plodnost ugotovljeni pri obeh partnerjih; pri 15–25 % parov vzroka za neplodnost ne odkrijemo pri nobenem partnerju (1, 2). 1DEfINICIJA INEPIDEMIOLOgIJA žENSKENEPLODNOSTI O neplodnosti govorimo, ko pri paru po enem letu rednih in nezaščitenih spolnih odnosov ne pride do zanositve. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije ima težave z zanositvijo 15 % parov, ki so v reproduktivnem obdobju. Neplodnost prizadene približno 13 % žensk in 10 % moških v svetu. Natančnih podatkov za Slovenijo sicer ni, po oce- nah pa je stanje pri nas enako kot v drugih evropskih drža- vah, kjer je neplodnih 10–15 % parov, kar pomeni, da ima težave s plodnostjo vsak šesti do sedmi par. ženski vzrok neplodnosti je vzrok za izostanek zanositve pri paru v 30 %, moški vzrok v 30 %, pri 20 % parov pa so vzroki za ne- 337 farm vestn 2021; 72 VZROKI IN ZDRAVLJENJE žENSKE NEPLODNOSTI CAUSES AND TREATMENT OF FEMALE INFERTILITY AVTORICA / AUTHOR: doc. dr. Vilma Kovač, dr. med. Oddelek za reproduktivno medicino in ginekološko endokrinologijo Klinika za ginekologijo in perinatologijo UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: vilma.kovac@ukc-mb.si POVZETEK Neplodnost je bolezensko stanje, ki ima lahko psi- hološke, socialne in ekonomske posledice ter pri- zadene približno 15 % parov, ki so v reproduktivnem obdobju. Med vzroki za neplodnost je ženski vzrok neplodnosti prisoten pri 30–50 % neplodnih parov. Najpogostejša vzroka za neplodnost pri ženskah sta tuboperitonealni vzrok in bolezni, ki vodijo v motnje ovulacije. Sledijo stanja, povezana z endo- metriozo, uterini vzroki in drugi manj pogosti vzroki. V zadnjih letih postaja vse pomembnejši dejavnik višja starost žensk, ki je posledica prelaganja zano- sitve na kasnejše reproduktivno obdobje. Vzroke za neplodnost pri ženski vedno poskušamo zdraviti vzročno bodisi z zdravili ali z operativno terapijo. Če vzroka ne uspemo odpraviti ali ga ne odkrijemo, par vključimo v postopke oploditve z biomedicinsko pomočjo. KLJUČNE BESEDE: ženska neplodnost, tuboperitonealni vzrok, motnje ovulacije, endometrioza, zdravljenje ABSTRACT Infertility is a medical condition that might have psy- chological, social and economic consequences and affects about 15 % of couples in the reproductive period. Among the causes of infertility, the female cause is present in 30–50 % of infertile couples. The most common causes of female infertility are tuboperitoneal cause and diseases that lead to ovu- lation disorders. This is followed by conditions as- sociated with endometriosis, uterine causes and other less common ones. In recent years, the in- creasing age of women has become an important factor and is a result of the postponement of preg- nancy to a later reproductive period. We always try to treat female infertility causally-either with drugs or with surgical therapy. If the cause cannot be eliminated or is not detected, the couple is treated with medically assisted reproductive techniques. KEY WORDS: female infertility, tuboperitoneal cause, ovulation di- sorders, endometriosis, treatment P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 2.2 MOTNJE OVULACIJE Ovulacija je posledica natančno usklajenega delovanja osi hipotalamus-hipofiza-jajčnik in pomeni sprostitev zrele jaj- čne celice iz jajčnega mešička (folikla) v sredini menstrua- cijskega ciklusa. Vzroki za motnje ovulacije so številni, saj lahko izhajajo iz vseh ravni, ki so vpletene v regulacijo re- produktivne sposobnosti ženske. Najpogostejši vzrok za odsotnost ali redke ovulacije je sin- drom policističnih jajčnikov (PCOS). Zaradi nepravil- nega izločanja gonadoliberina (GnRH) iz hipotalamusa in posledično gonadotropinov LH (luteinizirajoči hormon) ter FSH (folikel stimulirajoči hormon) iz hipofize ne pride do rasti in dozorevanja jajčnih foliklov, kar vodi v motnje in/ali odsotnost ovulacij. Nepravilno potekajo tudi procesi sinteze hormonov v jajčniku, saj je pri tem zvišana sinteza moških spolnih hormonov oziroma androgenov. Pri mnogih žen- skah so prisotne tudi metabolične nepravilnosti, kot sta slabša odzivnost tkiv na hormon inzulin in njegova povišana vrednost v krvi. Pri PCOS je jajčnik običajno povečan in ima debelejšo ovojnico, v kateri pa so številni majhni, do 10 mm veliki folikli. Pri klinični sliki, ki se lahko od ženske do ženske razlikuje, opazimo odsotnost ali izostanke men- struacij, pojavi se lahko redka menstruacija (oligomenoreja), poraščenost po moškem tipu (hirzutizem), akne, plešavost in debelost. PCOS je verjetno genetsko pogojen, saj se v določenih družinah pojavlja pogosteje (4). Prolaktin je hormon, ki ga izloča hipofiza in ki ima po- membno vlogo pri spolni ter reproduktivni funkciji ženske in moškega. Povišana vrednost prolaktina (hiperpro- laktinemija) povzroča motnje v menstrualnem ciklusu in odsotnost ovulacij, saj negativno vpliva na izločanje GnRH, FSH in LH. Najpogostejši vzroki za povišano vred- nost prolaktina v krvi so benigni tumorji hipofize, ki izločajo prolaktin, ter jemanje nekaterih zdravil ali bolezni ščitnice (5). Dolgotrajen stres in izrazita ter hitra izguba telesne teže privedeta do nepravilnega izločanja GnRH iz hipota- lamusa, kar povzroča motnje menstrualnega ciklusa in od- sotnost ovulacij. Prezgodnja odpoved delovanja jajčnikov je sindrom, ki pomeni izgubo aktivnosti jajčnika pred 40. letom (prez- godnja menopavza). Jajčnik je izčrpan, pojavijo se motnje menstruacijskega ciklusa (amenoreja, oligomenoreja), po- viša se serumska vrednost gonadotropinov (FSH, LH) in zniža se serumska vrednost estradiola (6). 2.3 STAROST žENSKE Eden od dejavnikov, ki v zadnjih desetletjih pomembno prispevajo k neplodnosti, je prelaganje zanositve na kas- 2VZROKI ZA žENSKONEPLODNOST Vzroki za neplodnost so med posamezniki in pari zelo ra- zlični. Lahko jih odkrijemo le pri ženski (ženska neplod- nost), pri moškem (moška neplodnost) ali pri obeh part- nerjih (moška in ženska neplodnost hkrati). Pri nekaterih parih pa vzroka za neplodnost z ustaljenimi diagnostičnimi metodami ne moremo odkriti, zato ta pojav imenujemo nepojasnjena neplodnost. Najpogostejši vzroki za neplodnost pri ženskah so: • okvarjenost jajcevodov in zarastline (~ 30 %), • motnje ovulacije (25–35 %), • endometrioza in adenomioza (15 %), • nepravilnosti maternice (6 %), • višja starost ženske (pozno reproduktivno obdobje). Na plodnost ženske pomembno vplivajo tudi način življe- nja in različne navade oziroma razvade. Prenizka ali pre- visoka telesna teža, pretirano pitje alkohola, kajenje in premalo telesne aktivnosti oziroma rekreacije pomembno znižujejo naravno sposobnost zanositve. Dolgotrajni stres negativno vpliva na spolno moč in pogostost spolnih od- nosov, uživanje nedovoljenih substanc ali mamil pa prav tako škodljivo vpliva na nastajanje in kakovost spolnih celic (1, 2). 2.1 OKVARJENI JAJCEVODI (TUBOPERITONEALNA NEPLODNOST) Moteno delovanje jajcevodov je posledica poškodbe sluz- nice v notranjosti in nastanka zarastlin v jajcevodih ter ob njih. Tako stanje lahko povzroči celo popolno zaprtje in neprehodnost jajcevodov. Takšne spremembe na jaj- cevodih in zarastline v mali medenici motijo normalen transport jajčne celice in semenčic skozi jajcevode. Naj- pogostejši vzrok za takšno okvarjenost jajcevodov je vne- tje v mali medenici, ki ga povzročajo spolno prenosljivi povzročitelji, napogosteje Chlamydia trachomatis (klami- dijska okužba) in Neisseria gonorrhoe (gonoreja). Večina žensk, ki imajo klamidijsko okužbo, ne kaže jasnih klini- čnih znakov bolezni in nima izrazitejših težav, zato sta prepoznavanje in pravočasno zdravljenje te okužbe ote- žena, a zelo pomembna. Okvaro jajcevodov lahko pov- zročijo tudi vnetja, ki se razširijo iz drugih organov v tre- bušni votlini (npr. vnetje slepiča, vnetna črevesna bolezen, predhodna operacija v mali medenici), in napredovala endometrioza (3). 338 V Z R O K I I N Z D R A V LJ E N JE ž E N S K E N E P LO D N O S TI farm vestn 2021; 72 339 farm vestn 2021; 72 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I nejše obdobje. S starostjo ženske njena plodnost pada in je po 35. letu skoraj polovico slabša kot pri 25. letih. Vzrok leži v jajčniku, saj se število foliklov in kakovost jajčnih celic zaradi številnih dejavnikov z leti zmanjšujeta, te spremembe pa po 35. letu postanejo še izrazitejše. Dejavniki, ki dodatno pospešujejo propadanje foliklov, so: kajenje, kemoterapija, radioterapija in avtoimune bolezni. ženska ima po 35. letu že manj jajčnih celic, ki so tudi manj kakovostne (zmanjšana rezerva jajčnika), kar povečuje tveganje za spontani splav in rojstvo otrok s kromosom- skimi nepravilnostmi. Čeprav je menstrualni ciklus v tem obdobju lahko še reden, obstaja možnost nerednih ovulacij in zmanjšane plodnosti (7). 2.4 ENDOMETRIOZA Endometrioza je stanje, pri katerem se maternična sluznica (endometrij) nahaja zunaj maternične votline, npr. na jajč- nikih, jajcevodih, potrebušnici (peritoneju) male medenice, na sečnem mehurju ali v njem in na črevesju, včasih pa se vrašča tudi globoko v maternično steno (adenomioza). V žariščih endometrioze potekajo podobne ciklične spre- membe kot v maternični sluznici. Endometrioza lahko pov- zroča bolečine v predelu male medenice in neplodnost. Bolečina je lahko stalno prisotna (kronična pelvična bole- čina) ali pa je povezana z menstruacijskim ciklusom (di- smenoreja) in spolnimi odnosi (disparevnija). Nekatere obo- lele ženske pa nimajo nikakršnih težav, zato endometriozo pri njih odkrijemo naključno. Mehanizem vpliva endometrioze na plodnost še ni v celoti pojasnjen, odvisen pa je od razširjenosti oziroma stadija endometrioze. Še vedno ni povsem trdnih dokazov o ne- gativnem vplivu zgodnjih stadijev na plodnost ženske. Po za zdaj še nepotrjeni teoriji naj bi se iz endometriotičnih žarišč sproščale aktivne substance, ki naj bi s procesom vnetja negativno vplivale na razvoj foliklov, oploditev in ugnezditev zarodkov. Napredovala endometrioza povzroča tvorbo zarastlin in okvarjenost jajcevodov, moteno pa je tudi sproščanje jajčnih celic iz jajčnika. Neplodnost pa lahko nastane tudi zaradi prezgodnjega zmanjšanja števila jajčnih foliklov (po operaciji endometrioze) in njihovega ne- pravilnega razvoja ter zmanjšane oploditvene sposobnosti jajčnih celic (8). 2.5 NEPRAVILNOSTI MATERNICE Stanja, ki spreminjajo obliko maternične votline, so lahko prirojena (npr. maternična pregrada) ali pridobljena (miomi ali zarastline v maternični votlini) in lahko vodijo k motnjam vgnezditve, ki se kažejo kot spontani splavi ali neplodnost. Raziskave potrjujejo, da nekatere razvojne nepravilnosti maternice pomembno negativno vplivajo na donositev in povzročajo porodniške zaplete, lahko pa tudi zmanjšajo sposobnost spontane zanositve Najpogostejša prirojena nepravilnosti maternice je pregrada v maternični votlini (septum uteri), pri kateri je tveganje za spontani splav po- membno povečano (9). Miomi so benigni tumorji miometrija, ki se pojavljajo pri 20–50 % žensk v reproduktivnem obdobju. Podsluznični in verjetno tudi večji miomi, ki ležijo v steni maternice, ne- gativno vplivajo na sposobnost spontane zanositve pri žen- skah, na uspešnost postopkov in vitro fertilizacije (IVF) in večajo tveganje za spontane splave (10, 11). Zarastline v maternični votlini lahko delno ali popolnoma zaprejo maternično votlino, kar lahko privede do šibkih menstruacijskih krvavitev (hipomenoreje), izostankov men- struacij (amenoreje) in zmanjšane plodnosti. 3ZDRAVLJENJE žENSKENEPLODNOSTI Pri obravnavi neplodnega para je pomembno, da par obravnavamo kot celoto. Ko odkrijemo vzroke za ne- plodnost, jih vedno poskušamo ciljano odpraviti in s tem paru povečati možnost za zanositev po naravni poti. Paru svetujemo tudi določene spremembe v načinu ži- vljenja, ki lahko izboljšajo naravno plodnost, kot so pre- nehanje kajenja, prekomernega uživanja kofeina, pitja al- kohola, zmanjšanje prekomerne telesne teže, spremembe prehrambenih navad, vključitev telesne aktivnost in sve- tovanje o pogostosti spolnih odnosov. Če ne pride do zanositve v obdobju od 6 do 12 mesecev (odvisno od vzroka) ali če vzroka za neplodnost ne uspemo odpraviti ali ga ne odkrijemo, zdravljenje nadaljujemo ali pa par takoj vključimo v postopke oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP). Neplodnost zdravimo z zdravili, operativnimi posegi ali s postopki OBMP. Izbira zdravljenja je odvisna od šte- vilnih dejavnikov. Trudimo se izbrati obliko zdravljenja, ki je za par najprimernejša ter najbolj varna in sprejem- ljiva. 3.1 ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI Pri PCOS, pri katerem gre za neplodnost zaradi motenj ovulacije, sprožamo ovulacijo z različnimi zdravili. Medika- mentozno zdravljenje pričnemo z letrozolom (aromatazni inhibitor), ki je bolj učinkovit v primerjavi s klomifen citra- tom, saj zagotavlja pomembno višjo kumulativno stopnjo 340 V Z R O K I I N Z D R A V LJ E N JE ž E N S K E N E P LO D N O S TI farm vestn 2021; 72 ovulacij, stopnjo živorojenih otrok in manj dvoplodnih no- sečnosti. Če po šestih mesecih zdravljenja ne pride do za- nositve ali če z letrozolom ne uspemo zagotoviti ovulacije, lahko nadaljujemo s spodbujanjem ovulacije z nizkimi od- merki gonadotropinov (FSH). Pri pacientkah s PCOS, ki imajo prekomerno telesno težo, pride v poštev tudi soča- sno jemanje metformina (12). Pri hiperprolaktinemiji znižujemo vrednost prolaktina z bro- mokriptinom ali s kabergolinom (agonisti dopamina na dopaminskih receptorjih D2) (5). Pri drugih motnjah ovulacije, kjer gre za hipogonadotropni hipogonadizem zaradi večje izgube teže (anoreksija, buli- mija) ali gre za prirojene motnje (hipopituitarizem), priporo- čamo spodbujanje ovulacije z injekcijami gonadotropinov, če z drugimi ukrepi pred tem ne odpravimo vzroka za os- novno motnjo (13). Neželeni učinki letrozola so pri zdravljenju motenj ovulacij pri ženskah s PCOS redki, saj je zdravljenje kratko in traja le pet dni v mesecu ter največ tri do šest mesecev. V klinični praksi se pri pacientkah najpogosteje pojavljata utrujenost in omotica (12–22 %), možne pa so tudi boleče ovulacije, ki se kažejo kot bolečine v spodnjem delu tre- buha, ki nastopijo običajno sedem dni po zdravljenju in spontano izzvenijo (14). Neželeni učinki zdravljenja s klomifen citratom so redki in blagi ter so posledica odtegnitve estrogenov. Pacientke najpogosteje tožijo za vročinskimi valovi (10–20 %), ob- čutljivostjo in napetostjo v spodnjem delu trebuha (5 %) in napetostjo dojk (2 %). Glavobol in motnje vida sta možna, a redka neželena učinka (1,5 %), ki tudi spontano izzvenita po prenehanju zdravljenja (15). Neželeni učinki rabe gonadotropinov, o katerih najpogosteje poročajo, so glavobol, bolečina, oteklina in rdečina na me- stu injiciranja ter bolečine v spodnjem delu trebuha zaradi rasti jajčnih foliklov. Hujši zapleti, npr. trombembolizem, so zelo redki (<1/10.000). Zelo pogosti (>1/10) neželeni učinki zdravljenja z metfor- minom so slabost, siljenje na bruhanje, bruhanje, diareja, bolečine v trebuhu in izguba teka, ki se pojavijo ob začetku zdravljenja in kasneje običajno izzvenijo. Zelo redek neželen učinek (<1/10.000) je pojav laktacidoze, ki je urgentno sta- nje in zahteva hospitalizacijo (16). Med pogoste neželene učinke zdravljenja hiperprolaktine- mije z dopaminskimi agonisti sodijo slabost, bruhanje, za- spanost in omotičnost. Slabost je pogostejša pri zdravljenju z bromokriptinom v primerjavi s karbergolinom, pojavlja se na začetku zdravljenja in je odvisna od odmerka zdravila. Pojavnost neželenih učinkov zmanjšamo, če zdravljenje pričnemo z nižjimi odmerki in če zdravilo vzamemo med jedjo ali takoj po njej, v klinični praksi pa svetujemo jemanje zdravila zvečer pred spanjem (17). 3.2 OPERATIVNO ZDRAVLJENJE Kirurške posege pri neplodnosti izvajamo z laparoskop- skim, laparotomijskim ali histeroskopskim pristopom. Z laparoskopskim posegom lahko odstranjujemo: • zarastline v mali medenici, okrog jajcevodov in jajčnikov ter • odpravimo neprehodnost jajcevodov in jih poskušamo obnoviti. Uspešnost operativnih postopkov, katerih namen je povrniti normalno anatomijo in prehodnost jajcevodov, je različna. Odvisna je od tipa in mesta operacije, obsežnosti patolo- škega procesa in od centra kjer se poseg izvaja (18). Laparoskopsko lahko odstranjujemo tudi miome, endo- metriome in druga žarišča endometrioze. Kirurški poseg z laparotomijo pride v poštev pri odstranitvi večjega števila miomov ali večjih miomov ter pri napredovali endometriozi in neuspelem laparoskopskem kirurškem posegu. Pri pacientkah s PCOS, pri katerih nam z zdravili ni uspelo sprožiti ovulacije, lahko opravimo laparoskopsko ”navrtanje” (angl. drilling) jajčnikov, ki ga izvajamo z električno iglo. S tem posegom povzročimo zmanjšanje tkiva, ki proizvaja androgene hormone. Padec androgenov in LH v krvi ima za posledico dvig FSH, kar pa je le eden od mehanizmov delovanja navrtanja jajčnikov (12). S histeroskopskim posegom uspešno odstranimo prirojene in pridobljene nepravilnosti v maternični votlini. Poseg lahko poteka v splošni narkozi ali brez nje, kar je odvisno pred- vsem od velikosti in obsežnosti patološkega procesa. Z njim odstranimo maternično pregrado, podsluznične miome maternice, polipe maternične sluznice in zarastline znotraj maternične votline (18). 3.3 POSTOPKI OPLODITVE Z BIOMEDICINSKO POMOČJO Med postopki OBMP ločimo znotrajtelesno oploditev, to je vnos semenčic v maternično votlino (intrauterina inse- minacija – IUI), in zunajtelesno oploditev (in vitro fertili- zacija – IVF), pri kateri opravimo združitev jajčnih celic s semenčicami zunaj telesa ženske – v laboratoriju (in vitro) in nato tako nastale zarodke prenašamo v maternico. IUI je med postopki OBMP najmanj invazivna metoda in je zato metoda prve izbire pred prehodom na zunajtelesno oploditev. Primerna je pri zdravljenju nepojasnjene neplod- nosti, pri blagih oblikah endometrioze in blagi obliki moške neplodnosti. Uspešnost IUI se giblje med 10–15 % na ciklus, večplodnih nosečnosti pa je ob strogih kriterijih glede števila rastočih foliklov med 13–20 %. Dejavniki, ki pomembno ugodno vplivajo na uspešnost IUI, so nižja starost bolnice, krajše trajanje neplodnosti in prehodnost obeh jajcevodov. 341 farm vestn 2021; 72 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I IVF je postopek pri katerem pri ženski z eksogenimi gona- dotropini spodbujamo rast večjega števila jajčnih foliklov, ki jih nato punktiramo in pridobimo na ta način jajčne celice. Le-te nato oplodimo s semenom partnerja in vitro, tako pridobljene zarodke (enega ali dva) pa nato vstavimo v maternično votlino. Postopke zunajtelesne oploditve običajno priporočamo, ko so vse druge metode zdravljenja izčrpane ali neuspešne. Metoda IVF pa je metoda prvega izbora pri težjem tubo- peritonealnem vzroku neplodnosti in pri pacientkah v poz- nem reproduktivnem obdobju. Pri sočasni težki obliki mo- ške neplodnosti uporabimo različico ICSI (angl. Intracytoplasmic Sperm Injection), pri kateri zagotovimo oploditev z neposrednim vnosom semenčice v citoplazmo jajčne celice. Stopnja zanositve na postopek zunajtelesne oploditve (IVF, ICSI) se povprečno giblje med 25–35 % in je odvisna predvsem od starosti ženske in rezerve jajčnikov (19). 4ZAKLJUčEK Neplodnost lahko predstavlja veliko psihološko in socialno breme za par, kar moramo pri obravnavi upoštevati. Soo- čanje z neplodnostjo je običajno težavno in je odvisno od lastne sposobnosti premagovanja ovir in od pomoči oko- lice. Zdravljenje je lahko dolgotrajno in nemalokrat zahteva tudi strokovno psihološko podporo. ženski vzrok neplod- nosti predstavlja pomemben delež med vzroki za neplod- nost pri parih. Če vzrokov za neplodnost ne uspemo od- praviti, par vključimo v postopke oploditve z biomedicinsko pomočjo, s katerimi paru omogočimo zanositev in rojstvo otroka, čeprav vzroka ne odpravimo. 5LITERATURA 1. WHO. Sexual and reproductive care. Multiple definition of infertility. Avaible on: https://www.who.int/health- topics/infertility#tab=tab_1 2. National Institute of Health and Clinical Excellence. Assesment and treatment for people with fertility problems. NICE Clinical Guideline 2013. 3. Reljič M. Pelvična bolečina. In: Takač I, Geršak K in sod. Ginekologija in perinatologija. 1. izd. Maribor, Medicinska fakulteta; 2016. p. 113–119. 4. Kovač V, Geršak K. Sindrom policističnih jajčnikov. In: Takač I, Geršak K in sod. Ginekologija in perinatologija. 1. izd. Maribor, Medicinska fakulteta; 2016. p. 42–48. 5. Pfeifer M. Bolezni endokrinih žlez.Prolaktinomi in hiperprolaktinemija. In: Košnik M, Mrtevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M. Interna medicina. 4. izd. Ljubljana: Littera picta, Slovensko medicinsko društvo; 2011. p. 871–877. 6. ESHRE POI Guideline Development Group. Menagement of women with premature ovarian insufficiency. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE, 2015. 7. Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC. Ovarian Aging: Mechanisms and Clinical Consequences. Endocrine Reviews 2009; 30: 465–493. 8. ESHRE Endometriosis Guideline Development Group. Menagenet of women with endometriosis; Guidelineof the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE, 2013. 9. ASRM pages. Uterine septum: a guideline. Fertil & Steril 2016; 106 (3): 530–540. 10. Pritts EA, Parker WH in Olive DL. Fibriods and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil Steril 2009; 91(4): 1215–1223. 11. Campo S, Campo V in Benagiano G. Ademomyosis and infertility. Reprod Biomed Online 2012: 24: 35–46. 12. Centre for Research Excellence in PCOS, ESHRE, ASRM, Monach University. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome (PCOS). Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE, 2018. 13. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, Kaplan JR, Mastorakos G, Misra M et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2017; 102:1413–1139. 14. Casper RF and Mitwally MFM. Ovulation induction with letrozole. Avaible on: https://www.uptodate.com/contents/ovulation-induction-with- letrozole?search=letrozole%20side%20effects&source=search_r esult&selectedTitle=3~69&usage_type=default&display_rank=2 15. Seli E and Arici A. Ovulation induction with clomiphene citrate. Avaible on: https://www.uptodate.com/contents/ovulation- induction-with-clomiphene-citrate?search=clomiphene%20side %20effects&source=search_result&selectedTitle=2~61&usage_t ype=default&display_rank=1 16. Barbieri RL and Ehrmann DA. Metformin for treatment of the polycystic ovary syndrome. Avaible on: https://www.uptodate.com/contents/metformin-for-treatment- of-the-polycystic-ovary-syndrome?search=metformin&source=s earch_result&selectedTitle=6~148&usage_type=default&display _rank=3 17. Snyder PJ. Management of hyperprolactinemia. Avaible on: https://www.uptodate.com/contents/management-of- hyperprolactinemia?search=bromocriptin%20side%20effects&s ource=search_result&selectedTitle=2~68&usage_type=default& display_rank=1 18. Tomaževič T. Operativno zdravljenje ženske neplodnosti. In: Takač I, Geršak K in sod. Ginekologija in perinatologija. 1. izd. Maribor, Medicinska fakulteta; 2016. p. 188–195. 19. Kovačič B. Oploditev z biomedicinsko pomočjo – laboratorijski del. In: Takač I, Geršak K in sod. Ginekologija in perinatologija. 1. izd. Maribor, Medicinska fakulteta; 2016. p. 196–205.