Nataša Smrekar1
Kronična vnetna črevesna bolezen
Inflammatory Bowel Disease
IZVLEČEK
KLJUČNE BESEDE: kronična vnetna Črevesna bolezen, ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen
Kronična vnetna črevesna bolezen (KVCB) je bolezen prebavil neznane etiologije, ki navadno traja vse življenje. Zanjo je značilen kroničen potek s pogostimi zagoni in vmesnimi različno dolgimi obdobji remisije. Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta dve glavni obliki KVCB. Se vedno ni znano, ali gre za dve različni bolezni ali le za različen odgovor na številna vnetna dogajanja.
ABSTRACT
KEY WORDS: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease
Inflammatory bowel disease (IBD) is a gastrointestinal disease of unknown etiology, which usually lasts a lifetime. It is characterized by a chronic course with frequent flares and intermediate periods of variable length of remission. Ulcerative colitis and Crohn's disease are two main forms of IBD. It is still not known whether they are two different diseases or merely represent a different response to numerous inflammatory events.
1 Nataša Smrekar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Gastroenterološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana; natasa.smrekar @kclj.si
EPIDEMIOLOGIJA
V Evropi in ZDA je incidenca ulceroznega kolitisa (UK) 7,3 bolnika na 100.000 prebi -valcev na leto, prevalenca pa 116 primerov na 100.000 prebivalcev. Incidenca Crohnove bolezni (CB) znaša 5,8 bolnika na 100.000 pre -bivalcev na leto in prevalenca 133 primerov na 100.000 prebivalcev.
Incidenca kronične vnetne črevesne bolezni (KVCB) je višja v razvitih in hladnejših predelih sveta. Bolezen se enako pogosto pojavlja med moškimi in ženskami, pogostejša je pri beli rasi, predvsem pri Židih.
KVCB je bolezen mladih odraslih, UK je najpogostejši med 25. in 35. letom, CB pa med 15. in 30. letom. 10 % bolnikov s KVCB je mlajših od 18 let, bolezen se lahko prvič pojavi tudi pri otrocih, mlajših od 5 let, ter starejših od 50 let. V zadnjem času incidenca CB narašča, medtem ko incidenca UK ostaja nespremenjena (1-2).
ETIOPATOGENEZA
Etiopatogeneza KVCB je še vedno nejasna.
512 Genetski dejavniki, dejavniki iz okolja in motnje v uravnavanju imunskega odziva imajo pomembno vlogo pri nastanku bolezni, katere končni rezultat je nenadzorovano vnetje črevesne sluznice.
Genetski dejavniki imajo najverjetneje najpomembnejšo vlogo pri nastanku bolezni, zlasti pri predisponiranih osebah. Gena za KVCB še niso odkrili, so pa našli povezavo med genom na kromosomu 16 (NOD2/CARD15) in CB. Verjetno je KVCB večgenska bolezen, saj ugotavljamo spremembe na več kromosomih. Bolezen se pogosteje pojavlja v določe -nih družinah (20-30 % bolnikov ima pozitivno družinsko anamnezo za KVCB). Sprožilni dejavnik še vedno ni znan, možni dejavniki so patogeni organizmi, imunski odgovor na intra -luminalni antigen ali nepravilni imunski odziv na antigene (1-2).
KLINIČNA SLIKA
Klinična slika KVCB je odvisna od lokaliza -cije vnetja, njenega obsega in intenzivnosti. UK praviloma prizadene le široko črevo. Pri tej obliki KVCB je vedno prizadet rektum, vnet -je se lahko razširi na preostale predele široke -
ga črevesa in je omejeno le na sluznico črevesa. Glede na razširjenost bolezni tako ločimo:
•	ulcerozni proktitis, kjer je vnetje omejeno le na rektum,
•	levostranski kolitis, kjer vnetje sega do lienalne fleksure,
•	razširjeni kolitis, kjer se vnetje razširi čez lienalno fleksuro in lahko zajame celotno debelo črevo.
Bolniki z UK imajo najpogosteje krvave driske, lažne pozive na blato ter tenezme. Pogosto so utrujeni zaradi vnetja in slabokrvnosti. Glede na aktivnost bolezni ločimo:
•	blago obliko, kjer imajo bolniki do štiri stolice dnevno, med blatom je le malo krvi, splošni znaki vnetja so odsotni,
•	zmerno aktivno obliko, kjer imajo bolniki do šest stolic dnevno, imajo rahlo povišano telesno temperaturo (< 37,8 °C) ter bla -ge sistemske znake vnetja (C - reaktivni protein (CRP) < 30 mg/l, hitost sedimen-tacije (SR) < 30 mm/h) in
•	hudo (fulminantno) obliko, kjer imajo bolniki več kot šest stolic dnevno, stolice so krvavo gnojne, bolniki imajo povišano telesno temperaturo (>37,8 °C) in pospešen pulz (>90/min), bolečine v trebuhu ter močno izražene sistemske znake vnetja (SR > 30 mm/h, CRP>30 mg/l). Bolezen v tej obliki hudo prizadene bolnika. Zaradi izgube vode, elektrolitov in krvi pride do izsušenosti, hujšanja, anemije (hemoglobin pod 105 g/l) in hipoalbuminemije.
Za CB je značilno transmuralno granuloma -tozno vnetje, ki lahko prizadene kateri koli del prebavne cevi od ustne votline do anusa, čeprav je vnetje najpogosteje omejeno na terminalni ileum in cekum. Bolezenski simpto -mi so tako odvisni od anatomske lokalizacije vnetja, njegove intenzivnosti ter tendence k zoževanju črevesne svetline. Za bolnike s CB je značilna predvsem bolečina v trebuhu ter driska. Najpogosteje imajo bolečino v de -snem spodnjem kvadrantu, zato te bolnike pogosto operirajo zaradi suma na vnetje slepiča. Krvave driske se pojavijo le, če je priza -deto tudi široko črevo. Tudi ti bolniki tožijo zaradi utrujenosti, ki je posledica kroničnega vnetja in anemije. Kadar je prizadeto samo ozko črevo, je vodilni znak lahko le malabsorp-cija (pomanjkanje vitaminov in mineralov,
MED RAZGL 2010; 49 Tabela 1. Zunajäevesni simptomi pri KVCB.
Organ	Zunajčrevesne manifestacije KVCB
Koža	nodozni eritem, pioderma gangrenozum, Sweetov sindrom
Sklepi	periferna (enteropatični artritis) in aksialna (ankilozantni spondilitis, sakroiliitis) artropatija
Oči	episkleritis, uveitis
Jetra	primarni sklerozantni holangitis
Srce	perikarditis, miokarditis
Pljuča	pljučna fibroza, alveolitis
Kri	venska trombembolija, avtoimuna hemolitična anemija
anemija, elektrolitske motnje, motnje koa-gulacijeipd) s hujšanjem, kar je še posebno pomembno pri otrocih. Vnetne spremembe v zgornjih prebavilih so lahko brez klinične simptomatike, lahko pa bolniki navajajo dis-fagijo ali imajo dispeptične težave. Včasih se bolezen začne le z lokalnimi zapleti v obliki fisur, fistul ali abscesov (3-4).
KVCB se lahko pojavi tudi v otroštvu in predstavlja eno najtežjih bolezni pri otrocih. Pogostejša je CB, predvsem pri dečkih. Otroci s KVCB zaostajajo v rasti in spolnem razvoju, kar je predvsem posledica podhranjenosti zaradi bolezni ter neposrednega vpliva vnetnih citokinov na linearno rast.
Pri 35 % bolnikov s KVCB se pojavijo t. i. zunajčrevesni simptomi (5). V sklopu bolezni so lahko prizadeti koža, oči, sklepi, jetra, srce, pljuča in krvotvorni organ (tabela 1). Prizadetost drugih organov se lahko pojavi hkrati z zagonom KVCB ali neodvisno od KVCB. Najpogosteje imajo bolniki vnetje velikih sklepov, pri bolnikih s CB je pogostejši anki -lozantni spondilitis. Pogoste so tudi kožne spremembe, predvsem nodozni eritem, kjer na ekstenzorni strani spodnjih okončin (predvsem tibije) tipljemo boleče, podkožne voz -liče. Koža nad njimi je pordela ali vijolična. Primarni sklerozantni holangitis (PSH) je pogostejši pri bolnikih z UK. Je znan dejav -nik tveganja za razvoj holangiokarcinoma in raka debelega črevesa. Pri bolnikih s KVCB so 3,5-krat pogostejše venske trombembolije, kar pomembno vpliva na obolevnost in umrljivost teh bolnikov.
DIAGNOSTIKA
Z diagnostičnim postopkom poskušamo ugo -toviti bolezen, ki bolniku povzroča težave.
Ključnega pomena pri obravnavi in odkrivanju KVCB sta dobra anamneza in klinični pregled. Pri anamnezi smo predvsem pozorni na začetek in trajanje simptomov (težave pri KVCB trajajo več kot 3-6 tednov), na število stolic, prisotnost krvi v blatu ter krčev v trebuhu. Pomemben je podatek o morebitnem nedavnem potovanju v eksotične dežele, podatek o jemanju zdravil, kot so nesteroidni antirevmatiki in antibiotiki ter povezava težav z določeno vrsto hrane (mleko, frukto-za, pšenica itd). Pri kliničnem pregledu smo pozorni predvsem na barvo kože in vidnih sluznic, morebitne zatrdline v trebuhu ter spremembe na koži, sklepih in očeh. Bolniku izmerimo telesno temperaturo in pulz, določimo indeks telesne mase (ITM) ter opravimo rektalni pregled. Pri diagnozi bolezni uporabljamo še laboratorijske, endoskopske, histološke (morfološke) ter rentgenske slikovne preiskave.
Laboratorijske preiskave
Laboratorijske preiskave so neznačilne, vendar nam dajo pomembne podatke predvsem o bolnikovem splošnem stanju, vnetni aktiv -nosti in uspešnosti zdravljenja. Osrednje laboratorijske preiskave so: sedimentacija, celotna krvna slika, koncentracija C-reaktiv -nega proteina (CRP), koncentracije elektro -litov, koncentracija serumskega železa, proteinogram in hepatogram. Bolniku dolo -čimo tudi ščitnične hormone ter serologijo za celiakijo. Serološki marker za postavitev diag -noze KVCB ne obstaja, za ugotavljanje zago -nov bolezni si v zadnjem času pomagamo z določitvijo kalprotektina v blatu, vendar z njim ne moremo ločiti tipov KVCB.
513
Endoskopske preiskave
Najpomembnejša preiskava pri diagnostiki KVCB je ileokolonoskopija. Na osnovi endoskopskega izvida lahko že ločimo med obema oblikama KVCB. Za UK je značilna prizadetost sluznice od rektuma navzgor. Za CB pa je značilna segmentna prizadetost črevesne sluznice, pogosto sluznica rektuma ni prizadeta. Ob endoskopski preiskavi lahko odvzamemo material za patohistološki pregled, opravimo lahko tudi terapevtske posege. Od endoskopskih preiskav še vedno uporabljamo tudi rektoskopijo, predvsem za oceno intenzivnosti vnetja pri UK ter za ugotavljanje izvodil perianalnih fistul pri CB. Za ugotavljanje perianalnih fistul in abscesov uporabljamo tudi endoskopski ultrazvok. Pri sumu na prizadetost zgornjih prebavil uporabimo ezofa-gogastroduodenoskopijo ter enteroskopijo. »Kapsulna« endoskopija je bolj občutljiva preiskava za dokaz majhnih in povrhnjih lezij ozkega črevesa kot MRI in CT, vendar je pred njeno izvedbo potrebno izključiti strikture in stenoze v ozkem črevesu.
514 Histološke (morfološke) preiskave
Pri endoskopskih preiskavah odvzeti bioptični material se pregleda pod mikroskopom. Morfo -loško razlikovanje ni enostavno, tako da diagnoza KVCB sloni na skupku sprememb. Za CB so tako značilni granulomi, zadebeljena in edematozna submukoza z vnetjem in limfoid -nimi infiltrati, transmuralno vnetje z limfoid -nimi agregati, fisuralni ulkusi, aftozne lezije, fibrozne strikture in fistule z granulacijskim tkivom, medtem ko je za UK značilna poruše -na arhitektura kript, bogat mononuklearni vnetni infiltrat, kriptitis in kriptni abscesi ter difuzno kronično vnetje.
Rentgenske slikovne preiskave
Rentgensko slikovno diagnostiko uporablja -mo predvsem za ugotavljanje zapletov KVCB. Pregledna slika trebuha nam lahko prikaže toksični megakolon, najresnejši zaplet UK, ki pogosto zahteva takojšnje, tudi kirurško ukre -panje. Poleg tega nam prikaže tudi ileus kot zaplet stenozirajoče oblike CB ter perforaci -jo črevesja. Za oceno prizadetosti ozkega črevesa pri CB uporabljamo predvsem magnetno
resonančno (MR) enterografijo (bolnik spije oralno kontrastno sredstvo). Ce ne moremo opraviti MRI preiskave, se odločimo za CT enteroklizo, kjer bolnik prejme kontrastno sredstvo preko jejunalne sonde. Obe preiskavi sta superiorni v primerjavi s kontrastnim slikanjem ozkega črevesa, zato se slednja preiskava v diagnostiki CB opušča. Velik problem CT enteroklize je radiacijska obremenitev, zato pri mladih bolnikih, če je le možno, opra -vimo MRI. Pri sumu na morebitne zaplete CB, kot so fistule in abscesi, se zaradi boljše občut -ljivosti preiskave odločimo za MRI male mede -nice (3-4).
ZAPLETI KVCB
Toksični megakolon se lahko razvije v sklopu težko potekajoče oblike KVCB, največkrat v sklopu UK. Taki bolniki so prizadeti, imajo visoko temperaturo in povišano srčno frekvenco. Laboratorijsko najdemo levkocitozo s pomikom v levo in hipoalbuminemijo. Pri -soten je meteorizem z dilatacijo širokega črevesa (na pregledni sliki trebuha vidimo razširjeno in z zrakom napolnjeno široko črevo, katerega premer v transverzalnem delu presega šest centimetrov, haustracije izginejo). Pri močno vneti in stanjšani črevesni steni lahko pride do perforacije. Bolnikovo stanje se nenadoma močno poslabša, pojavijo se močne bolečine v trebuhu, bolnik je prizadet in šokiran. Klinično se pojavi mišični defans trebušne stene, na pregledni sliki pa vidimo zrak pod prepono. Tak bolnik nujno potrebuje operativni poseg, smrtnost je kljub temu še vedno večja kot 30 %.
Rak širokega črevesa in danke se pri bol -nikih s KVCB pojavlja pogosteje kot pri osta -lem prebivalstvu. Glavni dejavniki tveganja so prizadetost celotnega širokega črevesa, trajanje bolezni več kot deset let, začetek bolez -ni v otroštvu ter pozitivna družinska anamneza glede raka širokega črevesa in danke. Sam karcinom predstavlja velik diagnostični problem, saj je klinična slika enaka kot pri KVCB. Običajno je visoko maligen in se pogosteje pojavlja pri bolnikih z UK. Po desetih letih bolezni prične nevarnost za pojav kar -cinoma naraščati za 0,5-1 % na leto. Zaradi tega svetujemo preventivne letne kolono -skopije z odvzemom številnih vzorčkov za
patohistološki pregled pri bolnikih z UK in Crohnovim kolitisom.
Fistule, abscesi in klinično pomembne zožitve črevesne svetline so značilne za CB in pogosto zahtevajo kirurško obravnavo. Psev-dopolipi se pojavljajo pri obeh oblikah bolezni, kadar trajata dlje časa. So vnetne narave in nimajo prekanceroznega značaja (3-5).
DIFERENCIALNA DIAGNOZA KVCB
Številne bolezni imajo podobno klinično sliko kot KVCB. Pri vseh bolnikih z akutno drisko je potrebno pomisliti na okužbo s patogenimi črevesnimi bakterijami, predvsem iz rodov Salmonella, Shigella in vrste Campylobacter jejuni ter okužbo s paraziti (Giardia, Entamoeba itd). Izključiti moramo tudi okužbo s Clo -stridium difficile, še zlasti, če je bolnik predhodno prejemal antibiotike. Pri akutni driski moramo pomisliti tudi na morebitno okužbo s koronavirusom in rotavirusom. Pogosto ima podobno klinično sliko tudi okužba s citome-galovirusom. Pri kroničnih driskah z znaki malabsorpcije moramo izključiti celiakijo, pri krvavih driskah pa je potrebno izključiti zlasti raka širokega črevesa in danke. Krvave driske lahko vidimo tudi pri radiacijskem kolitisu, krvavitvi iz divertiklov, ishemičnem kolitisu in sistemskih vaskulitisih. Z drisko in krči se lahko manifestirajo tudi laktozna into -leranca, eozinofilni enterokolitis, kolagenoz-ni kolitis in tudi iritabilni kolon. Pri bolečinah v desnem spodnjem kvadrantu je potrebno pomisliti na vnetje slepiča, pri ženskah tudi na ginekološka vnetja in tumorje, ektopično nosečnost in endometriozo.
ZDRAVLJENJE
KVCB zdravimo simptomatsko, saj njenega vzroka ne poznamo. Zdravila so pomembna za zdravljenje akutnih zagonov bolezni (za indukcijo remisije) in za vzdrževanje remisi-je. Remisija je klinična (umiritev simptomov bolezni) in endoskopska (popolna zacelitev sluznice). V ta namen uporabljamo 5-amino -salicilno kislino, kortikosteroide, imunosupre-sive in biološka zdravila.
5-aminosalicilna kislina
5-aminosalicilna kislina (5-ASA) (sulfasalazin, mesalazin) se uporablja za zdravljenje in vzdrževanje remisije pri bolnikih z UK, učinkovi -to v dozi 3-4,5 g/dan. Zdravilo je po zadnjih smernicah neučinkovito za zdravljenje CB tako ozkega kot tudi debelega črevesa. Pri prokti-tisu in levostranskem kolitisu je učinkovitejša lokalna uporaba mesalazina v obliki svečk ali klizem. Zdravljenje s 5-ASA pri UK zniža incidenco raka debelega črevesa in danke.
Kortikosteroidi
Kortikosteroide uporabljamo za zdravljenje akutnih zagonov, vendar zaradi številnih stranskih učinkov in nezmožnosti povzročitve popolne zacelitve sluznice niso primerni za vzdrževanje remisije. So zdravilo izbora pri zmerni do hudi obliki KVCB, pogosto so tudi zdravilo izbora za zdravljenje zunajčreve-snih simptomov KVCB. Za oralno zdravljenje pri nas uporabljamo metilprednisolon v dozi 0,5-0,75 mg/kg telesne teže, maksimalni parenteralni odmerek znaša 1 mg/kg telesne teže. Posebna oblika kortikosteroidov je bude-sonid, ki se sprošča šele v končnem delu ileu -ma in začetnem delu debelega črevesa ter ima manj stranskih učinkov kot sistemski kortiko-steroidi. Predvsem se uporablja za zdravljenje Crohnove bolezni, omejene na terminalni ileum in cekum v dozi 9 mg/dan, le v redkih primerih pa tudi pri UK.
Imunosupresivi
Imunosupresivi so zdravila, ki jih uporablja -mo za vzdrževanje remisije KVCB, medtem ko za indukcijo remisije niso primerni, saj je učinek njihovega delovanja viden šele po 3-6 mesecih. Zdravila zmanjšajo imunološ -ki odgovor, najpogosteje pa uporabljamo aza-tioprin (2-2,5 mg/kg telesne teže), 6-merkap -topurin (1,5 mg/kg telesne teže), metotreksat (25 mg in/ali oralno 1 x tedensko) in redke -je ciklosporin.
Biološka zdravila
Biološka zdravila zavirajo sproščanje ali delo -vanje vnetnih citokinov. Najpomembnejši mediator vnetja pri bolnikih s KVCB (zlasti pri Crohnovih bolnikih) je tumorje nekrotizi-rajoči faktor alfa (TNF-alfa). Izločajo ga spod -
515
516
bujeni makrofagi, monociti in limfociti T. Zdravila vežejo vnetni mediator in na ta način zmanjšajo vnetje, poleg tega se z vezavo na TNF-alfa sproži apoptoza oz. programirana celična smrt. Biološka zdravila so trenutno namenjena skupini bolnikov s KVCB, ki so neodzivni na standardno zdravljenje (5-ASA, kortikosteroidi, imunosupresivi) ali razvijejo hude stranske učinke ob jemanju standardnih zdravil. Kadar biološko terapijo uporabimo za standardnimi zdravili, govorimo o t. i. step-up terapiji. V primeru težko potekajoče KVCB se lahko odločimo za t. i. top-down terapijo, kjer zdravljenje pričnemo z biološkimi zdravili in nato dodamo imunosupresi-ve. Za Crohnovo bolezen uporabljamo infliksimab in adalimumab, za UK trenutno le infliksimab. Infliksimab je himerno (75 % humanih in 25% mišjih proteinov) monoklon-sko protitelo IgG1, medtem ko je adalimumab popolnoma humano monoklonsko protitelo (6-8).
Antibiotiki
Antibiotiki se uporabljajo predvsem za zdravljenje zapletov CB, kot so abscesi in perianal-ne fistule. Najučinkovitejša sta metronidazol in ciprofloksacin.
Kirursko zdravljenje
Operativno zdravljenje je indirirano pri zapletih bolezni. Indikacije so absolutne (kadar komplikacije ogrožajo življenje, npr. toksični megakolon) in relativne (kadar bolezni ne moremo več dobro nadzorovati z zdravili). Operativno zdravljenje CB je vedno le simp-tomatsko, večinoma je potrebno za razrešitev zapletov (zožitev, fistul, abscesov). Za razliko od CB je bolnika z UK možno ozdraviti z operacijo (odstranitev celotnega širokega črevesa in danke).
ZAKLJUČEK
KVCB je kronična bolezen prebavil, ki pri večini bolnikov traja vse življenje. Le bolniki z UK po kolektomiji nimajo več težav. Potek bolezni je zelo različen in nepredvidljiv ter odvisen od razširjenosti, lokalizacije ter aktivnosti bolezni. Na potek pomembno vpliva starost bolnika ob pričetku težav ter pojav zapletov. Pri večini bolnikov nam uspe z zdra -vili doseči remisijo, ki je različno dolga. Bolniki s KVCB imajo višjo obolevnost in krajšo pričakovano življenjsko dobo kot zdrava populacija ter slabšo kvaliteto življenja.
LITERATURA
1.	Smrekar N. Epidemiologija in etiopatogeneza kronične vnetne črevesne bolezni. In: Kronična vnetna črevesna bolezen. Krka Med Farm. 2004; 25 Suppl 1: 9-15.
2.	Loftus EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence and environmental inf -luences. Gastroenterology. 2004; 126: 1504-17.
3.	Ferkolj I. Klinična slika in naravni potek kronične vnetne črevesne bolezni. In: Repše S, ed. Kirurgija širokega črevesa in danke. Simpozij. Ljubljana: Klinični center, Kirurške klinike, Kirurška šola; 1996. p. 13-6.
4.	Rowe WA. Inflammatory Bowel Disease. eMedicine [internet]. 2008 [citirano 2010 Sep 17]. Dosegljivo na: http://eme -dicine.medscape.com/article/179037-overview
5.	Rankin GB. Extraintestinal and Systemic Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. Med Clin North Am. 1990; 74: 39-48.
6.	Hanauer SB, Present DH, Wolf JL. The state of the art in the management of Inflammatory Bowel Disease. Cli -nician. 2002; 20: 1-19.
7.	Travis SPL, Stange EF, Lemann M, et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management. Journal of Crohn's and Colitis. 2008; 2: 24-62.
8.	Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based Consensus on diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. Journal of Crohn's and Colitis. 2010; 4: 28-62.
Prispelo 17.12.2009