RAK PROSTATE CirilOblak UVOD Rak prostate je bolezen starih, zato ne preseneča, da njegova pogostost po svetu raste, šó posebej v razvitejših deŽelah' kjer narašča tudi število starejših moških. goiezeň je nepredvidljva. Ce jo odkrijemo dovolj zgodaj, je ozdravljiva' INCIDENCA Pri moških, ki so starejši kot 64 let, je rak prostate po pogostosti na drugem mestu, njegov deleŽ je'13%. v letih 1983-87 je bila incidenčna mera v Sloveniji zź,ĺĺtorj 0óo moštiń. odstotek incidentnega raka, ki so ga odkrili pri obdukciji, l" 'ńii " obdobju 1989-91 4,4o/o. lncidenca narašča hitreje kot pri kateremkoli äiug"' raku. V Sloveniji z.adnja leta odkrijemo vsako leto več kot 200 novih primerov raka Prostate. EPIDEMIOLOGIJA Gfede na dosedaj opravljene raziskave lahko ocenjujemo, da na razvol raka prostate vplivajo predvsem zunanji dejavniki, ki pa so Žal le slabo poznani. c"p'"u je'normoňsko odvisen rak, še niso uspeli dokazatiĺobene primarne ńoi'onśĺ," motnje, ki bi lahko vplivala na njegov razvoj..Znano je, da bolj zbolevajo črnci, predvsem tisti, ki Živijo v Severni Ameriki, manj pa rumene rase, predvsem'Japonci. Več raka se pojavi med sorodniki' Brat bolnika z rakom prostate ima pribliŽno trikrat večje tveganje .kot. enako star drugi ńosri. Pögosteje zbolevajo tudi moški, katerih sestre imajo raka na dojkah. Te ugotoviTve rázejo na genetsko dispozicijo zarazvĄ raka prostate. DEJAVNIKI TVEGANJA Med dejavniki tveganja največji pomen pripisujejo načinu-prehrane. Zvečanje tveđanjá najverjeňejá poüzroeajo nasičene Živalske maščobe, za razliko od Jruiin'raxoú ná; ni ĺmeli negativen učinek tudi karotenoidi in retinoidi. Večje fue{anje za bolózen je pri ńoških z večjo telesno maso, verjetno tudi zaradi veejegä Vnosa karotenov in retinoidov in nasičenih Živalskih maščob' ZGODNJISIMPTOMT Rak prostate praviloma ne povzroča zgodnjih simptomov. V-ečinoma, več kot v ĺs ő/o se pojavi v periferni coni prostate, zato povzroča dizurične teŽave pozno. 31 Zna'čĺlno je, da se lahko- retenca urina pojavi nenadoma, ne da bi bolniki prej imeli pomembne dizurične teŽave. Pogosto je lahko prvi simptom noleeiná v kosteh zaradi metastaz ali ledvična insuficienca zaradi preŕaščanja vratu mehurja in infiltracije ostijev. Hematurĺja je manj pogosta kot pri benigni h iperplazij i prostate. DIAGNOSTIKA osnovni diagnostični postopek je enak kot pri benigni hiperplaziji prostate; ocena dizuričnih teŽav, analiza seča in vrednosti kreatinina v seruńu, meritev pretoka seča, digitalni rektalni pregled in določitev PSA v serumu. Če je patološki digitalni rektalni pregled ali zvečana vrednost PSA, se odločimo źa transrektalni ultrazvok in biopsijo Žleze. Biopsijo izvedemo ciljano, če otipamo sumljiv nodus ali opazimo hipoehogeno področje, sĺcer pa napravimo tako imenovano sekstantno biopsijo. Za diagnozoje odločílna llistolośka preĺskava odvzetega bioptičnega materiala' Če je vrednost PSA večja kot zo p!ĺl, ali ee so prisotne bolečine v kosteh, lahko napravimo še scintigram kosti. Źa oceno napredovalosti bolezni sta pomebni preiskavĺtudi CT in MR. ZDRAVLJENJE Način zdravljenja je odvisen od stadija bolezni, v grobem lahko ločimo zdravljenje zgodnjega in napredovalega raka. Zgodnji rak Pri zgodaj odkritem raku je najboljša metoda zdravljenja radikalna prostatektomija, če ni kontraindikacij za razmeroma velik operácijski poseg. Metodo je Že leta 1904 uvedelYoung, kasneje so jo modifĺcirali številni avtorj-i. Danes poznamo dve metodĺ, ki se ločita po priśtopu' Pogosteje se kirurgi odločajo za suprapubični, manj pa za perinealni pristop. oóstrańĺmo celotno prostato s semenskimi mešički in regionalnimĺ bezgavkami. Vrat mehurja je nato neposredno povezan s sečnico. Za radikalno prostatektomijo se odločimo, kadar so bolniki mlajšĺ kot 70 let, z boleznijo v stadiju A1, A2, 81 ĺn 82. lndikacije so še vrednost PSA pod 20 pglL, negativna scintigrafija skeĺeta in Gleasonov gradus histološke analize bioptičnega materiala. prostate 7 aĺĺ manj. Prednost ŕadikalne prostatektomije je v spremljanju bolnikov, saj vrednost PSA lahko pade na tisie blizu 0 pg/Ĺ, česar ne moremo doseči z nobenim drugim načinom zdravljenja. Nezeljini posledici operacije sta predvsem inkoniinenca urina različne stopnje in erektĺlna d isfun kcija ter odsotnost ejakulacĺje' Druga moŽnost je tele ali brahĺradioterapija. Brahiradioterapijo raka prostate sta leta 1910 uvedla Paschkis in Tĺttinger, uporabila sta radijeve igle. kasneje so v ta namen uporabljali radioaktivno zlato, jod in kašneje iridlj. 32 Brahiradioterapija se danes najpogosteje uporablja v stadiju bolezni B in A1 in 42. Teleradioterapija je prav tako uveljavljen način zdravljenja raka prostate, lahko jo uporabimo tudi kot adjuvantno metodo po radikalni prostatektomiji, kadar kirurški robovi niso V zdravem tkivu. Napredovali rak Adenokarcinomi prostate so hormonsko odvisni v 70-80 % in se odzivajo na zmanjšanje androgene stimulacije. Znanoje, da rak lahko postane odporen na zdravljenje s hormoni, na katere je bil sicer občutljiv. Mehanizem tega pojava ni pojasnjen. Osnova hormonskega zdravljenja napredovalega androgeno odvisnega raka je deprivacija androgenov, ki jo lahko doseŽemo ali z inhibicijo sekrecije ali z inhibicijo delovanja androgenov. Na ta način bolnika sicer ne ozdravimo, lahko pa izboljšamo klinično stanje, podaljšamo čas do napredovanja bolezni in preŽivetje. LHRH ali GnRh iz hipotalamusa stimulira biosintezo in sekrecijo LH v hipofizi, slednji pa nadzoruje sintezo testosterona v Leydigovih celicah. V krvi se testosteron tesno veŽe na beljakovine, le 3% je prostega. Prosti testosteron prehaja v prostato, kjer ga 5 alfa reduktaza spremeni v dihidrotestosteron, ki je aktivna intracelularna oblika androgena. Čeprav je testosterona iz nadledvičnic le okrog 5 % celotnega, Żlezi izločata tudi manj aktivne adrogene, ki pa se v perifernih tkivih lahko pretvorijo v aktivnejše oblike' Nekatere raziskave so pokazale, da androgeni iz nadledvičnic lahko prispevajo do 40o/o celotne androgene stimulacije raka prostate, druge raziskave so to trditev ovrgle, tako da pomen nadledvičnic ostaja nejasen. Orhidektomija Standardna terapija napredovalega karcinoma prostate je bilateralna orhidektomija, ki zmanjša koncentracijo testosterona v krvi in prostati za 90-95%. Prvi jo je opravil leta '1939 Huggins v Chicagu. Metoda je ireverzibilna, zato jo največkrat napravimo pri starejših bolnikih, lahko jo dopolnimo še z antiandrogeni. Pri operaciji se odstrani praviloma le testikularni parenhim, ovojnica ostane. Transuretralna resekcija prostate (TURP) Endoskopsko operacijo prostate napravimo le, kadar dokaŽemo infravezikalno obstrukcijo - motnjo v odtoku seča iz mehurja zaradi kompresije sečnice ob povečani prostati. TURP po nekaterih raziskavah lahko povzroči širjenje raka po limÍnih poteh. 33 Estrogeni Podobno zmanjšanje testosterona lahko doseŽemo tudi z nekirurškimi metodami. Prvo zdravilo, uporabljeno v ta namen, je bil dietilstilbestrol. Dietilstilbestrol zavira hipofizno sekrecijo LH, zveča koncentracijo transportnih globulinov in zmanjša koncentracijo testosterona v testisih. Stranski učinki zdravljenja so periferni edemi, motnje v eritropoezi, hipertenzija, cerebrovaskularni inzulti, embolije in miokardni ĺnfarkti. Bolniki, kijih zdravimo z estrogenom, toŽijo tudi zaradi feminizacije z ginekomastijo in erektilne disfunkcĺje. Razmeroma dober rezultat doseŽemo lahko pri bolnikih, ki imajo rak razširjen v mehka tkiva in le malo kostnih zasevkov. Ce je kostnih metastaz več ali so obseŽne, je rezultat zdravljenja slabši' Antiandrogeni Antiandrogeni lahko učinkujejo na dva načina: s kompetitĺvno inhibicijo in antigonadotropnim delovanjem. V prvo skupino zdravil sodi nesteroidni antiandrogen flutamid, ki zavre androgene receptorje v prostati in hipotalamo-hipofizni osi. Posledica je ohranjen libido in potenca. Ginekomastĺja se pojavi pri 25 % bolnikov, redkeje navzea, bruhanje in hepatotoksičnost. Zdravilo obarva seč intenzivno rumeno. Učinek je reverzibilen, flutamid lahko uporabljamo kot adjuvantvo sredstvo pri kiruških posegih ali radioterapiji v zgodnejših stadijih bolezni. Ciproteron acetat je predstavnik antiandrogenov z dvojnim delovanjem. Za razliko od tistih z enojnim delovanjem, ki imajo le antiandrogeni učinek, torej blokirajo le ustrezen receptor, slednji z antigonadotropno aktivnostjo inhibira tudi sekrecijo testosterona. Njegovo centralno antiandrogeno delovanje povzroči delno supľesijo hipofiznih gonadotropinov, v tarčnem organu pa nastopa kot kompetitivni inhibitor vezave dihidrotestosterona na receptor. Na ta način povzroči zmanjšanje intracelularnih koncentracij prostega in vezanega hormona. Antigonadotropni učinek cipľoterona je sicer manjši, kot ga doseŽemo z estrogeni, vendar njegov dodatni učinek na celičnem nivoju povzroči učinkovitejšo deprivacijo dihidrotestosterona V tarčnem organu. Povzroči tubularno atrofijo v testisu in inhibira spermiogenezo, povzroči erektilno disfunkcijo, zveča serumski prolaktin za2x, zveča antitrombin lll in fibrinolitično aktivnost. Učinek na kardiovaskularni sistem je pomembno manjši kot pri estrogenih' Delovanje ciproterona je reverzibilno. Analogi LHRH Analogi LHRH so zdravila, ki povzročijo izločanje LH in FSH. Sprva se koncentracija serumskega testorena zveča, nato pa se pojavi tako imenovana receptor-down-regulation. Po nekaj tednĺh zdravljenja pade koncentracija testosterona na kastracijsko vrednost. Zaradi začetno zvečane vrednosti testosterona navadno v prvih tednih dodamo še androgen, ki ga nato ukinemo. 34 Zdravilo je v depo obliki, zato ga bolniki lahko dobijo v 1 do 3 mesečnih presledkih. Motnje potence in spermiogeneze so pri tem načinu zdravljenja preteŽno reverzibilne. Kombinirano zdravljenje Danes bolnike z rakom prostate večinoma zdravimo s kombinacijo zdravil, ker Želimo doseči popolno androgeno blokado. lntermitentno zdravljenje V zadnjem času je precej govora o intermitentnem zdravljneju raka prostate' Na ta ńačin skušajo doseči daljši čas do pojava hormonske rezistence raka. Uspešnost te metode še ni dokazana. Bolnike, ki jih zdravimo na ta način, moramo spremljati še pogosteje, največkrat se odločimo o ponovni uvedbi terapije glede na vrednosti PSA, pri tem pa smo V nevarnostĺ, da zdravimo PSA in ne bolezni. Kot posebno skupino lahko označimo moške, ki imajo raka na prostati, so starejši kot 70 let in nimajo pomembnih teŽav. Pri takšnih bolnikih se lahko odloéimo le za tako imenovano pozorno spremljanje (watchful waiting). Rak prostate je pri starih moških praviloma malo agresiven, zdravljenje pa ima stranske učinke in tudi svojo ceno. NADZOR IN REHABILITACIJA Bolnike z rakom prostate redno spremljamo, največkrat Vsake pol leta. Če bolnika zdravimo z intermitentno metodo, ga spremljamo celo Vsake tri mesece. odvisno od načina zdravljenja ob kontrolnih pregledih napravimo različne preiskave, vedno pa digitalni rektalni pregled, določitev vrednosti PSA, analizo seča ter oceno dizuričnih teŽav in stranskih učinkov terapije. Različna zdravila lahko povzročijo razne stranske pojave. Najbolj moteča je ginekomastija, ki jo lahko ozdravimo s kirurškim posegom. Motnje potence lahło zdravimo z vakuumskim aparatom, sildenafilom (Viagra)' injekcijami vazoaktivne substance v penis (Caverject) ali z implantacijo penilne proteze, za kar se odločimo predvsem pri mlajših bolnikih. Uhajanje seča lahko zdravimo z injiciranjem kolagena v predel zunanjega sfinktra sečnice ali ob teŽji inkontinenci z implantacijo umetnega uretralnega sfinktra. Napredovali rak, ki postane hormonsko neodvisen, običajno hitro privede do smrti bolnika. Zdravljenje je takrat lahko le simptomatsko. 35 LITERATURA 1. Begun FP. Epidemiology and natural history of prostate cancer. ln: Lepor H, Lawson RK eds. Prostate diseases. Philadelphia, London, Toronto: W.B. Saunders, 1 993:257-68. 2. Pompe Kirn V' Volk N. Epidemiološke značilnosti raka prostate v Sloveniji. Zbornik 1. slovenskega urološkega simpozija' Tršinar B ed. Ljubljana, 1995; 1-8. 3. Boyle P, Zaridze DG. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur J Cancer 1993;29A:1048-55. 4. carter BS, Bova GS, Beaty TH et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993;1 50:797-802. 5. Ekman P. Genetic and environmental factors ĺn prostate cancer genesis: identifying high-risk cohorts. Eur Urol 1999; 35suppll:362-9. 6. Denis L, Morton MS, Griffits K. Diet and its preventive role in prostatic disease. Eur urol 1 999;35suppl1 :377 -87 . 7. strohmaier wL.Follow-up in prostate cancer patients: which parameters are necessary? Eur Urol 1999;35:21-5. 36