Pancitopenija pri zdravljenju z malimi odmerki metotreksata - prikaz primerov
Pancytopenia associated with Low-dose methotrexate therapy - case reports
marija Ceh
Interni oddelek, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska c. 1, 8000 Novo mesto
Korespondenca/ Correspondence:
marija Ceh, Interni oddelek, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska c. 1, 8000 Novo mesto
Ključne besede:
pancitopenija, metotreksat, zdravljenje, levkovorin, kostni mozeg
Key words:
pancytopenia, methotrexate, treatment, Leucovorin, bone marrow
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2012; 81 supL 2: II-218-23
Prispelo: 10. apr. 2012, Sprejeto: 27. avg. 2012
Izvleček
Izhodišča: Metotreksat se zaradi svoje učinkovitosti uporablja pri zdravljenju številnih vnetnih revmatskih bolezni. Povzroči pa hude neželene učinke, ki so lahko tudi usodni za bolnika. Pomembni dejavniki, ki prispevajo k nastanku pan-citopenije, so višja starost bolnika, slabše delovanje ledvic, pomanjkanje folne kisline, zmanjšana serumska koncentracija albumina in uporaba zdravil, ki sodelujejo v presnovi folne kisline.
Bolniki in rezultati zdravljenja: V prispevku opisujemo tri bolnice, pri katerih smo po večletnem zdravljenju z metotreksatom v malih odmerkih ugotovili pancitopenijo. Dejavniki, ki so vplivali na nastanek le-te, so bili pri prvi bolnici poslabšanje delovanja ledvic, pri drugi sočasna uporaba trimetoprim-sulfametoksazola in pri tretji bolnici pomanjkanje folne kisline.
Zaključki: Pancitopenija se lahko pojavi po daljši uporabi metotreksata. Preprečimo jo z rednim spremljanjem krvne slike, pred uvedbo zdravila pa moramo upoštevati dejavnike, ki lahko prispevajo k neželenemu učinku zdravila.
Abstract
Background: Methotrexate has gained wide acceptance due to its efficacy in a variety of inflammatory rheumatological disorders. However, it has the potential to cause serious, life-threatening complications. Risk-factors that are important in the development of pancytopenia include advanced age, impared renal function, low folic acid levels, decreased serum albumin and concurrent ingestion of medications involved in fo-late metabolism.
Patients and results of treatment: In this paper, three patients who developed pancytopenia while being treated with low-dose methotrexate over the past years are presented. Factors for the developement of pancytopenia in these patients were: impaired renal function (first patient), concurrent use of trimethoprim-sulfamethox-azole (second patient) and folic acid deficiency (third patient).
Conclusions: With the increasing long-term use of methotrexate, it is important that patients should be monitored during treatment for hae-matological side-effects, as pancytopenia can be a late manifestation. Furthermore, more attention should be paid to risk factors predisposing hematological toxicity of methotrexate before commencing this drug.
Uvod
Metotreksat (MTK) je eno najbolj učinkovitih in pogosto predpisanih imunomo-dulirajočih zdravil pri zdravljenju revma-toidnega artritisa (RA).1 Uporablja se tudi pri zdravljenju drugih vnetnih revmatskih bolezni, pri zdravljenju psoriaze, kronične vnetne črevesne bolezni, kot prvo predpisa-
no zdravilo samostojno ali v kombinaciji z drugimi standardnimi ali biološkimi imu-nomodulirajočimi zdravili.^'^ Bolniki jemljejo zdravilo enkrat na teden v odmerku 5 do 20 mg peroralno ali pa se zdravilo daje v enakem odmerku intramuskularno ali sub-kutano.4
MTK zavira encim dihidrofolat reduk-tazo, kar povzroči pomanjkanje folata v
celicah. V velikih odmerkih deluje citoto-ksično preko sinteze pirimidina in purina, kar se najprej odrazi na celicah, ki se hitro delijo. Kljub več kot 30-letni uporabi MTK pa natančen mehanizem njegovega delovanja pri zdravljenju RA še ni poznan.^ Večji del MTK se izloči preko ledvic z glomerul-no filtracijo in aktivno sekrecijo v tubulih, pri mali plazemski koncentraciji se del tudi reabsorbira.4 Zato vsako poslabšanje glo-merularne filtracije povzroči dvig serumske ravni zdravila. 42-57 % zdravila se veže na albumin. Pri stanjih z manjšo vrednostjo albumina, kot so kronično vnetje, slabša prehranjenost, okvara jeter, je na razpolago več prostega MTX.® Ob povečani koncentraciji zdravila zaradi slabšega delovanja ledvic ali manjše vezave na albumin se poveča toksič-nost.4'6
Kljub učinkovitemu zdravljenju z MTK pa po enem letu preneha prejemati zdravilo okoli 30 % bolnikov. Glavni razlog za prenehanje je pojavljanje neželenih učinkov.^ Najpogostejši neželeni učinki MTK pri malih odmerkih so prebavne težave, medtem ko so drugi neželeni učinki - stomatitis, okvara jeter, izpuščaji v koži, okvara pljuč in učinki na kostni mozeg - redkejši.^ Pri bolnikih z RA, ki so jih zdravili z MTK, se pojavijo hematološki neželeni učinki - levkopenija, trombocitopenija, megaloblastna anemija in pancitopenija - v 3 "/o.® O pancitopeniji govorimo pri številu levkocitov < 3,3 x lo^/L, koncentraciji hemoglobina < 110 g/L, številu trombocitov < 130 x lo^/L; o hudi pancitopeniji pa pri številu levkocitov < 2,0 x lo^/L , koncentraciji hemoglobina < 100 g/L, številu trombocitov < 50 x 109/L. Pancitopenija se pojavi pri 1,4-1,5 % bolnikov, ki so prejemali male odmerke MTK kadar koli med zdra-vljenjem.2'8 Pojavi se lahko kmalu po uvedbi MTK, v prvih dveh mesecih, neodvisno od odmerka in načina vnosa zdravila. Le ta nastopi najverjetneje zaradi idiosinkratične reakcije. Pogosteje pa se ugotovi pozneje, najverjetneje zaradi kumulativnega učinka MTX.®
Pomembni dejavniki, ki prispevajo k poznejšemu nastanku pancitopenije, so zmanjšana koncentracija folne kisline, zmanjšana koncentracija albumina, prisotnost ledvičnega popuščanja, višja starost ter sočasno
zdravljenje z drugimi zdravili.®'^ Najpomembnejši dejavnik tveganja za pojav hematoloških neželenih učinkov ob zdravljenju z MTK je poslabšanje delovanja ledvic.^
Bolniki Prva bolnica
58-letna bolnica z revmatoidnim artritisom je do leta 1991 prejemala zlato in hi-droksikloroquin, nato pa MTK od 10 do 12,5 mg enkrat na teden. Ob tem zdravljenju smo dosegli izboljšanje bolezni. Imela je še arterijsko hipertenzijo. V letu 2000 smo ugotovili zvečanje koncentracije kreatinina na 160 ^mol/L, glomerularna filtracija je bila 35 ml/ min. Vrednosti se eno leto niso spremenile.
V novembru 2001 so jo sprejeli v bolnišnico. Do tedaj je imela že štiri mesece občutek pekočega jezika, s kliničnim in tudi histološkim pregledom tkiva jezika niso ugotovili nepravilnosti. Tri tedne pred sprejemom je začutila še bolečino v predelu jezika in dlesni, težko je požirala suho hrano, imela je tudi pekoče bolečine okoli zadnjične odprtine. Tedaj je prejemala MTK 12,5 mg in folno kislino 5 mg enkrat na teden, enalapril, kalcitriol, metilprednizolon in kalcij. Ob sprejemu smo na bukalni sluznici videli eritem z gnojno oblogo, na levi strani jezika pa plitvo razjedo. Koža okoli zadnjične odprtine je bila pordela z gnojno oblogo. Krvavitev nismo ugotovili.
Labolatorijski izvidi ob sprejemu: število levkocitov 3,29 x 109/L, koncentracija hemoglobina 91 g/L, MCV 95, število trombocitov 120 x 109/L, sečnina 21,7 mmol/L, kreatinin 331 ^mol/L, urat 783 ^mol/L, AST 0,76 ^kat/L, ALT 0,90 ^kat/L, gamaGT 0,61 ^kat/L, alkalna fosfataza 0,91 ^kat/L, albumin 27,6 g/L, protrombinski čas 0,68 in CRP 106 mg/L. Monoklonalnega imunoglo-bulina v serumu ali v urinu nismo zasledili, 24-urno izločanje beljakovin je bilo 0,9 g.
Bolnico smo začeli zdraviti s ciprofloksa-cinom, flukonazolom in klindamicinom, ki smo ga po osamitvi na meticilin rezisten-tnega Stafilokoka aureusa (MRSA) iz brisa ustne sluznice zamenjali za vankomicin. Nadomeščali smo krvne pripravke, prejela je pet enot koncentriranih eritrocitov (KE) in
tri enote koncentriranih trombocitov. Pričeli smo zdravljenje z granulocitnim rastnim dejavnikom - filgrastimom 300 ^g dnevno. Tudi po uvedbi filgrastima smo ugotovili še postopno zmanjšanje števila krvnih celic - po petih dneh je bilo število levkocitov 0,7 x io9/L, koncentracija hemoglobina 63 g/L, število trombocitov 7 x lo^/L, število nevtrofilcev 0,07 x lo^/L Ob tem smo zasledili petehije v koži spodnjih udov in hema-tome v koži trebuha. Filgrastim je prejemala devet dni. Povečanje števila levkocitov in nevtrofilcev smo ugotovili po devetih, trombocitov po desetih, normalno število trombocitov pa po petnajstih dneh zdravljenja. Zdravljenje z antibiotiki je bilo potrebno tri tedne. Kostni mozeg je bil pri citološkem pregledu hipercelularen, v rdeči celični vrsti so bili znaki diseritropoeze, v beli vrsti povišan odstotek celic v oddelku delitve, povečan delež plazmatk, našli smo le nekaj me-gakariocitov, blastnih celic nismo zasledili.
Vrednost kreatinina se je na začetku zdravljenja zmanjšala na 180 ^mol/L, ob zdravljenju z vankomicinom pa ponovno povečala na 250 ^mol/L. Pozneje so pri bolnici ugotovili sekundarno amiloidozo kot vzrok ledvičnega popuščanja.
Druga bolnica
79-letna bolnica je zbolela za revmatoi-dnim artritisom v letu 1997. Naslednje leto smo jo začeli zdraviti z MTK, ki ga je prejemala v odmerku 7,5 do 10 mg enkrat na teden, naslednji dan pa folno kislino 5 mg. Ob tem zdravljenju ni imela oteklih sklepov, bolečine v sklepih so bile še prisotne, vendar blage. Poleg tega je imela še sladkorno bolezen in arterijsko hipertenzijo. V letu 2004 je prebolela možgansko kap s posledično diskretno desnostransko hemiparezo. Poleg MTK in folne kisline je prejemala še asasan-tin, nifedipin, escitalopram, repaglinid in bisoprolol.
V februarju 2006 je zaradi vnetja mehurja prejemala en teden trimetoprim-sulfame-toksazol (TMP-SMX). Tri dni po končanem zdravljenju je opazila krvavitev iz dlesni, postala je utrujena, bolelo jo je po vsem telesu. Čez štiri dni so jo sprejeli v bolnišnico. Pri pregledu smo ugotovili v koži spodnjih
okončin petehije, v koži zgornjih pa posamezne manjše hematome, v ustih nismo zasledili krvavitve. Sklepi niso bili otekli, imela je povišano telesno temperaturo 38,5° C.
Pri preiskavi krvi smo ugotovili hudo pancitopenijo: število levkocitov 0,7 x 109/L, koncentracija hemoglobina 53 g/L, MCV 91, število trombocitov 2 x 109/L, število re-tikulocitov 6 x 109/L, število nevtrofilcev 0,0 x 109/L. Drugi izvidi: AST 0,43 ^kat/L, ALT 0,52 ^kat/L, kreatinin 85 ^mol/L, CRP 53,1 mg/L, albumin 30 g/L.
Bolnico smo zaradi vročine ob hudi nev-tropeniji začeli zdraviti s cefamezinom ter vankomicinom, preventivno je prejemala flukonazol. Že prvi dan smo začeli zdravljenje z granulocitnim rastnim dejavnikom - filgrastimom 300 ^g na dan ter folinsko kislino - levkovorinom 30 mg na dan. Obe zdravili je prejemala šest dni. Nadomeščali smo krvne pripravke, prejela je pet enot KE ter štiri enote trombocitnega koncentrata. Povečanje števila levkocitov smo zabeležili peti dan, trombocitov pa osmi dan zdravljenja. Po desetih dneh so bile vrednosti krvnih celic v normalnem območju, ob odpustu je bila brez znakov okužbe.
V kostnem mozgu, ki je bil odvzet štiri dni po začetku zdravljenja, smo ugotovili pomnoženo število celic zaradi razraščanja celic bele vrste, v rdeči vrsti so bili znaki di-seritropeze, število megakariocitov je bilo zelo zmanjšano. Izsledek citološkega pregleda je ustrezal toksičnemu delovanju MTK.
Tretja bolnica
77-letna bolnica je imela psoriatični artritis od leta 1988. Od imunomodulirajočih zdravil je najprej prejemala soli zlata, od leta 1998 pa male odmerke MTX od 5 do 10 mg enkrat na teden. Ob tem so se težave zmanjšale, sklepi niso otekali, zmanjšale so se bolečine v sklepih, ravno tako tudi obseg luskavice. V letu 2002 smo zaradi porasta aktivnosti jetrnih encimov (AST 1,05 ^kat/L, ALT 1,67 ^kat/L) MTK ukinili. Po ukinitvi smo zabeležili normalno aktivnost jetrnih encimov. Ker smo po dveh mesecih ugotovili poslabšanje tako artritisa kot tudi luskavice, smo zdravilo ponovno uvedli v enakem odmerku. Bolnica je imela še sladkorno bo-
lezen in ishemično bolezen srca. V letu 2009 je prebolela NSTEMI. Poleg MTX 7,5 mg enkrat na teden (zadnje štiri mesece le 5 mg) je prejemala enalapril, bisoprolol, kalcijev karbonat, acetilsalicilno kislino, pantoprazol in metilprednizolon.
Konec septembra 2011 smo ob kontrolnem pregledu krvi zasledili makrocitozo (MCV 102), koncentracija hemoglobina je bila 122 g/L, število levkocitov 7,3 x 109/L, število trombocitov 169 x 109/L. Kontrolna krvna slika čez tri tedne: število levkocitov 2,4 x 109/L, število nevtrofilcev 1,0 x 109/L, koncentracija hemoglobina 110 g/L, število trombocitov 73 x 109/L. MTK smo ukinili. Šest dni pozneje je zakrvavela iz desne nosnice. Zaradi obilne krvavitve so opravili tamponiranje nosnice, nato smo bolnico sprejeli v bolnišnico. Pri kliničnem pregledu smo ugotovili zvečano telesno temperaturo 39 °C, pod jezikom in na nebu krvavitve, na desni podlahti hematom velikosti 4 x 5 cm, na levi podlahti pa več manjših hematomov. Sklepi niso bili otekli. V krvni sliki je bila pancitopenija: število levkocitov 1,5 x 109/L, koncentracija hemoglobina 104 g/L, MCV 101, število trombocitov 11 x 109/L, število nevrofilcev 0,7 x 109/L, število retikulocitov 10 x 109/L. Druge preiskave: protrombinski čas 0,87, LDH 5,82 ^kat/L, AST 0,95 ^kat/L, ALT 0,62 ^kat/L, albumin 34,3 g/L, kreatinin 79 ^mol/L, folna kislina 3,35 nmol/L, vitamin B12 259 pmol/Lin CRP 94 mg/L.
Ob citološkem pregledu je bil kostni mozeg normocelularen, v rdeči in beli celični vrsti smo našli znake megaloblastne anemije, v beli celični vrsti več celic v oddelku delitve, večji delež plazmatk in 8 "/o blastnih celic. Našli smo le posamezne megakarioci-te. V imunoloških preiskavah so v punkta-tu kostnega mozga ugotovili prevlado celic mieloične vrste v dozorevanju. Bolnico smo zdravili s cefamezinom in flukonazolom. Začeli smo zdravljenje z granulocitnim rastnim dejavnikom - filgrastimom 300 ^g na dan ter naslednji dan še s folinsko kislino - levkovorinom 16 mg/8 ur intravensko pet dni. Nadomeščali smo krvne pripravke, prejela je tri enote trombocitnega koncentrata. Ker smo že po dveh dneh ugotovili zvečanje števila levkocitov, smo filgrastim ukinili. Zvečanje števila trombocitov smo
zabeležili šesti dan po uvedbi levkovorina. Ob odpustu so bile vrednosti v krvni sliki v normalnem območju, število retikulocitov 166 x 109/L. Bila je brez znakov okužbe.
Razpravljanje
MTK se v malih odmerkih uporablja v zdravljenju vnetnih revmatskih bolezni.^'^ Z zdravljenjem želimo doseči in vzdrževati remisijo bolezni ali vsaj stanje čim manjše aktivnosti bolezni s ciljem, da bi preprečili okvaro sklepov in zmanjšali izgubo funkcije sklepov.9'10
Pri bolnikih z RA, ki prejemajo MTK, se pojavijo hematološki neželeni učinki v 3 /o,® pancitopenija pa v 1,4-1,5 To je hud zaplet zdravljenja in je lahko usodna za bol-nika.6
Z malimi odmerki MTX zdravimo bolnike z revmatoidnim in psoriatičnim artritisom v naši bolnišnici dvajset let. V tem obdobju smo ugotovili pojav hude pancito-penije pri treh bolnicah. Pri dveh bolnicah so bili prvi znaki bolezni krvavitev, pri eni pa stomatitis. Bolnice so več let prejemale MTX, prva deset, druga osem, tretja pa dvanajst let. Zdravljenje artritisa je bilo učinkovito, dosegli smo izboljšanje bolezni, pri bolnici s psoriatičnim artritisom tudi luskavice.
Pomembni dejavniki za nastanek pan-citopenije so višja starost, znižana koncentracija albumina, pomanjkanje folne kisline, ledvična okvara in sočasno zdravljenje z drugimi zdravili.®-^ Najpogosteje se zdravilo predčasno ukine v starejši dobi. Tedaj je funkcija ledvic zmanjšana, zaradi slabše prehranjenosti imajo starejši bolniki pogosteje manjšo vrednost albumina, kronično vnetje, kot je artritis, pa tudi vpliva na zmanjšanje vrednosti albumina.® Dve naši bolnici sta bili starejši, vse so imele manjšo vrednost albuminov, kar je lahko prispevalo k pojavu pancitopenije.
Ocenjujejo, da je najpomembnejši dejavnik tveganja za pojav hematoloških neželenih učinkov med zdravljenjem z MTK okvarjeno delovanje ledvic.^'^ Ob prejemanju MTX prva bolnica več let ni imela težav, ko pa se je poslabšalo delovanje ledvic, je prišlo do pojava pancitopenije ter zato sto-matitisa in bakterijske okužbe. Stomatitis se
lahko pojavi že prej ali pa spremlja pancito-penijo. Ker se pri bolniku z nevtropenijo in mukozitisom za štirikrat poveča možnost septikemije, ga je potrebno vrednotiti kot opozorilni znak.®
MTK zavira encim dihidrofolat redukta-zo, zato povzroči v celicah stanje pomanjkanja folata. Ugotovili so, da so zaloge folata v celicah pri bolnikih z RA, ki se zdravijo z MTK, zmanjšane. Pomanjkanje folata je dejavnik tveganja za pojav toksičnosti MTK.^ Ni sprejetega enotnega mnenja o nadomeščanju folne kisline pri bolnikih, ki se zdravijo z MTK.5-6 Večina avtorjev priporoča nadomeščanje folne kisline, da bi zmanjšali neželene učinke na prebavila in jetra. Na podlagi randomiziranih raziskav, v katere je bilo vključenih 648 bolnikov, so ugotovili, da dodajanje folne kisline znatno zmanjša pojav neželenih učinkov na jetra, nekoliko pa na prebavila, sluznico in kožo. Zaradi zabeleženega majhnega števila hematoloških neželenih učinkov ocena vpliva dodajanja folne kisline na kostni mozeg ni bila možna."
Folno kislino so prejemale vse bolnice, vendar tretja, pri kateri smo ugotovili tudi znake megaloblastne anemije, zadnjih osem mesecev ne. Pri tej je bila koncentracija folne kisline zmanjšana - 3,35 nmol/L, pri drugi ni bila določena, pri prvi pa je bila zmanjšana na 6,5 nmol/L še po tritedenskem zdravljenju, ko so bile vrednosti v krvni sliki že v mejah normale. Po dolgotrajnem jemanju MTK smo pri tretji bolnici prvič ugotovili makrocitozo, nato pa po treh tednih že pan-citopenijo. V kostnem mozgu smo v rdeči in beli celični vrsti poleg sprememb, značilnih za megaloblastno anemijo, ugotovili močno zmanjšano število megakariocitov in večji delež blastnih celic, kar ni značilno za megaloblastno anemijo. Zaključili smo, da je pancitopenija najverjetneje posledica pomanjkanja folne kisline in zdravljenja z metotreksatom. Povečana vrednost MCV je združena s toksičnostjo MTK in lahko predstavlja napovedni dejavnik za pojav pancito-penije, čeprav pa v številnih primerih s pan-citopenijo povečane vrednosti MCV niso ugotovili.5-6
Pri pregledu kostnega mozga smo pri bolnicah ugotovili znake dispoeze najpo-
gosteje v rdeči, manj v beli celični vrsti, pri bolnici z zmanjšano koncentracijo folne kisline smo ugotovili tudi spremembe, značilne za megaloblastno anemijo. Pri vseh smo ugotovili znatno zmanjšano število megaka-riocitov, kar opisujejo tudi drugi avtorji.^^ Določena zdravila, vključno MTK, lahko povzroče spremembe v kostnem mozgu, ki so podobne spremembam pri mielodispla-stičnih sindromih (MDS). Vrednosti krvnih celic so se pri bolnicah med zdravljenjem normalizirale in so bile take tudi ob nadaljnjih kontrolah, tako da smo možnost MDS izključili.
Bolniki z RA zaradi sočasnih bolezni prejemajo številna zdravila. Po pregledu 1172 člankov avtorji ugotavljajo, da je interakcija MTK z drugimi zdravili omejena, izjema je TMP-SMX in veliki odmerki acetilsalicilne kisline (ASA), ki lahko povečata toksičnost MTK. To pa niso ugotovili za male odmerke ASA, ravno tako ne za nesteroidne anti-revmatike in inhibitorje protonske črpalke, ki se veliko uporabljajo pri zdravljenju RA.^ Druga bolnica je prejemala sedem dni TMP--SMX, za katerega je znano, da poveča toksičnost MTK.3 To zdravilo je lahko vplivalo na nastanek pancitopenije. Vrednosti krvnih celic pred začetkom zdravljenja s TMP-SMX nismo imeli na voljo.
Bolnike s pancitopenijo so zdravili z granulocitnim rastnim dejavnikom in me-tilprednizolonom.8 Ko pa so poleg granulo-citnega rastnega dejavnika zdravili bolnike še z levkovorinom, so ugotovili, da se ob uporabi levkovorina skrajša čas do obnovitve kostnega mozga.^ Naše bolnice smo zdravili z granulocitnim rastnim dejavnikom, dve bolnici pa tudi z levkovorinom. Pri teh dveh smo zasledili hitrejše izboljšanje - hitrejše zvečanje vrednosti krvnih celic in s tem tudi krajše antibiotično zdravljenje in hospitalizacijo. Zaradi bakterijske okužbe ob hudi nevtropeniji smo bolnice zdravili z antibiotiki s širokim spektrom delovanja in preventivno z antimikotikom. Avtorji opisujejo veliko umrljivost bolnikov s pancitopenijo. Po pregledu zdravljenja petindvajsetih bolnikov, pri katerih je prišlo do pancitopenije ob zdravljenju z malimi odmerki MTK, so opisali, da je 28 % bolnikov umrlo, pri hudi pancitopeniji pa je bila umrljivost celo
50 %.6 Pri naših bolnicah je bilo zdravljenje Literatura uspešno.
Zaključek
1.	Katchamart W, Bourre-Tesier J, Donka T, Dro-uin J, Rohekar G, Bykerk VP et al. Canadian re-comendations for use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010; 37:
Bolnike z revmatoidnim in psoriatičnim o422-30.,. » , »	» , ^^ t
2.	Singh YP, Aggarwal A, Misra R, Agarwal V. Low
artritisom zdravimo z imunomodulirajoči- dose methotrexate induced pancytopenia. Clin
mi zdravili, najpogosteje z MTK. Zdravilo Rheumatol 2007; 26: 84-7.
lahko povzroči hude neželene učinke, med 3. Bourre-Tesier J, Haraoui B. Methotrexate drug in. .	..	.	.. T^	1 . teractions in the treatment of rheumatoid arthritis:
drugim tudi pancit0peniJ0. RevmatOlOgi a systematic review. Rheumatol 2010; 37: 1416-21.
in družinski zdravniki, ki zdravijo bolnike 4. MacKinnon SK, Starkebaum G., Willkens RF.
z MTK, morajo to možnost poznati. Ker je Pancytopenia associated with low dose pulse me-
thotrexate in the treatment of rheumatoid arthri-značilno, da pancitopeniJa pogosto nastopi tis. Semin Arthritis Rheum 1985; 15: 119-26. nenadoma, lahko tudi po večletni uporabi 5. Whittle SL, Hughes RA. Folate supplementation zdravila, je potrebno spremljati zdravljenje and methotrexate treatment in rheumatoid arthri-
z laboratorijskimi preiskavami.	6. A^Nl^^R^numaKoSt 0D0c4i43M:th7o-t;1;xate-
Pred uvedbo MTK je potrebno upošte- -induced pancytopenia: serious and under-repor-vati dejavnike, ki lahko povečajo toksičnost ted? Our experience of 25 cases in 5 years. Rheu-
zdravila in prispevajo k nastanku pancitope- matology ^005, 44: 1051-5. ..	f f J	f	F 7. Güler N, Tander B, Kisacik B, Utku U, gevik U,
ni.je.	Er^olak V, et al. Low dose methotrexate associated
pancytopenia in a patient with rheumatoid arthritis. Turk J Phys Med Rehab 2008; 54: 79-81.
8.	Calvo-Romero JM. Severe pancytopenia associated with low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother 2001; 35:
1575-7.
9.	Van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to metho-trexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-8.
10.	Bathon JM, Cohen SB, The 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: where the rubber meets the road. Arthritis Rheum
2008; 59: 757-9.
11.	Prey S, Paul C. Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review. Br J Dermatol 2009; 160: 622-8.
12.	Tulsidas H, Soh FY. Low Dose Methotrexate and Pancytopenia in Rheumatoid Arthritis: A Case Report and Review of the Literature. SGH Proceedings 2008; 3: 121-3.