Boštjan Šeruga1, Erika Matos2 Klinično raziskovanje v onkologiji Clinical Research in Oncology IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: klinično preskušanje, opazovalna raziskava, protokol raziskave, financiranje, poročanje o izsledkih Sodobno zdravljenje in spremljajoča obravnava, ki bolnikom z rakom podaljša življenje in/ali kakovost njihovega življenja, ne bi bila možna brez kliničnega raziskovanja. Vir novih spo- znanj v onkologiji je, podobno kot tudi v drugih medicinskih vedah, klinično preskušanje (angl. clinical trials), v okviru katerega poteka preskušanje novih oblik zdravljenja, in opazovalne kli- nične raziskave. Klinične raziskave je treba skrbno načrtovati in pred njihovim pričetkom pri- praviti ustrezen raziskovalni protokol. Ključnega pomena je, da je ne glede na vrsto raziskave že na začetku k sodelovanju povabljen tudi statistik. Vsako klinično raziskavo mora pred nje- nim pričetkom odobriti pristojna etična komisija. Klinično raziskovalno delo je timsko delo in pogosto zahteva ustrezne vire financiranja, ki jih je v Sloveniji možno pridobiti na razli- čne načine. Registracija klinične raziskave v ustreznem registru kliničnih raziskav zagotavlja preglednost same izvedbe klinične raziskave in poročanja o njenih izsledkih. Klinična razi- skava je zares zaključena šele, ko so njeni izsledki v obliki znanstvenega članka objavljeni v znan- stveni reviji. Za soavtorstvo v znanstvenem članku morajo biti izpolnjeni jasno definirani pogoji. aBSTRaCT KEY WORDS: clinical trial, observational study, research protocol, funding, reporting of study results Modern anticancer treatments and concomitant care, which prolong the lives of cancer patients and/or their quality of life, would not have been possible without clinical research. The main source of new findings in oncology are clinical trials and observational clini- cal studies. Clinical research should be carefully planned, and a study protocol should be available before the commencement of a clinical study. It is crucial that, regardless of the type of study, a statistician is involved into the discussion and planning of clini- cal research from the very beginning. Every clinical study must be approved by compe- tent ethical committees before its start. Clinical research is teamwork, which often also requires adequate funding. In Slovenia, funding for clinical research can be obtained from different available sources. The registration of a clinical study ensures transparency in its conduct and in the reporting of study results. A clinical study is completed when its findings are published in a scientific journal in the form of a scientific paper. Clearly defi- ned requirements must be met for co-authoring a scientific paper. 1 Izr. prof. dr. Boštjan Šeruga, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; bseruga@onko-i.si 2 Doc. dr. Erika Matos, dr. med., Sektor internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 255Med Razgl. 2023; 62 (3): 255–62 • doi: 10.61300/mr6203001 • Pregledni članek mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 255 UvOD Sodobno onkološko zdravljenje in sprem- ljajoča  zdravstvena  oskrba,  ki  bolnikom z  rakom podaljša  življenje  in/ali  izboljša kakovost  njihovega  življenja,  ne  bi  bila možna  brez  kliničnega  raziskovanja.  Go- vorimo o zdravljenju, ki temelji na dokazih (angl. evidence-based medicine) (1, 2). Klinične raziskave,  v  katere  so  vključeni  bolniki z rakom, običajno sledijo predkliničnim, tj. laboratorijskim  (in vitro)  raziskavam  in raziskavam na poskusnih živalih (in vivo), najpogosteje miših. Poleg tega so dandanes možne  tudi  raziskave  različnih bioloških sistemov s pomočjo računalniške simula- cije (in silico). Klinično raziskovalno delo je lažje  in  tudi bolj kakovostno,  če veščine, potrebne za raziskovanje, usvojimo že zgo- daj v procesu izobraževanja, po možnosti vsaj deloma že v času dodiplomskega štu- dija. V  tem procesu  imajo  ključno  vlogo mentorji, ki imajo izkušnje z znanstveno- raziskovalnim delom in se z njim ukvarja- jo skoraj vsakodnevno. Zato je za uspešen razvoj raziskovalca izbira primernega men- torja ključnega pomena. Klinično razisko- valno delo nas  ves  čas  sili  h  kritičnemu razmisleku, obenem pa nas tudi uči poniž- nosti in vztrajnosti. V tem prispevku so pred- stavljene možnosti klinično raziskovalnega dela na področju onkologije in ključni ele- menti klinično raziskovalnega dela. vRSTE KLINIČNIH RaZISKav Intervencijske (eksperimentalne) klinične raziskave V okviru intervencijske raziskave oz. klini- čnega preskušanja (angl. clinical trial) so bol- niki z rakom deležni določene intervencije (npr. zdravljenja z novim protirakavim zdra- vilom).  Intervencija  je  jasno  opredeljena v protokolu klinične raziskave (3). Preden ta intervencija (nova oblika zdravljenja) posta- ne del vsakodnevne klinične prakse, mora- mo dokazati njeno varnost in učinkovitost, zato mora skozi več faz kliničnega presku- šanja. Takšen postopek velja za vse oblike zdravljenja, tako za nova protirakava zdra- vila  kot  tudi  nove  kirurške  in  obsevalne metode. V nadaljevanju bodo predstavljene faze kliničnega preskušanja, ki so ključne- ga pomena za vključitev novih protirakavih zdravil v vsakodnevno klinično prakso. V  fazi  I  kliničnega  preskušanja  razi- skovalci želijo potrditi varnost preskuša- nega protirakavega zdravila, določiti naj- večji tolerančni odmerek zdravila in določiti odmerek zdravila, ki ga bodo bolniki pre- jemali  v  kasnejših  fazah  kliničnega  pre- skušanja. V tej fazi gre za prvo preskušanje novega zdravila na ljudeh (bolnikih z rakom), zato raziskovalci podrobno spremljajo nje- govo farmakodinamiko in farmakokinetiko ter tudi že učinkovitost. Medtem ko klini- čno preskušanje novih zdravil v okviru faze I v drugih vejah medicine lahko poteka tudi na zdravih prostovoljcih (npr. preskušanje novih antibiotikov), v kliničnih raziskavah faze I v onkologiji običajno sodelujejo bol- niki z zelo napredovalo rakavo boleznijo. V klinične raziskave faze I je običajno vklju- čenihmed 15 in 30 bolnikov. V sodobne kli- nične  raziskave  faze I,  v  katerih  poteka preskušanje tarčnih zdravil in imunotera- pije,  je  običajno  vključeno  večje  število bolnikov, ki nimajo nujno zelo napredova- le rakave bolezni. Gre za zdravila, ki imajo dobro  opredeljena  biološka  prijemališča za svoje delovanje (4). V  fazi  II kliničnega preskušanja razi- skovalci ocenijo protitumorsko učinkovitost novega zdravila. Učinkovitost novega zdra- vila  je  običajno  predstavljena  kot  delež bolnikov, ki z novim zdravljenjem doseže popoln odgovor (na zdravljenje), delni odgo- vor in stabilno bolezen. Klinične raziskave faze  II  so  lahko  tudi  randomizirane,  kar pomeni, da so bolniki naključno razporejeni v primerjane skupine (npr. primerjava razli- čnih režimov zdravljenja z novim zdravi- lom). V  tem primeru primerjajo  različne odmerke novega zdravila ali različne reži- me takšnega zdravljenja. Vanje je običajno vključenih od 25 do 100 bolnikov (4). 256 Boštjan Šeruga, Erika Matos Klinično raziskovanje v onkologiji mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 256 Klinična preskušanja faze III predsta- vljajo  prvo  neposredno  primerjavo  med novim zdravilom in trenutnim standardnim zdravljenjem. Te raziskave so vedno ran- domizirane.  Z  randomizacijo  dosežemo enakomerno porazdelitev znanih in nezna- nih dejavnikov, ki lahko vplivajo na potek bolezni  in  odziv  na  zdravljenje.  Ključni pogoj  za  vključitev  bolnikov  v  klinično raziskavo  faze  III  je  iskrena  negotovost (angl. equipoise) raziskovalcev glede pred- nosti  ene  ali  druge  oblike  zdravljenja. Pristranskosti pri oceni učinkovitosti in var- nosti novega zdravljenja se v največji meri izognemo, kadar niti bolnik niti zdravnik ne vesta, katero vrsto zdravljenja bolnik pre- jema. V tem primeru govorimo o dvojno slepi klinični raziskavi (angl. double blind study).  Z  randomizacijo  je  zagotovljena notranja veljavnost (angl. internal validity) raziskave, kar pomeni, da opaženo razliko v učinkovitosti in toksičnosti med primer- janima skupinama dejansko lahko pripiše- mo preskušanemu zdravljenju in ne drugim zavajajočim dejavnikom. V okviru kliničnih raziskav faze III običajno želimo dokazati, da novo zdravljenje izboljša preživetje (npr. celokupno  preživetje  ali  preživetje  brez ponovitve bolezni) in/ali kakovost življe- nja. Zaradi pogosto zelo strogih vključit- venih in izključitvenih kriterijev za sode- lovanje v kliničnih raziskavah faze III je lahko ogrožena njihova zunanja veljavnost (angl.  external validity).  To  pomeni,  da podatki o učinkovitosti in varnosti novih oblik zdravljenja lahko niso merodajni za večino bolnikov iz vsakodnevne klinične prakse. V klinične raziskave faze III je obi- čajno vključenih od nekaj sto do nekaj tisoč bolnikov. Ker gre za zelo obsežne raziskave, je za njihovo  izvedbo običajno potrebno mednarodno sodelovanje. Podatki  iz kli- ničnih raziskav faze III in metaanaliz, ki temeljijo na kliničnih raziskavah faze III, predstavljajo najvišjo raven dokaza za kli- nično uporabnost določenega onkološke- ga zdravljenja (4). Po odobritvi novega zdravljenja za upo- rabo v vsakodnevni klinični praksi sledi dol- goročno spremljanje poznih ali morebitnih redkih  neželenih  učinkov  v  postmarke- tinških raziskavah oz. kliničnih raziskavah faze IV (4). Opazovalne (observacijske) klinične raziskave S pomočjo opazovalnih kliničnih raziskav lahko  odgovorimo  na  pomembna  znan- stvena  vprašanja,  še  posebej  takrat,  ko izvedba kliničnih raziskav faze III ni možna ali etična. Npr., bilo bi neetično proučeva- ti vpliv kajenja na pojavnost raka v klini- čnih  raziskavah  faze  III.  Za  razliko  od intervencijskih kliničnih preskušanj v opa- zovalnih kliničnih  raziskavah opazujemo skupino  bolnikov,  zdravljenih  v  vsako- dnevni klinični praksi, in proučujemo dolo- čen izid bolezni glede na vrsto zdravljenja ali pa vpliv različnih dejavnikov na določen izid bolezni. Npr., pri bolnikih z napredo- valim rakom prostate, ki so bili zdravljeni s  kemoterapijo  z  docetakselom,  želimo proučiti vpliv sarkopenije (tj. izguba ske- letne mišične mase in moči) na celokupno preživetje. Za razliko od kliničnih raziskav faze III v tem primeru bolnikov ne razpo- redimo naključno v skupine, ki jih primer- jamo  med  seboj,  in  tudi  z  nobeno  novo intervencijo ne poskušamo vplivati na nji- hovo  celokupno  preživetje  (5).  Poznamo različne vrste opazovalnih kliničnih razi- skav. V kohortnih raziskavah, ki so lahko prospektivne ali retrospektivne, v skupini bolnikov z rakom proučujemo povezanost določene vrste zdravljenja oz. lastnosti bol- nikov ali njihovih tumorjev z vnaprej dolo- čenim  izidom  (npr.  preživetjem).  V  tem primeru  kontrolno  skupino  predstavljajo bolniki,  ki  določene  vrste  zdravljenja  ne prejmejo oz. nimajo neke opredeljene last- nosti. Primer retrospektivne kohortne razi- skave  je  naveden  zgoraj.  Raziskave  tipa primer-kontrola so običajno retrospektivne narave. V skupino primerov so vključeni 257Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 257 bolniki, ki so utrpeli vnaprej določen izid ali dogodek, povezan z boleznijo, v skupi- no kontrol pa bolniki, ki tega enakega izida oz. dogodka niso utrpeli. Obe skupini nato primerjamo med  seboj  glede na  različne dejavnike tveganja, ki bi lahko bili povezani s pojavom dogodka. S pomočjo presečnih kliničnih  raziskav  običajno  ugotavljamo prevalenco oz. število primerov z določenim bolezenskim  stanjem  v  določeni  časovni točki. S pomočjo teh raziskav lahko ugota- vljamo  tudi  povezanost  med  določenim dejavnikom tveganja in bolezenskim sta- njem. Notranjo veljavnost opazovalnih klini- čnih raziskav pogosto ogrožata pristranskost (angl. bias) in zavajanje (angl. confounding) (5). Najpogostejša oblika pristranskosti, ki je posledica sistematske napake v izbiri bol- nikov  za  sodelovanje  v  raziskavi,  je  pri- stranskost izbire (angl. selection bias). Npr., kohorta bolnikov, ki jo proučujemo, iz razli- čnih razlogov lahko ni reprezentativna za vse bolnike v vsakodnevni klinični praksi. Ali pa, v retrospektivni kohortni raziskavi, v kateri primerjamo dve vrsti zdravljenja pri bolnikih z napredovalim rakom prostate, je izbira  vrste  zdravljenja  odvisna  od  pro- gnoze  raka  prostate.  Pristranskost  izbire lahko vodi tudi v zavajanje, ki je možno le, če se primerjani skupini razlikujeta glede na zavajajoč dejavnik. Zavajajoč dejavnik je tretja  spremenljivka, ki  je povezana  tako z  neodvisno  oz.  pojasnjevalno  spremen- ljivko (npr. jasno opredeljena karakteristi- ka tumorja) kot tudi z izidom bolezni (npr. ponovitev raka), ki je v tem primeru odvi- sna spremenljivka. Če na morebitne zava- jajoče dejavnike ne pomislimo že pri načr- tovanju  opazovalne  raziskave  in  jih  ne upoštevamo kasneje v  statistični  analizi, lahko  pridemo  do  napačnih  zaključkov. Npr.  v opazovalni  klinični  raziskavi pro - učujemo potencialne dejavnike tveganja za pojav raka trebušne slinavke in pridemo do zaključka, da je pitje kave povezano z rakom trebušne slinavke. V našem primeru smo pozabili upoštevati kajenje, ki je povezano tako s pogostejšim pitjem kave in dejansko tudi z večjo pojavnostjo raka trebušne sli- navke. V kliničnih raziskavah faze III, kjer določen izid, ki nas zanima (npr. ponovitev raka), vedno sledi intervenciji in se vplivu zavajanja v veliki meri izognemo z rando- mizacijo,  lahko  zanesljivo  ugotavljamo vzročno povezanost med intervencijo in izi- dom bolezni. V nasprotju s kliničnimi razi- skavami faze III pa v opazovalnih raziska- vah  zaradi  razlogov,  navedenih  zgoraj, običajno lahko ugotavljamo le korelacijo oz.  povezanost  med  nekim  določenim zdravljenjem oz. dejavnikom tveganja in izidom bolezni. Vpliv zavajanja v opazo- valnih kliničnih raziskavah lahko zmanj- šamo s skrbnim načrtovanjem raziskav in uporabo  ustreznih  statističnih  modelov (npr. regresijskih modelov). Zelo pomembno je, da je statistik povabljen k sodelovanju že pri načrtovanju klinične raziskave. PROTOKOL KLINIČNE RaZISKavE Protokol  klinične  raziskave  predstavlja temeljni načrt za izvedbo klinične raziska- ve. Opredeljuje namen raziskave ter določa, kje in kako bo raziskava potekala. V proto- kolu klinične raziskave so navedene tudi administrativne  in  v  primeru  kliničnega preskušanja tudi regulatorne zahteve razi- skave.  Področje  kliničnega  preskušanja zdravil  in  medicinskih  pripomočkov  na ravni Evropske unije urejajo različne ured- be. Pripraviti kakovosten protokol klinične raziskave je zahtevno delo, vendar nam le-ta olajša etične in regulatorne postopke, potrebne za odobritev izvajanja raziskave, pritegne k sodelovanju druge raziskovalce in omogoča gladko izvedbo raziskave. Osnova  vsakega  raziskovalnega  dela je znanstveno vprašanje, ki mora biti kli- nično pomembno. Zastavljeno znanstveno vprašanje je osnova za oblikovanje ene ali več hipotez. Prvi korak pri pisanju protokola klinične raziskave je določitev načrta (angl. 258 Boštjan Šeruga, Erika Matos Klinično raziskovanje v onkologiji mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 258 design) klinične raziskave (intervencijska kli- nična  raziskava  ali  opazovalna  klinična raziskava), s pomočjo katerega raziskoval- ci  lahko odgovorijo na  zastavljeno  znan- stveno  vprašanje  in  preverijo  hipotezo. Hipotez je lahko več, morajo pa biti jasne, kratke  in  znanstveno  preverljive.  Kljub temu da obstajajo razlike med intervencij- skimi in opazovalnimi kliničnimi raziska- vami, se številni deli protokola obeh tipov kliničnih  raziskav  med  seboj  prekrivajo. Osnovni elementi kliničnega protokola so uvod, namen oz. cilj raziskave, hipoteze, pri- marni izid(i), sekundarni izid(i), statistični načrt, vključitveni in izključitveni kriteri- ji ter v primeru intervencijskih raziskav tudi poročanje  o  neželenih  učinkih.  Povzetek (sinopsis) je kratek oris klinične raziskave, ki  povzema  njene  ključne  elemente.  Na spletu  so  na  voljo  različna  orodja,  ki  so v pomoč pri pripravi protokola klinične raziskave, kot sta npr. Standardne postav- ke protokola: priporočila za intervencijska preskušanja  (Standard  Protocol  Items: Recommendations for Interventional Trials 2013  Statement,  SPIRIT) in Standardne postavke protokola: priporočila za opazo- valne  raziskave  (Standardized  Protocol Items Recommendations for Observational Studies, SPIROS) (6, 7). OCENa PROTOKOLa KLINIČNE RaZISKavE Pred pričetkom vsake klinične raziskave je potrebna neodvisna presoja raziskovalne- ga protokola s strani etične komisije. V kon- tekstu  kliničnega  raziskovanja  je  treba upoštevati več različnih etičnih načel, med drugim tudi načelo spoštovanja avtonomije posameznika in dobronamernosti. Izvajanje vsake  klinične  raziskave na Onkološkem inštitutu Ljubljana mora na podlagi ocene protokola  klinične  raziskave  in pojasnila o raziskavi za sodelujoče bolnike odobriti Komisija za strokovno oceno protokolov kliničnih raziskav in Etična komisija Onko- loškega inštituta Ljubljana. Nekatere razi- skave (npr. vse intervencijske raziskave, štu- dentske Prešernove naloge, doktorske razi- skovalne naloge) mora praviloma odobriti tudi Komisija Republike Slovenije za medi- cinsko etiko (KME RS) (8). Vsa klinična pre- skušanja  novih  zdravil  in  medicinskih pripomočkov mora poleg zgoraj navedenih organov  odobriti  tudi  Javna  agencija  za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) Republike Slovenije. SPONZORIRaNJE IN FINaNCIRaNJE KLINIČNIH RaZISKav Sponzor  klinične  raziskave  je  običajno ustanova ali organizacija, ki prične, vodi, nadzira,  lahko  tudi  financira  raziskavo, vendar sama raziskave ne izvaja. V večini primerov  sponzor  za  namen  upravljanja klinične  raziskave  najame  pogodbeno raziskovalno  organizacijo  (angl.  contract research organisation, CRO). Viri financiranja kliničnih  raziskav  so  lahko  nepridobitni (angl. not-for-profit) (npr. vladne organizacije in  dobrodelnost)  in/ali  pridobitni  (angl. for-profit) (npr. farmacevtska ali biotehnološ- ka podjetja). V Sloveniji je možno pridobiti nepridobitna  finančna  sredstva  za  finan- ciranje kliničnih  raziskav na  razpisih pri Javni  agenciji  za  raziskovalno  dejavnost Republike Slovenije (ARRS) (npr. razisko- valni  programi  in  projekti)  in  v  sklopu bolnišničnega terciarja pri Zavodu za zdrav- stveno zavarovanje Slovenije (ZZZS) (9, 10). Finančna sredstva je možno pridobiti tudi na razpisih Evropske unije, kot je npr. pro- gram Obzorje Evropa (Horizon Europe) (11). Za  pridobitev  finančnih  sredstev morajo običajno  tako  raziskovalci  kot  tudi  sama raziskovalna organizacija ustrezati števil- nim kriterijem. MEDNaRODNO SODELOvaNJE v KLINIČNIH RaZISKavaH S pomočjo mednarodnega sodelovanja  je klinične raziskave možno izvesti in zaklju- čiti  hitreje  ter  tako  bolnikom  omogočiti 259Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 259 zgodnejši dostop do novih oblik zdravljenja. Izsledke  mednarodno  opravljenih  klini- čnih raziskav je tudi lažje posplošiti na širši krog bolnikov z rakom (12, 13). Akademske kooperativne skupine (v nadaljevanju koo- perativne skupine) so nepridobitne orga- nizacije, v okviru katerih raziskovalci izvajajo raziskave na področju raka. Običajno koo- perativne skupine vključujejo več držav, npr. skupina Evropska organizacija za raziska- ve  in  zdravljenje  raka EORTC  (European Organisation for Research and Treatment in Cancer) (14). Kooperativne skupine in far- macevtska  podjetja,  ki  sicer  zasledujejo tudi komercialne cilje, pogosto sodelujejo pri izvedbi velikih kliničnih raziskav faze III. Namen akademskih kliničnih  raziskav  je izboljšanje  oskrbe  bolnikov  z  rakom  oz. optimizacija  že  uveljavljenih  oblik  zdra- vljenja. Za kooperativne skupine je pomem- bno,  da  v  kar  se  da  največji možni meri ohranjajo  svojo  akademsko  neodvisnost, kar pa v praksi ni enostavno. Pri  izvedbi velikih mednarodnih oz. globalnih kliničnih raziskav se kooperativne skupine med seboj lahko tudi povezujejo (angl. intergroup col- laboration). REGISTRaCIJa KLINIČNIH RaZISKav IN OBJava IZSLED- KOv Medtem ko je v primeru intervencijskih kli- ničnih raziskav oz. kliničnega preskušanja registracija v ustreznih registrih kliničnih raziskav (npr. International Clinical Trials Registry  Platform  ali  ClinicalTrials.gov) obvezna, je le-ta zaželena tudi v primeru opazovalnih  kliničnih  raziskav  (15, 16). Registracija  klinične  raziskave  omogoča preglednost izvajanja raziskave, zmanjšuje možnost, da o negativnih izsledkih klini- čne raziskave ne bi bilo poročano, in tudi zmanjšuje možnost, da bi sočasno poteka- lo več neodvisnih kliničnih raziskav, ki bi poskušale odgovoriti na enako znanstveno vprašanje. Objava izsledkov klinično razi- skovalnega dela je podobno kot sama izved- ba  klinične  raziskave  izjemno  zahtevna naloga. Izsledke klinične raziskave lahko predstavimo v obliki izvlečka na domačih ali tujih znanstvenih ter strokovnih sreča- njih,  svoje  delo  pa  nato  objavimo  tudi v znanstveni reviji v obliki znanstvenega članka. Pred objavo v znanstveni reviji je znanstveni  članek  običajno  podvržen postopku recenzije. Soavtor znanstvenega članka ne more biti kdor koli. Za soavtor- stvo morajo biti izpolnjeni vsi štirje pogo- ji, ki jih jasno definira Mednarodni odbor urednikov medicinskih revij (International Committee  of  Medical  Journal  Editors, ICMJE): soavtor mora sodelovati pri načr- tovanju  raziskave,  zbiranju  podatkov  ali njihovi analizi, sodelovati mora pri pripravi ali  kritičnem  pregledu  besedila,  potrditi mora končno verzijo znanstvenega članka in zmožen mora biti jamčiti za verodostoj- nost napisanega in ustrezno nasloviti vpra- šanja v povezavi s točnostjo in integriteto besedila (17). Pomembno je, da raziskoval- ci v  znanstvenem članku  jasno prikažejo ključne vidike raziskave, kar bralcu omogoči lažje vrednotenje  izsledkov. V pomoč pri tem so standardizirana orodja, ki predsta- vljajo seznam različnih postavk v poveza- vi z izvedbo raziskave in analizo podatkov, ki jih morajo raziskovalci običajno na zah- tevo znanstvene revije ustrezno nasloviti. V  primeru  kliničnih  raziskav  faze  III  je v  uporabi  izjava  Konsolidirani  standardi o  poročanju  poskusov  (The Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT), v primeru opazovalnih raziskav pa izjava Okrepitev  poročanja  o  opazovalnih  razi- skavah  v  epidemiologiji  (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology, STROBE) (18, 19). ZaKLJUČKI Klinične raziskave so ključnega pomena za napredek  v  onkologiji.  Poleg  kliničnega preskušanja, s pomočjo katerega vrednoti- mo nova onkološka zdravljenja,  lahko na pomembna klinična vprašanja v onkologi- 260 Boštjan Šeruga, Erika Matos Klinično raziskovanje v onkologiji mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 260 ji odgovorimo tudi z izsledki opazovalnih raziskav. Protokol klinične raziskave mora jasno  opredeliti  namen  in  cilj  raziskave, hipoteze  in vse ostale podrobnosti glede njene  izvedbe.  Pomembno  je,  da  že med načrtovanjem klinične raziskave k sodelo- vanju povabimo tudi statistika. Pred pri- četkom klinične raziskave je treba pridobiti vire  financiranja  in  dovoljenja pristojnih komisij za izvajanje. Za soavtorstvo v znan- stvenem članku morajo biti izpolnjeni vsi kriteriji, ki so jasno definirani in splošno znani. Zelo pomembno je, da izsledke razi- skav  predstavimo  in  jih  objavimo,  tudi kadar niso v skladu z našimi ali želenimi pričakovanji. 261Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 261 LITERaTURa 1. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. Evidence based medicine: What it is and what it isn’t. BMJ. 1996; 312 (7023): 71–2. 2. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992; 268 (17): 2420–5. 3. NIH: NIH Clinical Research Trials and You: The Basics [internet]. US National Institutes of Health; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.nih.gov/health-information/nih-clinical-research-trials-you 4. FDA: The drug development process [internet]. US Food and Drug Administration; [citirano 2023 June 22]. Dosegljivo na: https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/drug-development- process 5. Lu CY. Observational studies: A review of study designs, challenges and strategies to reduce confounding. Int J Clin Pract. 2009; 63 (5): 691–7. 6. SPIRIT: Guidance for clinical trial protocols [internet]. Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional trials; c2020 [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.spirit-statement.org 7. Mahajan R, Burza S, Bouter LM, et al. Standardized protocol items recommendations for observational studies (SPIROS) for observational study protocol reporting guidelines: Protocol for a Delphi study. JMIR Res Protoc. 2020; 9 (10): e17864. 8. Ministrstvo za zdravje: Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko [internet]. Ljubljana: Republika Slovenija GOV.SI; c2023 [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.gov.si/zbirke/delovna-telesa/komisija-rs- za-medicinsko-etiko/ 9. ARIS [internet]. Ljubljana: Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost Republike Slovenije; 2023 [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: http://www.arrs.si/sl/ 10. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije [internet]. ZZZS; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.zzzs.si/ 11. Horizon Europe [internet]. European Commission; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://research-and- innovation.ec.europa.eu/funding/funding-opportunities/funding-programmes-and-open-calls/horizon- europe_en. 12. Trimble EL, Abrams JS, Meyer RM, et al. Improving cancer outcomes through international collaboration in academic cancer treatment trials. J Clin Oncol. 2009; 27 (30): 5109–14. 13. Tang M , Joensuu H, Simes RJ, et al. Challenges of international oncology trial collaboration-a call to action. Br J Cancer. 2019; 121 (7): 515–21. 14. EORTC: Our Mission [internet]. European Organisation for Research and Treatment of Cancer; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.eortc.org/our-mission/ 15. About ClinicalTrials.gov [internet]. ClinicalTrials.gov; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://clinicaltrials.gov/ about-site/about-ctg 16. International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) [internet]. WHO: ICTRP; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform 17. ICMJE: Defining the Role of Authors and Contributors [internet]. International Committee of Medical Journals Editors; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: https://www.icmje.org/recommendations/browse/roles-and- responsibilities/defining-the-role-of-authors-and-contributors.html 18. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials [internet]. EQUATOR Network (equator-network.org); [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: www.equator-network.org/reporting- guidelines/consort/ 19. STROBE: Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology [internet]. STROBE; [citirano 2023 Jun 22]. Dosegljivo na: //www.strobe-statement.org Prispelo 23. 6. 2023 262 Boštjan Šeruga, Erika Matos Klinično raziskovanje v onkologiji mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 262