478 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 479Nobelove nagrade za leto 2021 • Nobelova nagrada za fiziko Nobelova nagrada za fiziko • Nobelove nagrade za leto 2021
Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacija
tudi kvantni kaos – za pomemben preboj na 
tem področju pa utegne biti kdaj podeljena 
tudi fizikalna Nobelova nagrada.
Viri:
Benzi, R., Parisi, G., Sutera, A., Vulpiani, A., 1982: 
Stochastic resonance in climatic change. Tellus, 34: 1, 10-
15. DOI: 10.3402/tellusa.v34i1.10782.   https://www.
tandfonline.com/doi/abs/10.3402/tellusa.v34i1.10782. 
Dostop 17. februarja 2022.
Bruckner, Th., Hooss, G., Füssel, H.-M., Hasselmann, 
K., 2003: Climate system modeling in the framework 
of the tolerable windows approach: the ICLIPS 
climate model. Climatic Change, 56: 119-137. DOI: 
10.1023/A:1021300924356. https://www.researchgate.
net/publication/226524566_Climate_System_Modeling_
in_the_Framework_of_the_Tolerable_Windows_
Approach_The_ICLIPS_Climate_Model. Dostop 17. 
februarja 2022.
Frankignoul, C., Hasselmann, K., 1977: Stochastic 
climate models. Part II, Application to sea-surface 
temperature anomalies and thermocline variability. 
Tellus, 29 (4): 289-305. DOI: 10.3402/tellusa.
v29i4.11362, https://www.tandfonline.com/doi/
abs/10.3402/tellusa.v29i4.11362. Dostop 17. februarja 
2022.
Friedrich, T., Timmermann, A., Tigchellar, M., Timm, 
O., Ganopolski, A., 2016: Nonlinear climate sensitivity 
and its implications for future greenhouse warming. 
Science Advances, 2  (11). DOI: 10.1126/sciadv.1501923. 
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1501923. 
Dostop 17. februarja 2022.
Ghofraniha, N., Viola, I., Di Maria, F., Barbarella, G., 
Gigli, G., Leuzzi, L., Conti, C., 2015: Experimental 
evidence of replica symmetry breaking in random lasers. 
Nature Communications, 6: 6058. https://www.nature.
com/articles/ncomms7058. Dostop 17. februarja 2022.
Haeberli, M., Baggenstos, D., Schmitt, J., Grimmer, M., 
Michel, A., Kellerhals, Th., Fischer, H., 2021: Snapshots 
of mean ocean temperature over the last 700 000 years 
using noble gases in the EPICA Dome C ice core. Climate 
of the Past, 17 (2): 843. DOI: 10.5194/cp-17-843-2021. 
https://www.researchgate.net/publication/344689911. 
Dostop 17. februarja 2022.
Hasselmann, K., 1976: Stochastic climate models. 
Part I, Theory. Tellus, 28: 473-485. DOI: 10.3402/
tellusa.v28i6.11316. https://doi.org/10.3402/tellusa.
v28i6.11316. Dostop 17. februarja 2022.
Hasselmann, K., 1993: Optimal Fingerprints for the 
Detection of Time-dependent Climate Change. Journal 
of Climate, 6 (10): 1957-1971. DOI: https://doi.
org/10.1175/1520-0442(1993)006<1957:OFFTDO>2.0.
CO;2. Dostop 17. februarja 2022.
Hegerl, G. C., Hasselmann, K., Cubasch, U., Mitchell, 
J. F. B., Roeckner, E., Voss, R., Waszkewitz, J., 1997: 
Multi-fingerprint detection and attribution analysis 
of greenhouse gas, greenhouse gas-plus-aerosol and 
solar forced climate change. Climate Dynamics, 13 (9):  
613-634. https://link.springer.com/article/10.1007/
s003820050186. Dostop 17. februarja 2022. 
Hegerl, G., Zwiers, F., Tebaldi, C., 2011: Patterns of 
change: whose fingerprint is seen in global warming? 
Environmental Research Letters, 6 (4): 044025. 
Doi:10.1088/1748-9326/6/4/044025. https://iopscience.
iop.org/article/10.1088/1748-9326/6/4/044025. Dostop 
17. februarja 2022.
IPCC 2021: Climate Change 2021: The Physical Science 
Basis Working Group I Contribution to the Sixth 
Assessment Report of the Intergovernmental Panel on 
Climate Change, 31 str. https://www.ipcc.ch/report/ar6/
wg1/downloads/report/IPCC_ AR6_WGI_SPM_final.
pdf.  Dostop 1. februarja 2021.
Kopp, G., Lean, J. L., 2011: A new, lower value of 
total solar irradiance: Evidence and climate significance. 
Geophysical Research Letters, 38 (1): L01706. 
Doi:10.1029/2010GL045777. https://www.researchgate.
net/publication/251438362. Dostop 17. februarja 2022.
Ljubotina, M., Žnidarič, M., Prosen, T., 2019: Kardar-
Parisi-Zhang physics in the quantum Heisenberg magnet. 
Physical Review Letters, 122: 210602. https://journals.
aps.org/prl/abstract/10.1103/PhysRevLett.122.210602. 
Dostop 17. februarja 2022.
Manabe, S., Strickler, R., 1964: Thermal Equilibrium of 
the Atmosphere with a Convective Adjustment. Journal of 
the Atmospheric Sciences, 21 (4): 361-385, (ametsoc.org). 
Dostop 17. februarja 2022.
Manabe, S., Smagorinsky, J., Strickler, R. F., 1965: 
Simulated Climatology of General Circulation with a 
Hydrologic Cycle. Monthly Weather Review, 93 (12): 
769-798, (ametsoc.org). Dostop 17. februarja 2022.
Manabe, S., Wetherald, R., 1967: Thermal Equilibrium 
of the Atmosphere with a Given Distribution of Relative 
Humidity. Journal of the Atmospheric Sciences, 24 (3): 
241-259. 
https://journals.ametsoc.org/view/journals/at
sc/24/3/1520-0469_1967_024_0241_teotaw_2_0_
co_2.xml. Dostop 17. februarja 2022.
Manabe, S., Wetherald, R. T., 1975: The Effects of 
Doubling the CO2 Concentration on the climate of a 
General Circulation Model. Journal of the Atmospheric 
Sciences, 32 (1): 3-5. DOI: https://doi.org/10.1175/1520-
0469(1975)032<0003:TEODTC>2.0.CO;2. Dostop 17. 
februarja 2022.
Max-Planck-Gesellschaft, 2021: https://www.mpg.
de/17673145/klaus-hasselmann-nobel-prize-physics-
2021-background. 
Milanković, M., 1941: Kanon der Erdbestrahlung und 
seine Anwendung auf das Eiszeitenproblem. Königlich 
Serbische Akademie, Belgrad, 633 str. Dostop 17. 
februarja 2022.
Nobelov odbor, 2021: https://www.nobelprize.org/prizes/
physics/2021/. Dostop 17. februarja 2022.
Parisi, G., 1979a: Toward a Mean Field Theory for 
Spin Glasses. Physics Letters A, 73 (3): 203-205. 
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/
pii/0375960179907084. Dostop 17. februarja 2022.
Parisi, G., 1979b: Infinite number of order parameters 
for spin-glasses. Physical Review Letters, 43, 1754. 
https://journals.aps.org/prl/issues/43/23. Dostop 17. 
februarja 2022.
Phillips, N. A., 1956: The general circulation of the 
atmosphere: A numerical experiment. 
Quarterly Journal of the Royal Meteorological 
Society, 82 (352): 123-164. https://doi.org/10.1002/
qj.49708235202. Dostop 17. februarja 2022.
Rakovec, J., 2009: Metode paleoklimatologije. Proteus, 
72 (2): 54-64. http://www.proteus.si/wp-content/
uploads/2016/11/proteus-oktober-09-low.pdf. Dostop 17. 
februarja 2022.
Smagorinsky, J., Manabe, S., Holloway, J. L., 
1965: Numerical Results from a Nine-Level General 
Circulation Model of the Atmosphere. Monthly 
Weather Review, 93 (12): 727-768. DOI: https://doi.
org/10.1175/1520-0493(1965)093<0727:NRFANL>2.3.
CO;2. Dostop 17. februarja 2022.
Stephens, G. L., O’Brien, D., Webster, P. J., 
Pilewski, P., Kato, S., Li, J., 2015: The albedo of 
Earth. Reviews of Geophysics, 53 (1): 141–163. doi: 
10.1002/2014RG000449. https://agupubs.onlinelibrary.
wiley.com/doi/full/10.1002/2014RG000449. Dostop 17. 
februarja 2022.
Talagrand, M., 2006: The Parisi Formula. Annals 
of Mathematics, 163: 221-263. http://annals.math.
princeton.edu/wp-content/uploads/annals-v163-n1-p04.
pdf. Dostop 17. februarja 2022.
Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo 
zdravilnih učinkovin na tarčno mesto
Tilen Kopač, Aleš Ručigaj, Matjaž Krajnc
Ciljna dostava zdravilnih učinkovin v že-
lenih koncentracijah na tarčno mesto delo-
vanja v človeškem telesu je eno izmed naj-
pomembnejših raziskovalnih področij v me-
dicini in farmaciji. Danes poznamo mnogo 
učinkovin za zdravljenje najrazličnejših bo-
lezni, vendar pa je glavni problem dostava 
učinkovin na želeno mesto delovanja (Chai 
in sod., 2017). Različne bolezni najpogosteje 
zdravimo z zdravili v obliki tablet, kar po-
meni, da se tablete začnejo raztapljati že v 
ustih. Želeno mesto učinkovina zato doseže 
v bistveno nižji koncentraciji. Da bi se te-
mu izognili, povečujejo začetno koncentra-
cijo zdravilne učinkovine, kar pa ima lah-
ko številne nezaželene stranske učinke, saj 
učinkovina med transportom (potovanjem) 
skozi požiralno votlino vpliva na zdrava 
tkiva. Ob previsoki začetni koncentraciji 
zdravilne učinkovine v tableti lahko pride 
do negativnega delovanja na zdrave dele v 
človeškem telesu, kar zdravstveno stanje le 
še poslabša. Natančno odmerjanje je še po-
sebej težavno ali nemogoče pri zelo močnih 
zdravilih. Vnašanje zdravil v telesne votline 
(rektalno, vaginalno) je pogosto nepraktično 
ali neizvedljivo, saj se učinkovine na mestu 
delovanja lahko razgradijo (na primer zaradi 
nizkega pH v želodcu) in povzročijo lokal-
no draženje ali poškodbe, zlasti ko je kon-
centracija zdravila visoka (Vashist in sod., 
2013). Zaradi navedenih negativnih lastno-
sti klasičnih načinov apliciranja (vnašanja) 
zdravil je ključnega pomena, da zdravilno 
učinkovino dostavimo izključno na mesto 
delovanja. Pri tem zaščitimo učinkovino 
480 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 481Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
pred razkrojevalnimi dejavniki v človeškem 
telesu in onemogočimo negativno delova-
nje učinkovine na neželenih mestih med 
prenosom. Po drugi strani na takšen način 
zmanjšamo koncentracijo zdravila (niso po-
trebne presežne koncentracije zaradi more-
bitnih izgub med prenosom) in tako zniža-
mo obremenitev zdravljenja na bolnika. 
Poleg tarčne dostave zdravilnih učinkovin 
na želeno mesto je ključnega pomena hitrost 
sproščanja učinkovine na tem mestu, ki je 
odvisna od vrste in koncentracije učinkovi-
ne, uporabe (aplikacije), vrste bolezni in faze 
zdravljenja. Glede na stanje bolezni in učin-
kovine lahko načrtujemo hidrogel, iz katere-
ga se učinkovina sprošča z nadzorovano hi-
trostjo. Tarčna dostava zdravilnih učinkovin 
in nadzorovana hitrost sproščanja na ciljnem 
mestu tako znižata obremenitev bolnika, 
povišata učinkovitost zdravljenja, zmanjšata 
negativne stranske učinke zdravljenja in tudi 
znižata ceno zdravljenja. Razvoj dostavnih 
sistemov učinkovin z nadzorovanim sprošča-
njem je zato eno izmed najbolj raziskovanih 
področij v medicini in farmaciji. Med do-
stavnimi sistemi so najbolj razširjeni hidro-
geli (Hoare, Kohane, 2008). Uporabljajo se 
za oralno, očesno, povrhnjično, rektalno in 
podkožno aplikacijo. Pogosto so uporabljeni 
v klinični praksi in eksperimentalni medici-
ni za široko paleto aplikacij. Poleg uporabe 
v dostavnih sistemih učinkovin se hidrogeli 
uporabljajo v tkivnem inženirstvu in rege-
nerativni medicini (zaradi visoke vsebnosti 
vode, poroznosti in mehke strukture so bolj 
kot kateri koli drugi sintetični biomateriali 
podobni naravnim tkivom, zato jih upora-
bljajo v proizvodnji kontaktnih leč, higienič-
nih izdelkov, matric v tkivnem inženirstvu, 
v sistemih dostave zdravil in tudi za oskrbo 
ran), diagnostiki, celični imobilizaciji, za lo-
čevanje biomolekul ali celic in kot pregradni 
materiali za uravnavanje bioloških adhezij 
(Chai in sod., 2017; Hoare, Kohane, 2008).
Hidrogeli
V literaturi navajajo več različnih definicij 
hidrogelov. Najpogosteje omenjajo, da je hi-
drogel zamrežena polimerna mreža, ki na-
brekne v vodi. Pogosto hidrogel definirajo 
tudi kot polimerni material, ki ima sposob-
nost, da nabrekne in v svoji strukturi zadrži 
pomemben delež vode, vendar se v vodi ne 
raztopi (Ahmed, 2015). Če povzamemo, hi-
drogeli so lahko izdelani iz skoraj katerega 
koli vodotopnega polimera, ki ima sposob-
nost povezovanja polimernih verig z različ-
nimi interakcijami v trirazsežno polimerno 
mrežo. Ta proces imenujemo zamreževanje. 
Polimerna mreža mora biti hidrofilna, kar 
ji omogoča sposobnost absorpcije velike ko-
ličine vode ali drugih bioloških tekočin. Ta 
proces imenujemo nabrekanje. Nabrekanje 
lahko ponazorimo kot polnjenje mreže z 
vodo, podobno kot na primer polnjenje vo-
dnega balona. Pri nabrekanju se polimerna 
mreža razširi in pri tem spremeni mehanske 
lastnosti. Sposobnost hidrogelov, da absor-
birajo vodo (nabrekajo), izvira iz hidrofilnih 
funkcionalnih skupin, ki so pritrjene na po-
vršini polimerov (najpogosteje gre za hidro-
ksilne funkcionalne skupine –OH). Hidro-
filne skupine v polimerni mreži postanejo v 
vodnih medijih hidrirane (spojene z vodo) 
in tako tvorijo hidrogelno strukturo. Na 
drugi strani pa zamrežitev med polimernimi 
verigami povzroči hidrofobnost mreže, kar 
povzroči odpornost proti raztapljanju. V tem 
trenutku material dobi hidrogelne lastnosti. 
Edinstvene f izikalne lastnosti, kot so vi-
soka vsebnost vode, mehkoba, f leksibilnost 
(spremenljivost) in biokompatibilnost (bio-
loška združljivost) so razlog, da so hidrogeli 
postali zelo priljubljeni v zdravstvenih raz-
iskavah. Njihovo visoko porozno strukturo 
lahko enostavno nadzorujemo z nadziranjem 
gostote zamreženja in z afiniteto hidrogelov 
do vodnega okolja, v katerem so nabrekli. 
Njihova poroznost prav tako dovoljuje na-
laganje zdravil v hidrogelno mrežo in jih 
kasneje sprosti s hitrostjo, odvisno od difu-
zijskega koeficienta majhne molekule oziro-
ma makromolekule učinkovine, skozi gelsko 
mrežo. Biološko združljivost spodbujamo z 
visoko vsebnostjo vode v hidrogelu, bioraz-
gradljivost in sprememba lastnosti hidrogle-
ne mreže, ki povzroči sproščanje učinko-
vine, pa sta posledica okoljskih dejavnikov 
(na primer spremembe v temperaturi, pH, 
električnem polju). Biorazgradljiva narava 
hidrogelov je prednost pri sistemih za do-
stavo zdravil, saj prvotna trirazsežna struk-
tura razpade v netoksične snovi. Hidroge-
lom lahko enostavno prilagajamo obliko, 
tako da se prilagodijo kateri koli obliki po-
vršine, na kateri se uporabljajo. To lastnost 
imenujeno deformabilnost. Kljub številnim 
prednostim pa imajo hidrogeli tudi števil-
ne omejitve. Visoka vsebnost vode in velik 
premer por lahko povzročita prehitro in ne-
nadzorovano sproščanje, kar pa je lahko tu-
di posledica prešibkih povezav v hidrogelni 
mreži. Pogosto sta težavi visoka koncentra-
cija in nehomogena razporeditev učinkovine 
po hidrogelu, kar je značilno predvsem za 
hidrofobne molekule. Nizka natezna trdnost 
številnih hidrogelov pa omejuje njihovo 
uporabo v nosilnih aplikacijah, kjer lahko 
pride do prehitrega raztapljanja ali nabre-
kanja od ciljnega mesta. Problematična je 
lahko tudi enostavnost uporabe. Kljub temu 
so nekateri hidrogeli dovolj deformabilni, da 
jih lahko vbrizgamo (injiciramo), ostale, bolj 
toge hidrogele pa je treba vstaviti kirurško. 
Takšne moramo kirurško vstaviti. Vsaka od 
omenjenih težav omejuje praktično uporabo 
hidrogelov za dostavo zdravil v zdravilne 
namene (Adepu in sod., 2021).
Hidrogele lahko razdelimo v več kategorij. 
Spodaj so naštete tiste, ki so ključne pri na-
črtovanju hidrogelov kot dostavnih sistemov 
učinkovin.
•	 Razvrstitev glede na izvor polimera, ki 
je lahko naravni ali sintetični. V me-
dicini in farmaciji prevladuje uporaba 
naravnih polimerov (biopolimerov) za-
radi značilnih želenih bioloških lastno-
sti: obnovljivosti, biološke združljivosti, 
biološke razgradljivosti in nizke toksič-
nosti. Najpogosteje uporabljeni naravni 
polimeri za pripravo hidrogelov so hi-
tozan, alginat, agar, karagen, celuloza, 
želatina, heparin, hialuronska kislina, 
pektin, skleroglukan in ksantan. Po dru-
gi strani pa lahko sintetičnim polimerom 
med sintezo lažje prilagajamo lastnosti, 
želene za načrtovanje hidrogelov. Zato 
so v zadnjih dveh desetletjih naravne hi-
drogele za različno uporabo postopoma 
nadomestili sintetični hidrogeli, ki imajo 
dolgo življenjsko dobo, visoko sposob-
nost vpijanja vode in visoko trdnost gela. 
Na srečo imajo sintetični polimeri obi-
čajno dobro definirane strukture, ki jih 
je mogoče spremeniti, da se zagotovita 
razgradljivost in funkcionalnost po meri. 
Hidrogele je mogoče sintetizirati iz čisto 
sintetičnih sestavin. Prav tako so stabilni 
v razmerah močnih nihanj temperature 
in pH. Najpogosteje uporabljeni sinte-
tični polimeri za pripravo hidrogelov so 
poliakrilamid, poli(N-izopropilakrila-
mid), poliakrilna kislina, polihidroksie-
tilmetakrilat, polietilen glikol in njegovi 
kopolimeri, polivinilpirolidon in polivi-
nil alkohol. 
•	 Razvrstitev glede na metodo priprave, 
ki lahko vsebuje uporabo več različnih 
polimerov. Homopolimerni hidrogeli se 
nanašajo na polimerno mrežo, ki izvira 
iz ene vrste monomera, ki je osnovna 
strukturna enota, sestavljena iz kate-
re koli polimerne mreže. Kopolimerni 
hidrogeli so sestavljeni iz dveh ali več 
različnih monomernih vrst z vsaj eno hi-
drofilno sestavino. Obstaja tudi multipo-
limerni hidrogel, ki je sestavljen iz dveh 
neodvisnih zamreženih sintetičnih in/ali 
naravnih polimernih sestavin, ki se na-
hajata v mrežni obliki. V takšnem hidro-
gelu je ena sestavina zamreženi polimer, 
druga pa nezamreženi polimer. 
480 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 481Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
pred razkrojevalnimi dejavniki v človeškem 
telesu in onemogočimo negativno delova-
nje učinkovine na neželenih mestih med 
prenosom. Po drugi strani na takšen način 
zmanjšamo koncentracijo zdravila (niso po-
trebne presežne koncentracije zaradi more-
bitnih izgub med prenosom) in tako zniža-
mo obremenitev zdravljenja na bolnika. 
Poleg tarčne dostave zdravilnih učinkovin 
na želeno mesto je ključnega pomena hitrost 
sproščanja učinkovine na tem mestu, ki je 
odvisna od vrste in koncentracije učinkovi-
ne, uporabe (aplikacije), vrste bolezni in faze 
zdravljenja. Glede na stanje bolezni in učin-
kovine lahko načrtujemo hidrogel, iz katere-
ga se učinkovina sprošča z nadzorovano hi-
trostjo. Tarčna dostava zdravilnih učinkovin 
in nadzorovana hitrost sproščanja na ciljnem 
mestu tako znižata obremenitev bolnika, 
povišata učinkovitost zdravljenja, zmanjšata 
negativne stranske učinke zdravljenja in tudi 
znižata ceno zdravljenja. Razvoj dostavnih 
sistemov učinkovin z nadzorovanim sprošča-
njem je zato eno izmed najbolj raziskovanih 
področij v medicini in farmaciji. Med do-
stavnimi sistemi so najbolj razširjeni hidro-
geli (Hoare, Kohane, 2008). Uporabljajo se 
za oralno, očesno, povrhnjično, rektalno in 
podkožno aplikacijo. Pogosto so uporabljeni 
v klinični praksi in eksperimentalni medici-
ni za široko paleto aplikacij. Poleg uporabe 
v dostavnih sistemih učinkovin se hidrogeli 
uporabljajo v tkivnem inženirstvu in rege-
nerativni medicini (zaradi visoke vsebnosti 
vode, poroznosti in mehke strukture so bolj 
kot kateri koli drugi sintetični biomateriali 
podobni naravnim tkivom, zato jih upora-
bljajo v proizvodnji kontaktnih leč, higienič-
nih izdelkov, matric v tkivnem inženirstvu, 
v sistemih dostave zdravil in tudi za oskrbo 
ran), diagnostiki, celični imobilizaciji, za lo-
čevanje biomolekul ali celic in kot pregradni 
materiali za uravnavanje bioloških adhezij 
(Chai in sod., 2017; Hoare, Kohane, 2008).
Hidrogeli
V literaturi navajajo več različnih definicij 
hidrogelov. Najpogosteje omenjajo, da je hi-
drogel zamrežena polimerna mreža, ki na-
brekne v vodi. Pogosto hidrogel definirajo 
tudi kot polimerni material, ki ima sposob-
nost, da nabrekne in v svoji strukturi zadrži 
pomemben delež vode, vendar se v vodi ne 
raztopi (Ahmed, 2015). Če povzamemo, hi-
drogeli so lahko izdelani iz skoraj katerega 
koli vodotopnega polimera, ki ima sposob-
nost povezovanja polimernih verig z različ-
nimi interakcijami v trirazsežno polimerno 
mrežo. Ta proces imenujemo zamreževanje. 
Polimerna mreža mora biti hidrofilna, kar 
ji omogoča sposobnost absorpcije velike ko-
ličine vode ali drugih bioloških tekočin. Ta 
proces imenujemo nabrekanje. Nabrekanje 
lahko ponazorimo kot polnjenje mreže z 
vodo, podobno kot na primer polnjenje vo-
dnega balona. Pri nabrekanju se polimerna 
mreža razširi in pri tem spremeni mehanske 
lastnosti. Sposobnost hidrogelov, da absor-
birajo vodo (nabrekajo), izvira iz hidrofilnih 
funkcionalnih skupin, ki so pritrjene na po-
vršini polimerov (najpogosteje gre za hidro-
ksilne funkcionalne skupine –OH). Hidro-
filne skupine v polimerni mreži postanejo v 
vodnih medijih hidrirane (spojene z vodo) 
in tako tvorijo hidrogelno strukturo. Na 
drugi strani pa zamrežitev med polimernimi 
verigami povzroči hidrofobnost mreže, kar 
povzroči odpornost proti raztapljanju. V tem 
trenutku material dobi hidrogelne lastnosti. 
Edinstvene f izikalne lastnosti, kot so vi-
soka vsebnost vode, mehkoba, f leksibilnost 
(spremenljivost) in biokompatibilnost (bio-
loška združljivost) so razlog, da so hidrogeli 
postali zelo priljubljeni v zdravstvenih raz-
iskavah. Njihovo visoko porozno strukturo 
lahko enostavno nadzorujemo z nadziranjem 
gostote zamreženja in z afiniteto hidrogelov 
do vodnega okolja, v katerem so nabrekli. 
Njihova poroznost prav tako dovoljuje na-
laganje zdravil v hidrogelno mrežo in jih 
kasneje sprosti s hitrostjo, odvisno od difu-
zijskega koeficienta majhne molekule oziro-
ma makromolekule učinkovine, skozi gelsko 
mrežo. Biološko združljivost spodbujamo z 
visoko vsebnostjo vode v hidrogelu, bioraz-
gradljivost in sprememba lastnosti hidrogle-
ne mreže, ki povzroči sproščanje učinko-
vine, pa sta posledica okoljskih dejavnikov 
(na primer spremembe v temperaturi, pH, 
električnem polju). Biorazgradljiva narava 
hidrogelov je prednost pri sistemih za do-
stavo zdravil, saj prvotna trirazsežna struk-
tura razpade v netoksične snovi. Hidroge-
lom lahko enostavno prilagajamo obliko, 
tako da se prilagodijo kateri koli obliki po-
vršine, na kateri se uporabljajo. To lastnost 
imenujeno deformabilnost. Kljub številnim 
prednostim pa imajo hidrogeli tudi števil-
ne omejitve. Visoka vsebnost vode in velik 
premer por lahko povzročita prehitro in ne-
nadzorovano sproščanje, kar pa je lahko tu-
di posledica prešibkih povezav v hidrogelni 
mreži. Pogosto sta težavi visoka koncentra-
cija in nehomogena razporeditev učinkovine 
po hidrogelu, kar je značilno predvsem za 
hidrofobne molekule. Nizka natezna trdnost 
številnih hidrogelov pa omejuje njihovo 
uporabo v nosilnih aplikacijah, kjer lahko 
pride do prehitrega raztapljanja ali nabre-
kanja od ciljnega mesta. Problematična je 
lahko tudi enostavnost uporabe. Kljub temu 
so nekateri hidrogeli dovolj deformabilni, da 
jih lahko vbrizgamo (injiciramo), ostale, bolj 
toge hidrogele pa je treba vstaviti kirurško. 
Takšne moramo kirurško vstaviti. Vsaka od 
omenjenih težav omejuje praktično uporabo 
hidrogelov za dostavo zdravil v zdravilne 
namene (Adepu in sod., 2021).
Hidrogele lahko razdelimo v več kategorij. 
Spodaj so naštete tiste, ki so ključne pri na-
črtovanju hidrogelov kot dostavnih sistemov 
učinkovin.
•	 Razvrstitev glede na izvor polimera, ki 
je lahko naravni ali sintetični. V me-
dicini in farmaciji prevladuje uporaba 
naravnih polimerov (biopolimerov) za-
radi značilnih želenih bioloških lastno-
sti: obnovljivosti, biološke združljivosti, 
biološke razgradljivosti in nizke toksič-
nosti. Najpogosteje uporabljeni naravni 
polimeri za pripravo hidrogelov so hi-
tozan, alginat, agar, karagen, celuloza, 
želatina, heparin, hialuronska kislina, 
pektin, skleroglukan in ksantan. Po dru-
gi strani pa lahko sintetičnim polimerom 
med sintezo lažje prilagajamo lastnosti, 
želene za načrtovanje hidrogelov. Zato 
so v zadnjih dveh desetletjih naravne hi-
drogele za različno uporabo postopoma 
nadomestili sintetični hidrogeli, ki imajo 
dolgo življenjsko dobo, visoko sposob-
nost vpijanja vode in visoko trdnost gela. 
Na srečo imajo sintetični polimeri obi-
čajno dobro definirane strukture, ki jih 
je mogoče spremeniti, da se zagotovita 
razgradljivost in funkcionalnost po meri. 
Hidrogele je mogoče sintetizirati iz čisto 
sintetičnih sestavin. Prav tako so stabilni 
v razmerah močnih nihanj temperature 
in pH. Najpogosteje uporabljeni sinte-
tični polimeri za pripravo hidrogelov so 
poliakrilamid, poli(N-izopropilakrila-
mid), poliakrilna kislina, polihidroksie-
tilmetakrilat, polietilen glikol in njegovi 
kopolimeri, polivinilpirolidon in polivi-
nil alkohol. 
•	 Razvrstitev glede na metodo priprave, 
ki lahko vsebuje uporabo več različnih 
polimerov. Homopolimerni hidrogeli se 
nanašajo na polimerno mrežo, ki izvira 
iz ene vrste monomera, ki je osnovna 
strukturna enota, sestavljena iz kate-
re koli polimerne mreže. Kopolimerni 
hidrogeli so sestavljeni iz dveh ali več 
različnih monomernih vrst z vsaj eno hi-
drofilno sestavino. Obstaja tudi multipo-
limerni hidrogel, ki je sestavljen iz dveh 
neodvisnih zamreženih sintetičnih in/ali 
naravnih polimernih sestavin, ki se na-
hajata v mrežni obliki. V takšnem hidro-
gelu je ena sestavina zamreženi polimer, 
druga pa nezamreženi polimer. 
482 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 483Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
•	 Razvrstitev glede na vrsto zamreževa-
nja, ki je lahko fizikalno ali kemijsko. 
Fizikalno zamreževanje je posledica 
povezovanja polimernih verig z van der 
Waalsovimi, hidrofobnimi, ionskimi, 
vodikovimi ali ostalimi elektrostatskimi 
vezmi. Takšno zamreževanje polimernih 
mrež ohranja njihovo biološko združlji-
vost, biološko razgradljivost in netoksič-
nost, zato se takšni mehanizmi pogosteje 
uporabljajo v medicinske in farmacevtske 
namene. Po drugi strani pa so kemijsko 
zamrežene polimerne mreže praviloma 
močnejše in bolj odporne proti zunanjim 
dražljajem. Pri kemijskem zamreževanju 
najpogosteje nastanejo kovalentne vezi 
med polimernimi verigami. 
•	 Razvrstitev glede na obstoj ali neobstoj 
električnega naboja na zamreženih ve-
rigah. Polimeri, ki tvorijo hidrogel, so 
lahko neionski (nevtralni), ionski (kati-
onski ali anionski), amfolitični, ki vse-
bujejo tako kisle kot bazične skupine, in 
zwitterionski, ki vsebujejo tako anionske 
kot kationske skupine v vsaki struktur-
ni ponavljajoči se enoti. Poznavanje ele-
ktričnega naboja na površini hidrogelov 
je ključnega pomena za načrtovanje hi-
drogelov s tarčno dostavo (glede na pH 
v okolju) in za izbiro združljivega za-
mreževalnega sredstva (za fizikalno ozi-
roma ionsko zamreževanje hidrogelov) 
(Ahmed, 2015). 
Načrtovanje hidrogelov za ciljno dostavo 
učinkovin na želeno mesto delovanja 
Hidrogel je, kot že omenjeno, zelo porozen 
material, pri čemer številne pore v hidrogel-
ni mreži izkoristimo za nalaganje zdravilne 
učinkovine. Ko je velikost por v hidrogelni 
mreži večja od velikosti molekule učinko-
vine, je omogočen prenos učinkovine v hi-
drogelno mrežo. Nato lahko velikosti por 
hidrogela zmanjšamo do te mere, da posta-
nejo manjše od velikosti učinkovine. V tem 
primeru je učinkovina ujeta v hidrogel in 
tako zaščitena pred razkrojevalnimi dejav-
niki v okolici ter s tem pripravljena za ciljno 
dostavo na tarčno mesto. Ko hidrogel pride 
do želenega mesta sproščanja, se pore hidro-
gela povečajo tako, da je omogočen prenos 
učinkovine iz hidrogela na tarčno mesto. 
Ta proces imenujemo sproščanje učinkovi-
ne. Načrtovanje hidrogelov za ciljno dostavo 
učinkovin na želeno mesto delovanja vklju-
čuje preučevanje spremembe velikosti por na 
tarčnem mestu. Zato je treba natančno pre-
učiti lastnosti tarčnega mesta in okolice za 
sproščanje ter ugotoviti bistveno spremembo 
tega okolja, ki sproži mehanizem sprošča-
nja. Ta mehanizem temelji na spremembi 
vrednosti pH ter spremembi temperature, 
ionske jakosti in električnega ali magnetne-
ga polja. Glede na kemijsko-biološke zna-
čilnosti človeškega telesa med mehanizmi 
sproščanja učinkovine prevladuje spremem-
ba v pH (Koetting in sod., 2015). Ključni 
parameter pri tovrstni nadzorovani in ciljni 
dostavi zdravilnih učinkovin je namreč vre-
dnost pH območja delovanja, kar pomeni 
potrebo po prilagoditvi lastnosti hidrogela 
v tolikšni meri, da sprememba vrednosti 
pH povzroči spremembo v njegovi strukturi 
(slika 1A). Kot je že bilo omenjeno, polime-
re za načrtovanje hidrogelov lahko delimo 
glede na prisotnost elektronskega naboja na 
površini. Sprememba okolja pH zato ta-
kšnim hidrogelom povzroči nabrekanje (šir-
jenje polimerne mreže in povečevanje por 
v hidrogelni mreži) ali krčenje (zmanjševa-
nje velikosti por v hidrogelni mreži) (slika 
1B). Pri tem kot mejna vrednost velja pKa 
funkcionalnih skupin z elektrostatskim na-
bojem. Anionski hidrogeli z negativnim na-
bojem na površini zaradi prisotnosti kislih 
funkcionalnih skupin (–COOH, –SO3H) 
nabrekajo v bolj bazičnem okolju (oziroma 
natančneje, ko je pH okolja višji od pKa 
funkcionalnih skupin) oziroma se skrčijo v 
bolj kislem okolju (pH manjši od pKa). Prav 
nasprotno velja za kationske hidrogele s po-
zitivnim nabojem na površini, ki so posledi-
ca bazičnih skupin (–NH2) (Kocak in sod., 
2016). V posebnih primerih, pri prenizki 
gostoti zamreženja, lahko nabrekanje pote-
ka do popolnega razpada hidrogelne mreže 
in nenadzorovane sprostitve učinkovine na 
tarčnem mestu. Začetek sproščanja je mo-
goče doseči tudi z ostalimi spremembami 
lastnosti okolja. Tako kot pri spremembi v 
vrednosti pH okolice, kjer je mejna vrednost 
nabrekanja oziroma krčenja pKa funkcio-
nalnih skupin, je pri spremembi temperatu-
re ključno določiti mejno temperaturo, pri 
kateri pride do spremembe v velikosti por 
v hidrogelni mreži. Takšne spremembe v 
strukturi hidrogelov lahko povzročijo tudi 
električni ali magnetni dražljaji (Li, Moo-
ney, 2016). 
Načrtovanje hidrogelov za nadzorovano 
sproščanje učinkovin na želenem mestu 
delovanja 
Običajni farmacevtski izdelki (tablete, kap-
sule, sirupi, praški, kreme in podobno) se 
zelo hitro izločijo iz telesa. Po zaužitju en-
kratnega običajnega odmerka se zdravilo 
presnavlja hitro, koncentracija zdravila se 
poveča, čemur sledi naglo zmanjšanje kon-
centracije učinkovine na želenem mestu. 
Časovni okvir morda ne bo dovolj dolg, da 
bi povzročil pomemben zdravilni učinek in 
povzročil subterapevtski odziv (odmerek - 
koncentracija - zdravila, ki je nižji od tiste-
ga, ki se uporablja za zdravljenje bolezni ali 
doseganje optimalega terapevtskega učinka). 
Zato je ohranitev koncentracije zdravila na 
tarčnem mestu nad minimalno učinkovito 
koncentracijo in pod toksično koncentraci-
jo ključnega pomena. Dajanje več odmerkov 
v rednih časovnih presledkih se morda zdi 
alternativa enemu odmerku, vendar lahko 
že prvi odmerek povzroči nihanja v koncen-
traciji zdravila in pogosto doseže vrednosti 
pod učinkovitimi ali nad toksičnimi meja-
mi. Jemanje več odmerkov v enem dnevu 
lahko povzroči izgubo nadzora nad količino 
odmerjenega zdravila, kar vodi do nevar-
nosti prevelikega odmerjanja. Drug pristop 
je aplikacija enkratnega odmerka, večjega 
od zahtevanega odmerka, kar vodi do ne-
želenih učinkov. Zato je dostava učinkovin 
z nadzorovanim sproščanjem nujno potreb-
na za vzdrževanje njihove koncentracije na 
tarčnem mestu, kar zagotavlja želeni zdra-
Slika 1: Sprememba v strukturi hidrogelne mreže kot posledica spremembe v okolju pH (A), kar povzroči nabrekanje 
ali krčenje hidrogela (B). Črte predstavljajo različno velikost hidrogelne mreže, rdeči krogci pa molekulo učinkovine z 
določenim hidrodinamičnim radijem.
pH-spodbujanje
482 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 483Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
•	 Razvrstitev glede na vrsto zamreževa-
nja, ki je lahko fizikalno ali kemijsko. 
Fizikalno zamreževanje je posledica 
povezovanja polimernih verig z van der 
Waalsovimi, hidrofobnimi, ionskimi, 
vodikovimi ali ostalimi elektrostatskimi 
vezmi. Takšno zamreževanje polimernih 
mrež ohranja njihovo biološko združlji-
vost, biološko razgradljivost in netoksič-
nost, zato se takšni mehanizmi pogosteje 
uporabljajo v medicinske in farmacevtske 
namene. Po drugi strani pa so kemijsko 
zamrežene polimerne mreže praviloma 
močnejše in bolj odporne proti zunanjim 
dražljajem. Pri kemijskem zamreževanju 
najpogosteje nastanejo kovalentne vezi 
med polimernimi verigami. 
•	 Razvrstitev glede na obstoj ali neobstoj 
električnega naboja na zamreženih ve-
rigah. Polimeri, ki tvorijo hidrogel, so 
lahko neionski (nevtralni), ionski (kati-
onski ali anionski), amfolitični, ki vse-
bujejo tako kisle kot bazične skupine, in 
zwitterionski, ki vsebujejo tako anionske 
kot kationske skupine v vsaki struktur-
ni ponavljajoči se enoti. Poznavanje ele-
ktričnega naboja na površini hidrogelov 
je ključnega pomena za načrtovanje hi-
drogelov s tarčno dostavo (glede na pH 
v okolju) in za izbiro združljivega za-
mreževalnega sredstva (za fizikalno ozi-
roma ionsko zamreževanje hidrogelov) 
(Ahmed, 2015). 
Načrtovanje hidrogelov za ciljno dostavo 
učinkovin na želeno mesto delovanja 
Hidrogel je, kot že omenjeno, zelo porozen 
material, pri čemer številne pore v hidrogel-
ni mreži izkoristimo za nalaganje zdravilne 
učinkovine. Ko je velikost por v hidrogelni 
mreži večja od velikosti molekule učinko-
vine, je omogočen prenos učinkovine v hi-
drogelno mrežo. Nato lahko velikosti por 
hidrogela zmanjšamo do te mere, da posta-
nejo manjše od velikosti učinkovine. V tem 
primeru je učinkovina ujeta v hidrogel in 
tako zaščitena pred razkrojevalnimi dejav-
niki v okolici ter s tem pripravljena za ciljno 
dostavo na tarčno mesto. Ko hidrogel pride 
do želenega mesta sproščanja, se pore hidro-
gela povečajo tako, da je omogočen prenos 
učinkovine iz hidrogela na tarčno mesto. 
Ta proces imenujemo sproščanje učinkovi-
ne. Načrtovanje hidrogelov za ciljno dostavo 
učinkovin na želeno mesto delovanja vklju-
čuje preučevanje spremembe velikosti por na 
tarčnem mestu. Zato je treba natančno pre-
učiti lastnosti tarčnega mesta in okolice za 
sproščanje ter ugotoviti bistveno spremembo 
tega okolja, ki sproži mehanizem sprošča-
nja. Ta mehanizem temelji na spremembi 
vrednosti pH ter spremembi temperature, 
ionske jakosti in električnega ali magnetne-
ga polja. Glede na kemijsko-biološke zna-
čilnosti človeškega telesa med mehanizmi 
sproščanja učinkovine prevladuje spremem-
ba v pH (Koetting in sod., 2015). Ključni 
parameter pri tovrstni nadzorovani in ciljni 
dostavi zdravilnih učinkovin je namreč vre-
dnost pH območja delovanja, kar pomeni 
potrebo po prilagoditvi lastnosti hidrogela 
v tolikšni meri, da sprememba vrednosti 
pH povzroči spremembo v njegovi strukturi 
(slika 1A). Kot je že bilo omenjeno, polime-
re za načrtovanje hidrogelov lahko delimo 
glede na prisotnost elektronskega naboja na 
površini. Sprememba okolja pH zato ta-
kšnim hidrogelom povzroči nabrekanje (šir-
jenje polimerne mreže in povečevanje por 
v hidrogelni mreži) ali krčenje (zmanjševa-
nje velikosti por v hidrogelni mreži) (slika 
1B). Pri tem kot mejna vrednost velja pKa 
funkcionalnih skupin z elektrostatskim na-
bojem. Anionski hidrogeli z negativnim na-
bojem na površini zaradi prisotnosti kislih 
funkcionalnih skupin (–COOH, –SO3H) 
nabrekajo v bolj bazičnem okolju (oziroma 
natančneje, ko je pH okolja višji od pKa 
funkcionalnih skupin) oziroma se skrčijo v 
bolj kislem okolju (pH manjši od pKa). Prav 
nasprotno velja za kationske hidrogele s po-
zitivnim nabojem na površini, ki so posledi-
ca bazičnih skupin (–NH2) (Kocak in sod., 
2016). V posebnih primerih, pri prenizki 
gostoti zamreženja, lahko nabrekanje pote-
ka do popolnega razpada hidrogelne mreže 
in nenadzorovane sprostitve učinkovine na 
tarčnem mestu. Začetek sproščanja je mo-
goče doseči tudi z ostalimi spremembami 
lastnosti okolja. Tako kot pri spremembi v 
vrednosti pH okolice, kjer je mejna vrednost 
nabrekanja oziroma krčenja pKa funkcio-
nalnih skupin, je pri spremembi temperatu-
re ključno določiti mejno temperaturo, pri 
kateri pride do spremembe v velikosti por 
v hidrogelni mreži. Takšne spremembe v 
strukturi hidrogelov lahko povzročijo tudi 
električni ali magnetni dražljaji (Li, Moo-
ney, 2016). 
Načrtovanje hidrogelov za nadzorovano 
sproščanje učinkovin na želenem mestu 
delovanja 
Običajni farmacevtski izdelki (tablete, kap-
sule, sirupi, praški, kreme in podobno) se 
zelo hitro izločijo iz telesa. Po zaužitju en-
kratnega običajnega odmerka se zdravilo 
presnavlja hitro, koncentracija zdravila se 
poveča, čemur sledi naglo zmanjšanje kon-
centracije učinkovine na želenem mestu. 
Časovni okvir morda ne bo dovolj dolg, da 
bi povzročil pomemben zdravilni učinek in 
povzročil subterapevtski odziv (odmerek - 
koncentracija - zdravila, ki je nižji od tiste-
ga, ki se uporablja za zdravljenje bolezni ali 
doseganje optimalega terapevtskega učinka). 
Zato je ohranitev koncentracije zdravila na 
tarčnem mestu nad minimalno učinkovito 
koncentracijo in pod toksično koncentraci-
jo ključnega pomena. Dajanje več odmerkov 
v rednih časovnih presledkih se morda zdi 
alternativa enemu odmerku, vendar lahko 
že prvi odmerek povzroči nihanja v koncen-
traciji zdravila in pogosto doseže vrednosti 
pod učinkovitimi ali nad toksičnimi meja-
mi. Jemanje več odmerkov v enem dnevu 
lahko povzroči izgubo nadzora nad količino 
odmerjenega zdravila, kar vodi do nevar-
nosti prevelikega odmerjanja. Drug pristop 
je aplikacija enkratnega odmerka, večjega 
od zahtevanega odmerka, kar vodi do ne-
želenih učinkov. Zato je dostava učinkovin 
z nadzorovanim sproščanjem nujno potreb-
na za vzdrževanje njihove koncentracije na 
tarčnem mestu, kar zagotavlja želeni zdra-
Slika 1: Sprememba v strukturi hidrogelne mreže kot posledica spremembe v okolju pH (A), kar povzroči nabrekanje 
ali krčenje hidrogela (B). Črte predstavljajo različno velikost hidrogelne mreže, rdeči krogci pa molekulo učinkovine z 
določenim hidrodinamičnim radijem.
pH-spodbujanje
484 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 485Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
vilni učinek za daljše časovno obdobje (Li, 
Mooney, 2016). 
Pri pripravi aplikacij z nadzorovanim spro-
ščanjem učinkovine je bistvenega pomena 
velikost por v hidrogelni mreži, saj ta vpliva 
na možnost in hitrost sproščanja učinkovi-
ne. Velikost por je odvisna od gostote za-
mreženja, kemijske strukture biopolimera in 
zunanjih dražljajev (vrednosti pH, tempe-
rature, ionske moči) (slika 2). Nadzorovano 
sproščanje pomeni, da nadzorujemo natanč-
no zahtevano koncentracijo učinkovine na 
ciljnem mestu. Pore v hidrogelu delujejo kot 
ovire za molekule učinkovine, kar pomeni, 
da manjše pore bolj ovirajo molekule učin-
kovine pri prenosu, s tem povečajo njihovo 
difuzijsko pot in tako znižajo hitrost spro-
ščanja. Hidrogeli imajo pore velike v pov-
prečju od enega do sto nanometrov. Mole-
kulam podobne velikosti enostavno prilaga-
jamo hitrost sproščanja. Pogosto pa imamo 
opravka z učinkovinami, katerih molekule so 
veliko manjše od najmanjšega premera por v 
hidrogelu, kar onemogoča ujetje učinkovine 
v hidrogelu in nadzor nad hitrostjo spro-
ščanja. Visoko porozno strukturo hidrgelov 
lahko nadzorujemo z gostoto zamreženja v 
hidrogelni mreži. Višja gostota zamreženja 
pomeni manjšo velikost por in obratno. Go-
stoto zamreženja lahko dodatno povečuje-
mo z zamreževalom (fizikalna ali kemijska 
strategija zamreževanja). Povprečno velikost 
por v hidrogelni matriki imenujemo veli-
kost mreže. Večina hidrogelov ima zaradi 
nehomogenosti (neenotnosti, neenovitosti) 
hidrogelne mreže in različnega števila pona-
vljajočih se enot polimera različno porazde-
litev velikosti mreže. Na velikost mreže pa 
lahko vplivamo z dodatkom zamreževala ali 
s spremembo koncentracije polimera. Na ve-
likost mreže vplivata tudi sprememba tem-
perature in pH. Eno od najpomembnejših 
in najzahtevnejših področij pri sistemih za 
dostavo učinkovin je napovedovanje sprošča-
nja učinkovine kot funkcije časa z uporabo 
preprostih matematičnih modelov (Kopač in 
sod., 2021), ki jih lahko uporabimo v fazi 
načrtovanja hidrogelov kot tudi pri testira-
nju mehanizmov sproščanja učinkovin iz hi-
drogelov (Kopač in sod., 2022).
Zaključek
Načrtovanje hidrogelov je ključnega pomena 
za razvoj primernih dostavnih sistemov, ki 
jim želene lastnosti narekuje vrsta aplikaci-
je. Poznavanje lastnosti polimerov omogoča 
načrtovanje hidrogelov za dostavo učinkovin 
na želeno mesto delovanja. Vrsta zamreže-
vanja ter nadzor nad koncentracijo polimera 
in zamreževala pa omogočata načrtovanje 
hidrogelov z nadzorovano hitrostjo, ki je 
primerna za zdravljenje. Hkratno upošteva-
nje obeh mehanizmov omogoča oblikovanje 
hidrogelov z želenimi lastnostmi. Takšni 
sistemi znižajo obremenitev bolnika, pove-
čajo učinkovitost zdravljenja, zmanjšajo ne-
gativne stranske učinke zdravljenja in tudi 
znižujejo ceno zdravljenja.
Slovarček: 
Dostavni sistemi učinkovin (angleško drug 
delivery systems). Tehnologija, zasnovana za 
ciljno dostavo in/ali nadzorovano sproščanje 
(zdravilnih) učinkovin.
Gostota zamreženja (angleško crosslink 
density). Množina verig ali segmentov, ki 
nastanejo pri zamreževanju. Opredeljena je 
na prostornino hidrogela. 
Hidrofilnost (vodoljubnost). Opisuje la-
stnost nekaterih snovi, da so rade v stiku z 
vodo. 
Hidrofobnost (vodomrznost) ali lipofíl-
nost. Označuje lastnost nekaterih snovi, da 
odbijajo vodo.
Hidrogelna mreža (angleško hydrogel ne-
twork). Trirazsežna struktura hidrogela, ki 
nastane kot posledica zamreževanja. 
Nabrekanje (angleško swelling). Prodiranje 
topila (vode) v polimerno mrežo, kar pov-
zroči nenadno spremembo volumna (pro-
stornine). 
pKa. Negativna vrednost desetiškega loga-
ritma vrednosti konstante disociacije kisline.
Sproščanje učinkovine (angleško drug rele-
ase). Prenos učinkovine iz hidrogela v medij 
za sproščanje. 
Sterično oviranje. Oviranje potovanja mo-
lekule iz hidrogela zaradi trirazsežne razpo-
reditve prostorsko velikih polimernih verig. 
Velikost mreže (angleško mesh size). Line-
arna razdalja med dvema sosednjima točka-
ma zamrežitve. 
Zamreževalo (angleško crosslinking agent). 
Ion ali molekula, ki omogočata zamreževa-
nje.
Zamreževanje (angleško crosslinking). Pro-
ces tvorbe kemijskih vezi, v katerem se sku-
paj povežeta dve polimerni verigi. 
Literatura:
Adepu, S., Ramakrishna, S., Costa-Pinto, R., Oliveira, 
A. L., 2021: Controlled drug delivery systems: Current 
status and future directions. Molecules, 26 (19): 5905. 
https://doi.org/10.3390/MOLECULES26195905.
Ahmed, E. M., 2015: Hydrogel: Preparation, 
characterization, and applications: A review. Journal 
of Advanced Research, 6 (2): 105–121. https://doi.
org/10.1016/J.JARE.2013.07.006.
Chai, Q., Jiao, Y., Yu, X., 2017: Hydrogels for biomedical 
applications: Their characteristics and the mechanisms 
behind them. Gels, 3 (1): 6. https://doi.org/10.3390/
GELS3010006.
Hoare, T. R., Kohane, D. S., 2008: Hydrogels in 
drug delivery: Progress and challenges. Polymer, 
49 (8): 1993–2007. https://doi.org/10.1016/J.
POLYMER.2008.01.027.
Kocak, G., Tuncer, C., Bütün, V., 2016: pH-responsive 
polymers. Polymer Chemistry, 8 (1): 144–176. https://doi.
org/10.1039/C6PY01872F.
Koetting, M. C., Peters, J. T., Steichen, S. D., Peppas, 
N. A., 2015: Stimulus-responsive hydrogels: Theory, 
modern advances, and applications. Materials Science 
and Engineering: R: Reports, 93: 1–49. https://doi.
org/10.1016/J.MSER.2015.04.001.
Kopač, T., Abrami, M., Grassi, M., Ručigaj, A., 
Krajnc, M., 2022: Polysaccharide-based hydrogels 
crosslink density equation: A rheological and LF-NMR 
study of polymer-polymer interactions. Carbohydrate 
Polymers, 277: 118895. https://doi.org/10.1016/J.
CARBPOL.2021.118895.
Kopač, T., Krajnc, M., Ručigaj, A., 2021: A 
mathematical model for pH-responsive ionically 
crosslinked TEMPO nanocellulose hydrogel design in 
drug delivery systems. International Journal of Biological 
Macromolecules, 168: 695–707. https://doi.org/10.1016/J.
IJBIOMAC.2020.11.126.
Li, J., Mooney, D. J., 2016: Designing hydrogels for 
controlled drug delivery. Nature Reviews Materials, 1 
(12): 1–17. https://doi.org/10.1038/natrevmats.2016.71.
Vashist, A., Vashist, A., Gupta, Y. K., Ahmad, S., 2013: 
Recent advances in hydrogel based drug delivery systems 
for the human body. Journal of Materials Chemistry B, 2 
(2): 147–166. https://doi.org/10.1039/C3TB21016B.
Slika 2: Na velikost hidrogelne mreže vplivajo stopnja zamreženja, kemijska sestava in zunanji dražljaji. Črne točke 
na presečiščih modrih polimernih verig predstavljajo točke zamreženja, rdeče točke pa določeno velikost učinkovine, 
sorazmerno molekulski masi. Z grško črko eta (ε) je označena velikost hidrogelne mreže.
484 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 485Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin na tarčno mesto • Medicina in farmacijaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
vilni učinek za daljše časovno obdobje (Li, 
Mooney, 2016). 
Pri pripravi aplikacij z nadzorovanim spro-
ščanjem učinkovine je bistvenega pomena 
velikost por v hidrogelni mreži, saj ta vpliva 
na možnost in hitrost sproščanja učinkovi-
ne. Velikost por je odvisna od gostote za-
mreženja, kemijske strukture biopolimera in 
zunanjih dražljajev (vrednosti pH, tempe-
rature, ionske moči) (slika 2). Nadzorovano 
sproščanje pomeni, da nadzorujemo natanč-
no zahtevano koncentracijo učinkovine na 
ciljnem mestu. Pore v hidrogelu delujejo kot 
ovire za molekule učinkovine, kar pomeni, 
da manjše pore bolj ovirajo molekule učin-
kovine pri prenosu, s tem povečajo njihovo 
difuzijsko pot in tako znižajo hitrost spro-
ščanja. Hidrogeli imajo pore velike v pov-
prečju od enega do sto nanometrov. Mole-
kulam podobne velikosti enostavno prilaga-
jamo hitrost sproščanja. Pogosto pa imamo 
opravka z učinkovinami, katerih molekule so 
veliko manjše od najmanjšega premera por v 
hidrogelu, kar onemogoča ujetje učinkovine 
v hidrogelu in nadzor nad hitrostjo spro-
ščanja. Visoko porozno strukturo hidrgelov 
lahko nadzorujemo z gostoto zamreženja v 
hidrogelni mreži. Višja gostota zamreženja 
pomeni manjšo velikost por in obratno. Go-
stoto zamreženja lahko dodatno povečuje-
mo z zamreževalom (fizikalna ali kemijska 
strategija zamreževanja). Povprečno velikost 
por v hidrogelni matriki imenujemo veli-
kost mreže. Večina hidrogelov ima zaradi 
nehomogenosti (neenotnosti, neenovitosti) 
hidrogelne mreže in različnega števila pona-
vljajočih se enot polimera različno porazde-
litev velikosti mreže. Na velikost mreže pa 
lahko vplivamo z dodatkom zamreževala ali 
s spremembo koncentracije polimera. Na ve-
likost mreže vplivata tudi sprememba tem-
perature in pH. Eno od najpomembnejših 
in najzahtevnejših področij pri sistemih za 
dostavo učinkovin je napovedovanje sprošča-
nja učinkovine kot funkcije časa z uporabo 
preprostih matematičnih modelov (Kopač in 
sod., 2021), ki jih lahko uporabimo v fazi 
načrtovanja hidrogelov kot tudi pri testira-
nju mehanizmov sproščanja učinkovin iz hi-
drogelov (Kopač in sod., 2022).
Zaključek
Načrtovanje hidrogelov je ključnega pomena 
za razvoj primernih dostavnih sistemov, ki 
jim želene lastnosti narekuje vrsta aplikaci-
je. Poznavanje lastnosti polimerov omogoča 
načrtovanje hidrogelov za dostavo učinkovin 
na želeno mesto delovanja. Vrsta zamreže-
vanja ter nadzor nad koncentracijo polimera 
in zamreževala pa omogočata načrtovanje 
hidrogelov z nadzorovano hitrostjo, ki je 
primerna za zdravljenje. Hkratno upošteva-
nje obeh mehanizmov omogoča oblikovanje 
hidrogelov z želenimi lastnostmi. Takšni 
sistemi znižajo obremenitev bolnika, pove-
čajo učinkovitost zdravljenja, zmanjšajo ne-
gativne stranske učinke zdravljenja in tudi 
znižujejo ceno zdravljenja.
Slovarček: 
Dostavni sistemi učinkovin (angleško drug 
delivery systems). Tehnologija, zasnovana za 
ciljno dostavo in/ali nadzorovano sproščanje 
(zdravilnih) učinkovin.
Gostota zamreženja (angleško crosslink 
density). Množina verig ali segmentov, ki 
nastanejo pri zamreževanju. Opredeljena je 
na prostornino hidrogela. 
Hidrofilnost (vodoljubnost). Opisuje la-
stnost nekaterih snovi, da so rade v stiku z 
vodo. 
Hidrofobnost (vodomrznost) ali lipofíl-
nost. Označuje lastnost nekaterih snovi, da 
odbijajo vodo.
Hidrogelna mreža (angleško hydrogel ne-
twork). Trirazsežna struktura hidrogela, ki 
nastane kot posledica zamreževanja. 
Nabrekanje (angleško swelling). Prodiranje 
topila (vode) v polimerno mrežo, kar pov-
zroči nenadno spremembo volumna (pro-
stornine). 
pKa. Negativna vrednost desetiškega loga-
ritma vrednosti konstante disociacije kisline.
Sproščanje učinkovine (angleško drug rele-
ase). Prenos učinkovine iz hidrogela v medij 
za sproščanje. 
Sterično oviranje. Oviranje potovanja mo-
lekule iz hidrogela zaradi trirazsežne razpo-
reditve prostorsko velikih polimernih verig. 
Velikost mreže (angleško mesh size). Line-
arna razdalja med dvema sosednjima točka-
ma zamrežitve. 
Zamreževalo (angleško crosslinking agent). 
Ion ali molekula, ki omogočata zamreževa-
nje.
Zamreževanje (angleško crosslinking). Pro-
ces tvorbe kemijskih vezi, v katerem se sku-
paj povežeta dve polimerni verigi. 
Literatura:
Adepu, S., Ramakrishna, S., Costa-Pinto, R., Oliveira, 
A. L., 2021: Controlled drug delivery systems: Current 
status and future directions. Molecules, 26 (19): 5905. 
https://doi.org/10.3390/MOLECULES26195905.
Ahmed, E. M., 2015: Hydrogel: Preparation, 
characterization, and applications: A review. Journal 
of Advanced Research, 6 (2): 105–121. https://doi.
org/10.1016/J.JARE.2013.07.006.
Chai, Q., Jiao, Y., Yu, X., 2017: Hydrogels for biomedical 
applications: Their characteristics and the mechanisms 
behind them. Gels, 3 (1): 6. https://doi.org/10.3390/
GELS3010006.
Hoare, T. R., Kohane, D. S., 2008: Hydrogels in 
drug delivery: Progress and challenges. Polymer, 
49 (8): 1993–2007. https://doi.org/10.1016/J.
POLYMER.2008.01.027.
Kocak, G., Tuncer, C., Bütün, V., 2016: pH-responsive 
polymers. Polymer Chemistry, 8 (1): 144–176. https://doi.
org/10.1039/C6PY01872F.
Koetting, M. C., Peters, J. T., Steichen, S. D., Peppas, 
N. A., 2015: Stimulus-responsive hydrogels: Theory, 
modern advances, and applications. Materials Science 
and Engineering: R: Reports, 93: 1–49. https://doi.
org/10.1016/J.MSER.2015.04.001.
Kopač, T., Abrami, M., Grassi, M., Ručigaj, A., 
Krajnc, M., 2022: Polysaccharide-based hydrogels 
crosslink density equation: A rheological and LF-NMR 
study of polymer-polymer interactions. Carbohydrate 
Polymers, 277: 118895. https://doi.org/10.1016/J.
CARBPOL.2021.118895.
Kopač, T., Krajnc, M., Ručigaj, A., 2021: A 
mathematical model for pH-responsive ionically 
crosslinked TEMPO nanocellulose hydrogel design in 
drug delivery systems. International Journal of Biological 
Macromolecules, 168: 695–707. https://doi.org/10.1016/J.
IJBIOMAC.2020.11.126.
Li, J., Mooney, D. J., 2016: Designing hydrogels for 
controlled drug delivery. Nature Reviews Materials, 1 
(12): 1–17. https://doi.org/10.1038/natrevmats.2016.71.
Vashist, A., Vashist, A., Gupta, Y. K., Ahmad, S., 2013: 
Recent advances in hydrogel based drug delivery systems 
for the human body. Journal of Materials Chemistry B, 2 
(2): 147–166. https://doi.org/10.1039/C3TB21016B.
Slika 2: Na velikost hidrogelne mreže vplivajo stopnja zamreženja, kemijska sestava in zunanji dražljaji. Črne točke 
na presečiščih modrih polimernih verig predstavljajo točke zamreženja, rdeče točke pa določeno velikost učinkovine, 
sorazmerno molekulski masi. Z grško črko eta (ε) je označena velikost hidrogelne mreže.
486 ■ Proteus 84/9, 10 • Maj, junij 2022 487Spanje in epilepsija • MedicinaMedicina in farmacija • Hidrogeli kot sistemi za ciljno dostavo zdravilnih učinkovin ...
Tilen Kopač je mladi raziskovalec na Fakulteti za kemijo in kemijsko 
tehnologijo Univerze v Ljubljani ter doktorski študent na področju 
kemijskega inženirstva. Njegovo raziskovalno delo je osredotočeno na 
matematično modeliranje in razvoj novih hidrogelov za ciljno uporabo v 
biomedicinskih aplikacijah. 
Aleš Ručigaj je izredni profesor za področje kemijskega inženirstva 
na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani. 
Raziskuje polimerne materiale s spominskim učinkom in transportne 
mehanizme sproščanja učinkovin iz hidrogelov.
Matjaž Krajnc je profesor za področje kemijskega inženirstva na 
Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani in 
vodja programske skupine Kemijsko inženirstvo, ki vključuje preučevanje 
transportnih pojavov, trajnostnega razvoja ter načrtovanja naprednih in 
pametnih (biorazgradljivih) polimernih materialov.
Spanje in epilepsija
Martin Natlačen
Epilepsija je skupina živčnih motenj, ki so jo 
nekoč imenovali božjast, saj je prevladova-
lo prepričanje, da je bolnika med napadom 
obsedel hudič. Tudi sama beseda epilepsija 
izvira iz starogrškega glagola, ki pomeni 
mučiti, zgrabiti (Magiorkinis, Sidiropoulou, 
Diamantis, 2010). Danes vemo o vzrokih te 
raznolike bolezni precej več in ena od zani-
mivih povezav, ki smo jo odkrili, je poveza-
va s spanjem. Spanje in epilepsija sta tesno 
povezana, oba sta povezana s plastičnostjo 
možganov. Plastičnost možganov pomeni, 
da se moč povezave med nevroni, ta pa je 
odvisna od aktivnosti, ves čas spreminja. Ta 
mehanizem je temelj shranjevanja informacij 
v možganih (Halász, Bódizs, Ujma, Fabó, 
Szűcs, 2019).
Epileptični napad in epilepsija
Epileptični napad je pojav prehodnih zna-
kov in simptomov, ki so posledica prevelike 
ali preveč sinhronizirane dejavnosti nevro-
nov v možganih. Kakšni so ti simptomi, je 
odvisno od mesta izvora prevelike nevronske 
dejavnosti, smeri širjenja, razvitosti možga-
nov, morebitnih zdravil, ki jih bolnik jemlje, 
in številnih drugih dejavnikov. Kažejo se 
lahko na primer kot motnje čutne zazna-
ve, gibanja, spomina ali tudi avtonomnih 
funkcij - na primer potenja ali inkontinen-
ce (nezmožnosti zadrževanja seča ali blata) 
(Fisher, Boas, Blume, Elger, Genton, Lee, 
Engel, 2005). Epileptične napade lahko raz-
vrščamo na različne načine. Ločimo žarišč-
ne, ki se začnejo v eni možganski polovici, 
in splošne (generalizirane), ki se verjetno 
začnejo v globljih možganskih strukturah in 
se potem sočasno širijo v obe polovici mo-
žganov. Druga možna delitev je na prepro-
ste, kjer je zavest med napadom ohranjena, 
in kompleksne, kjer je zavest vsaj do neke 
mere motena (Lindsay, Bone, Fuller, Cal-
lander, 2010).
Ob epileptičnem napadu pride do motnje v 
normalnem delovanju nevronov. Ti postane-
jo preveč dejavni. Vzroke, zakaj do tega pri-
de, si bomo podrobneje ogledali na prime-
rih. Če pa pri bolniku iz različnih vzrokov 
pride do sprememb v nevronski strukturi ali 
v njihovih fizioloških procesih, te spremem-
Elektroencefalografske 
(EEG) meritve med 
spanjem. Vir: Steady 
Health, 2020: Nocturnal 
Seizures (Seizures During 
Sleep): Should I Be 
Treated For Epilepsy? 
https://www.steadyhealth.
com/medical-answers/
nocturnal-seizures-
seizures-during-sleep-
should-i-be-treated-for-
epilepsy. (20. 5. 2022.)