NEVARNOSTNI DEJAVNIKI ZA RAKA DEBELEGA cRrvesł lN DANKE MatjaŽ Koželj UVOD Rak debelega črevesa in danke (RDČD) je najpogostejši primarni malignom prebavil. Njegova pogostost narašča v razvitem svetu in prav tako pri nas. Moški zbolevajo nekoliko pogosteje kot Ženske: pri slednjih je RDČD po pogostosti med malignomi na tretjem mestu, za rakom dojke in za koŽnim rakom, primoških pa na drugem mestu, tako1za pljučnim rakom. V Sloveniji je bilo leta 1987 odkritih 670 bolnikov z RDČD, leta 1990 71B bolnikov, leta 2000 pa Že 1.075. Leta 2000 je zbolelo 490 Žensk in 5B5 moških. Pomembno večja je incidenca RDCD na Dolenjskem, v Beli Krajini in na Štajarskem, pomembno manjša pa je v zahodni Sloveniji. Petletno preŽivetje bolnikov z RDCD je v Sloveniji slabše kot v večini driav razvitega sveta: v obdobju 1983-19B7 je bilo petletno preŽivetje bolnikov z rakom debelega črevesa 28-odstotno, z rakom danke pa 24-odstotno. V obdobju 1993-1997 je bilo nekoliko boljše: bolnikov z rakom debelega črevesa 34-odstotno, z rakom danke pa 33-odstotno. lzboljšanje preŽivetja pripisujemo boljšim diagnostiki, zdravljenju in sledenju bolnikov z RDČD. Bolnike z RDCD odkrivamo z anamnezo in kliničnim pregledom, diagnozo potrdimo s preiskavami. Velika večina bolnikov je odkritih pozno, zato je uspeh zdravljenja slabši. Povprečno imajo bolniki pri odkľitju vsaj tri alar- mantne znake, ki opozarjajo na hudo bolezen. RDČD je tako pozno odkrit, ker bolniki odlašajo obisk pri zdravniku in ker je diagnostična obdelava alarmantnih znakov dolga. Obdobje od prvih simptomov do obiska pri zdrav- niku je nekoliko več kot dvakrat daljše kot obdobje do potrditve bolezni. SKUPINE, Kl so BoLJ oGRoŽENE z RAKoM DEBELEGA cnevesł IN DANKE V populacijije skupina ljudi s standardno in večjo ogroŽenostjo z RDÖD: v prvi so Ženske in moški, starejši od 40 let. Po 40. letu začne groŽnja RDČD naraščati, se vsako naslednje desetletje podvoji in doseŽe vrh med 70. in 80. letom. V bolj ogroŽeni skupini so bolniki z adenomi debelega črevesa, s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB), bolniki po operaciji RDČD, potomci bolnikov z RDČD in člani druŽin, v katerih se pojavlja dedna oblika RDČD. 60 Bolniki z adenomi debelega črevesa Polip je klinično vsaka tvorba, ki se dviga nad površino sluznice v svetlino prebavne cevi. Glede na obliko so polipi ploščati in pecljati. Histološko so neneoplastični in neoplastični. Velika večina neoplastičnih polipov v črevesju so adenomi, ki so lahko tubularni ali vilozni. Pogostejši so tubularni (75-90%)' ki imajo gladko, rdečo površino in niso hudo nagnjeni k maligni alteraciji' Vilozna oblika adenoma je redkejša: imajo resasto ali bradavičasto površino in so bolj nagnjeni k maligni alteraciji. Nekateri adenomi imajo tubularno in vilozno značilnost, zato jih imenujemo tubulovilozni ali mešani adenomi. Le del adenomov v deblem črevesu in danki se spremeni v raka, vendar pa velika večina RDČD nastane prav iz njih. Nastanek raka iz črevesnega adenoma je dolgotrajen proces, saj v povprečju traja pribliŽno 10 let. Bolnike, ki jim odstranimo adenome v debelem črevesu in danki, je treba obdobno pregledovati s kolonoskopijo. Kako pogosto, je odvisno od histo- loške vrste, velikosti, števila in oblike adenomov. Verjetnost maligne altera- cije je večja pri bolnikih, ki imajo številne, večje (> '1,5 cm), vilozne adenome z visoko stopnjo displazije. Bolnikom, ki smo jim odstraniĺi enega ali dva tubularna adenoma brez hude displazije, naročimo, naj pridejo na kontrolno kolonoskopijo čez5let, tistim, ki so imeli številne vilozne adenome, pa čez 3 leta; če pri kontrolni kolonoskopiji ne odkrijemo novih adenomov, je naslednja kontrolna endoskopija potrebna čez 5let. Družinska adenomatozna poIipoza V preteklem stoletju je veljalo prepričanje, da je druŽinska adenomatozna polipoza (DAP) edina dedna predispozicija za nastanek RDČD. Deduje se avtosomsko dominantno. Bo|niki imajo v debelem črevesu in danki stotine adenomatoznih polipov. Pojavijo se Že v otroštvu in so vedno v danki. Nekateri bolniki z DAP imajo spremembe tudi zunaj debelega črevesa in danke, na primer novotvorbo v spodnji čeljustnici, prirojeno hipertrofijo pig- mentnega epitelija mreŽnice, dezmoidni tumor v trebuhu, moŽganski tumor, polipe Žlez v Želodčnem fundusu ali tumor nadledvičnice. Tako obliko DAP nekateri imenujejo Gardnerjev sindrom. Pri vseh bolnikih zDAP nastane RDČD, lahko Že v zgodnji mladosti, vendar pa je njihov odstotni deleŽ med vsemi bolniki z RDČD manjši od 1 o/o. Potomce bolnikov z DAP začnemo endskopsko nadzorovati Že v zgodnji mladosti; preiskave ponavljamo na eno leto ali dve. Ob preiskavah odstra- njujemo največje polipe, na osnovi stopnje displazije pa se odločamo za operacijo - totalno proktokolektomijo z ileoanalnim rezervoajem ali totalno kolektomijo z ileorektalno anastomozo. 61 Dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke Henry Lynch je bil eden redkih raziskovalcev, kije bil prepričan, da je ded- nost najpomembnejši dejavnik za nastanek dveh nepolipoznih oblik raka debelega črevesa in danke, ene, ki se pojavĺja samo V debelem črevesu in danki in so jo po njem poimenovali syndroma Lynch /, ter druge, pri kateri se rak lahko pojavi še v endometriju, jajčniku, sečevodu in ledvičnem mehu (syndroma Lynch //). Odkar je bila vloga dednosti pri sindromu Lynch dokazana, se bolezen imenuje dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke (HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Pri HNPCC se rak pogosto pojavlja v proksimalnem delu debelega črevesa. Mednarodna skupina za HNPCC je za poenotenje díagnostike HNPcc predlagala naslednja minimalna merila, ki so jih kasneje še dopolniĺi (spre- me nje n a amste rd amska me ril a): . trije ali več sorodnikov z rakom črevesa in danke, od katerih je eden drugima dvema sorodnĺk prvega reda; . rak prizadene saj dve generaciji; . vsaj en primer raka mora biti diagnosticĺran pred 50. letom starosti; o namesto RDČD se upošteva tudi endometrijski ali rak tankega črevesa; . druŽinska adenomatozna polipoza mora biti izkĺjučena. Da ne bi zgrešili katere od druŽin s HNPCC, priporočajo, da obravnavamo tudi druŽine, v katerih niso izpolnjena Vsa gornja merila. Pri teh druŽinah ostaja glavno merilo zgodnji pojav bolezni. Od 1-5 % RDCD je posledica HNPCC. Čĺane druŽin s HNPCC začnemo endoskopsko pregledovati v starosti 20 let; do 40 leta hodijo na preiskavo vsako drugo ali tretje leto, od 41. dalje pa vsako leto. Zenske iz bolj ogroŽenih druŽin naj redno obiskujejo tudi ginekologa. Družinsko pojavljanje raka debelega ěrevesa in danke Ljudje, ki imajo med sorodniki v prvem kolenu dva ali tri bolnike z RDČD, od katerih je vsaj eden mlajšiod 55 let, ali imajo enega sorodnĺka z RDČD, kije mlajši od 45 let, so z RDČD bolj ogroŽeni' odstotni deleŽ te skupine v skupini vseh z RDČD znaša 1o-3o % in več. V druŽinah, ki imajo bolnika z RDÖD, je kolonoskopija priporočena vsem članom, kiso stari 50 let in več oziroma so vsaj 10 let mlajšiod najmlajšega bolnika z RDČD v druŽini. ob normalnem izvidu je umestńa kontrolna kolo- noskopija čez 5 let. 62 Kroniěna vnetna ěrevesna bolezen Nevarnost za razvo) raka debelega črevesa narašča z dolŻino trajanja kro- nične črevesne vnetne bolezni (KCVB). V veliki raziskavi (metaanalizi 116 prispevkov) so ugotovili, da je kumulativna verjetnost za nastanek RDČD pri bolnikih s KCVB po 10 letih 2-odstotna, po 20 letih B-odstotna in po 30 letih celo 1B-odstotna. Le danska razĺskava navaja bistveno manjše vrednosti za veľjetnost RDCD pri KČVB: kumulativno verjetnost po 1O letih ocenjuje na 0,2 %, po 20 letih na 1,4 % in po 30 letih na 3,1 %o' Večina avtorjev meni, da je to posledica rednega vzdrŽevalnega zdravljenja s 5_ASA in zgodnjega kirurškega zdravljenja bolezni. V kliničnih in eksperimentalnih raziskavah so namreč ugotovili, da aminosalicilati, med katere spada tudi 5 ASA, zavirĄo nastanek RDČD po raznih in zapletenih mehanizmih (pospešujejo apoptozo karcinomskih celĺc, zavirĄo celično proliferacijo in zmanjšujejo oksidativne poškodbe DNA). RDČD nekatere bolnike s xČvg bolj ogroŽa, posebej tiste, ki so za slednjo zboleli mlajŠi, in tiste, pri katerih je KČVB bolj razširjena. V Sloveniji po posebnem preventivnem programu spremljamo bolnike z dolgoletnim razširjenim ulceroznim kolitisom in Crohnovim kolitisom. Prvo kolonoskopijo jim naredimo po B do 10 letih bolezni, nato pa preiskavo ponavljamo vsako drugo leto. Po 20 letih bolezni imajo preventivno kolono- skopijo vsako leto. Pri endoskopskem pregledu debelega črevesa naredimo številne biopsije. Preiskavo vedno poskušamo narediti v času remisije, ker je sicer ocena displazije ob hudem vnetju sluznice debelega črevesa zelo teŽka in nezanesljiva. od histopatološkega izvida je odvisno nadaljnje ukrepanje: o ni displazije - sledijo redni kontrolni pregledi; . ocena displazije je nezanesljiva - endoskopski kontrolni pregled v 3 do 6 mesecih; . blaga displazija makroskopsko normalne sluznice - endoskopski kontrolni pregledv3do6mesecih; . blaga displazija iz predela polipa ali stenoze _ kirurško zdravljenje; . huda displazija - kirurško zdravljenje. Bolniki po operacijizaradi raka debelega črevesa in danke Bolnike z RDČD, ki so bili operirani, skrbno sledimo dve leti do tri. ob kontrolnih kliničnih pregledih in z dodatnimi preiskavami poskušamo: . odkriti morebitne metastaze, kijih pri operaciji nismo zaznali; o z endoskopsko preiskavo preostalega dela debelega črevesa iščemo ponovitve RDČD, nove adenome ali/in metahrone RDČD. 63 Bolniki so naročeni na pregled na 6 mesecev: Vzamemo jim vzorec krvi za določanje karcinoembrionalnega antigena in napravimo ultrazvočni pregled trebuha, da bi odkrili morebitne metastaze. Poleg tega je kontrolni pregled priloŽnost za nudenje psihološke podpore in za razla9Q še morebitnih nejasnosti bolezni. Prvo kolonoskopijo po operaciji RDCD naredimo v prvem letu oziroma v 6 mesecih po operaciji, če pred njo ni bilo pregledano celotno črevo. ZAKLJUČEK Rak debelega črevesa in danke je najpogostejši maligni tumor prebavil in se v razvitem svetu in v Sloveniji pojavlja iz leta v leto pogosteje. Z odkrivanjem ljudi, ki so z njim bolj ogroŽeni, in z načrtno preventivno zdravstveno skrbjo zanje lahko pomembno prispevamo k boljšem zdravljenju, saj je uspešnost zdravljenja v zgodnji fazi veliko večja. LITERATURA Bevers T, Levin B. Colorectal cancer: population screening and surveillance. ln: McDonald JWD, Burroughs AK, Feagan BG, editors. Evidence based gastroenterology and hepatology. London: BMJ Books, 1999: 231-40. Clarc ML, Silk DB. Gastrointestinal disease. ln: Kumar PJ, Clarc M, editors. Clinical medicine. 5th ed. Edinburgh: Saunders, 2OO2:315-9. Matko l' Polipi in polipoze v kolonu. ln: Kocijančič A, Mrevlje F, editors. lnterna medicina' Ljubljana: DrŽavna zaloŽba Slovenije, 1998: 403-6. Ministrstvo za zdravje R Slovenije. Obravnava bolnikov s kolorektalnim rakom. Nacionalne smernice 2003. Monkholm P. Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003, 1B (Suppl 2):1-5. Ravnik-Glavač M. Molekularna genetika v diagnostiki dednega raka debelega črevesa in danke. Med Razgl 2000; 39: 85-93. Sumit RM, Fletcher RH. How does colorectal cancer present? Symptoms, duration, and clues to location. AM J Gastroenterol 1999; 94: 3039-45. 64