is used when there is no industrially or galenically produced medicine on the market in the appropriate strength or phar- maceutical form. Active pharmaceutical ingredients, excipients and containers used for extemporaneous preparation must comply with the requirements de- fined in the general chapters and monographs of the European Pharmacopoeia. If the substance is not described in a special monograph of the Euro- pean Pharmacopoeia, the required quality param- eters should be determined, taking into account the risk assessment and the intended use of the product. Extemporaneous preparation should be filled in appropriate primary and secondary pack- aging. During preparation, the personnel must wear S TR O K O V N I Č LA N K I 322 farm vestn 2022; 73 skrb za pacienta, ki tak izdelek prejme, v okviru svojih pri- stojnosti. Pred odločitvijo o pripravi farmacevtskega izdelka brez dovoljenja za promet naredimo oceno tveganja na primerni ravni. Ocena tveganja opredeli kritičnost različnih parametrov (npr. kakovost zdravilnih učinkovin, pomožnih snovi in vsebnikov; načrtovanje postopka priprave; obseg in pomembnost preskušanja; stabilnost pripravka) za ka- kovost pripravka in s tem tveganje, ki ga pripravek lahko predstavlja za določeno skupino pacientov (1, 4). Tveganja obvladujemo z vzpostavljenim sistemom kako- vosti v vseh fazah procesa izdelave magistralnega zdravila: • nabava vhodnih substanc za farmacevtsko uporabo pri odobrenem veletrgovcu z zdravili na debelo in zagota- vljanje sledljivosti vhodnih substanc za farmacevtsko upo- rabo do originalnega proizvajalca skladno z dobro distri- bucijsko prakso, • vhodna kontrola dobavljenih substanc za farmacevtsko uporabo (preverjanje skladnosti dokumentacije substance za farmacevtsko uporabo s farmakopejskimi zahtevami), • načrtovanje in ustrezna dokumentirana izvedba postopka priprave magistralnega zdravila, • ustrezna izbira in rokovanje s primarno ovojnino, • uporaba ustrezne zaščitne opreme pri izdelavi zdravila (3, 4). Priprava magistralnih zdravil poteka pri izvajalcih lekarniške dejavnosti, ki izpolnjujejo pogoje za pripravo magistralnih zdravil in so v skladu z zakonom pridobili dovoljenje za iz- delavo določenih farmacevtskih oblik. Izvajalec lekarniške dejavnosti, ki zdravilo pripravi, je odgovoren za kakovost in varnost tega zdravila. Farmacevtski inšpektorji Javne agencije Republike Slovenije za zdravila in medicinske pri- pomočke izvajajo nadzor pri izvajalcih lekarniške dejavnosti skladno z Zakonom o lekarniški dejavnosti. Med drugim preverjajo vodenje zalog v lekarnah, izpolnjevanje pogojev za izvajanje lekarniške dejavnosti, pripravo magistralnih in izdelavo galenskih zdravil v lekarni ter poročanje o dom- nevnih neželenih učinkih magistralnih in galenskih zdravil. Zakon o lekarniški dejavnosti v 6. členu določa tudi ob- veznost vzpostavitve in vzdrževanja sistema farmakovigi- lance za magistralna in galenska zdravila (2). 2KAKOVOST VHODNIHSUBSTANC Substance za farmacevtsko uporabo so vse organske ali anorganske snovi, ki jih uporabljamo kot zdravilne učinko- 1UVOD Magistralno zdravilo je po navodilih zdravnika v lekarni pri- pravljeno zdravilo za točno določenega pacienta. Predpiše in izda se lahko na zdravniški recept, če na trgu ni indu- strijsko proizvedenega ali galensko izdelanega zdravila z enako sestavo. V primeru, če je na trgu galensko zdravilo v podobni količini ali jakosti, ki je razvrščeno na listo zdravil, je potrebno izdati galensko zdravilo v najboljšem približku količine in jakosti. Najpogostejši razlogi za pripravo magi- stralnih zdravil so pomanjkanje oziroma nedosegljivost zdravila na trgu (npr. zdravilo ni registrirano, občasne motnje v oskrbi z zdravili), neprimerna jakost zdravila (npr. nižje ja- kosti zdravila za otroke) in neustrezna farmacevtska oblika (težave s požiranjem pri otrocih in starostnikih) (1, 2). Priprava magistralnih zdravil v lekarnah je torej nujno po- trebna za ustrezno oskrbo pacientov z zdravili. Ker priprava teh zdravil v lekarnah po Evropi v preteklosti ni bila uskla- jena, je bila z namenom poenotenja predpisov, ki urejajo izdelavo zdravil v lekarnah za potrebe pacientov, na ravni Evropske Unije leta 2016 sprejeta dopolnjena Resolucija o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pri- pravljenih v lekarnah za posebne potrebe pacientov (Re- solucija CM/ResAP (2016)1) (3). Temeljno načelo zakonodaje za farmacevtske izdelke je, da na trgu ne sme biti nobenega farmacevtskega izdelka brez ustreznega dovoljenja za promet. Formalnih zahtev za izdajo dovoljenja so lahko oproščeni tisti izdelki, ki za- dostijo posebnim potrebam posameznih pacientov. Vendar pa je dolžnost vseh zdravstvenih delavcev (na primer zdrav- nikov, ki predpišejo zdravilo in farmacevtov, ki ga pripravijo), kadar se odločijo za izdelek brez dovoljenja za promet, protective equipment in order to protect the product (from microbiological contamination, cross-conta- mination and particles) or the personnel (when work- ing with hazardous substances for pharmaceutical use). The protective equipment used varies accord- ing to the type of pharmaceutical form and the clas- sification of the substance used as a hazardous substance. KEY WORDS: pharmacy, extemporaneous preparations, incoming material, containers, protective equipment K A K O VO S T VH O D N IH S U B S TA N C Z A F A R M A C EV TS K O U P O R A B O IN O VO JN IN E P R I I ZD EL AV I M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL T ER U S TR EZ N A Z A Š Č IT N A O P R EM A vine ali pomožne snovi pri izdelavi zdravil za uporabo v hu- mani ali veterinarski medicini. Pridobivamo jih iz naravnih virov ali z ekstrakcijo iz surovin, s fermentacijo ali sintezo. Substance za farmacevtsko uporabo lahko uporabljamo kot take ali kot surovine za nadaljnjo pripravo zdravil (4). Pri pripravi uporabljamo vhodne substance, ki ustrezajo monografijam Evropske farmakopeje ali kadar posebne monografije v Evropski farmakopeji ni, drugim veljavnim farmakopejam (npr. British pharmacopoeia (BP), Deutsches Arzneibuch (DAB)), in industrijsko izdelana zdravila (1, 5, 6). Kakovost vhodnih substanc, ki se vgradijo v posamezno farmacevtsko obliko, je opredeljena z različnimi parametri oz. preskusi. Preskusi potrjujejo videz, istovetnost, fizikalne in funkcionalne značilnosti, kemijsko in mikrobiološko ustreznost. Posebna monografija za posamezno substanco predpisuje, katerim minimalnim zahtevam kakovosti (kvali- tativnim in kvantitativnim zahtevam kakovosti v obliki šte- vilčnih mej in ustreznih preskusnih metod) morajo ustrezati substance, ki so deklarirane kot farmakopejske (4). 2.1 NABAVA VHODNIH SUBSTANC Izvajalec lekarniške dejavnosti naroči predpisano substanco za farmacevtsko uporabo pri preverjenem veletrgovcu z zdravili z vzpostavljenim sistemom kakovosti in z vso spremljajočo dokumentacijo o specifikacijah substance, katere ustrezajo predpisanemu naboru zahtev za kakovost (4, 6, 7). Na spletni strani Javne agencije Republike Slove- nije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) so ob- javljeni seznami, ki so v pomoč pri preverjanju obstoječega dobavitelja in iskanju novega dobavitelja vhodnih substanc, npr. Seznam imetnikov dovoljenja za promet z zdravili na debelo, Seznam veletrgovcev z učinkovinami, vpisanih v register veletrgovcev z učinkovinami, Seznam uvoznikov učinkovin, vpisanih v register uvoznikov učinkovin in Se- znam posrednikov v prometu na debelo (8). Kadar iščemo novega dobavitelja substance za farmacevt- sko uporabo, lahko že pred samo dobavo substance v vpogled zahtevamo pripadajočo dokumentacijo in analizni izvid želene serije. 2.2 PREVZEM VHODNIH SUBSTANC, VODENJE EVIDENC ATESTOV IN VHODNA KONTROLA Ob dobavi substance za farmacevtsko uporabo se skladno z Zakonom o lekarniški dejavnosti izvede preverjanje kako- vosti vhodne substance za pripravo in izdelavo magistralnih zdravil (2). Za vsako posamezno enoto substance se preveri skladnost s spremno dokumentacijo (dobavnico): naziv in količina substance, serijska številka, rok uporabnosti, jas- nost in pravilnost označevanja ter neoporečnost ovojnine. Pregleda se priložen analizni certifikat vhodne substance in ovrednoti, ali so rezultati skladni z naborom preskusov in specifikacijskimi mejami v monografiji Evropske farmako- peje. Kadar substanca ni opisana v posebni monografiji Evropske farmakopeje, je potrebno ob upoštevanju pred- videne uporabe izdelka in vključenega tveganja določiti zah- tevane parametre kakovosti. Uporabimo lahko predpise drugih veljavnih farmakopej (DAB, BP, United States Phar- macopeia (USP), Austrian Pharmacopoeia (OAB) ...) ali in- terne specifikacije. Pomožne snovi (npr. vehikli, korigensi, polnila, konzervansi …) morajo ustrezati monografiji Evrop- ske farmakopeje, kadar posebne monografije ni, pa je po- trebno določiti zahtevano kakovost skladno s predvidenim namenom uporabe in vključenim tveganjem. Pomožne snovi so lahko tudi živila (komercialni vehikli za pripravo peroralnih suspenzij) ali kozmetični izdelki (mazilne podlage). Tu uradno priznanega standarda ni, zato ob dobavi obvezno zahte- vamo analizni certifikat, s pomočjo katerega lahko preve- rimo, če kakovost ustreza proizvajalčevim internim predpi- som in mikrobiološki kakovosti za predviden namen uporabe po Evropski farmakopeji (1, 5, 6, 9). Ker so pri izvajalcih lekarniške dejavnosti običajno omejene možnosti podrobnejšega preizkušanja zdravil, je vpeljan sistem zagotavljanja sledljivosti nabavljenih substanc za farmacevtsko uporabo preko odobrenega uvoznika ali ve- letrgovca z zdravili na debelo do originalnega proizvajalca skladno z dobro distribucijsko prakso. V vsakdanji praksi se rutinsko ne izvajajo preskusi, navedeni v posebnih mo- nografijah Evropske farmakopeje, označenih kot Prvo isto- vetenje. Evropska farmakopeja pod pogojem, da za sub- stanco ali izdelek lahko zagotovimo popolno sledljivost do serije, za katero je dokazano, da ustreza vsem drugim zahtevam monografije, dovoljuje, da smemo v lekarnah uporabiti za preskus istovetenja preskuse, ki so v posebnih monografijah označeni kot Drugo istovetenje. Zakon o le- karniški dejavnosti preskušanja istovetnosti ne predpisuje, zato se istovetenje substanc za farmacevtsko uporabo v lekarnah rutinsko ne preskuša v celoti, opravi se samo or- ganoleptičen pregled videza in lastnosti (2, 4). Skladno s Pravilnikom o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti je potrebno voditi evidenco o nabavi in porabi substanc za farmacevtsko uporabo (evidenca atestov) (10). Šele po pregledu in oceni spremljajoče dokumentacije sub- stance za farmacevtsko uporabo, vrednotenju ustreznosti 323 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I substance in dodelitve številke vpisa substance v knjigo atestov, se lahko posamezna substanca uporabi za pri- pravo in izdelavo magistralnih zdravil (9). 2.3 PRIMER: PREVZEM BLAGA IN VNOS SUBSTANC V EVIDENCO ATESTOV V GORENJSKIH LEKARNAH Substance za farmacevtsko uporabo dobavljamo od pre- verjenih dobaviteljev z vzpostavljenim sistemom kakovosti in z vso spremljajočo dokumentacijo o specifikacijah (4, 6, 7). Prvi del vhodne kontrole substance za farmacevtsko upo- rabo predstavlja prevzem blaga. Pri tem preverjamo sklad- nost dobavljenega blaga z naročenim (količina in kakovost) ter z veljavnimi predpisi. Zaposleni najprej preveri število zabojnikov oziroma transportnih kartonov, podpiše prevozni dokument (v elektronski ali papirnati obliki) in ga vrne do- bavitelju. Za vsako prispelo blago preveri, ali ustreza do- kumentaciji (dobavnici): • ugotovi, ali je bilo blago dostavljeno na točen naslov, • preveri, ali se istovetnost, količina in kakovost naročenega in prispelega blaga ujemajo, • preveri, ali je ovojnina čista in nepoškodovana, • preveri jasnost in pravilnost oznak na zunanji ovojnini, • pregleda serijske številke in roke uporabnosti (9). V Gorenjskih lekarnah imamo elektronsko evidenco atestov v računalniški aplikaciji ORKA. Ob vsaki dobavi substance za farmacevtsko uporabo zahtevamo od dobavitelja pri- padajoč analizni izvid. Magister farmacije preveri ustreznost analiznih rezultatov, podanih na analiznem izvidu, in sklad- nost s farmakopejskimi predpisi ter vsako posamezno pa- kiranje substance označi z nalepko. Na nalepki je navedena zaporedna številka vpisa v evidenco atestov, podatek, ka- teremu farmakopejskemu predpisu substanca ustreza, rok uporabe substance ter paraf osebe, ki je izvedla vhodno kontrolo substance. S tem je substanca za farmacevtsko uporabo odobrena za nadaljnjo uporabo (9). Ideje za izboljšave obstoječega stanja vključujejo nadome- stitev obstoječih nalepk za označevanje substanc z nalep- kami, ki bi preko dvodimenzionalnih črtnih kod vsebovale zapis o nazivu substance, šifri artikla, številki vpisa v evi- denco atestov, serijski številki in roku uporabe. Tako bi lahko pri pripravi magistralnega zdravila z optičnim čitalni- kom preprosto odčitali dvodimenzionalno črtno kodo in podatki bi se prenesli v računalniški sistem za obračun magistralnega zdravila in na tehtnico. To bi olajšalo zago- tavljanje sledljivosti posameznih substanc za farmacevtsko uporabo pri izdelavi magistralnih zdravil in zagotovilo do- datno kontrolo v procesu izdelave magistralnega zdravila (9). 3KAKOVOST STIČNEOVOJNINE Vsebnik za farmacevtsko uporabo je predmet, ki vsebuje ali je namenjen temu, da bo vseboval izdelek in je ali je lahko neposredno v stiku z njim. Zapiralo je prav tako del vsebnika. Vsebnik je oblikovan tako, da se vsebina lahko odvzame na način, ki je primeren za namen uporabe iz- delka in zagotavlja različno stopnjo zaščite, ki je odvisna od narave izdelka in tveganja iz okolja ter zmanjša izgubo sestavin na najmanjšo možno mero. Vsebnik fizikalno ali kemično ne reagira z vsebino na način, ki bi spreminjal njeno kakovost preko meja, ki jih dopuščajo uradne zah- teve (4). Pri izdelavi magistralnih zdravil izberemo primeren vsebnik glede na predvideno uporabo izdelka, lastnosti vsebnika, zahtevani rok uporabnosti ter nezdružljivosti izdelka in vse- bnika. Uporabljamo lahko steklene in plastične vsebnike, aluminijaste tube, papirnate kapsule in druge. Glede na namen uporabe magistralna zdravila lahko polnimo v ste- rilno ali nesterilno stično ovojnino (4). Vsa dobavljena stična ovojnina mora biti čista in ustrezne kakovosti za uporabo v farmacevtske namene, kompati- bilna z zdravilnimi učinkovini in pomožnimi snovmi ter mora ščititi zdravilo pred zunanjimi vplivi. Vsebniki morajo ustrezati načinu aplikacije ter biti varni za otroke (vsebnik, opremljen z zapiralom, ki otrokom preprečuje odpiranje). Za lažjo apli- kacijo lahko dodamo tudi pripomočke za odmerjanje (adap- terji, odmerne brizge) (4). Vso stično ovojnino dobavljamo od preverjenih dobaviteljev z vzpostavljenim sistemom kakovosti in z vso spremljajočo dokumentacijo o specifikacijah ovojnine, ki ustrezajo pred- pisanemu naboru zahtev za kakovost embalažnega mate- riala (4, 6, 7). Nabavi, uporabi in kontroli stične ovojnine moramo posvetiti podobno pozornost kot substancam za farmacevtsko uporabo. Pri vsaki dobavi preverimo sklad- nost med dobavnico in dobavljenimi artikli, preverimo neo- porečnost pakiranja in istovetnost artiklov (11). Vsebnike, ki pri nabavi niso pakirani v zaprti ovojnini, je potrebno pred uporabo očistiti. Embalažni material mora biti primeren za želeni namen, zlasti ne sme biti nobenega tveganja, da bi kakorkoli negativno vplival na samo zdravilo (12). 324 K A K O VO S T VH O D N IH S U B S TA N C Z A F A R M A C EV TS K O U P O R A B O IN O VO JN IN E P R I I ZD EL AV I M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL T ER U S TR EZ N A Z A Š Č IT N A O P R EM A farm vestn 2022; 73 4ZAŠČITNA OPREMA PRIPRIPRAVI MAGISTRALNIHZDRAVIL Pri pripravi magistralnih zdravil uporabljamo zaščitno opremo z dvema različnima namenoma: 1. ščitimo izdelek – magistralno zdravilo: pred mikrobiolo- ško kontaminacijo, navzkrižno kontaminacijo in delci, 2. ščitimo osebje: pri delu z nevarnimi substancami za far- macevtsko uporabo. Pri delu upoštevamo določila Zakona o varnosti in zdravju pri delu. V 12. členu je navedeno, da mora delavec upora- bljati sredstva za delo, varnostne naprave in osebno varo- valno opremo skladno z njihovim namenom in navodili de- lodajalca, pazljivo ravnati z njimi in skrbeti, da so v brezhibnem stanju (13). Osebna varovalna oprema je vsaka oprema, ki jo delavec nosi, drži ali kako drugače uporablja pri delu, tako da ga varuje pred enim ali več istočasno na- stopajočimi tveganji za njegovo varnost in zdravje. Za ose- bno varovalno opremo se šteje tudi vsak pripomoček ali dodatek, ki se uporablja za dosego tega namena (14). Osebna varovalna oprema ali zaščitna oprema, ki jo v le- karnah uporabljamo pri pripravi magistralnih zdravil, spada med medicinske pripomočke. Kot za vse medicinske pri- pomočke, ki so na slovenskem tržišču, tudi tu velja, da morajo v skladu z Uredbo (EU)2017/745 po postopku ugo- tavljanja skladnosti pridobiti oznako CE. Oznaka CE kaže, da je proizvajalec za zadevni izdelek izvedel postopke ugo- tavljanja skladnosti in da izdelek izpolnjuje vse zahteve EU glede varnosti ter varovanja zdravja in okolja (15). Za namen zaščite magistralnega zdravila se uporabljena zaščitna oprema razlikuje glede na vrsto farmacevtske oblike, ki jo izdelujemo (preglednica 1) in na razvrstitev uporabljene substance med nevarne ali nenevarne snovi. Pri razvrstitvi substanc upoštevamo listo NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health) in varnostne liste učinkovin (16). Pod zaščitno opremo vedno nosimo delovna oblačila in delovna obuvala (17). Osebje, ki pripravlja magistralna zdravila, mora upoštevati navodila za vzdrževanje osebne higiene, posebej po- membna je higiena rok. Roke je potrebno umiti in razkužiti pred začetkom dela in po vsaki prekinitvi. Dolgi lasje morajo biti speti, pri pripravi sterilnih zdravil ne nosimo nakita in smo brez ličil. Osebje, ki pripravlja magistralna zdravila, mora odgovorno osebo za pripravo zdravil obvestiti o na- lezljivih boleznih in odprtih poškodbah na izpostavljenih delih telesa (6, 11, 12). 5SKLEP Priprava zdravil v lekarnah je potrebna zaradi osebnega ali zdravstvenega stanja pacienta v odsotnosti ali nedoseglji- vosti primernih zdravil na trgu in je nujna za prilagajanje 325 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K IPreglednica 1: Zaščitna oprema pri pripravi magistralnih zdravil (1, 6, 12, 17). Table 1: Protective gear, required when preparing extemporaneous preparations (1, 6, 12, 17). Vrsta farmacevtske oblike Priporočena zaščitna oprema Nesterilne farmacevtske oblike iz nenevarnih učinkovin za zunanjo uporabo (dermatica) kirurška maska, kapa za enkratno uporabo Nesterilne farmacevtske oblike iz nenevarnih učinkovin za notranjo uporabo (peroralia, oralia, rectalia, vaginalia) kirurška maska, kapa za enkratno uporabo, nesterilne rokavice za enkratno uporabo Nesterilne farmacevtske oblike iz nevarnih učinkovin zaščitna maska za delo z nevarnimi snovmi, kapa za enkratno uporabo, dva para nesterilnih rokavic za enkratno uporabo (2 različni vrsti materiala: nitril in lateks), nesterilna zaščitna obleka za enkratno uporabo, narokavniki iz materiala, ki ne prepušča tekočine, zaščitna očala Sterilne farmacevtske oblike (inhalanda, opthalmica, analgetične črpalke) sterilna maska, sterilna kapa, sterilni obujki ali škornji za enkratno uporabo ali sterilizirana obuvala, sterilen plašč ali kombinezon za enkratno uporabo ali sterilni pralni kombinezon za večkratno uporabo, dva para sterilnih rokavic posebnim potrebam pacientov. Kljub temu, da za magi- stralna zdravila dovoljenje za promet z zdravilom ni potre- bno, morajo biti skladna z ustreznimi in specifičnimi merili kakovosti, saj lahko le tako zagotovimo tudi njihovo varnost in učinkovitost. Vse vhodne substance za farmacevtsko uporabo morajo biti farmakopejske kakovosti, vsebniki pa ustrezne kakovosti za farmacevtsko uporabo. Farmacevt- sko strokovno osebje, ki pripravlja magistralna zdravila, mora biti ustrezno usposobljeno in seznanjeno z vsemi za- konodajnimi zahtevami na področju magistralne izdelave zdravil. Lekarna mora imeti vzpostavljen sistem zagota- vljanja kakovosti in zagotavljanja sledljivosti substanc za farmacevtsko uporabo in vsebnikov od nabave do izdelave magistralnega zdravila. Upoštevati je potrebno vsa določila Resolucije o zahtevah za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, pripravljenih v lekarnah za posebne potrebe pa- cientov. Lekarne morajo imeti izdelane ocene tveganja za izdelavo magistralnih zdravil, v sklopu katerih se ovrednoti tveganje za izdelavo posameznega magistralnega zdra- vila. 6LITERATURA 1. Kodeks magistralnih pripravkov. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana 2013. 2. Zakon o lekarniški dejavnosti (Uradni list RS št. 85/2016) [internet]. Dostopno na: https://www.uradni-list.si/glasilo- uradni-list-rs/vsebina/2016-01-3687?sop=2016-01-3687. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 3. Resolution CM/ResAP (2016)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies fort he special needs of patients [internet]. Dostopno na: https://statements.eahp.eu/sites/default/files/resources/resourc e%20statement%203.3-compunding.pdf [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 4. Formularium Slovenicum 5.1. Slovenski dodatek k Evropski farmakopeji, prvo dopolnilo k peti izdaji 2021 [internet]. Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Ljubljana, 2021. Dostopno na: https://www.formularium.si. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 5. Zakon o zdravilih (ZZdr-2) (Uradni list RS, št. 17/2014). [internet]. Dostopno na: https://www.uradni-list.si/glasilo- uradni-list-rs/vsebina/116550. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 6. Vrbovšek, L. Obvladovanje tveganj pri pripravi magistralnih zdravil. Specialistična naloga. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana 2018. 7. Rus, J. Vpeljava IR spektroskopije v sistem zagotavljanja kakovosti vhodnih snovi in končnih izdelkov v Kontrolno analiznem laboratoriju Lekarne Ljubljana. Specialistična naloga. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana 2021. 8. Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke. Regulativa dejavnosti. Seznami [internet]. Dostopno na: https://www.jazmp.si/regulativa- dejavnosti/seznami/. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 9. Interna dokumentacija Gorenjskih lekarn 10. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti (Uradni listRS št. 28/2018). [internet]. Dostopno na: https://www.uradni-list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/2018-01- 1242?sop=2018-01-1242 [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 11. Savnik L. Pravila dobre lekarniške prakse. Pravila dobre proizvodne prakse. Lekarniška zbornica Slovenije, Ljubljana 2015.  12. Dobra praksa pri pripravi zdravil pri izvajalcih zdravstvene dejavnosti (PIC/S GPP) [internet]. Dostopno na: https://picscheme.org/docview/3443 [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 13. Zakon o varnosti in zdravju pri delu (ZVZD-1) (Uradni list RS, št 43/2011). [internet]. Dostopno na: https://www.uradni- list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/2011-01-2039?sop=2011-0 1-2039. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 14. Pravilnik o osebni varovalni opremi, ki jo delavci uporabljajo pri delu (Uradni list RS, št. 89/1999. [internet]. Dostopno na: https://www.uradni-list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/1999-01- 4279?sop=1999-01-4279. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 16. Zakon o medicinskih pripomočkih (ZMedPri) (Uradni list RS, št. 98/2009. [internet]. Dostopno na: https://www.uradni- list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/2009-01-4284?sop=2009-0 1-4284. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 17. NIOSH List of Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings [internet]. Dostopno na: https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/pdfs/2016- 161.pdf. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 18. USP General Chapter <800> Hazardous Drugs – Handling in Healthcare Settings. USP 40-NF 35, Second Supplement (2017). [internet]. Dostopno na: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our- work/healthcare-quality-safety/general-chapter-800.pdf. [Datum dostopa: 06. 07. 2022]. 326 K A K O VO S T VH O D N IH S U B S TA N C Z A F A R M A C EV TS K O U P O R A B O IN O VO JN IN E P R I I ZD EL AV I M A G IS TR A LN IH Z D R AV IL T ER U S TR EZ N A Z A Š Č IT N A O P R EM A farm vestn 2022; 73 327 farm vestn 2022; 73 (1). Sterilna zdravila so izdelki velikega tveganja. Če niso pripravljena v kontroliranem okolju in jih ne pripravljajo ustrezno usposobljeni farmacevtski strokovni delavci, ob- staja večja nevarnost mikrobiološke kontaminacije. Priprava mora torej potekati v kontroliranih pogojih z uporabo dobro zasnovanih in v zagotavljanje kakovosti usmerjenih po- stopkov (1). Sterilne farmacevtske oblike lahko v Sloveniji pripravljajo tiste lekarne, ki so pridobile dovoljenje za njihovo pripravo po Pravilniku o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti (2). Do uveljavitve posodobitev slovenske dobre  lekarniške prakse so prostori in oprema lekarne, ki so namenjeni pripravi sterilnih magistralnih zdravil, načrtovani in izdelani v skladu s pravili dobre lekarniške prakse, ki jih je sprejela Lekarniška zbornica Slovenije leta 2015 (3). Posodabljanje pravil nacio- nalne dobre lekarniške prakse v Sloveniji je v teku. Nova iz- daja dobre lekarniške prakse bo predvidoma vsebovala novo poglavje o pripravi sterilnih magistralnih zdravil. 1UVOD Sterilna magistralna zdravila, pripravljena v lekarnah, se po zahtevah glede kakovosti ne razlikuje od industrijsko proizvedenih, pomembno pa se razlikujejo pogoji priprave, oprema in število osebja. Priprava sterilnih zdravil vključuje aseptično pripravo magistralnih zdravil in pripravo zdravil, ki jih na koncu steriliziramo z enim od postopkov sterilizacije POVZETEK Priprava sterilnih magistralnih zdravil v javnih lekarnah je dejavnost velikega tveganja. Aseptični postopek ne ustvarja sterilnih pogojev, zagotavlja pa ohranjanje sterilnosti. Sterilna so tista zdravila, ki ne vsebujejo preživetja sposobnih mikroorganizmov. Za pripravo sterilnih zdravil so potrebni primerni pogoji in ustrezni vsebniki. Standardni postopki priprave sterilnih iz- delkov so opisani v Evropski in drugih farmakopejah, v mednarodnih standardih in smernicah. KLJUČNE BESEDE: lekarna, priprava, sterilna magistralna zdravila ABSTRACT Compounding sterile extemporaneous preparations in a community pharmacy is a high-risk activity. Asep- tic processing doesn’t create a sterile condition, it only maintains sterility. A medicine that is completely free of viable microorganisms is sterile. Sterile medicines are prepared under appropriate conditions and are packed in suitable containers. Standard ster- ilisation processes are described in the European Pharmacopoeia and other current Pharmacopoeias, in international standards and guidelines. KEY WORDS: compounding, pharmacy, sterile extemporaneous preparations S TR O K O V N I Č LA N K I PRIPRAVA STERILNIH MAGISTRALNIH ZDRAVIL V LEKARNI COMPOUNDING STERILE EXTEMPORANEOUS PREPARATIONS IN A PHARMACY AVTORICE / AUTHORS: mag. Venceslava Bavčar, mag. farm. spec.1 Simona Mitrović, mag. farm. spec.2 dr. Mateja Tršan, mag. farm. spec.2 1 Lekarna Ljubljana, Komenskega ulica 11, 1000 Ljubljana 2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Lekarna, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: venceslava.bavcar@lekarna-lj.si 328 farm vestn 2022; 73 in drugi), ki vplivajo na varnost in kakovost sterilnih izdel- kov. Sistem zagotavljanja kakovosti pri pripravi magistralnih zdravil zagotavlja, da so zdravila varna, kakovostna in učin- kovita ter primerna glede na predvideno uporabo. Pri tem pridobljeni in dokumentirani podatki kažejo, da so doseženi in vzdrževani pogoji ter uveljavljeni postopki, ki so potrebni za zagotavljanje ustreznih pogojev priprave sterilnih magi- stralnih zdravil brez kontaminacije (1). Vso pisno dokumentacijo glede vzpostavitve pogojev in zagotavljanja kakovosti je treba hraniti v lekarni. Pomemben del sistema kakovosti predstavlja ocena in obvladovanje tveganj pri pripravi magistralnih zdravil. Na osnovi oprede- ljene ocene tveganja je treba sprejeti ukrepe, ki so potrebni za zagotovitev zahtevane ravni kakovosti in preprečevanje neskladij (10). Sterilna magistralna zdravila se pripravljajo v mikrobiološko kontroliranem okolju. Izdelava načrta čiščenja in razkuževanja ter vodenje pripadajoče dokumentacije je zelo pomembno. Zagotovljena mora biti redna mikrobiološka kontrola pro- storov z namenom prepoznave prisotnosti mikroorganizmov in potrjevanja uspešnosti razkuževanja. Postopki čiščenja in razkuževanja morajo zagotavljati razkuženost. Primer dobre prakse predstavlja na primer uvajanje mikro- biološke kontrole okolja pri magistralni pripravi zdravil v lekar- nah v Nemčiji, kjer sodeluje Centralni laboratorij nemških le- karn, kar omogoča upoštevanje visokih zahtev, ki jih je postavila Evropska farmakopeja (Ph. Eur.) za mikrobiološko kakovost zdravil. Centralni laboratorij preverja relevantne testne parametre po validiranih metodah. Kljub razlikam v prostorskih pogojih, opremi in številu osebja se za zdravila, ki so pripra- vljena v lekarnah, uporabljajo popolnoma enake mejne vred- nosti parametrov kot za industrijsko proizvedena zdravila (11). PIC/S Guide so priporočila združenja PIC/S (Pharmaceu- tical Inspection Co-Operation Scheme) za pripravo zdravil. Za pripravo sterilnih magistralnih zdravil v lekarni slovenska zakonodaja (2) določa uskladitev nacionalne Dobre lekar- niške prakse s priporočili združenja PIC/S v prvi prilogi, ki ureja pogoje za sterilno pripravo zdravil. Zahteve za čisti prostor oziroma okolje, v katerem poteka priprava sterilnih magistralnih zdravil, so naslednje (7): 1. Da zagotovimo ustreznost in minimiziramo nevarnost napak, prostore in opremo načrtujemo tako, da je nevarnost kontaminacije materialov ali izdelkov zmanj- šana na najmanjšo možno mero, ter jih ustrezno zgra- dimo, uporabljamo, vzdržujemo in nadgradimo (7). Za minimaliziranje vstopov v prostor s komoro naj ima ta prostor vgrajeno eno ali več opazovalnih oken, kar poveča tako udobje kot varnost farmacevta, ki več ur dela sam v takem prostoru. V nadaljevanju prispevka bomo predstavili smernice in pri- poročila, ki veljajo na področju zagotavljanja ustreznih po- gojev za pripravo sterilnih magistralnih zdravil v javni lekarni. V javnih lekarnah v Sloveniji se pripravljajo naslednje sterilne farmacevtske oblike: • za oko: kapljice za oko, raztopine za izpiranje očesa, poltrdne farmacevtske oblike za oko (mazila, kreme), • raztopine za inhaliranje, • parenteralne raztopine v elastomernih črpalkah in • magistralna zdravila drugih farmacevtskih oblik, kot so poltrdne dermalne farmacevtske oblike za poškodovano kožo ali sluznico ter za aplikacijo na poškodovano nosno sluznico. Sterilne farmacevtske oblike pripravljamo z uporabo ma- terialov in postopkov, ki zagotavljajo sterilnost in prepre- čujejo vnos kontaminantov ter rast mikroorganizmov. Področje priprave sterilnih zdravil poleg evropskih smernic dobre proizvodne prakse (EU GMP, priloga 1) urejajo pred- pisi Evropske farmakopeje – Ph. Eur. 5.1.1. Metode izde- lave sterilnih izdelkov (4), Farmakopeje Združenih držav Amerike (USP-797) (5), standard ISO 14644-1 glede zahtev za čiste prostore (6), priporočila Združenja za farmacevtsko inšpekcijo PIC/S (7) in nacionalne smernice posameznih držav, kot so na primer NAPRA v Kanadi (8, 9). Nacionalna dobra lekarniška praksa, ki bo urejala pripravo sterilnih magistralnih zdravil v slovenskih lekarnah, je še v pripravi. Veljavna pravila dobre lekarniške prakse pravijo, da za za- gotavljanje mikrobiološke kakovosti veljajo za prostore predpisi veljavne farmakopeje (3). Glede na evropsko farmakopejo moramo pri pripravi ste- rilnih magistralnih zdravil upoštevati zahteve za: • okolje, • osebje, • kritične površine, • sterilizacijo in postopke prenosa, • maksimalen čas med pripravo izdelka in njegovim pol- njenjem v končni vsebnik (4). 2ZAHTEVE ZA OKOLJE –PROSTOR ZA PRIPRAVOSTERILNIH MAGISTRALNIH ZDRAVIL Hkrati z vzpostavitvijo ustreznih prostorskih pogojev za pri- pravo sterilnih magistralnih zdravil v lekarni je treba vzpo- staviti tudi postopke stalnega preverjanja parametrov okolja (temperatura, relativna vlaga, tlak, mikrobiološka kakovost P R IP R A VA S TE R IL N IH M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V L E K A R N I 2. Priprava sterilnih izdelkov se mora izvajati v čistih pro- storih s filtriranim zrakom preko filtrov z ustrezno učin- kovitostjo (7). Dokazati je treba, da zračni tokovi ne predstavljajo tveganja glede kontaminacije (na primer zagotoviti, da tokovi ne raznašajo delcev iz osebja in opreme v področje visokega tveganja za izdelek) ter zagotoviti opozorilni sistem, ki zazna nihanja pri dova- janju zraka v sistem, ki zagotavlja zrak ustrezne kako- vosti v zaprtem prostoru (HVAC). Delovna postaja za delo z zdravju nenevarnimi substancami je komora z laminarnim pretokom zraka (LAF) kjer se zrak filtrira skozi visoko učinkovite filtre za absorpcijo delcev (HEPA) s hitrostjo od 0,36 do 0,54 m/s navpično ali vodoravno. Nadtlak preprečuje vdor zraka iz okolice. Biološko varne komore (BVK) zaradi podtlaka v delov- nem območju in izstopa zraka skozi poseben filtrirni sistem omogočajo varno rokovanje z zdravju nevarnimi substancami s seznama NIOSH (12). Razlike v tlakih se redno beleži in dokumentira (10). V preglednici 1 je prikazana razvrstitev čistih prostorov po evropskih smernicah dobre proizvodne prakse ste- rilnih zdravil (EU GMP, priloga 1), v preglednici 2 pa klasifikacija komor z laminarnim pretokom zraka in bio- loško varnih komor glede na priporočene razrede či- stosti delovnega okolja in okolice komore po EU GMP, priloga 1 (2008) (10). Glede na to, da pri aseptično pripravljenih zdravilih ni končne sterilizacije in je zato mikrobiološka kvaliteta okolja izrednega pomena, okolje še posebno kontroliramo. Ne- posredna okolica LAF in BVK je okolje razreda B, pri izolatorjih pa D. Pri uporabi nižjih razredov čistosti nare- dimo dodatno oceno tveganja, na katero lahko vplivajo čas med pripravo in uporabo izdelka, uporaba zaprtega sistema priprave ter narava in sestava izdelka (7). 3. Dovod filtriranega zraka mora v vseh obratovalnih po- gojih vzdrževati nadtlak glede na okolico nižjega ra- zreda čistosti. V sosednjih prostorih različnih razredov čistosti mora biti razlika tlaka 10 do 15 Pascalov. Po- sebno pozornost je treba nameniti varovanju območja z največjim tveganjem, to je neposrednemu okolju v prostoru in opremi, ki ji je izdelek izpostavljen (7). 4. Pogoje okolja (temperatura, relativna vlaga in svetloba) med pripravo, skladiščenjem in kontrolo kakovosti ja- sno definiramo, spremljamo in kontroliramo. Tempera- tura in relativna vlaga nista predpisani, saj je njuna vrednost odvisna od narave pripravka in postopka. Rezultate spremljanja skrbno dokumentiramo, ocenimo in shranimo (6). Zaradi uporabe osebne zaščitne opreme naj temperatura v prostoru ne presega 20 °C, relativna vlaga pa 60 %. Delovni prostor mora biti pri- merno osvetljen (7). 5. Prostori in oprema morajo biti ravnih, gladkih površin brez vdolbin, ki omogočajo dobro čiščenje in razkuže- vanje, da preprečimo nabiranje prahu in olajšamo čiš- čenje, z minimalnim številom robov, polic, pultov, opreme (7). Oprema mora biti redno kalibrirana in to- čnost merilne opreme preverjana ter dokumentirana (3). 329 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K IPreglednica 1: Razvrščanje čistih prostorov (7, 10). Table 1: Clean rooms classification (7, 10). Preglednica 2: Priporočeni minimalni razredi čistosti delovnega okolja in okolice (7, 10). Table 2: Recommended minimum environmental cleanliness classes (7, 10). LAF – komora z laminarnim pretokom zraka, BVK – biološko varna komora Maksimalno dovoljeno število delcev na m3 zraka V času mirovanja V času obratovanja Razred čistosti delci ≥ 0,5 µm delci ≥ 5 µm delci ≥ 0,5 µm delci ≥ 5 µm A 3520 20 3520 20 B 3520 29 352.000 2900 C 352.000 2900 3.520.000 29.000 D 3.520.000 29.000 ni predpisano ni predpisano Delovno okolje (komora) Okolica komore LAF/BVK Razred A Razred B izolator Razred A Razred D 6. Strop mora biti narejen tako, da preprečuje vdor kon- taminantov (7). 7. Cevi, vodi in ostala oprema morajo biti nameščeni na način, ki preprečuje nastanek površin, ki se težko čistijo, kot so špranje in ozki robovi (7). 8. Odtoki v prostorih razreda čistosti A in B niso dovo- ljeni, v prostorih razredov C in D morajo imeti zračne zapore, talni odtoki pa lovilce vode, da preprečujejo vdor vode v prostor (7). 9. Dvojna vrata v zračnih zaporah se ne smejo odpirati sočasno. Uporabiti je treba ustrezen sistem, ki to pre- prečuje (alarmi, interlock sistem). Drsna vrata niso pri- merna (7). 10. Vzpostavljen je stalen (kontinuiran) nadzor mikrobiolo- ških pogojev v komori (7). Glede na maksimalno prisotno število delcev v čistem pro- storu, tako v mirovanju kot med normalnim delovanjem, so čisti prostori po evropski regulativi (EU GMP) (10) razvrščeni v štiri razrede (A, B, C, D) ter po ISO standardu v devet ra- zredov (ISO 1 – ISO 9) (6), kar prikazuje preglednica 3. Nekatere faze procesa priprave sterilnih magistralnih zdravil glede na razred čistega prostora so prikazane v preglednici 4. Primer shematskega prikaza razporeditve čistih prostorov za pripravo sterilnih magistralnih zdravil znotraj prostora za pripravo magistralnih zdravil v javni lekarni prikazujemo na sliki 1. 3OSEBJE IN OSEBNAZAŠČITNA OPREMA Vse osebe, ki sodelujejo pri pripravi sterilnih magistralnih zdravil, morajo pridobiti ustrezno usposobljenost za delo v sterilnih pogojih. V čistih prostorih naj bo prisotno minimalno število ljudi. Minimalna prisotnost je posebno pomembna med aseptičnim postopkom dela. Celotno osebje, tudi osebje, ki je zadolženo za čiščenje in vzdrževanje, se mora redno izpopolnjevati na področju priprave sterilnih zdravil (7). 330 P R IP R A VA S TE R IL N IH M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V L E K A R N I farm vestn 2022; 73 Preglednica 3: Primerjava razvrstitve čistih prostorov po EU GMP, Priloga 1 (2008) in ISO 14644-1: 2015 (13). Table 3: Cleanroom cassification in accordance with an EU GMP, Annex 1 (2008) and ISO 14644-1: 2015 (13). EU-GMP – Dobra proizvodna praksa po smernicah Evropske unije, ISO – Mednarodna organizacija za standardizacijo Referenca Razred čistosti Maksimalno dovoljeno število delcev na m3 zraka V času mirovanja V času obratovanja delci ≥ 0,5 µm delci ≥ 5 µm delci ≥ 0,5 µm delci ≥ 5 µm EU GMP, Priloga 1 A 3520 20 3520 20 ISO 14644-1 ISO 5 3520 29 3520 29 EU GMP, Priloga 1 B 3520 29 352.000 2900 ISO 14644-1 ISO 5 3520 29 / / ISO 7 / / 352.000 2930 EU GMP, Priloga 1 C 352.000 2900 3.520.000 29.000 ISO 14644-1 ISO 7 352.000 2930 / / ISO 8 / / 3.520.000 29.300 EU GMP, Priloga 1 D 3.520.000 29.000 ni predpisano ni predpisano ISO 14644-1 ISO 8 3.7520.000 29.300 / / Umivanje in preoblačenje se izvajata po postopkih, ki za- gotavljajo minimalni vpliv kontaminacije v prostorih za pre- oblačenje ter minimalni prenos kontaminantov v čiste pro- store. V čistih prostorih je prepovedano nošenje zapestne ure, nakita ter uporaba dekorativne kozmetike (7). Osebje predstavlja največjo nevarnost za kontaminacijo, ker so mnogi mikroorganizmi del normalne človeške flore in ker so med njimi tudi mnogi fakultativno patogeni mi- kroorganizmi. Na 1 cm2 kože na roki človeka je približno 32.000 bakterij. Pri gibanju odpušča človek v okolje 100-krat več delcev kot pri sedenju. Izvor okužbe je lahko koža, ki se stalno obnavlja in izgublja odmrle celice povrh- njice, približno 10 % teh celic nosi s seboj mikroorganizme. Tem mikroorganizmom predstavljajo ti delci kože izvor hrane in vlage, zato se lahko še dodatno razmnožujejo. Zaradi vseh teh vzrokov je zelo pomembna zaščita površine kože z zaščitno obleko, z zaščitno kapo, obutvijo, masko in rokavicami (1). Najpogostejši vzrok kontaminacije so grampozitivne bak- terije rodu Staphyloccocus, kar je popolnoma pričakovano, ker so sestavni del normalne človeške flore, predvsem kože in zgornjega respiratornega trakta, ter so zato glavni vir kontaminacije čistih prostorov. Ostali pogosteje izolirani mikroorganizmi, poleg rodov Staphylococcus, so Micro- coccus in Acinetobacter (15). Kakovost oblačil mora biti primerna za proces dela v od- govarjajočem razredu čistega prostora in zagotavljati za- ščito pripravka pred kontaminacijo. Za vsak razred čistosti 331 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 4: Primeri postopkov aseptične priprave sterilnih magistralnih zdravil (7, 10). Table 4: Examples of operations for aseptic compounding of sterile extemporaneous preparations (7, 10). Razred čistosti Primeri postopkov za aseptično pripravo sterilnih magistralnih zdravil A Aseptična priprava in polnjenje C Priprava raztopin za filtriranje D Ravnanje z materiali Slika 1: Primer načrta postavitve prostorov magistralne priprave zdravil v lekarni (14). Figure 1: An example of design layout for compounding of extemporaneous preparations in a pharmacy (14). so predpisani načini zaščite. Oblačila, ki se uporabljajo v čistih prostorih, so lahko za enkratno uporabo ali naj se či- stijo oziroma perejo na tak način, da med procesom pranja ne pridobijo kontaminantov oziroma, da se ne poškodujejo. Pri pranju oblačil za čiste prostore in ravnanju z njimi mo- ramo preprečiti nabiranje dodatnih kontaminantov, ki bi jih lahko kasneje le ta odpuščala. Obraz moramo pokriti z masko. Na roke si nadenemo sterilne rokavice, ki so pri- merne za delo v čistih prostorih. Rokavice navlečemo preko zapestnega dela obleke. Preobujemo se v razkuženo obu- tev. Med delovnimi procesi redno razkužujemo rokavice, maske in rokavice pa menjavamo vsaj za vsak nov delovni postopek (7). 4ČIŠČENJE IN DEZINFEKCIJAPROSTOROV IN OPREME Prostor je lahko kritičen vir mikroorganizmov, kar je posle- dica prisotnosti osebja, slabega čiščenja in dezinfekcije, slabih klimatskih pogojev, prevelikih prostorov z visokimi stropi, neustrezno izbranih materialov, ki pokajo in se krušijo ipd. V 1 mm široki razpoki je lahko do 1000 mikroorganiz- mov, v 15 cm široki pa kar 100.000 (1). Razkuževanje čistih prostorov je posebno pomembno. Iz- vajati se mora po predpisanem in odobrenem protokolu. Sami postopki čiščenja ne smejo biti izvor kontaminacije. Osebje, ki izvaja čiščenje in razkuževanje, mora biti ustrezno usposobljeno. Pri razkuževanju je treba uporabljati več ra- zličnih razkužil, vključno s periodično uporabo sporocidov. Zagotovljena mora biti redna mikrobiološka kontrola pro- storov z namenom detekcije rezistentnih sevov in uspeš- nosti razkuževanja (7). Oprema za čiščenje in razkuževanje mora biti namenjena za točno določen prostor, shranjevati se mora tako, da se čim bolj zmanjša možnost mikrobiološke in druge konta- minacije. Razkužila in čistila, ki se uporabljajo v prostorih razreda A in B, morajo biti sterilizirana in brez spor (7). 5STALNI NADZORMIKROBIOLOŠKIH POGOJEVIN FIZIKALNIH PARAMETROV Mikrobi v okolju in v končnem izdelku lahko izvirajo iz sub- stanc za farmacevtsko uporabo, uporabljene opreme, pri- pomočkov, vode, zraka, osebja in iz primarne ovojnine iz- delka (15). Poznavanje mikrobne obremenitve okolja in procesov med pripravo je pomemben del zagotavljanja celovite mikrobio- loške kontrole, ki zajema kontrolo prostora in magistralnega zdravila. Pomembno je tako za sterilno kot tudi ne-sterilno pripravo. Za sterilno pripravo pridobimo pomembno infor- macijo o mikrobiološki obremenitvi izdelka, v primeru kon- čno steriliziranih izdelkov do trenutka sterilizacije ali v pri- meru aseptične priprave do trenutka polnjenja izdelka. Za ne-sterilno pripravo pa pridobimo pomembno informacijo o potencialni mikrobni obremenitvi ter prisotnosti ali od- sotnosti specifičnih mikroorganizmov (15). Klasične mikrobiološke metode so zaradi potrebe po kul- tivaciji in izolaciji mikroorganizmov zamudne in zato za ta- kojšno oceno mikrobiološke kakovosti prostorov niso pri- merne. Za celovitejšo oceno jih zato lahko dopolnjujemo s spremljanjem fizikalnih parametrov, kot so tlak, število del- cev, temperatura in relativna vlaga (15). Ocenjevanje mikrobiološke kakovosti zraka in površin v okolju čistega prostora moramo začeti z natančno določe- nim pisnim programom in zanesljivimi metodami. Program spremljanja mora zajemati celoten proces izdelave in vklju- čevati kontrolo zraka, tal, sten in površine opreme, vključno s kritičnimi površinami, ki prihajajo v stik z izdelkom, vsebniki in zapirali. Vključevati mora seznam mest za vzorčenje, čas in pogostost vzorčenja ter velikost vzorcev. Vzorci morajo biti reprezentativni in dovolj veliki za optimalno detekcijo z upoštevanjem občutljivosti testne metode in količino ones- naževal (mikrobioloških in nemikrobioloških), ki jih v dolo- čenem čistem prostoru pričakujemo (15). Obseg izvajanja kontrole na osnovi ocene tveganja Obseg izvajanja kontrole določimo na osnovi ocene tve- ganja, v kateri se upošteva vse dejavnike kot je vrsta zdra- vila, farmakološki učinek, postopek priprave, pogostost priprave, količina, dostopnost in nujnost uporabe magi- stralnega zdravila za pacienta, priprava enega ali več enot magistralnega zdravila oziroma priprava za enega pacienta na recept ali za skupino pacientov (15). V validacijo aseptičnih procesov vključimo simulacijo pro- cesa s hranljivim tekočim gojiščem (media fill). Izbira hran- ljivega gojišča je odvisna od farmacevtske oblike in selek - tivnosti, bistrosti, koncentracije in njegove primernosti za sterilizacijo. S simulacijo procesa moramo kar najbolj pos- nemati rutinski aseptični proces. Vključimo vse kritične ko- rake izdelave, pri tem pa upoštevamo tudi različne posege, za katere vemo, da se pojavljajo med normalno izdelavo, kakor tudi najslabše možne razmere (15). 332 P R IP R A VA S TE R IL N IH M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V L E K A R N I farm vestn 2022; 73 Če v lekarni ni vzpostavljenih pogojev za aseptično pripravo po PIC/S smernicah, je mikrobiološka kontrola okolja in iz- delka še toliko bolj pomembna, saj so rezultati pokazatelj trenutnega mikrobiološkega stanja in s tem povezanega tveganja, da magistralno zdravilo ni sterilno. Dejavniki tveganja, ki lahko vodijo do povečanja pogostosti izvajanja meritev, so lahko predhodno odkriti odkloni, spre- membe postopkov izdelave, posegi v okolje ali pa pove- čana delovna aktivnost. Uporaba zaprtega sistema pri- prave v izolatorjih, takojšnja uporaba izdelka, končna sterilizacija pripravka ali pa zmanjšanje delovne aktivnosti pa so tisti dejavniki v kontroliranih pogojih, ki lahko zmanj- šajo pogostost izvajanja meritev. Kontrolo sestavljajo kva- lifikacijske aktivnosti (stanje v mirovanju) in kontrole okolja med delovnim procesom (v delovanju) (15). Glede na način in pogostost priprave sterilnih magistralnih zdravil je potrebno predpisati postopke čiščenja, vzdrže- vanja in kontrole, da uporaba komore (LAF/BVK) v vsakem trenutku zagotavlja kakovosten in varen izdelek. V preglednicah 5 in 6 so navedene priporočene pogostosti testiranja klasifikacijskih in fizikalnih testov in v preglednicah 7 in 8 priporočene mikrobiološke mejne vrednosti (7). Interpretacija rezultatov in spremljanje trendov Predpisane farmakopejske in interne mikrobiološke me- tode, ki temeljijo na rasti mikroorganizmov na predpisanih gojiščih in so usmerjene predvsem v zaznavanje neželenih trendov in odstopanj v mikrobiološki kakovosti, imajo v kontroliranih pogojih, predvsem čistih prostorih, žal zelo slabo preživetje mikroorganizmov in nizko natančnost. Tudi meja detekcije oziroma občutljivost metode je zelo blizu dejanskim vrednostim mikrobiološke kontaminacije (15). Dejstvo je, da lahko s klasičnimi tehnikami zaznamo le majhen del tistega, kar je dejansko prisotno v čistih pro- storih. To je posledica omejitev metod samih in tega, da so lahko mnogi mikroorganizmi sicer metabolno aktivni, zaradi fizioloških lastnosti, pritrjenosti ali njihove prilagoditve okolju pa jih ne moremo gojiti. To so tako imenovane žive, vendar ne kultivabilne bakterije. Veliko nesporogenih bak- terij, predvsem človeških patogenov, je namreč sposobnih vstopiti v mirujoče stanje, kjer obdržijo nespremenjene ce- lične strukture in izražanje genov, ne moremo pa jih gojiti s standardnimi laboratorijskimi metodami. To stanje je klju- čnega pomena za preživetje nekaterih pomembnih člove- 333 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 5: Priporočena pogostost klasifikacijskih testov (7). Table 5: Recommended frequencies of classification tests (7). LAF – komora z laminarnim pretokom zraka, BVK – biološko varna komora LAF/BVK Pogostost Štetje delcev letno Število menjav zraka na uro letno Hitrost pretoka zraka na delovnih mestih letno Kontrola integritete filtrov HEPA letno IZOLATOR Testiranje alarma letno Puščanje izolatorja letno Kontrola integritete filtrov HEPA letno Preglednica 6: Priporočena pogostost fizikalnih testov (7). Table 6: Recommended frequencies of physical monitoring (7). LAF – komora z laminarnim pretokom zraka, BVK – biološko varna komora LAF/BVK pogostost Razlika tlakov med prostori pred začetkom dela/dnevno Razlika tlakov preko filtrov HEPA pred začetkom dela/dnevno Štetje delcev enkrat na leto IZOLATOR Razlika tlakov pred začetkom dela/dnevno Kontrola rokava izolatorja vizualna kontrola/dnevno Kontrola zadrževanja tlaka tedensko ških patogenov, ki lahko po določenem času mirujoče sta- nje zapustijo in povzročijo bolezen (15). Tudi zato je obvla- dovanje tveganj pri pripravi sterilnih magistralnih zdravil v lekarni tako zelo pomembno. Ni toliko pomembna numerična vrednost kolonij, ampak njihova pogostost pojavljanja, ki je orodje za zaznavanje sprememb ter spremljanje trendov. Kakršne koli spre- membe trenda pojavnosti in količine mikroorganizmov ka- žejo na neko dogajanje, bodisi na neučinkovito čiščenje in razkuževanje bodisi na pojav odpornih mikroorganizmov (15). 6SKLEP Zdravilo mora biti kakovostno, varno in učinkovito, ne glede na to, kje je pripravljeno: v tovarni ali v lekarni. Ustrezati mora namenu uporabe, njegova kakovost pa predpisanim zahtevam. Pomembno je poznavanje vseh predpisov, smernic in dobrih praks, da lahko na osnovi ocene tveganja vzpostavimo skrbno načrtovan in integriran sistem zago- tavljanja kakovosti pri pripravi sterilnih magistralnih zdravil v lekarni. 7LITERATURA 1. Tršan M: Dobra proizvodna praksa sterilnih izdelkov v bolnišnični lekarni s poudarkom na testiranju bakterijskih endotoksinov: specialistična naloga. Ljubljana: [M. Tršan]; 2010 2. Pravilnik o pogojih za opravljanje lekarniške dejavnosti. Ur. l. RS 28/2018, 71/2018, 5/2020 3. Pravila dobre lekarniške prakse. Lekarniška zbornica Slovenije 2015 4. Methods of preparation of sterile products: Ph. Eur.5.1.1., dostopano 18.07.2022 na https://pheur.edqm.eu/app/10- 8/content/10-8/50101E.htm?highlight=on&terms=5.1.1 5. Pharmaceutical Compounding - Sterile Preparations (USP-797), dostopano 18.07.2022 na https://www.usp.org/compounding/general-chapter-797 in https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/r evisions/gc-797-postponement-rb-notice-20191122.pdf 6. ISO 14644-1: 2015 Cleanrooms and associated controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness. Geneva, Switzerland, International Organization for Standardization, 2015, dostopano 18.07.2022 na https://zoser.com.co/wp- 334 P R IP R A VA S TE R IL N IH M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V L E K A R N I farm vestn 2022; 73 Preglednica 7: Priporočene meje sprejemljivosti za mikrobiološko kontrolo čistih prostorov med delovanjem (7). Table 7: Recommended limits for microbiological monitoring of clean areas during operation (7). Preglednica 8: Priporočena minimalna frekvenca mikrobioloških kontrol (7). Table 8: Recommended minimum frequencies for microbiological monitoring (7). CFU – enota, ki tvori kolonijo LAF – komora z laminarnim pretokom zraka, BVK – biološko varna komora RAZRED ČISTOSTI Vzorec zraka CFU/m3 Petrijeve plošče dimenzije 90 mm CFU/< 4 ure Kontaktne plošče dimenzije 55 mm CFU/ploščo Odtis orokavičenih rok: 5 prstov CFU/rokavico A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - LAF/BVK Čisti prostor oz. neposredna okolica komore Sedimentacijske metode dnevno tedensko Brisi površin tedensko mesečno Mikrobiološka kontrola zraka z volumetrično metodo četrtletno četrtletno Odtisi orokavičenih rok dnevno dnevno content/uploads/2015/10/ISO%2014644- 1%20Version%202015.pdf 7. PIC/S, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme PE 009-16, 1 February 2022; PIC/S guide to good practices For the preparation of medicinal products in healthcare establishments, Annex 1 Guidelines on the standards required for the sterile preparation of medicinal products, dostopano 18.07.2022 na https://picscheme.org/docview/4590 8. Model Standards for Pharmacy Compounding of Non- hazardous Sterile Preparations, dostopano 18.07.2022 na https://www.napra.ca/sites/default/files/2017- 09/Mdl_Stnds_Pharmacy_Compounding_NonHazardous_Steril e_Preparations_Nov2016_Revised_b.pdf 9. Model Standards for Pharmacy Compounding of Hazardous Sterile Preparations, dostopano 18.07.2022 na https://www.napra.ca/sites/default/files/2017- 09/Mdl_Stnds_Pharmacy_Compounding_Hazardous_Sterile_Pr eparations_Nov2016_Revised_b.pdf 10. EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products - revision November 2008, dostopano 18.07.2022 na https://www.gmp- compliance.org/files/guidemgr/annex%2001[2008].pdf 11. Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker: Hygienemonitoring – Mikrobiologische Umgebungskontrolle im Apothekenlabor, dostopano 18.07.2022 na https://zentrallabor.com/ringversuche/hygienemonitoring/ 12. NIOSH List of Hazardous Drugs in Healthcare Settings, 2020, dostopano 18.07.2022 na https://www.cdc.gov/niosh/docket/review/docket233c/pdfs/DR AFT-NIOSH-Hazardous-Drugs-List-2020.pdf 13. Eaton T: Pharmaceutical Cleanroom Classification using ISO 14644-1 and the EU GGMP Annex 1, . European Journal of Parenteral and Pharmaceutical Sciences 2019, dostopano 18.07.2022 na https://www.ejpps.online/post/vol24- 4pharmaceutical-cleanroom-classification-using-iso-14644-1-a nd-the-eu 14. USPS 795, 797 and 800: Update on Design Requirements for Sterile and Non-Sterile Compounding Facilities. Academy of Architecture for Health. Spletni seminar 14.5.2019, dostopano na: https://network.aia.org/viewdocument/aah1904-usps-795- 797-and-800-upd?CommunityKey=5ac54771-1122-4d1f-ac18 -d2d12d6a94fb&tab=librarydocuments 15. Tršan M: Proučevanje bioluminescenčne metode za ocenjevanje mikrobiološke kakovosti prostorov v sterilni proizvodnji v bolnišnici: doktorska disertacija = The study of the bioluminescence method for evaluating the microbiological quality of cleanrooms in hospital. [Ljubljana]: [M. Tršan]; 2020. 335 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I 1UVOD Evropska agencija za zdravila (EMA) vsako leto izda dese- tinam novih zdravil dovoljenje za promet (2021 – 92 zdravil z novo pridobljenim dovoljenjem za promet, 2020 – 97 336 farm vestn 2022; 73 NOVOSTI IN IZZIVI NA PODROČJU MAGISTRALNIH ZDRAVIL V ZUNANJI LEKARNI – PRIMERI IZ PRAKSE NOVELTIES AND CHALLENGES IN THE FIELD OF EXTEMPORANEOUS PREPARATIONS IN COMMUNITY PHARMACY – EXAMPLES FROM PRACTICE AVTORICA / AUTHOR: Barbara Vatovec Rojc, mag. farm. JZ Obalne Lekarne Koper Kidričeva ulica 2, 6000 Koper NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: barbara.vatovecrojc@obalne-lekarne.si POVZETEK S pripravo magistralnih zdravil v zunanjih lekarnah zagotavljamo preskrbo pacientov z zdravili, ki v in- dustrijsko izdelani obliki niso dobavljiva. V zadnjih letih smo bili priča vpeljavi številnih novosti, ki so se dotaknila vseh nivojev priprave in izdajanja magi- stralnih zdravil. Na novo so bile izdane Smernice za izdelavo ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila. Spremenila so se Pravila obveznega zdrav- stvenega zavarovanja, ki so jasneje definirala pravico do magistralnega zdravila na recept. Spremenil se je način obračuna in nabor črpalk za podkožno ali epiduralno aplikacijo analgetičnih raztopin, kakor tudi obračun drugih magistralnih zdravil. Izjemno pomembno je, da magister farmacije sodeluje kot aktivni člen pri spreminjanju področja magistralnih zdravil, saj se vsakodnevno sooča z izzivi, kot so: nedobavljivost določenih zdravilnih učinkovin po- trebnih za pripravo magistralnega zdravila, pojavlja- nje novih receptur in vedno višje zahteve za zago- tavljanje kakovosti pripravljenega magistralnega zdravila. KLJUČNE BESEDE: izzivi, magistralno zdravilo, novosti, zunanja lekarna ABSTRACT By compounding extemporaneous preparations in community pharmacy, we provide patients with medicines that are not available as industrially man- ufactured. In recent years, many innovations have been introduced  that affect all levels of the com- pounding and dispensing of extemporaneous preparations. Recently, guidelines for the risk as- sessment of extemporaneous and stock prepara- tions have been issued. Rules of mandatory health insurance have been changed and more precisely defined who can get an extemporaneous prepara- tion on prescription. The billing and available set of infusion pumps for the application of analgesic mix- tures has changed, as has the billing of other ex- temporaneous preparations. It is extremely impor- tant that pharmacists actively participate in  the changes in the field of extemporaneous prepara- tions,  as  they are confronted daily with challenges such as the unavailability of certain active pharmaceutical ingredients, the introduction of new N O V O S TI IN IZ Z IV I N A P O D R O Č JU M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V Z U N A N JI L E K A R N I – P R IM E R I I Z P R A K S E 337 farm vestn 2022; 73 83. člen) je potrebno, pred izdelavo magistralnega zdravila, opraviti oceno tveganja posameznega oz. skupine magi- stralnih zdravil, s pomočjo katere definiramo nivo procesa priprave za zagotavljanje kakovosti (3, 4). Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) je izdala smernice za izdelavo ocene tveganja za magistralna in galenska zdravila (smernice JAZMP). Izračun ocene tveganja temelji na točkovniku, ki je opisan v Reso- luciji CM/ResAP(2016)1. Ta omogoča razlikovanje med dvema ravnema tveganja: pripravki z visoko stopnjo tve- ganja, ko je zmnožek dejavnikov tveganja višji od 100 in pripravki z nizko stopnjo tveganja, ko je zmnožek dejavni- kov tveganja nižji od 100, in med dvema ravnema sistema kakovosti. V primeru pripravkov z visoko stopnjo tveganja se za zagotavljanje ustreznega sistema kakovosti upošteva načela dobre proizvodne prakse (Good Manufacturing Practice (GMP) Guide), pri pripravkih z nizko stopnjo tve- ganja pa se upošteva načela dobre lekarniške prakse (Good Pharmacy Practice (GPP) Guide) (5, 6, 7). Opredelitev ustrezne stopnje tveganja magistralnega zdravila lahko predstavlja izziv. Dokumentiran postopek ocene tve- ganja izvedemo v skladu s smernice JAZMP po skupinah magistralnih zdravil glede na farmacevtsko obliko in način aplikacije. Pri slednjem načinu se lahko, glede na letno pri- pravljeno količino in način oskrbe, hitro preseže določena vrednost za nizko stopnjo tveganja. Takrat je smiselno iz- vesti še dokumentiran postopek ocene tveganja za posa- mezno oz. istovrstna magistralna zdravila, ker lahko opre- delimo posamezno magistralno zdravilo kot magistralno zdravilo z visoko stopnjo tveganja, čeprav dejansko to ni. V našem javnemu lekarniškem zavodu dokumentiran po- stopek ocene tveganja magistralnih zdravil poteka na dveh nivojih: ocena tveganja v skladu s smernicami JAZMP in ocena tveganja posameznih magistralnih zdravil oz. istovrs- tnih magistralnih zdravil (npr. betametazon v mazilnih pod- lagah, raztopine za protibolečinsko terapijo za podkožno ali epiduralno aplikacijo s črpalko, pripravki raztopin metadona v pomarančnem soku ...). V primeru, ko je presežena vred- nost za raven nizke stopnje tveganja, znotraj magistralnih zdravil, ki sodijo v to skupino, opredelimo, katero magistralno zdravilo dejansko sodi v raven visoke stopnje tveganja in tega posledično ustrezno obravnavamo (preglednica 1). Kakovosti magistralnega zdravila ne moremo preveriti s končnim preskušanjem zdravila, ampak mora biti skrbno načrtovana in vgrajena v vsako stopnjo priprave magistral- nega zdravila. Postopek priprave mora biti načrtovan, upo- števajoč kritičnost posameznih procesov oz. parametrov, ki bi lahko vplivali na končni produkt, z upoštevanjem ocene tveganja (2). novih dovoljenj, 2019 – 66 novih dovoljenj) (1), a je kljub temu v zunanjih lekarnah še vedno zelo prisotna potreba po magistralno pripravljenih zdravilih. Individualna obrav- nava pacienta in njegovega zdravstvenega stanja, ki bodisi zaradi starosti ali specifičnih zdravstvenih težav ne more biti preskrbljen z industrijsko izdelanimi zdravili, pomeni prilagojeno oskrbo in možnost zagotavljanja ustreznega/ustreznejšega zdravljenja. Za pacienta predstavlja zdravljenje z zdravilom, pripravlje- nim v lekarni za njegove potrebe, veliko dodano vrednost. V zadnjem obdobju se z magistralno izdelavo zdravil v Re- publiki Sloveniji rešuje tudi pomanjkanje določenih zdravil na trgu ali umik le-teh z našega trga. Tako kot ostala zdravila morajo tudi pripravljena magistralna zdravila ustrezati zahtevam po varnosti, kakovosti in učin- kovitosti, kar se zagotavlja z upoštevanjem vzpostavljenega ustreznega sistema kakovosti (2). Magistralna zdravila so individualno predpisana, izdelana prilagojeno posamezniku in s krajšim rokom uporabnosti, kar se je smiselno upo- števalo tudi pri uskladitvi nove (druge) izdaje Kodeksa ma- gistralnih zdravil (v nadaljevanju Kodeks) oziroma vključitvi novih monografij v Kodeks. Dolžnost magistra farmacije ni samo  priprava magistralnih zdravil, v okviru že vzposta- vljenih sistemov kakovosti in opredeljenih monografij, am- pak da sledi novostim in predlaga njihovo implementacijo v svoje delo. S tem ne zagotavlja samo optimalne obrav- nave pacienta, ampak tudi strokovno, pregledno in racio- nalno (materialno, finančno, časovno...) izvajanje storitev. 2NOVOSTI NA PODROČJUMAGISTRALNIH ZDRAVIL SPRIMERI 2.1 OCENA TVEGANJA MAGISTRALNIH ZDRAVIL, PRIPRAVLJENIH V ZUNANJI LEKARNI V skladu s Pravilnikom o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti in Zakonom o lekarniški dejavnosti (3. odstavek recipes and increasing quality requirements for the prepared extemporaneous preparation. KEY WORDS: challenges, community pharmacy, extemporaneous preparation, novelties S TR O K O V N I Č LA N K I PRIMER: Acetilcistein 5 % kapljice za oko 10 mL (magi- stralno zdravilo z nizko stopnjo tveganja) Izdelava magistralnih zdravil pod aseptičnimi pogoji pred- stavlja poseben izziv, saj se vzpostavljajo vse višje zahteve po ustreznih, ločenih prostorih, ki omogočajo primerno čiščenje in mikrobiološko neoporečnost. Ključne stopnje priprave, ki vplivajo na kakovost pripravljenih sterilnih kapljic za oči po aseptičnem postopku: • uporabljene vhodne surovine morajo biti skladne z ustrez- nimi specifikacijami (Evropska farmakopeja – Ph. Eur, druge veljavne farmakopeje, nacionalni kodeksi ...) in hranjene pod ustreznimi pogoji (temperatura, relativna vlažnost in shranjevanje v originalnih vsebnikih z ozna- čenim datumom prvega odprtja ...); • ustreznost prostorov za sterilno pripravo kapljic za oči: komora z laminarnim pretokom zraka (LAF) mora biti redno vzdrževana, čiščena in razkuževana, merilne na- prave pa kalibrirane. Vsakodnevno moramo beležiti okolj- ske pogoje (temperatura in relativna vlažnost). Izvedene morajo biti mikrobiološke kontrole (enkrat letno); • ustrezna zaščitna oprema (zaščitni plašč za enkratno uporabo, maska, kapa, sterilne rokavice, obutev ...) in upoštevanje vseh zahtev za preprečevanje mikrobiološke kontaminacije (odsotnost obolenj, higienske zahteve, od- stranitev nakita, predpisan postopek umivanja in razku- ževanja ...); • priprava v skladu z veljavno recepturo (Deutsche Arznei- mittel Codex/ Neues Rezeptur Formularium – DAC/NRF) (8); • medprocesne kontrole: organoleptični pregled vhodnih surovin in rokov uporabnosti, beleženje nateht z digitalno napravo, izpis nateht (dvojna kontrola), organoleptični pregled pripravljene raztopine (bistra in brezbarvna raz- topina), merjenje pH končne raztopine (pomembno za mukolitični učinek acetilcisteina), test integritete mikro- biološkega filtra (bubble-point-test); 338 N O V O S TI IN IZ Z IV I N A P O D R O Č JU M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V Z U N A N JI L E K A R N I – P R IM E R I I Z P R A K S E farm vestn 2022; 73 Preglednica 1: Ocena tveganja za skupino VI: ocena tveganja v skladu s smernicami JAZMP in ocena tveganja istovrstnih magistralnih zdravil. Table 1: Risk assessment for group VI: risk assessment according to JAZMP's guidelines and risk assessment of the extemporaneous preperatinos of the same sort. Skupina VI: nesterilne farmacevtske oblike za peroralno, sublingvalno, rektalno in vaginalno uporabo, ter zdravilne rastline kategorije Z Faktor tveganja Cela skupina (smernice JAZMP) Pripravki raztopin metadona v pomarančnem soku Vse ostale nesterilne farmacevtske oblike za peroralno, sublingvalno, rektalno in vaginalno uporabo, ter zdravilne rastline kategorije Z Nesterilne farmacevtske oblike za peroralno, sublingvalno, rektalno in vaginalno uporabo, ter zdravilne rastline kategorije Z 3 3 3 Letna pripravljena količina 5 5 1 Farmakološki učinek zdravilne učinkovine 5 3 5 Način priprave 2 2 2 Oskrba 4 5 2 Ocena tveganja (zmnožek dejavnikov tveganja) 600 450 60 • uporabljena ovojnina z ustreznimi certifikati, ki zagotavlja ustrezno stabilnost zdravila ves čas roka uporabnosti in omogoča ustrezno odmerjanje; • potek dela v aseptični komori: metodično, s kontroliranimi gibi, da se izognemo nepotrebnemu onesnaževanju, ne- nazadnje smo magistri farmacije – izdelovalci, tisti, ki s svojim strokovnim znanjem in natančnostjo doprinesemo h kakovosti izdelka in preprečimo, da smo sami vir kon- taminacije; • evidentiranje postopka priprave, beleženje serijskih številk za zagotavljanje sledljivosti od proizvajalca do pacienta; • signiranje v skladu z veljavno nacionalno zakonodajo o označevanju zdravil s pripisom »Shranjujte v hladilniku!«; primer signature priložimo tudi dokumentaciji priprave (8, 9, 10). 2.2 SPREMEMBE PRAVIL OBVEZNEGA ZDRAVSTVENEGA ZAVAROVANJA Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije je v začetku leta 2018 podal predlog sprememb in dopolnitev Pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja (Pravila OZZ) (11). Sprejete spremembe so se nanašale tudi na področje ma- gistralnih zdravil in so se dotaknile različnih nivojev izdelave magistralnih zdravil. 2.2.1 Pravica do magistralnega zdravila na recept v breme OZZ Z jasnejšo opredelitvijo pravic do magistralnega zdravila na recept (drugi odstavek 57. člena in tretji odstavek 59. člena Pravil OZZ) smo v zunanjih lekarnah večkrat soočeni z izzi- vom, ali je predpisano magistralno zdravilo na zeleni recept dejansko krito iz sredstev obveznega zdravstvenega zava- rovanja (OZZ) (preglednica 2). Zdravilo, ki za pacienta ni pra- vica iz OZZ, mora pacient plačati sam, kar je večkrat vir ne- lagodja in jeze pacienta. Farmacevti sicer skušamo priti pacientu naproti in se dogovoriti s predpisovalcem za izdajo farmacevtskega ekvivalenta, če obstaja oz. z zdravnikom preverimo dodano vrednost magistralnega zdravila in ali pri- pravo/izdajo opravičuje specifična potreba pacienta. V izjemnih primerih lahko pacient za magistralno zdravilo, ki ga ne krije OZZ, poda vlogo na Zavod za zdravstveno zavarovanje (ZZZS) za odobritev in izjemno povračilo stro- škov na podlagi 259. člena Pravil OZZ, ki navaja, da lahko ZZZS izjemoma odobri zavarovani osebi medicinski pripo- moček, zdravilo ali živilo oziroma celotno ali delno povračilo stroškov, ki niso pravica po Pravilih OZZ. Za pravilnost in- dikacije je odgovoren zdravnik. V 57. členu Pravil OZZ je v tretjem odstavku opredeljena starostna omejitev predpisovanja magistralnih zdravil, ki so na Seznamu magistralnih zdravil z omejitvijo »za otroke«, pod 15 let. To je starost, pri kateri se sklepa, da je otrok že dovolj telesno razvit, da lahko uživa vsa peroralna zdravila, ki se predpisujejo odraslim. Izjemoma lahko pooblaščeni zdravnik v izvidu predlaga predpisovanje magistralnega zdravila na recept ali predpiše magistralno zdravilo na re- cept izven okvira določene omejitve predpisovanja (15 let) le, če iz zdravstvenih razlogov enakovredno zdravljenje ni mogoče z drugim zdravilom. Pooblaščeni zdravnik to ute- melji z dokumentiranjem v zdravstveni dokumentaciji za- varovane osebe (12). V tem primeru mora pacient odobritev pridobiti v skladu z 259. členom Pravil OZZ. 339 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 2: Primeri pogosto predpisanih magistralnih zdravil na zeleni recept, ki jih ne krije obvezno zdravstveno zavarovanje (OZZ) in primeri magistralnega zdravila podobne sestave, kritega s strani OZZ. Table 2: Examples of frequently prescribed extemporaneous preparations that are not paid from mandatory health insurance and examples of extemporaneous preparations with a similar composition paid by mandatory health insurance. Magistralna zdravila, ki jih ne krije OZZ Magistralna zdravila, ki jih krije OZZ Lokalni anestetik in/ali glukokortikoid, ki ni hidrokortizon ali triamcinolon v oralni farmacevtski obliki hidrokortizon ali triamcinolon in lokalni anestetik v oralni suspenziji Razredčena industrijsko proizvedena glukokortikoidna mazila/kreme z dodatkom različnih učinkovin (salicilna kislina, klotrimazol ...) razredčena industrijsko proizvedena glukokortikoidna mazila/kreme 5-odstotna in 10-odstotna sečnina v različnih podlagah industrijsko izdelana mazilna podlaga Excipial z 2 %, 4 % in 10 % sečnine oz. pri predpisu drugačnih koncentracij (pod 10 %) razredčitve z olivnim oljem ali z dodatkom Excipial lipo kreme Na Seznam magistralnih zdravil je bila leta 2021 dodana točka 9, ki razširi nabor farmacevtskih oblik z odmerjanjem za otroke iz peroralnih na vse farmacevtske oblike, če ni na slovenskem trgu industrijsko proizvedenega ali galensko izdelanega zdravila v primernih jakostih ali farmacevtskih oblikah, ne glede na status razvrstitve (13). 2.2.2 Novosti na področju ovojnine Do sprememb je prišlo tudi na področju ovojnine. Črpalk za podkožno ali epiduralno aplikacijo analgetičnih in drugih raztopin se ne obračuna več po sistemu pravic do medi- cinskega pripomočka (MP), ampak se jih zagotavlja skupaj z zdravilom, neposredno na recept (14). S tem je postopek poenostavljen, saj je zaradi narave bolezni, pri kateri se to- vrstna magistralna zdravila predpisuje, pogosto prišlo do sprememb pri predpisovanju analgetičnih mešanic in s tem do neskladja s količino in vrsto črpalk, opredeljenih kot MP. Uvrstitev med MP je narekovala omejitve v okviru ko- ličine in obdobja predpisovanja. S spremembo 8. točke priloge Seznam magistralnih zdravil na recept, ki definira parenteralne farmacevtske oblike, se je razširil nabor črpalk, in sicer iz elastomernih črpalk na druge oblike črpalk, npr. plinske črpalke. Slednje omogo- čajo enostavno pripravo in polnjenje. Ostanki zdravila v ovojnini po aplikaciji so minimalni. V primerjavi z elasto- mernimi črpalkami so zanesljivejše, saj omogočajo natan- čnejše odmerjanje (15). Za zagotavljanje zanesljivosti in ka- kovosti moramo za uporabljene črpalke, tako elastomerne kot plinske, pridobiti ustrezen certifikat proizvajalca. 2.2.3 Vnos in obračun magistralnih zdravil Prvi odstavek 57. člena Pravil OZZ navaja, da ima zavaro- vana oseba pravico do zdravil na recept, ki jih ZZZS razvrsti na pozitivno ali vmesno listo na podlagi zakona in sploš- nega akta ZZZS ter do magistralnih zdravil s Seznama magistralnih zdravil na recept, ki je Priloga pravil OZZ, če jih na recept predpiše pooblaščeni zdravnik. V letu 2018 so bila razvrščena na listo prva magistralna zdravila (far- macevtske oblike za oči). V letu 2021 se je seznam razširil na rektalne in vaginalne farmacevtske oblike. Leta 2022 pa so bile, poleg nekaterih pripravkov za dermalno upo- rabo, razvrščene farmacevtske oblike za inhaliranje in Ma- gnezijev sulfat 1M raztopina za parenteralno prehrano (16). Posledično so bile s Seznama magistralnih zdravil na re- cept, ki je priloga Pravil OZZ, brisane 4., 5., 6. in 7. točka, ki so opredeljevale zgoraj omenjene farmacevtske oblike. Vsa razvrščena magistralna zdravila moramo izdajati z do- deljeno nacionalno šifro zdravila (2. odstavek 58. člena Pravil OZZ), ki je razvidna v Centralni bazi zdravil v seznamu Magistralna zdravila, ki so razvrščena na listo. Predpiso- vanje teh magistralnih zdravil poteka v skladu s tem se- znamom in predpisi, ki urejajo predpisovanje in izdajanje zdravil za uporabo v humani medicini (12). Primer razvrščenega zdravila z dodeljeno nacionalno šifro: Acetilcistein 5 % kapljice za oko 10 mL Acetilcistein 5 % kapljice za zdravljenje težav suhega očesa so razvrščene na vmesno listo z dodeljeno nacionalno šifro 601669. To nam narekuje, da moramo zdravilo obračunati v breme OZZ z dodeljeno nacionalno šifro in ne na način magistralnega zdravila, ki je pravica s Seznama magistralnih zdravil na recept. Primer magistralnega zdravila brez dodeljene nacio- nalne šifre: 30 % olivno olje v Belobazi 100 g Magistralno zdravilo brez dodeljene nacionalne šifre obra- čunamo s šifro 000000. Pri obračunu je potrebno vedno navesti točen naziv magistralnega zdravila. Neustrezno na- vedeno magistralno zdravilo (splošni navedek Magistralno zdravilo, nepopoln naziv, ime pacienta ...) je predmet zavr- nitve s strani ZZZS (17). 2.3 VSAKDANJI IZZIVI PRI IZDELAVI MAGISTRALNIH ZDRAVIL 2.3.1 Uporaba ustreznih farmacevtskih substanc Magistralno zdravilo vselej pripravljamo iz vhodnih surovin, ki ustrezajo monografijam Evropske farmakopeje, ali kadar snov ni opisana v posebni monografiji Evropske farmako- peje, drugim veljavnim farmakopejam, in iz industrijsko iz- delanih zdravil. Izdelamo ga po recepturi iz Kodeksa. Upo- rabljena oblika farmacevtske učinkovine (čista substanca, tablete, ampule, raztopine ...) mora vedno ustrezati recep- turi, saj je le-ta osnovana na stabilnostnih študijah, ki omo- gočajo uporabo izbrane oblike učinkovine (9). Kljub temu, se lahko pri uporabi predpisane oblike zdravilne učinkovine pojavijo težave. Tak primer je Ciprofloksacin 50 mg/ml su- spenzija, kjer receptura navaja izdelavo iz industrijsko iz- delanih tablet. Kljub močnemu in dolgotrajnemu mešanju z magnetnim mešalom, se ne doseže homogene suspen- zije. Na podlagi strokovnega mnenja Delovne skupine (DS) za pripravo Kodeksa se sedaj za izdelavo priporoča upo- raba čiste substanca, za farmacevtsko uporabo (18). Poseben izziv predstavljajo recepture, za katere sestavine niso dobavljive. Tak primer je npr. Timolol 0,25 % v osnovni kremi za zmanjševanje hemangioma pri otrocih. Ker timolol 340 N O V O S TI IN IZ Z IV I N A P O D R O Č JU M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V Z U N A N JI L E K A R N I – P R IM E R I I Z P R A K S E farm vestn 2022; 73 kot čista substanca za farmacevtsko uporabo ni dobavljiv, se izdeluje kremo iz industrijsko izdelanih timolol 0,5 % kapljic za oči, z zahtevo po dodatni zaščiti pred svetlobo. Zamenjava je izvedena na podlagi posveta s člani Delovne skupine. 2.3.2 Uvrščanje novih monografij v Kodeks magistralnih zdravil Izvajalci lekarniške dejavnosti pripravljamo magistralna zdra- vila, za katera v Kodeksu obstaja veljavna monografija, po postopkih, opisanih v posamezni monografiji. Za pripravo magistralnih zdravil lahko uporabljamo tudi monografije v publikaciji European Paediatric Formulary (19). Ker se me- dicinska in farmacevtska stroka nenehno razvijata in prihaja do novih spoznanj, smo v zunanjih lekarnah soočeni s predpisovanjem magistralnih zdravil, ki niso vključena v Kodeks (npr. Acetilcistein 5% kapljice za oko). Priprava vloge za uvrščanje monografije v Kodeks pred- stavlja poseben izziv. Ta, med drugim zahteva, natančno opredelitev terapevtske prednosti magistralnega zdravila, razlog za pripravo magistralnega zdravila, vire, ki dokazujejo da gre za preizkušeno zdravilo, monografijo magistralnega zdravila, rezultate analiznega preskušanja, če ni na voljo podatkov iz literature, predvideno oceno tveganja ... (19). Skratka zajeten strokoven in administrativen zalogaj, kar nam še dodatno potrjuje, da je Kodeks nenadomestljiv pripomoček, ki nam omogoča pripravo varnega, kako- vostnega in učinkovitega magistralnega zdravila. V Pravilniku o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil je opredeljen predlog za ime magistral- nega zdravila in s tem tudi naslova monografije, ki navaja, da je ime magistralnega zdravila sestavljeno iz imena zdra- vilne učinkovine (skladno s Ph. Eur.), jakosti (odmerek/kon- centracija) in farmacevtske oblike (19). 2.3.3 Farmacevtske oblike Pri oskrbi najmlajših pacientov opažamo trend povečanega predpisovanja tekočih peroralnih farmacevtskih oblik (raz- topine, suspenzije in sirupi) v primerjavi s trdnimi peroralnimi farmacevtskimi oblikami (praški). Tak način aplikacije je pri- jaznejši za otroke. Razvoj vehiklov za pripravo tekočih peroralnih farmacevtskih oblik omogoča vgradnjo širokega spektra učinkovin, njihovo stabilnost, homogenost priprav - ljene suspenzije, manjše penjenje pri mešanju in prijeten okus (20, 21). So pa tekoče farmacevtske oblike posebej občutljive za mikrobiološko in druge vrste kontaminacij, zato moramo njihovi pripravi posvetiti posebno pozornost z ustrezno uporabljeno opremo, prostori in samim postop- kom priprave. Prostori morajo biti ustrezno čisti in ločeni, delovne površine in uporabljeni materiali ne smejo izgubljati delcev in uporabljene vhodne surovine morajo biti farma- kopejsko ustrezne (Aqua purificata, Aqua sterilisata). Pre- prečiti moramo navzkrižno kontaminacijo, če v prostoru poteka več aktivnosti hkrati. Magistri farmacije moramo pri pripravi uporabljati ustrezno zaščitno opremo (maska, rokavice, kapa, oblačilo ...). Za izdelavo magistralnih zdravil iz nevarnih učinkovin moramo uporabljati posebno opremo, ki je namenjena samo izdelavi teh magistralnih zdravil. Ma- gistralno zdravilo polnimo v vsebnik takoj po izdelavi (9). 3ZAKLJUČEK S spreminjanjem in razvojem medicinske in farmacevtske stroke se neizogibno spreminja tudi področje magistralnih zdravil. Nekatere magistralne recepture postanejo obsoletne, druge nastajajo na novo (npr. Acetilcistein 5 % kapljice za oko ...). Tehnološki razvoj (računalniški programi, aparature, ovojnino ...) z novimi informacijskimi rešitvami, potreba po racionalizaciji in preglednosti postopkov in zakonskih uredi- tev, kakor tudi skrb za okolje (racionalna priprava magistralnih zdravil, ustrezno uničevanje odpadne embalaže ...) posta- vljajo magistra farmacije pred nenehne izzive. Kot odgovorna oseba za pripravo magistralnih zdravil, se mora redno iz- obraževati in slediti novostim na tem področju ter jih ustrezno vnesti v vsakdanje delo. Poleg tega ostaja pomembno med- sebojno sodelovanje magistra farmacije v zunanji lekarni z magistri bolnišničnih lekarn, zdravniki, delovno skupino za pripravo Kodeksa in drugimi strokovnjaki s farmacevtskega področja, kakor tudi regulatornimi organi, kot osnovni temelj za uspešno vsakodnevno premagovanje izzivov na področju magistralnih zdravil. 4LITERATURA 1. European medicine agency. Human Medicines Higlights. Dostopno junij 2022. https://www.ema.europa.eu/en/about- us/what-we-do/authorisation-medicines/medicine-evaluation-fig ures#annual-medicines-highlights-(2015-2021)-section; 2. Kodeks magistralnih pripravkov. Postopki priprave magistralnih zdravil. Lekarniška zbornica Slovenije. 2013; 3. Pravilnik o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti. Uradni list RS, št. 28/18. Dostopno junij 2022. https://www.uradni- 341 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/2018-01-1242/pravilnik-o- pogojih-za-izvajanje-lekarniske-dejavnosti; 4. Pravilnik o spremembah in dopolnitvah Pravilnika o pogojih za izvajanje lekarniške dejavnosti. Uradni list RS, št. 71/18. Dostopno junij 2022. https://www.uradni-list.si/glasilo-uradni- list-rs/vsebina/2018-01-3477/pravilnik-o-spremembah-in-dopol nitvah-pravilnika-o-pogojih-za-izvajanje-lekarniske-dejavnosti; 5. Resolution CM/Res(2016)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients. Dostopno julij 2022. https://www.edqm.eu/en/work-programme-cd-p-ph-pc; 6. EudraLex – Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines. European Commission. Dostopno julij 2022. https://health.ec.europa.eu/medicinal- products/eudralex/eudralex-volume-4_en; 7. Pravila dobre lekarniške prakse in Pravila dobre proizvodne prakse. Lekarniška zbornica Slovenije. 2015; 8. J.A. Münch et al. Der Deutsche Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur Formularium (DAC/NRF). 2019/2. NRF 16 bis 22. Ophthalmika 15.33. 1-3; 9. Osnutek Pravil dobre lekarniške prakse. 8. poglavje. Delovno gradivo Lekarniške zbornice Slovenije; 10. Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov. Dostopno julij 2022. http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=PRAV8284; 11. Predlog Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije za javno razpravo z dne 18. 1. 2018. II. Obrazložitev pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja. Dostopno junij 2022. https://e- uprava.gov.si/.download/edemokracija/datotekaVsebina/33685 0?disposition=inline; 12. Pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja. E – gradivo Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Dostopno junij 2022; https://www.zzzs.si/?id=126&detail=5580D0555F5A1FEAC125 6CFB003BB45C; 13. Seznam magistralnih zdravil na recept. Priloga pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. 2021; 14. Novela SK 17.9.2018 II. Obrazložitev pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja; 15. Okrožnica Lekarniške zbornice Slovenije št.701-10/2022-77. 9.11.2020; 16. Centralna baza zdravil. Magistralna zdravila, ki so razvrščena na listo. Dostopno 18.6.2022. http://www.cbz.si/zzzs/pao/bazazdr2.nsf/pregled20?openview& count=20000; 17. Okrožnica ZAE 48/18: Dopolnitev podatkov o izdanih zdravilih na recept s podrobnimi podatki o magistralnih zdravilih ter dopolnitev kontrol lekarniških storitev za magistralna zdravila brez dodeljene šifre. Dostopno junuj 2022. https://partner.zzzs.si/wps/portal/portali/aizv/zdravstvene_storitv e/beleženje_in_obracun_zdr_storitev_in_izd_material/okroznice_ zae_za_obracu; 18. Okrožnica Lekarniške zbornice Slovenije št.701-2/2021-185. 13.12.2021; 19. Pravilnik o vključevanju magistralnih zdravil v Kodeks magistralnih zdravil. Delovno gradivo Lekarniške zbornice Slovenije; 20. ORA – Plus. Oral Suspending Vehicle. Dostopno julij 2022. https://www.perrigoweb.com/Perrigorx/files/rx/pdfs/pds173- ORA-Plus.pdf; 21. Helin-Tanninen M, Autio K, Keski-Rahkonen P, Naaranlahti T, Järvinen K. Comparison of six different suspension vehicles in compounding of oral extemporaneous nifedipine suspension for paediatric patients. European Journal of Hospital Pharmacy. 2012 Oct;19(5):432-437. 342 N O V O S TI IN IZ Z IV I N A P O D R O Č JU M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V Z U N A N JI L E K A R N I – P R IM E R I I Z P R A K S E farm vestn 2022; 73 343 farm vestn 2022; 73 IZZIVI IN NOVOSTI PRI PRIPRAVI MAGISTRALNIH ZDRAVIL V UNIVERZITETNEM KLINIČNEM CENTRU LJUBLJANA CHALLENGES AND NOVELTIES IN PREPARATION OF EXTEMPORANEOUSLY PREPARED MEDICINES IN UNIVERSITY MEDICAL CENTRE LJUBLJANA AVTORJA / AUTHORS: Tomislav Laptoš, mag. farm., spec. Simona Mitrović, mag. farm., spec. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Lekarna Zaloška 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: tomi.laptos@kclj.si POVZETEK Priprava magistralnih zdravil v bolnišnični lekarni ter- ciarnega centra predstavlja za farmacevte velik izziv. Poleg širokega nabora zdravil, ki jih uporabljamo (vključno z zdravili iz t. i. interventnega uvoza), je potrebno pogosto pripraviti magistralno zdravilo za bolnike v širokem starostnem razponu ali s poseb- nimi stanji, ki onemogočajo uporabo na trgu prisotnih industrijsko proizvedenih zdravil. Dodaten izziv po- menijo umiki obstoječih industrijsko proizvedenih zdravil s trga, začasna pomanjkanja in dejstvo, da je pogosto potrebno magistralno zdravilo in njegovo farmacevtsko obliko prilagoditi tako, da omogoča tako zdravljenje v bolnišnici kot tudi kasneje, ko je bolnik odpuščen in prejema zdravilo kot kronično terapijo. Iz tega vidika je ključno sodelovanje farma- cevtov na vseh nivojih zdravstvenega sistema, ki omogočimo, da bolnik prejme optimalno zdravilo, ki ga potrebuje v svojem neposrednem okolju. KLJUČNE BESEDE: bolnišnična lekarna, brezšivna skrb, magistralno zdravilo ABSTRACT Preparation of extemporaneous medication is an immense challenge in a hospital pharmacy of a ter- tiary centre. In addition to the wide range of medicines used in hospitals (including those needed for individual emergency treatment), it is often nec- essary to prepare a medicine for patients in a wide age range or with special conditions that prevent the use of ready-made drugs on the market. We are also faced with the withdrawals of existing medicines from the market, temporary shortages of medicines and the fact that it is often necessary to adjust the medicine and its pharmaceutical form to enable both the treatment in the hospital and after the patient has been discharged and is re- ceiving the drug as chronic therapy. Collaboration between pharmacists at all levels of the healthcare system is crucial to ensure that patients receive the optimal medicine they need. KEY WORDS: extemporaneously prepared medicines, hospital pharmacy, seamless care S TR O K O V N I Č LA N K I 1UVOD V Lekarni Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana (UKCL) se pogosto srečujemo z izzivi na področju priprave 344 farm vestn 2022; 73 proizvedenih zdravil. Problematika je glede na naše izkušnje najbolj pereča na področju zdravil za peroralno dajanje, saj se ta zdravila pogosto uporabljajo kronično in tudi po tem, ko bolnik že zaključi bolnišnično zdravljenje. V nadaljevanju so našteti nekateri primeri novih magistralnih zdravil. 2.1 ODSOTNOST USTREZNIH FARMACEVTSKIH OBLIK IN ODSOTNOST REGISTRIRANIH ZDRAVIL Glede na literaturne podatke se pri pediatrični populaciji kar 60 % (1) zdravil uporablja mimo odobrenih indikacij (t. i. nenamenska ali »off-label« uporaba). V določenih pri- merih sicer obstaja farmacevtska oblika, ki je primerna tudi za aplikacijo variabilnih odmerkov pri otrocih (npr. tekoča peroralna farmacevtska oblika), veliko pogosteje pa so raz- položljive farmacevtske oblike namenjene samo odrasli po- pulaciji in temu ustrezno samo v jakostih, ki niso primerne za uporabo pri otrocih. Zaradi majhnosti slovenskega trga se pojavljajo primeri, da je določeno industrijsko proizvedeno zdravilo v ustrezni farmacevtski obliki na voljo v sosednjih državah, kjer je trženje ekonomsko upravičeno, v Sloveniji pa za bolnike ni dosegljivo. Primer je recimo peroralna suspenzija z mofe- tilmikofenolatom, ki se uporablja pri bolnikih po presaditvi tkiv in organov, ki ne morejo zaužiti trdnih farmacevtih oblik. Ker je zdravilo pridobilo dovoljenje za promet po centralizi- ranem postopku (2), t. i. interventni uvoz ni možen. Izraz »interventni uvoz« se nanaša na vnos oz. uvoz zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji. V določenih primerih se ustrezno industrijsko proizvedeno zdravilo pojavi na slovenskem trgu (in je razvrščeno na ustre- zno listo ZZZS), vendar se kasneje zaradi različnih razlogov imetnik dovoljenja za promet odloči za umik s trga. V takšnim primerih lahko pride do nenadnega pomanjkanja in potrebe po hitri prilagoditvi. Primer umika industrijsko proizvedenega zdravila s citostatikom 6-merkaptopurinom (peroralna su- spenzija) je opisan v nadaljevanju. Ko obseg uporabe zdravila v bolnišnici ne upravičuje in- terventnega uvoza in/ali je za bolnika (ali starše) bolj ugodno, si lahko slednji zdravilo sami priskrbijo v tujini in pridobijo ustrezno povračilo stroška nakupa (3). Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS) v takšnih primerih ne krije neposredno tudi izdelave magistralnega zdravila, če je ta potrebna zaradi razlik med predpisanim odmerkom in jakostjo enoodmernega industrijsko proizvedenega zdra- vila. V takih primerih svetujemo tako predpisovalcem kot bolniku (oz. staršem), da poleg vloge za povračilo stroška IZ Z IV I I N N O V O S TI P R I P R IP R A V I M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V U N IV E R Z IT E TN E M K LI N IČ N E M C E N TR U L JU B LJ A N A magistralnih zdravil. Zaradi kompleksnosti obravnave bol- nikov, odsotnosti ustreznih farmacevtskih oblik (tudi iz eko- nomskih razlogov) in posebnih stanj (ketogena dieta, da- janje zdravil po sondi, zmanjšana absorpcija iz zgornjih prebavil), kjer uporaba obstoječih industrijsko proizvedenih zdravil ni primerna, je potrebno pogosto ali pripraviti magi- stralno zdravilo za posamičnega bolnika ali poenostaviti pripravo obstoječih magistralnih zdravil. Pri pediatrični po- pulaciji je potrebno zagotoviti tudi uveljavljene farmacevtske oblike, ki jih farmacevtska industrija ne izdeluje. Dodaten dejavnik je predstavljal tudi omejen dostop do zdravil, ki so si jih bolniki pred epidemijo covida-19 v dolo- čenih primerih sami priskrbeli v tujini. Zaradi zaprtih meja se je v UKCL (močno) povečalo število zdravil iz intervent- nega uvoza, posledično pa je njihova dostopnost v bolnišnici pomenila tudi širši nabor bolnikov, ki so bili kandidati za te- rapije z navedenimi zdravili. Pri vseh bolnikih želenih od- merkov, pogosto sicer pri uporabi izven odobrenih indikacij, vključno s starostjo, ni možno doseči z obstoječimi oblikami. Zato se je pojavila potreba po razvoju in uvedbi novih ma- gistralnih zdravil iz navedenih zdravil v klinično prakso. Ker se potreba po pripravi magistralnega zdravila pogosto pojavi zaradi kliničnega stanja bolnika nenadoma in je po- treben hiter odziv bolnišnične lekarne, priprava optimalne farmacevtske oblike ni možna vedno takoj in se postopek priprave zdravila (predvsem farmacevtsko obliko) izboljšuje tekom uporabe zdravila. Velikokrat je potrebno skleniti kompromis med pričakovanji predpisovalca in bolnika, li- teraturnimi podatki o stabilnosti določene farmacevtske oblike (če obstajajo) in razpoložljivostjo zdravila ali vhodne substance, iz katere se magistralno zdravilo pripravi. Tudi v primeru izdelave magistralnega zdravila, ki vsebuje drugo zdravilno učinkovino v obstoječem vehiklu, je postopek vse prej kot enostaven, saj je potrebno poiskati najboljšo recepturo z vidika enostavnosti priprave, ustrezne stabil- nosti in sprejemljivosti bolnika. 2IZZIVI PRI PRIPRAVIMAGISTRALNIH ZDRAVIL VUNIVERZITETNEM KLINIČNEM CENTRU LJUBLJANA Razlogov, ki terjajo kontinuirano uvajanje in optimizacijo pri- prave magistralnih zdravil v okolju terciarne bolnišnice, je več in so povezani tako s specifiko populacije bolnikov, ki se v bolnišnici zdravijo, kot tudi posebnostjo slovenskega trga zdravil in (ne)zanimanjem za trženje določenih industrijsko nakupa zdravila pridobijo na ZZZS tudi odobritev priprave magistralnega zdravila. Tega lahko v tem primeru izdela tudi lokalna lekarna in za bolnika poenostavi preskrbo z magistralnim zdravilom. V času epidemije smo se v Lekarni UKCL za potrebe zdrav - ljenja kovidnih bolnikov morali usmeriti v pripravo novih magistralnih zdravil, ki niso nove formulacije ali farmacevt- ske oblike, ampak gre za izdelke, pri katerih farmacevtska industrija ni prilagodila volumnov. Primeri so: • esketamin raztopina za infundiranje 25 mg/mL v volumnu 50 mL (registrirano zdravilo ima volumen 2 mL), • midazolam raztopina za infundiranje 5 mg/mL v volumnu 100 mL (registrirano zdravilo ima volumen 10 mL), • fentanil raztopina za infundiranje 50 µg/mL v volumnu 100 mL (registrirano zdravilo ima volumen 10 mL). Za vsa tri nova magistralna zdravila smo morali razviti ce- loten tehnološki postopek s kompletno analizo. Nabava substanc je izjemno zahtevna (izvozno-uvozna dovoljenja), saj je bila logistika v času epidemije še posebno zahtevna. Serijska priprava omenjenih raztopin za infundiranje je pred- stavljala poseben izziv: usklajevanje uvoza/nabave učin- kovin, zaloge pripravkov in predvidevanje, koliko časa bo kovidno stanje zahtevalo povečano porabo … 2.2 SPECIFIČNA STANJA BOLNIKA V določenih primerih, kot je uvedba ketogene diete pri bol- niku, kar vključuje tudi zdravila, obstoječa zdravila zaradi vsebnosti sladkorjev niso primerna. Bolniki z rezistentnimi epilepsijami smejo v teh primerih zaužiti minimalne količine ogljikovih hidratov z namenom spodbujanja nastanka keto- nov (4). Čeprav imamo v UKCL na voljo ustrezne peroralne suspenzije z antiepileptiki, te v večini primerov zaradi vse- bnosti sladkorjev v suspenzijskih podlagah niso ustrezne. V teh primerih sta na voljo priprava peroralnega praška brez laktoze (npr. s smukcem kot pomožno snovjo) ali peroralne suspenzije s prilagojeno sestavo podlage in ustreznim rokom uporabnosti. Slednja opcija je za uporabnika in izdelavo pri- mernejša, saj omogoča enostavno titracijo odmerka. Individualen pristop je potreben tudi pri bolnikih, ki imajo za aplikacijo zdravil vstavljene sonde (npr. nazogastrično). V na- daljevanju je opisan pristop k pripravi peroralne emulzije s tretinoinom za bolnico z akutno promielocitno levkemijo (APL). 2.3 OPTIMIZACIJA PRIPRAVE MAGISTRALNIH ZDRAVIL V Lekarni UKCL si prizadevamo za uporabo »standardizi- ranih« magistralnih zdravil, kjer je le-ta možna. V primeru peroralnih farmacevtskih oblik to pomeni uporabo tekočih večodmernih (sirupi, raztopine in suspenzije) namesto trdnih oblik. Poleg lažje priprave, po navadi daljše stabilnosti, možnosti priprave na zalogo (zdravilo je tako na voljo ho- spitaliziranim bolnikom kot tudi ob odpustu), pomeni stan- dardizacija tudi bolj enostaven postopek preskrbe z zdra- vilom za oddelke, ki slednjega naročajo, kot tudi strukturiran vnos v šifrant za e-predpisovanje. Priprava na zalogo je zaželena predvsem pri zdravilih, ki vsebujejo nevarne učinkovine po klasifikaciji NIOSH (cito- statiki, imunusupresivi ipd). in terjajo pripravo v posebnih pogojih (5). Zaradi prostorskih in kadrovskih omejitev je smiselno, da so navedena zdravila v smiselnih količinah na razpolago za izdajo takoj. Tako lahko zagotovimo z ustreznim načrtovanjem nemoteno preskrbo kot tudi ra- cionalno uporabo zdravila, prostorov in kadrovskih kapa- citet. Določeni oddelki UKCL (večina oddelkov Pediatrične kli- nike, Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja, do- ločene enote intenzivne terapije) uporabljajo klinični infor- macijski sistem, ki omogoča elektronsko predpisovanje zdravil na e-terapijski list. V primeru »standardiziranega« magistralnega pripravka (npr. peroralne suspenzije) farma- cevti Lekarne UKCL, ki vzdržujemo šifrant za e-predpiso- vanje, lahko vnesemo določene podatke (kot je nelastniško ime, ATC-koda, koncentracija, pot aplikacije) za posamičen pripravek. Ob predpisu lahko tako zaledni sistemi preverijo potencialne interakcije in alergije (ki so vezane na učinko- vino), na obrazcu za predpis (in kasneje aplikacijo) sta pri- kazana tako odmerek kot volumen zdravila, kar izboljša varnost. Ob ustrezni povezavi različnih informacijskih rešitev je možno tudi naročanje zdravila za točno določenega bol- nika, prepoznava zdravila preko EAN-kode (6,7), ipd. 2.4 PRIMERI 2.4.1 6-merkaptopurin 6-merkaptopurin (v nadaljevanju merkaptopurin) je cito- statik, ki se uporablja peroralno v času indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja akutne limfoblastne levkemije (ALL) in APL. Na slovenskem tržišču je bilo do leta 2017 na voljo samo zdravilo v obliki tablet (Puri-Nethol 50 mg tablete®, razvrščene na P-listo), zato se je zdravilo v od- merkih, ki jih ni bilo možno doseči s tabletami, pripravljalo v obliki peroralnih praškov, predvsem za hospitalizirane bolnike. V letu 2017 se je na trgu pojavila peroralna suspenzija (Xa- luprine 20 mg/mL peroralna suspenzija®), ki se je najprej izdajala bolnikom v breme UKCL, nato pa od julija 2020 v 345 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I breme ZZZS. Žal smo bili marca 2021 seznanjeni, da bo zaradi ekonomskih razlogov imetnik dovoljenja prenehal s trženjem peroralne suspenzije (8). Marca 2021 smo ponovno pričeli s pripravo peroralnih pra- škov, tako za hospitalizirane bolnike kot tudi za krajši čas zaradi pomanjkanja tablet za bolnike na vzdrževalnem zdravljenju. Zaradi prepoznanih prednosti tekoče peroralne farmacevtske oblike smo na pobudo predpisovalcev pri- dobili recepturo za peroralno suspenzijo v podlagi Ora- Blend® v koncentraciji 25 mg/mL (torej podobno, kot je bilo industrijsko proizvedeno zdravilo) (9). Na podlagi opa- žanj uporabnikov smo spremenili volumen pripravljene raz- topine (40 mL namesto 50 mL, saj je zdravilo po odprtju uporabno samo 30 dni). Pripravo zdravila lahko sedaj predvidimo glede na stanje zalog vnaprej, prav tako ne opažamo potrebe po urgentni pripravi zdravila. 2.4.2 S-adenozilmetionin S strani lečečega zdravnika smo bili marca 2022 obveščeni, da se v Slovenijo iz tujine vrača takrat 13-mesečna bolnica z redko boleznijo, pomanjkanjem metilentetrahidrofolatne reduktaze (MTHFR), ki bo v terapiji potrebovala peroralno nadomeščanje folinske kisline (predviden odmerek 7,5 mg) in S-adenozilmetionina (ademetionina) v predvidenem od- merku 200 mg dvakrat dnevno. Kalcijev folinat je na voljo v obliki 15 mg trdih kapsul kot zdravilo z dovoljenjem za promet (nerazvrščeno), zato iz- delava magistralnega zdravila ni predstavljala problema. Ademetionin v obliki 500 mg gastrorezistentnih tablet je zdravilo iz interventnega uvoza na pobudo UKCL (8). Lite- raturnih podatkov, zakaj obstaja industrijsko proizvedeno zdravilo v obliki gastrorezistentnih tablet, nismo mogli pri- dobiti. Iz posredovane dokumentacije tujega centra in po- datkov staršev smo izvedeli, da starši zdravilo neposredno pred aplikacijo zdrobijo, podatka, katero industrijsko proiz- vedeno zdravilo v navedenem odmerku pa pri tem upora- bljajo, nismo mogli dobiti. Po vztrajanju staršev, da tuji zdravniki pri drobljenju tablet niso imeli pomislekov, smo za bolnico pripravili peroralne praške iz gastrorezistentnih tablet v odmerku 200 mg. Nekaj tednov po začetku uporabe so starši obvestili slo- venskega lečečega zdravnika, da je prišlo do organolepti- čne spremembe izdelanih praškov (zlepljenje). Ker zaradi lastnosti učinkovine oz. farmacevtske oblike izdelava ma- gistralnega pripravka ni možna, je bil na koncu s predpi- sovalcem sprejet kompromis, da se odmerek zdravila po- viša na 250 mg (dvakrat dnevno). Tablete imajo namreč delilno zarezo, zato lahko starši pred aplikacijo polovico tablete zdrobijo, drugo polovico pa aplicirajo še isti dan prav tako zdrobljeno. Alternativa je bila tudi uporaba pre- hranskega dopolnila, vendar ima uporaba zdravila zaradi preverjene vsebnosti učinkovite v tem primeru prednost. 2.4.3 Tretinoin Jeseni 2021 je bila na Pediatrični kliniki in Kliničnem oddelku za inteznivno interno medicino zaradi zdravljenja APL ho- spitalizirana takrat 21-letna bolnica s pridruženimi bolez- nimi, med drugim z Downovim sindromom, zaradi česar je imela tudi težave pri prejemanju zdravil v trdni obliki. V he- matoonkološki terapiji je prejemala arzenov trioksid v obliki infuzije (enkrat dnevno) in peroralno tretinoin v odmerku 20 mg, prav tako enkrat dnevno. Zaradi vstavljene nazo- gastrične sonde bolnica ni mogla zaužiti kapsul. Pridobili smo recepturo za peroralno emulzijo s tretinoinom (2,5 mg/mL), ki se jo lahko aplicira preko nazogastrične sonde (10,11). Sama priprava je tehnično zahtevna, saj je potrebno mehke kapsule v brizgi za končno uporabo naj- prej raztopiti v vodi z uporabo vodne kopeli, temu pa se doda še srednjeverižne trigliceride, da nastane emulzija. Aplikacija zdravila je pri bolnici potekala brez težav. Lekarna UKCL je zdravilo pripravljala tudi po koncu bolnišničnega zdravljenja, saj je šlo pri bolnici, kot omenjeno, za težave pri prejemanju trdnih peroralnih farmacevtskih oblik. 2.5 OBSEG DELA V Lekarni UKCL pripravljamo magistralna zdravila tako za hospitalizirane bolnike kot tudi bolnike, ki se z magistralnimi zdravili zdravijo doma, a jih bolniki ne morejo prejeti v lo- kalnem okolju. Obseg pripravljenih magistralnih zdravil v letu 2021, namenjen primarno pediatrični populaciji bolni- kov, je predstavljen v preglednici 1. 3NOVOSTI V letih 2021 in 2022 smo v Lekarni UKCL uvedli oz. razvili, tako na pobudo predpisovalcev oz. uporabnikov kot tudi glede na lastne ocene, med drugimi naslednja magistralna zdravila: • Za potrebe Očesne klinike smo razvili očesni injekciji s peginterferonom alfa-2a (injekcija za oko 11 µg/0,1 mL in ganciklovir injekcija za oko v dveh jakostih 2 mg/ 0,05 mL in 2 mg/0,1 mL). 346 IZ Z IV I I N N O V O S TI P R I P R IP R A V I M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V U N IV E R Z IT E TN E M K LI N IČ N E M C E N TR U L JU B LJ A N A farm vestn 2022; 73 • Za potrebe torakalne kirurgije smo razvili pripravek za aplikacijo v intraplevralni prostor – tkivni aktivator plaz- minogena (alteplaza) 1 mg/mL 10 mL. Izdelek se hrani v zamrzovalniku. • Za potrebe Pediatrične klinike smo razvili pet novih peroralnih suspenzij oz. raztopin: merkaptopurin 25 mg/mL 40 mL, tiogvanin 20 mg/mL 30 mL, sulfasalazin 100 mg/mL 50 mL, in prednizolon (v obliki natrijevega fosfata) 3 mg/mL 50 mL (izboljšana topnost in manj ne- prijeten okus) in aripiprazol suspenzijo 1 mg/mL. • Za potrebe anesteziologije smo uvedli pripravo protibo- lečinske obsklepne mešanice za lokalno infiltracijo v ko- leno. • Za potrebe Pediatrične klinike smo razvili pripravek za rektalno aplikacijo kloralhidrata v treh jakostih, ki omogoča aplikacijo točnega odmerka zdravila. • Za potrebe Pediatrične klinike smo razvili proizvodnjo ok- sibutinin 0,5 mg/mL raztopine za intravezikalno aplika- cijo. • Zaradi pomanjkanja zdravila Actilyse Cathflo 2 mg ® na tržišču smo pripravili nov tehnološki postopek priprave iz zdravila v višji jakosti, ki je še na voljo na tržišču, in za- mrzovanja magistralnega zdravila. 4SKLEP Priprava magistralnih zdravil v Lekarni UKC Ljubljana po- gosto zaradi stanja bolnika, nujnosti priprave, odsotnosti ustreznih farmacevtskih oblik in pomanjkanja literaturnih podatkov pomeni svojevrsten izziv. Čeprav v večini primerov lahko izdelamo magistralno zdravilo, ki je optimalno za upo- rabo pri bolniku, je potrebno občasno v sodelovanju s pred- pisovalci skleniti določene kompromise, kot so krajši rok uporabnosti, manj ustrezna farmacevtska oblika ali alter- nativna uporaba (izven odobrenih indikacij ali poti aplikacije) obstoječih industrijsko proizvedenih zdravil. V slovenskem okolju se zaradi majhnosti trga srečujemo tudi s potrebo po pripravi magistralnih zdravil, ki imajo na tujih trgih ustre- zne alternative v obliki industrijsko proizvedenih zdravil. Kljub temu se farmacevti trudimo, da priskrbimo ali izde- lamo optimalno magistralno zdravila za posamičnega bol- nika za zagotavljanje kliničnih, humanističnih in ekonomskih izidov zdravljenja, tako tekom zdravljenja v bolnišnici kot kasneje ob odpustu v domače okolje. 5LITERATURA: 1. van der Zanden TM, Mooij MG, Vet NJ, Neubert A, Rascher W, Lagler FB, et al. Benefit-Risk Assessment of Off-Label Drug Use in Children: The Bravo Framework. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):952–65. 2. EMA. CellCept [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cited 16. August 2022]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cellce pt 3. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije- Povračila stroškov nakupa zdravil [Internet]. [cited 16. August 2022]. Available from: https://zavarovanec.zzzs.si/wps/portal/portali/azos/zdravila_zivil a/izj_pov_zdravil/!ut/p/z1/04_Sj9CPykssy0xPLMnMz0vMAfIjo8zi zQx8HT08DQw93A0NnQ08vZwtTIyDw4wNPEz0C7IdFQGStdV s/ 4. Kossoff EH, Zupec‐Kania BA, Auvin S, Ballaban‐Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 21. maj 2018;3(2):175–92. 5. NIOSH list of antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings, 2016. (Supersedes 2014-138). 29. april 2022 [cited 16. August 2022]; Available from: https://www.cdc.gov/niosh/docs/2016-161/default.html 6. HIMMS Europe. Children’s Hospital Ljubljana achieves HIMSS Analytics EMRAM Stage 6. 7. 2017 EMRAM trailblazers [Internet]. Healthcare IT News. 2018 [cited 23. januar 2021]. Available from: https://www.healthcareitnews.com/news/2017-emram- trailblazers 8. Centralna baza zdravil [Internet]. [cited 11. August 2022]. Available from: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search/$searchForm?Sear chView 9. Peacock GF, Sauvageot J, Hill A, Killian A. Evaluation of the Stability of Mercaptopurine Suspension Compounded in a 347 farm vestn 2022; 73 S TR O K O V N I Č LA N K I Preglednica 1: Število izdelanih magistralnih pripravkov v letu 2021. Table 1: Number of extemporaneously prepared medicines in 2021. Farmacevtska oblika Količina (kosi) Peroralni prašek 10.027 Peroralna suspenzija, sirup 19.020 Svečke za otroke 5917 Commercial Vehicle and the Determination of an Appropriate Beyond-use Date. Int J Pharm Compd. februar 2016;20(1):81– 5. 10. Przybylski DJ, Jared JR, Fallon MJ. Extemporaneous compounding and administration of tretinoin slurry for acute promyelocytic leukemia. J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract. oktober 2021;27(7):1779–83. 11. Standard Formulations | Michigan Pediatric Safety Collaboration [Internet]. [cited 16. August 2022]. Available from: https://www.mipedscompounds.org/standard-formulations 348 IZ Z IV I I N N O V O S TI P R I P R IP R A V I M A G IS TR A LN IH Z D R A V IL V U N IV E R Z IT E TN E M K LI N IČ N E M C E N TR U L JU B LJ A N A farm vestn 2022; 73 MIN ERALI, AMTVI INI K Fe 2n + Z + C 2+ Mg2+ 2+a edniki rU ..sfd.siwww Naš cilj so zdravi in srečni ljudje. Smo veledrogerija za prodajo zdravil z najširšo ponudbo izdelkov za humano in veterinarsko medicino v Sloveniji. Odlikujejo nas hitrost, varnost in zanesljivost. Svoje delo opravljamo srčno in predano. Prav zaradi tega nam zaupajo številne lekarne in bolnišnice ter druge zdravstvene in veterinarske ustanove. Zavedamo se, da nam prihodnost ponuja nešteto izzivov. Premagamo jih lahko z nenehnim izpopolnjevanjem. S kakovostnimi storitvami in s široko izbiro zdravil ter drugih izdelkov bomo zaupanje svojih kupcev opravičevali tudi v prihodnje! 01 470 98 00 | www.kemofarmacija.si Pot do zdravja Infi n iti M RM