I-51
Strokovni prispevek/Professional article
ZDRAVLJENJE AVTOIMUNSKIH CITOPENIJ
PO ALOGENIČNI PRESADITVI KRVOTVORNIH
MATIČNIH CELIC – PRIKAZ DVEH PRIMEROV
TREATMENT OF SEVERE AUTOIMMUNE CYTOPENIAS AFTER ALLOGENEIC STEM CELL
TRANSPLANTATION – REPORT OF TWO CASES
Irena Preložnik-Zupan1, Jože Pretnar1, Samo Zver1, Nataša Fikfak2
1 Klinični oddelek za hematologijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
2 Oddelek za hematorevmatologijo, Splošna bolnišnica »Dr. Franca Derganca« Nova Gorica, Ul. padlih borcev 13,
5290 Šempeter pri Gorici
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-17; ZDRAV VESTN 2004; 73: Supl. I: 51–4
Key words: allogeneic stem cell transplantation; autoimmune
cytopenias; splenectomy
Abstract – Background. Autoimmune cytopenias, thrombo-
cytopenia, anemia and neutropenia, are rare but serious
complications after stem cell transplantation (SCT). There are
only a few reports concerning their treatment. We performed
splenectomy in two patients with severe autoimmune cyto-
penias after allogeneic SCT resistant to immunosuppressive
treatment.
Patients, methods and results. First patient had unrelated
alloSCT at Royal Free Hospital London for chronic granulo-
cytic leukemia (CGL) in July 2000. Post-transplant period was
complicated with cytomegalovirus reactivation and septi-
cemia. Seven months later RBC and platelet counts went
down. Direct Coomb’s test was intermittently positive. She
was resistant to steroids and high dose immunoglobulin.
Splenectomy was performed in February 2001. After splenec-
tomy hemoglobin concentration and platelet count improved.
Her blood counts remained stable with hemoglobin about
110 g/L and platelets over 100 x109/L. She continued therapy
with Itraconazol, Valacyclovir and Penicillin. Three months
later she was readmitted for E. Coli fulminated septic infec-
tion with fatal outcome.
Second patient had related alloSCT at University Medical
Centre Ljubljana for CGL in January 2003. Post-transplant
course was uneventful. Seven months later he was readmitted
for retinal bleeding with severe thrombocytopenia with posi-
tive anti-platelet antibodies. He was resistant to steroids and
high dose immunoglobulin. Splenectomy was performed in
September 2003. His platelet count normalized and remains
stable so far. He continues therapy with Itraconazol, Vala-
cyclovir and Penicillin and didn’t experience any serious
infection.
Conclusions. We assume that splenectomy is an efficient
treatment for resistant immune cytopenias after alloSCT.
However, severe late infections may compromise the outcome.
Ključne besede: alogenična presaditev krvotvornih matič-
nih celic; avtoimunske citopenije; splenektomija
Izvleček – Izhodišča. Kot redek zaplet po presaditvi krvotvor-
nih matičnih celic (PKMC) se lahko pojavijo avtoimunske
citopenije: trombocitopenija, anemija in nevtropenija. V li-
teraturi je malo poročil o njihovem zdravljenju. Po neuspe-
šnem imunosupresivnem zdravljenju smo opravili splenekto-
mijo pri dveh bolnikih s hudo avtoimunsko citopenijo po alo-
genični PKMC.
Bolniki, metode in rezultati. Prva bolnica je bila zdravljena z
nesorodno alogenično PKMC zaradi kronične mieloične lev-
kemije (KML) v Royal Free Hospital v Londonu julija 2000. V
obdobju po presaditvi je imela težave zaradi reaktivacije ci-
tomegalovirusa in sepse. Po sedmih mesecih so še vedno opa-
žali nizke vrednosti eritrocitov in trombocitov v periferni kr-
vi. Direkten Coombsov test je bil občasno pozitiven. Zdravlje-
nje z glukokortikoidi in imunoglobulini ni bilo učinkovito.
Februarja 2001 so opravili splenektomijo, po kateri se je po-
večala koncentracija hemoglobina v krvi in število tromboci-
tov. Vrednosti hemoglobina so bile 110 g/L in število trombo-
citov nad 100 × 109/L. Bolnica je nadaljevala zdravljenje z
itrakonazolom, valaciklovirjem in penicilinom. Devet mese-
cev po splenektomiji je bila ponovno sprejeta v bolnišnico
zaradi okužbe z E. Coli, zaradi katere je bolnica tudi umrla.
Drugega bolnika smo zdravili s sorodno alogenično PKMC
zaradi KML v Kliničnem centru v Ljubljani v januarju 2003. V
obdobju po presaditvi ni imel večjih težav. Po sedmih mese-
cih se je pojavila krvavitev v očesno ozadje. V krvni sliki smo
ugotovili hudo trombocitopenijo. Trombocitna protitelesa so
bila pozitivna. Zdravljenje z glukokortikoidi in imunoglobu-
lini je bilo neučinkovito. Septembra 2003 smo opravili splen-
ektomijo, po kateri se je število trombocitov normalizitralo.
Nadaljuje zdravljenje z itrakonazolom, valaciklovirjem in
penicilinom. Do sedaj ni imel resnejše okužbe.
Zaključki. Menimo, da je splenektomija učinkovit način zdrav-
ljenja odporne (rezistentne) imunske citopenije po PKMC.
Nevarnost so kasnejše resne okužbe, ki lahko ogrozijo bolni-
kovo življenje.
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-51–4
I-52 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
Uvod
Presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC) je povezana z
dolgim obdobjem celične in humuralne imunske oslabelosti
prejemnikov. Le-ta je posledica kemoterapije, obsevanja ce-
lotnega telesa pred presaditvijo, uporabe imunosupresivnih
zdravil za preprečevanje reakcije presadka proti gostitelju
(GVHD) in počasnega ponovnega razvoja imunskega sistema
(ontogeneza) (1–4).
Pri alogenični PKMC darovalčeve celice prepoznajo prejemni-
kove antigene kot tuje (aloreaktivnost), kar je osnova za raz-
voj GVHD (1). Z uveljavitvijo darovalčevih celic v prejemniku
te celice tvorijo nov imunski sistem prejemnika. Če takrat na-
stopi humuralna ali celična reakcija proti lastnemu tkivu, govo-
rimo o »avtoreaktivnosti«. Pri tem v veliki meri sodeluje po-
škodba timusa, primarnega limfatičnega organa, kjer se v on-
togenezi diferencirajo limfociti T. Do poškodbe timusa pride
med pripravo bolnika na PKMC s kemoterapijo, okvari pa ga
tudi akutna GVHD (5). Pri avtologni PKMC imamo torej pred-
vsem vpliv kemoterapije, pri alogenični PKMC pa običajno
sodelujeta oba dejavnika, torej kemoterapija in tudi GVHD
(6). Poškodba timusa moti razvoj tolerance na lastne antigene
(negativno selekcijo avtoreaktivnih celic v ontogenezi limfa-
tičnega sistema) in s tem dopušča razvoj avtoimunskih doga-
janj po PKMC.
Pri bolnikih po PKMC pogosto najdemo različna avtoprotitele-
sa (7). Največkrat so to revmatoidni faktor, protijedrna, proti
gladkim mišičnim celicam, protimitohondrijska avtoprotitele-
sa in še nekatera. Običajno so bolniki asimptomatski in ne po-
trebujejo zdravljenja. Pojavijo pa se tudi številni hematološki
problemi, najverjetneje avtoimunsko pogojeni, kot so imun-
ska trombocitopenija, anemija in nevtropenija, ki jih običajno
moramo zdraviti (8–17). Pogosto so ustaljeni načini zdravlje-
nja neučinkoviti. V članku prikazujemo dva bolnika z imunsko
citopenijo po PKMC zaradi kronične mieloične levkemije
(KML).
Prikaz prve bolnice
27-letni bolnici smo junija 1999 ugotovili KML. Začela je zdravlje-
nje s hidroksiureo, hkrati pa smo opravili tudi HLA (humani levko-
citni antigeni) tipizacijo bližnjih svojcev in ugotovili, da nima soro-
dnega darovalca krvotvornih matičnih celic (KMC). Pričeli smo
poizvedbo za nesorodnim darovalcem KMC in ob pomoči registra
darovalcev Anthony Nolan v Veliki Britaniji aprila 2000 našli ustre-
znega darovalca. Med tem je bolničina bolezen v februarju 2000
napredovala preko metamorfoze do limfoblastne preobrazbe. Zdra-
vili smo jo s kemoterapijo po protokolu za indukcijsko zdravljenje
akutnih limfoblastnih levkemij in dosegli ponovno, drugo kronič-
no obdobje KML. 3. 7. 2000 so v Royal Free Hospital v Londonu
izvedli nesorodno presaditev. Pripravo na presaditev so opravili s
kombinacijo fludarabina, ciklofosfamida in obsevanjem celotne-
ga telesa. Za preprečevanje akutne GVHD so uporabili monoklon-
sko protitelo proti CD 52 antigenu – Campath-1H. Bolnica je preje-
la 1,86 106/kg matičnih celic. Med aplazijo je preventivno prejema-
la protivirusna, protibakterijska in protiglivična zdravila. V obdob-
ju hude aplazije in v naslednjih mesecih je prišlo do več septičnih
epizod. Dva meseca po PKMC je prišlo do reaktivacije citomegalo-
virusa (CMV), ki so jo zdravili z ganciklovirjem in foscarnetom,
nato pa še katetrske sepse s S. aureus. Ker so bile vrednosti levko-
citov, hemoglobina in trombocitov še več mesecev po PKMC zelo
nizke, tako da je bila odvisna od transfuzij koncentriranih eritroci-
tov in trombocitov, so večkrat ponovili punkcijo kostnega mozga,
pri čemer niso ugotavljali ponovitve bolezni. Izključili so trombo-
tično mikroangiopatijo, okužbo s CMV in HHV6 virusom. Redno je
ambulantno prejemala itrakonazol in ciprofloxacin, kasneje inha-
lacije pentamidina, aciklovir, rastni dejavnik za granulocite ter trans-
fuzije. Coombsov test je bil občasno pozitiven. Zaradi suma, da gre
za imunsko anemijo in trombocitopenijo, so jo zdravili z glukokor-
tikoidi in imunoglobulini (Sl. 1). Koncentracija hemoglobina v krvi
je zmerno porasla, število trombocitov je ostalo nizko. Odločili so
se za splenektomijo, ki so jo opravili februarja 2001. Pred tem so
bolnico preventivno imunizirali s polivalentno pnevmokokno vak-
cino, Hemophilus influence B in meningokokno vakcino. Zraven
je redno preventivno prejemala penicilin 2-krat 500 mg/ dan. Po
splenektomiji je postala neodvisna od transfuzij s številom trom-
bocitov sprva okoli 60–70 × 109/L, nato preko 100 × 109/L in hemo-
globinom nad 110 g/L. Konec marca 2001 se je bolnica vrnila v
Slovenijo. Redno je preventivno prejemala itrakonazol, penicilin,
valaciklovir in majhne odmerke prednizolona zaradi rezidualne
hemolize. Po sedmih mesecih je zbolela z visoko telesno tempera-
turo in mrzlico. Kljub antibiotikom širokega spektra se je v nekaj
urah razvil septični šok, zaradi česar je bolnica umrla. Naknadno
smo prejeli izvid pozitivnih hemokultur. Izolirali so po G- bakterijo
Escherichio Coli.
Prikaz drugega bolnika
50-letnemu bolniku so junija 2002 s kliničnim pregledom in labo-
ratorijskimi preiskavami ugotovili KML. Tudi citogenetična pre-
iskava iz periferne krvi je potrdila prisotnost kromosoma Phila-
delphia. Bolnika smo zdravili s hidroksiureo. Opravili smo HLA
tipizacijo svojcev zaradi predvidene PKMC. Brat je bil možen daro-
valce kostnega mozga. PKMC smo opravili 23. 1. 2003, še v kronič-
nem obdobju bolezni. Pripravo na presaditev smo opravili s kom-
binacijo ciklofosfamida in frakcioniranim obsevanjem celega te-
lesa. Za preprečevanje akutne GVHD smo uporabili kombinacijo
ciklosporina in metotreksata. Bolnik je prejel 2,8 × 106/kg matičnih
celic. Za preventivo okužbe v obdobju hude nevtropenije je preje-
mal ciprofloksacinom, flukonazolom in aciklovir. Po shemi je pre-
jemal tudi rastni dejavnik za spodbujanje rasti granulocitov. Že 12.
dan po presaditvi so bili v kostnem mozgu znaki regeneracije oz.
obnovitve kostnega mozga. 22. dan smo bolnika odpustili v doma-
čo oskrbo z naslednjo krvno sliko: levkociti 1,9 × 109/L, hemoglo-
bin 120 g/L, trombociti 73 × 109/L. Doma je redno prejemal ciklo-
sporin, valaciklovir in omeprazol. Opravljal je redne ambulantne
kontrole (Sl. 1).
Konec avgusta 2003, sedem mesecev po PKMC, smo ugotovili
zmanjšanje števila trombocitov pod 20 × 109/L, blago anemijo s
Sl. 1. Spremljanje števila trombocitov pri obeh bolnikih po
različnih načinih imunosupresivnega zdravljenja. PKMC –
presaditev krvotvornih matičnih celic.
Figure 1. Both patients platelet count measured before and
post different type of immunosuppressive therapy.
I-53
hemoglobinom 93 g/L in makrocitozo. Število levkocitov je bilo v
mejah normale (7,9 × 109/L). Ponovili smo punkcijo kostnega mo-
zga, kjer smo ugotavljali pomnožitev megakariocitov. Trombocit-
na protitelesa so bila pozitivna. Serologija na Ebstein Barrov virus,
citomegalovirus, parvovirus, humani herpes virus 6 in 8, viruse
hepatitisa A, B in C ter virus HIV je bila negativna. Verižna polime-
razna reakcija na CMV DNK je bila negativna. Coombsovi testi so
bili negativni. Preverili smo tudi tumorske označevalce. Izključili
smo tudi trombotično mikroangiopatijo. Iz opravljenih preiskav
smo sklepali, da gre za imunsko trombocitopenijo.
Ukinili smo zdravljenje s ciklosporinom zaradi možnosti sekun-
darne trombocitopenije in pričeli zdravljenje s prednizolonom
1mg/kg telesne teže. Ker po treh tednih zdravljenja ni prišlo do
porasta števila trombocitov, smo se odločili za splenektomijo. Bol-
nika smo na operativni poseg pripravili z imunoglobulini 0,5 g/kg
telesne teže dva dni zapored, po katerih smo opažali zmeren po-
rast števila trombocitov (48 × 109/L). Tri dni pred posegom je prejel
tudi polivalentno pnevmokokno vakcino, za dodatno preventivo
okužbe s streptokokom pnevmonije pa smo pričeli zdravljenje
tudi s penicilinom v ustaljenih odmerkih 2 × 500 mg/dan. 2. 9. 2003
so opravili splenektomijo, ki je potekala brez zapletov. Po tednu
dni smo bolnika odpustili v domačo oskrbo s številom tromboci-
tov 119 × 109/L. Nadaljeval je z rednim prejemanjem valaciklovirja,
penicilina in trimetoprim-sulfametoksazola. Ob rednih ambulant-
nih kontrolah je število trombocitov stabilno. Bolnik doslej ni imel
resnejših okužb.
Razpravljanje in zaključki
Avtoimunske bolezni predstavljajo redek zaplet po PKMC.
Med njimi so najpogostejše avtoimunske citopenije (20). Poja-
vijo se ločeno kot trombocitopenija, hemolitična anemija ali
nevtropenija, v kombinaciji po dve, ali kot pancitopenija (4, 6,
8–19). Lahko se pojavijo po alogenični sorodni in nesorodni
PKMC, avtologni PKMC, pa tudi po PKMC z odstranjenimi do-
norjevimi limfociti T. Po alogenični PKMC so lahko vzrok imun-
ske citopenije aloprotitelesa, ki so posledica reakcije daroval-
ca (donorja) proti prejemniku ali avtoprotitelesa, kjer gre za
reakcijo prejemnika proti samemu sebi zaradi izgube toleran-
ce proti lastnim antigenom. Naslednji pomembni razlogi za
razvoj alo- in avtoimunosti so okužbe in posledične antigenske
navzkrižne reakcije ter učinek različnih zdravil (20).
Po PKMC zaradi imunske oslabelosti pogosto prihaja do različ-
nih okužb. Te so lahko bakterijske, glivične in virusne in lahko
sprožijo nastanek imunskih citopenij. Pri prvi bolnici je prišlo
do reaktivacije CMV in nato še sepse, ki jo je povzročil S. Aure-
us, ki sta bili lahko sprožilna dejavnika avtoimunske hemolitič-
ne anemije in trombocitopenije. Poleg okužbe lahko sprožijo
imunska dogajanja tudi različna zdravila, med katerimi je po-
gost imunosupresiv ciklosporin. V literaturi je opisan pojav
avtoimunosti po ciklosporinu v obliki mikroangiopatije, cito-
penije in pozitivnih protijedrnih protiteles (ANA) (21). Pri dru-
gem bolniku smo zaradi možnosti razvoja trombocitopenije
po ciklosporinu tega zamenjali za glukokortikoide.
Zdravljenje in prognoza bolnikov z imunsko citopenijo po
PKMC zaradi majhnega števila bolnikov ni jasna. Klasično imu-
nosupresivno zdravljenje, ki vključuje glukokortikoide in imu-
noglobuline, je mnogokrat neučinkovito. Pri bolnikih prihaja
do nevarnih zapletov v smislu krvavitev in okužb, ki se lahko
končajo s smrtjo. Zato so poskušali še z mnogimi drugimi zdra-
vili, kot so antitimocitni globulin, ciklofosfamid, vinkristin, sple-
nektomija ter novimi monoklonskimi protitelesi. Preizkusili so
tudi različne kombinacije med omenjenimi zdravili (8, 9). Za-
radi slabega odgovora obeh bolnikov na zdravljenje z gluko-
kortikoidi in prve bolnice tudi na imunoglobuline je bila pri
obeh opravljena splenektomija. Pri obeh smo dosegli poveča-
nje števila trombocitov, prva bolnica pa je še vedno potrebo-
vala nizke odmerke glukokortikoidov zaradi znakov hemolize
in posledično anemije.
V literaturi je malo podatkov o zdravljenju sekundarne imun-
ske citopenije po PKMC s splenektomijo (19, 22). Sicer je
splenektomija vključena v sheme zdravljenja primarne, idi-
opatične imunske trombocitopenije takoj za glukokortikoidi
in imunoglobulini. Najresnejša posledica tega zdravljenja so
okužbe, predvsem s pnevmokoki, Hemofilusom sp. in menin-
gokoki (23). Zato bolnike pred posegom cepimo s polivalent-
no pnevmokokno vakcino, Hemofilus influence b in konjugi-
rano meningokokno vakcino C-. Mnogi priporočajo še 2–3
leta ali doživljenjsko zdravljenje z penicilinom V (24, 25). Ker
se imunske citopenije po PKMC najpogosteje pojavijo med 7.
in 20. mesecem, ko je bolnik še vedno imunokompromitiran,
je tveganje okužb po splenektomiji še toliko večje. Pri obeh
naših bolnikih se je pojavila imunska citopenija 7 mesecev po
PKMC. Prva bolnica je umrla zaradi sepse z bakterijo E. Coli,
pri drugem bolniku pa nismo opažali resnejših zapletov.
Menimo, da je splenektomija možen način zdravljenja imun-
ske citopenije po PKMC, če so drugi načini imunosupresivne-
ga zdravljenja, predvsem glukokortikoidi in imunoglobulini,
neučinkoviti. Obstaja pa velika nevarnost okužb po posegu.
Ta je toliko večja pri bolnikih po PKMC zaradi še vedno oslab-
ljenega imunskega sistema v času, ko je incidenca imunskih
citopenij največja. Bolnike je potrebno vsaj dva tedna pred
splenektomijo ustrezno cepiti, ob tem pa morajo preventivno
še nekaj let ali doživljenjsko prejemati penicilin V.
Literatura
1. Deeg JH. Delayed complications after hematopoietic cell transplantation.
In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ. Hematopoietic cell transplantation.
Oxford: Blackwell Science, 1999: 776–88.
2. Roberts MM, To LB, Gillis D et al. Immune reconstitution following peripheral
blood stem cell transplantation, autologous bone marrow transplantation
and allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant
1993; 12: 469–75.
3. Atkinson K. Reconstruction of the haemopoietic and immune systems after
marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 5: 209–26.
4. Sherer Y, Shoenfeld Y. Autoimmune diseases and autoimmunity post bone-
marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22:873–81.
5. Itoh M, Takahashi T, Sakaguchi N et al. Thymus and autoimmunity: producti-
on of CD4+CD25+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function
of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance. J Immunol 1999;
162: 5317–26.
6. Lambertenghi-Deliliers GL, Annaloro C, Della Volpe A, Oriani A, Pozzoli E,
Soligo D. Multiple autoimmune events after autologous bone marrow trans-
plantation. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 745–7.
7. Ishikawa F, Shigematsu H, Gondo H et al. Autoreactive antibodies following
autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Trans-
plant 1998; 22: 729–31.
8. Kottaridis PD, Rees H, Smith G et al. A fatal case of autoimmune thrombocy-
topenia with an IgM anti-GPIb/IX following one antigen mismatched unrela-
ted donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23:
739–41.
9. Ting SS, Ziegler JB, Vowels MR. Acquired autoimmune thrombocytopenia
post-bone marrow transplantation for severe combined immunodefici-
ency. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 841–3.
10. Lee SJ, Churchill WH, Konugres A et al. Idiopathic thrombocytopenic purpu-
ra following allogeneic bone marrow transplantation treated with anti-D
immunoglobulin. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 173–4.
11. Klumpp TR, Herman JH, Macdonald JS, Schnell MKMullaney M, Man KF.
Autoimmune neutropenia following peripheral blood stem cell transplanta-
tion. Am J Hematol 1992; 41: 215–7.
12. Hequet O, Salles G, Ketterer N et al. Autoimmune thrombocytopenic purpura
after autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;
32: 89–95.
13. Ashihara E, Shimazadi C, Hirata T et al. Autoimmune thrombocytopenia
following peripheral blood stem cell autografting. Bone Marrow Transplant
1993; 12: 297–9.
14. Ketterer N, Sonet A, Dumontet C et al. Toxicities after peripheral progenitor
cell transplantation for lymphoid malignancies: analysis of 300 cases in a
single institution. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 1309–15.
15. Sivakumaran M, Hutchinson RM, Pringle H et al. Thrombocytopenia follo-
wing autologous bone marrow transplantation: evidence for autoimmune
aetiology and B cell clonal involvement. Bone Marrow Transplant 1995; 15:
531–6.
16. Drobyski WR, Potluri J, Sauer D, Gottschall JL. Autoimmune hemolytic anemia
following T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation. Bone
Marrow Transplant 1996; 17: 1093–9.
17. Jillella AP, Kallab AM, Kutlar A. Autoimmune thrombocytopenia following
autologous hematopoietic cell transplantation: review of literature and tre-
atment options. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 925–7.
PRELOŽNIK-ZUPAN I, PRETNAR J, ZVER S, FIKFAK N. ZDRAVLJENJE AVTOIMUNSKIH CITOPENIJ PO ALOGENIČNI PRESADITVI MATIČNIH CELIC
I-54 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
18. Tosi P, Bandini G, Tazzari P et al. Autoimmune neutropenia after unrelated
bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 1003–4.
19. De Lord C, Marsh JC, Smith JG, Singer CR, Gordon-Smith EC. Fatal autoimmu-
ne pancytopenia following bone marrow transplantation for aplastic ana-
emia. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 237–9.
20. Hartert A, Willenbacher W, Günzelmann S et al. Successful treatment of
thrombocytopenia and hemolytic anemia with IvIG in a patient with lupus
like syndrome after mismatched related PBSCT. Bone Marrow Transplant
2001; 27: 337–40.
21. Damoiseaux JG, van Breda Vriesman PJ. Pathogenesis of cyclosporin A-
induced autoimmunity: absence of T-cell reactivity towards syngeneic anti-
gen presenting cells. Autoimmunity 1998; 27: 45–56.
22. Bashey A, Owen I, Lucas GF et al. Late onset immune pancytopenia following
bone marrow transplantation. Br J Haematol 1991; 78: 268–74.
23. Ejstrud P, Kristensen B, Hansen JB, Madsen KM, Schonheyder HC, Sorensen
HT. Risk and patterns of bacteraemia after splenectomy: a population-
based study. Scand J Infect Dis. 2000; 32: 521–5.
24. McMullin M, Johnstone G. Long term management of patients after splenec-
tomy. British Medical Journal 1993; 307: 1372–3.
25. British Society of Haematology. Guidelines for the investigation and mana-
gement of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in
pregnancy. British Journal of Haematology 2003; 120: 574–96.