SIMPOZIJ RAKOV PREBAVIL NOVOSTI V ZDRAVLJENJU ZBORNIK POVZETKOV Ljubljana, 11. - 12. november 2025 Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Onkološki inštitut Ljubljana Tanja Mesti, Onkološki inštitut Ljubljana Martina Reberšek, Onkološki inštitut Ljubljana Erik Brecelj, Onkološki inštitut Ljubljana Organizacijski odbor: Janja Ocvirk, Onkološki inštitut Ljubljana Tanja Mesti, Onkološki inštitut Ljubljana Martina Reberšek, Onkološki inštitut Ljubljana Tehnična in administrativna podpora: Zvezdana Vukmirović, Onkološki inštitut Ljubljana SIMPOZIJ RAKOV PREBAVIL - ZBORNIK POVZETKOV Urednice: Janja Ocvirk, Martina Reberšek, Tanja Mesti Recenzentka: Nežka Hribernik, Onkološki inštitut Ljubljana Tehnična urednica in oblikovanje: Zvezdana Vukmirović Izdajatelj in založnik: Onkološki inštitut Ljubljana, Sekcija za internistično onkologijo in Katedra za onkologijo Ljubljana, 2025 Publikacija je brezplačno dostopna na spletnih straneh Onkološkega inštituta Ljubljana https://www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana COBISS.SI-ID 258004995 ISBN 978-961-7248-14-2 (PDF) Sekcija za internistično onkologijo pri SZD Onkološki inštitut Ljubljana Katedra za onkologijo SIMPOZIJ RAKOV PREBAVIL NOVOSTI V ZDRAVLJENJU ZBORNIK POVZETKOV Ljubljana, 11. - 12. november 2025 Program 1.dan - Torek, 11. 11. 2025 8.00 – 8.30 Registracija udeležencev Moderatorji: Ocvirk, Mesti 8.30 – 9.00 Satelit 9.00 – 9.30 Razvoj zdravljenja rakov prebavil – včeraj, danes, jutri: Ocvirk 9.30 – 10.00 Novosti v sistemskem zdravljenju razsejanega raka požiralnika in želodca: Hribernik 10.00 – 10.30 Robotska kirurgija pri rakih prebavil: M. Petrič/Košir 10.30 – 11.00 Transarterijska Radioembolizacija (TARE) pri HCC: Popovič 11.00– 11.35 Vloga resekcije in presaditve jeter pri hepatoceličnem raku: Trotovšek 11.35 – 12.00 Odmor 12.00 - 12.30 Novosti v perioperativnem sistemskem zdravljenju rakov zgornjih prebavil: Mesti 12.30 – 13.00 Novosti v sistemskem zdravljenju rakov biliarnega trakta: Reberšek 13.00 – 13.20 Pomen dednih genetskih sprememb pri raku želodca: Krajc 13.20 – 14.00 NET/NEC - Novosti v obravnavi bolnikov: Ignjatovič/Doma 14.00 – 14.20 Diskusija 14.20 – 15.00 Odmor 15.00 – 15.30 Imunsko pogojeni stranski dogodki: Hribernik 15.30 – 15.50 IImunsko pogojeni nevrološki dogodki: Andlovic 15.50 – 16.10 Imunsko pogojeni psihijatrični dogodki: Knific 16.10 – 16.30 Imunsko pogojeni dermatološki dogodki: Đorđević Betetto 16.30 – 16.50 Pomen prehranske podpore pri bolnikih z raki prebavil: Berlec 16.50 – 17.10 Rehabilitacijska obravnava bolnikov z raki prebavil: Puzič Ravnjak 17.10 – 17.25 Diskusija 17.25 – 17.40 Zaključek prvega dneva 2.dan - sreda, 12. 11. 2025 Moderatorji: Reberšek, Brecelj 8.30 – 9.00 Satelit 9.00 – 9.30 Osvežen radiološki pogled pri raku danke: Tuta 9.30 – 10.00 Totalno neaodjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom danke: Velenik 10.00 – 10.30 Watch & Wait pri raku danke: Brecelj 10.30 – 11.00 Neoadjuvantno sistemsko zdravljenje raka debelega črevesa in danke: Mesti 11.00 – 11.15 Odmor 11.15 – 11.45 Adjuvantno sistemsko zdravljenje raka debelega črevesa: Reberšek 11.45 – 12.15 Novosti v sistemskem zdravljenju razsejanega raka debelega črevesa in danke: Ocvirk 12.15 – 12.45 Brahiterapija pri raku danke: Šečerov Ermenc/ Šegedin 12.45 – 13.15 Indikacije za lokalno ekscizijo raka danke: Hunt, Kramer 13.15 – 13.45 Operacije recidivov: Edhemovič 13.45 – 14.00 Diskusija 14.00 – 14.20 Zaključek srečanja KAZALO RAZVOJ ZDRAVLJENJA RAKOV PREBAVIL – VČERAJ, DANES, JUTRI Prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. ...................................................................................................1 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAZSEJANEGA RAKA POŽIRALNIKA IN ŽELODCA Asist. dr. Nežka Hribernik, dr. med. ........................................................................................... 3 ROBOTSKA KIRURGIJA JETER Asist. dr. Miha Petrič, dr. med., izr. prof. dr. Jan Grosek, dr. med., izr. Prof. dr. Blaž Trotovšek, dr. med., Boštjan Plešnik, dr. med. ........................................................................................... 4 ROBOTSKE KOLOREKTALNE RESEKCIJE Asist. Jurij Aleš Košir, dr. med., prof. dr. Jan Grosek, dr. med. ..................................................5 TRANSARTERIJSKA RADIOEMBOLIZACIJA (TARE) PRI HCC Prof. dr. Peter Popovič, dr.med............................................................................................. 6 VLOGA RESEKCIJE IN PRESADITVE JETER PRI HEPATOCELIČNEM RAKU Prof. dr. Blaž Trotovšek, dr. med................................................................................................7 NOVOSTI V PERIOPERATIVNEM SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKOV ZGORNJIH PREBAVIL Izr. prof. dr. Tanja Mesti, dr. med. .............................................................................................. 8 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKOV BILIARNEGA TRAKTA Izr. prof. dr. Martina Reberšek, dr. med. .................................................................................... 9 POMEN DEDNIH GENETSKIH SPREMEMB PRI RAKU ŽELODCA Izr. prof. dr., Kraljevina Belgija, Mateja Krajc, dr. med., dr. Ksenija Strojnik, dr. med., asist. dr. Ana Blatnik, dr. med.................................................................................................................10 NET/NEC – NOVOSTI V OBRAVNAVI BOLNIKOV Marija Ignjatović, dr. med........................................................................................................11 PEPTIDNA RECEPTORNA RADIONUKLIDNA TERAPIJA PRI NEVROENDOKRINIH TUMORJIH Asist. dr. Andrej Doma, dr.med............................................................................................ ..... 12 IMUNSKO POGOJENI NEŽELENI UČINKI Asist. dr. Nežka Hribernik, dr. med. .......................................................................................... 13 NEVROLOŠKI ZAPLETI ZAVIRALCEV IMUNSKIH KONTROLNIH TOČK Aljoša Andlovic, dr. med. .......................................................................................................... 14 IMUNSKO POGOJENI PSIHIATRIČNI DOGODKI Asist. Jana Knific, dr.med. ......................................................................................................... 15 IMUNSKO POGOJENI DERMATOLOŠKI DOGODKI Laura Đorđević Betetto, dr. med., spec. derm..........................................................................16 POMEN PREHRANSKE PODPORE IN TERAPIJE PRI BOLNIKIH Z RAKI PREBAVIL Izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med., asist. Karla Berlec, dr. med., asist. Tajda Košir Božič, dr. med...........................................................................................................................17 REHABILITACIJSKA OBRAVNAVA BOLNIKOV Z RAKI PREBAVIL Asist. Nataša Puzić Ravnjak, dr. med., spec. fizik. in reh. med. ...............................................18 OSVEŽEN RADIOLOŠKI POGLED PRI RAKU DANKE Asist. dr. Mojca Tuta, dr. med., asist. Žiga Korelec, dr. med., asist. Saša Kuzmanović, dr. med....19 TOTALNO NEOADJUVANTMO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z RAKOM DANKE Prof. dr. Vaneja Velenik, dr. med. ............................................................................................. 20 WATCH & WAIT PRI RAKU DANKE Dr. Erik Brecelj, dr. med. ........................................................................................................... 21 NEOADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Izr. prof. dr. Tanja Mesti, dr.med. ........................................................................................... 22 ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA DEBELEGA ČREVESA Izr. prof. dr. Martina Reberšek, dr. med...................................................................................23 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAZSEJANEGA RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.................................................................................................. 24 BRAHITERAPIJA PRI RAKU DANKE Izr. prof. dr. Barbara Šegedin, dr. med., asist. dr. Ajra Šečerov Ermenc, dr.med......................26 INDIKACIJE ZA LOKALNO EKSCIZIJO RAKA DANKE Marianna Yasmin Hunt, dr. med., asist. mag. Sonja Kramer, dr. med.....................................27 LOKALNI RECIDIV RAKA DANKE Izr. prof. dr. Ibrahim Edhemović, dr. med., FEBS, FSSO............................................................ 28 RAZVOJ ZDRAVLJENJA RAKOV PREBAVIL – VČERAJ, DANES, JUTRI Development of gastrointestinal cancer treatment – yesterday, today, tomorrow Prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.1,2,3 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Univerza na Primorskem, Fakulteta za vede o zdravju 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Raki prebavil predstavljajo eno najpogostejših skupin malignih bolezni, ki zajemajo tumorje požiralnika, želodca, jeter, žolčevodov, trebušne slinavke ter debelega in tankega črevesa. Skupna značilnost teh rakov je njihova pogosto pozna diagnoza, zapletena anatomija ter potreba po multidisciplinarnem pristopu pri zdravljenju. Razvoj v onkologiji v zadnjih desetletjih je prinesel izjemen napredek – od kirurških tehnik in kemoterapije do tarčnih zdravil in imunoterapije. Včeraj – začetek poti Prva učinkovita zdravljenja rakov prebavil so bila večinoma kirurška. Kirurgija je dolgo ostajala edini način zdravljenja, ki je omogočal ozdravitev, če je bil tumor odkrit zgodaj. V sredini 20. stoletja je uvedba kemoterapije prinesla novo upanje za bolnike z napredovalimi oblikami bolezni, čeprav so bili učinki sprva omejeni. V 80. in 90. letih so se uveljavili kombinirani pristopi, kjer so kirurgijo dopolnjevali s kemoterapijo in obsevanjem. Ti so izboljšali lokalni nadzor bolezni, vendar so sistemski izidi ostajali skromni. Napoved je bila zlasti pri raku trebušne slinavke in želodca neugodna, petletno preživetje pa redko presegalo 10–20 %. Danes – doba personalizirane medicine S 21. stoletjem se je zdravljenje rakov prebavil začelo hitro razvijati, vodilo pa ga je razumevanje molekularne biologije tumorjev in individualizacija zdravljenja. • Kirurški napredek: Minimalno invazivne metode (laparoskopska in robotska kirurgija) omogočajo hitrejše okrevanje, manj zapletov in večjo natančnost. • Kemoterapija: Sodobni kombinirani režimi (FOLFOX, FOLFIRINOX, CAPOX) so postali standard pri raku debelega črevesa, danke, želodca in trebušne slinavke. • Tarčna zdravila: Razvoj zdravil, ki delujejo na specifične molekularne spremembe – npr. HER2 pri raku želodca, VEGF in EGFR pri raku debelega črevesa – je izboljšal preživetje, Braf inhibitorji v kombinaciji z EGFR inhibitorji, EGFR inhibitorji pri pan RAS nemutiranih raki črevesa in danke, ter IDH1 in FGFR zaviralvi pri holangiokarcinomu. • Imunoterapija: Zaviralci kontrolnih točk (PD-1, PD-L1, CTLA-4) so odprli novo poglavje pri zdravljenju MSI-H rakov debelega črevesa, hepatocelularnega carcinoma, holangiokarcinoma in raka želodca. 1 • Multidisciplinarnost: Današnji standard je timski pristop, v katerega so vključeni onkologi, kirurgi, radiologi, patologi, nutricionisti in paliativni strokovnjaki. Jutri – smer prihodnosti Zdravljenje rakov prebavil v prihodnosti bo temeljilo na natančni onkologiji, zgodnjem odkrivanju in individualiziranih terapevtskih strategijah. • Tekočinska biopsija (ctDNA): Omogočila bo zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni in sprotno spremljanje učinkovitosti zdravljenja. • Sekvenciranje celotnega genoma (NGS): Vsak bolnik bo imel svoj molekularni “odtis”, ki bo določal optimalno terapijo. • Kombinacije imunoterapije in tarčnih zdravil: Zlasti pri tumorjih z nizko imunogenostjo (rak trebušne slinavke, kolorektalni MSS tumorji). • Umestitev umetne inteligence (AI): Napovedovanje odziva na zdravljenje, načrtovanje operacij in personalizacija terapije na osnovi velikih podatkov. • Preventiva in zgodnje presejanje: Napredek v neinvazivnih diagnostičnih metodah (npr. testiranje blata na DNA, endoskopija z umetno inteligenco) bo omogočil odkrivanje bolezni v zgodnejših stadijih. Razvoj zdravljenja rakov prebavil je zgodba o vztrajnosti, interdisciplinarnosti in nenehnem iskanju boljših rešitev. Kar je bilo nekoč neozdravljivo, danes v nekaterih primerih postaja obvladljivo ali celo ozdravljivo. Prihodnost bo zaznamovana s prepletom znanosti, tehnologije in človečnosti – s ciljem, da bo zdravljenje vedno bolj natančno, učinkovito in prijazno bolniku. 2 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAZSEJANEGA RAKA POŽIRALNIKA IN ŽELODCA Systemic treatment of metastatic gastric and oesophageal cancer Asist. dr. Nežka Hribernik, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Rak želodca in požiralnika spadata med rake prebavil z neugodno prognozo. V Sloveniji je incidenca raka požiralnika okoli 100 primerov letno, večinoma pri moških, medtem ko je rak želodca nekoliko pogostejši. Petletno preživetje pri napredovali bolezni ostaja nizko (10–15 %), zato je sistemsko zdravljenje ključno za podaljšanje preživetja in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov. Zdravljenje bolnikov je vedno multidisciplinarno, vključuje sistemsko, kirurško, radioterapevtsko in paliativno obravnavo. Bolniki imajo ob diagnozi običajno več simptomov in znakov napredovale bolezni, zato je nujna celostna podpora bolniku, ki vključuje prehransko svetovanje, psihosocialno pomoč in vključitev v zgodnjo paliativno oskrbo. Pri razsejanem raku želodca in požiralnika je v zadnjih petih letih prišlo do pomembnih sprememb glede sistemskega zdravljenja. Poleg kemoterapije se glede na prediktivne označevalce odločamo tudi za dodatek tarčnih zdravili in zaviralcev imunskih nadzornih točk. Čeprav je osnova patohistološkega poročila pri adenokarcinomih še vedno klasifikacija po Laurenu, pa za ustrezno zdravljenje potrebujemo določiti tudi druge patohistološke označevalce (HER2, CPS točkovnik, izraženost MMR proteinov, Claudin18.2, TRK). Tudi pri skvamoznih karcinomih je potrebna določitev CPS. HER2 pozitiven adenokarcinom je še vedno najbolj intenzivno raziskovano področje. Klinična raziskava faze III DESTINY-Gastric04 je letos dokazala podaljšanje preživetja s trastuzumab deruxtecan-om (T-DXd), napram kombinaciji ramucirumab in paklitaksel v drugem redu zdravljenja. Za FGFR2b-pozitivne tumorje je v fazi raziskovanja zdravilo bemarituzumab. Letošnji rezultati klinične raziskave FORTITUDE-101 so pokazali minimalno koristi ob dodatku bemerituzumaba h kemoterapiji, učinek se tekom časa izniči. Zaviralci imunskih nadzornih točk ostajajo ključen dodatek kemoterapij pri PD-L1-pozitivnih in dMMR tumorjih. Področje imunoterapije se pri raku želodca širi preko meja PD-1 zaviralcev. Na ASCO 2025 je bila predstavljena raziskava z uporabo CAR T-celične terapije na področju raka želodca, dokazano je bilo izboljšanje preživetja pri močno zdravljenih bolnikih. Gre za pomembno ločnico na področju solidnih tumorjev. 3 ROBOTSKA KIRURGIJA JETER Robotic liver resection Asist. dr. Miha Petrič, dr. med.1,2, izr. prof. dr. Jan Grosek, dr. med.1,2, izr. Prof. dr. Blaž Trotovšek, dr. med.1,2, Boštjan Plešnik, dr. med.1,2 1Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Univerzitetni Klinični Center Ljubljana 2Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani Robotska kirurška platforma predstavlja najnovejšo minimalno invazivno metodo zdravljenja bolnikov z boleznimi jeter. Začetne izkušnje kažejo prednosti robotske kirurgije jeter v primerjavi z odprto tehniko v smislu minimalno invazivnega pristopa, ki je povezan z manjšo pooperativno bolečino, manjšim kirurškim stresom, hitrejšo mobilizacijo in nižjo stopnjo dekompenzacije jetrne funkcije pri bolnikih z okvaro jetrne funkcije. Tudi kratkoročni onkološki rezultati, kot so stopnja radikalnosti in število odstranjenih bezgavk, so primerljivi odprti kirurški tehniki. Slabosti robotske kirurgije v primerjavi z odprto in laparoskopsko tehniko, so danes višji stroški ter strma krivulja učenja. V primerjavi z laparoskopsko kirurgijo je robotska kirurgija povezana z boljšo (10-kratno) povečavo in vizualizacijo, gibljivostjo inštrumentov, odpravo tremorja ter obojestransko ročnostjo. Robotska kirurgija jeter danes kaže boljše rezultate zdravljenja v primerjavi z laparoskopsko tehniko pri bolnikih, kjer je potrebna limfadenektomija, ter pri bolnikih z lezijami v t. i. tehnično zahtevnih segmentih (Sg. 1, 7 in 8). Na našem kliničnem oddelku smo od leta 2022 opravili 58 robotsko asistiranih posegov. Median čas operacije je bil 165 minut (60–400), izguba krvi pa 200 ml (50–600). Stopnja konverzije v odprto tehniko je bila 1,7 % (1/58). Opravili smo 6 sočasnih resekcij primarnega malignoma debelega črevesja in danke ter sinhronih zasevkov v jetrih. Transfuzija je bila potrebna pri 10,3 % bolnikov. Median čas hospitalizacije v EIN je bil 1 dan, celoten čas hospitalizacije pa 5 dni. Stopnja vseh zapletov je bila 25,9 %, pri 10,3 % pa so se pojavili težji zapleti (Clavien-Dindo >3). Stopnja R0 resekcij je znašala 89,7 %. Trideset dnevna re-hospitalizacija je bila 6,9 %, 90-dnevne smrtnosti nismo beležili. Robotska kirurgija je z ustrezno implementacijo in stopenjskim pristopom varna in učinkovita, s primerljivimi rezultati v primerjavi z odprto kirurgijo jeter. Za ustrezno umeščenost robotske kirurgije kot metode zdravljenja bodo potrebne prospektivne, randomizirane študije. 4 ROBOTSKE KOLOREKTALNE RESEKCIJE Robotic colorectal resections Asist. Jurij Aleš Košir, dr. med.1,2, prof. dr. Jan Grosek, dr. med.1,2 1 Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Univerzitetni Klinični Center Ljubljana 2 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Kolorektalna kirurgija je v zadnjih desetletjih doživela pomemben napredek, ki ga je med drugim spodbudil razvoj minimalno invazivnih tehnik. Koristi laparoskopsko asistiranih operacij na kratek rok so znane s hitrejšim okrevanjem kot je pri klasičnih operacijah, obenem pa je za oba pristopa potrjena primerljiva onkološka varnost in dolgoročni rezultati zdravljenja. Z razmahom robotsko asistiranih operacij (RAO) je bilo v preteklih letih objavljenih veliko raziskav z željo po oceni kliničnih koristih RAO, ekonomskih posledicah in analizi izidov zdravljenja bolnikov. RAO ponujajo tehnične prednosti, vključno z večjo natančnostjo, tridimenzionalno vizualizacijo, povečavo in izboljšano ergonomijo. RAO se izognejo omejitvam laparoskopsko asistiranih operacij kot so omejeno gibanje inštrumentov, tremor in ergonomija. Prednosti RAO se najbolj izrazijo v težavnih razmerah, kot pri nizki resekciji danke pri moških in obilnejših pacientih ter v primeru nizko ležečih tumorjev. Pri tej podskupini pacientov so nekatere študije pokazale manjše število konverzij pri pacientih operiranih na robotskem sistemu kot pa laparoskopsko. Številne študije potrjujejo onkološko enakovrednost RAO z odprtimi in laparoskopskimi pristopi, zlasti glede obsežnosti limfadenektomije, stanjem resekcijskih robov in dolgoročnega preživetja. Omejitve RAO se odražajo predvsem v višjih stroških inštrumentov, daljšem operativnem času ter zaradi omejenega obsega gibljivosti inštrumentov pri operacijah, ki potekajo v več trebušnih kvadrantih. Na trgu se pojavlja čedalje več robotskih sistemov, njihovo primerljivost bodo morale potrditi prihodnje raziskave. 5 TRANSARTERIJSKA RADIOEMBOLIZACIJA (TARE) PRI HCC Transarterial radioembolization (TARE) for HCC Prof. dr. Peter Popovič, dr.med. 1,2 1 Klinični Inštitut za Radiologijo, Univerzitetni Klinični Center Ljubljana 2 Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani Transarterijska radioembolizacija (TARE) z izotopom itrija-90 (Y-90) je minimalno invazivna lokoregionalna metoda zdravljenja malignih tumorjev jeter, ki temelji na intraarterijski aplikaciji radioaktivnih mikrosfer neposredno v tumorsko žilje. Postopek se izvaja v lokalni anesteziji, večina bolnikov pa zapusti bolnišnico že naslednji dan po posegu. V UKC Ljubljana izvajamo TARE od leta 2012, sprva s smolnatimi mikrodelci, od leta 2023 pa s steklenimi mikrodelci Y-90. Večina sodobnih mednarodnih kliničnih raziskav, ki predstavljajo osnovo za najnovejša priporočila Evropskega združenja za bolezni jeter (EASL) in Evropskega združenja za medicinsko onkologijo (ESMO), je bila izvedena prav s steklenimi mikrodelci. Zaradi kompleksnosti priprave in izvedbe ter zahtevane multidisciplinarne podpore smo eden redkih centrov v Vzhodni Evropi, kjer je TARE na voljo; poleg nas jo izvajajo še na Madžarskem, Poljskem in v Izraelu. TARE je dokazano učinkovita pri zgodnjem, vmesnem in napredovalem stadiju jetrnoceličnega karcinoma (HCC). Dve glavni tehniki aplikacije Y-90 sta radiacijska segmentektomija (RS) in radiacijska lobektomija (RL), ki sta z razvojem personalizirane doimetrije pokazali izboljšano preživetje v vseh stadijih bolezni. • Zgodnji stadij (BCLC A): TARE se uporablja kot kurativna metoda pri bolnikih, ki niso kandidati za ablacijo, resekcijo ali transplantacijo jeter, ali kot premostitev do transplantacije. V teh primerih se večinoma izvaja RS, predvsem pri solitarnih lezijah do 8 cm. • Srednji stadij (BCLC B): TARE je primerna za bolnike, ki niso primerni za transarterijsko kemoemboliacijo (TACE). • Napredovali stadij (BCLC C): TARE se uporablja pri bolnikih z ali brez malignega tromba v portalnih ali hepatalnih venah, brez ekstrahepatalnega širjenja bolezni, kot paliativno ali kurativno zdravljenje (npr. downstaging do kirurške resekcije). Pri teh bolnikih se večinoma izvaja RL z namenom lokalne kontrole bolezni in induciranja kontralateralne hipertrofije, običajno levega režnja, za izboljšanje jetrne rezerve. V dobi imunoterapije se TARE vse pogosteje kombinira s sistemskimi shemami (npr. atezolizumab–bevacizumab) z namenom sinergističnega in abskopal učinka, zlasti pri napredovali, lokalno dominantni bolezni. Trenutno potekajo številne randomizirane raziskave kombiniranega zdravljenja TARE z imunoterapijo, enojno ali dvojno, z ali brez angiogenetskih zdravil. 6 VLOGA RESEKCIJE IN PRESADITVE JETER PRI HEPATOCELIČNEM RAKU Current role of liver resection and transplantation for hepatocellular carcinoma Prof. dr. Blaž Trotovšek, dr. med. 1,2 1Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Hepatocelični rak (HCC) ostaja ena najpogostejših oblik raka jeter z visoko umrljivostjo, pri čemer sta kirurška resekcija in transplantacija jeter ključni možnosti zdravljenja v kombinaciji z drugimi zdravljenji. Trenutno preživetje po resekciji in presaditvi jeter zaradi HCC se je v zadnjih letih bistveno izboljšalo, predvsem zaradi napredka v kirurških tehnikah, zgodnjega odkrivanja in boljše izbire bolnikov. Preživetje po resekciji jeter (1-leto – 89%, 5-let – 49% do 64% in 10-let ~33%) je odvisno od velikosti in števila tumorjev, prisotnosti portalne hipertenzije in biološke narave tumorja (vrednost AFP). Pričakujemo lahko ponovitev bolezni v do 70% v 5 letih. Če se bolezen zgodaj ponovi (<6 mesecev) so rezultati zdravljenja slabi. Preživetje po presaditvi jeter (1-leto: ~77% , 5-let – 67% do 75% , 10-let ~57%) je odvisno od izbire bolnikov. Pogostost ponovitve je nižja (8 - 20%) kar je vzrok, da presaditev nudi boljše dolgoročne rezultate. Resekcija je primerna za bolnike z ohranjeno jetrno funkcijo in omejenimi tumorji brez vraščanja v velike žile. Napredek v minimalno invazivni kirurgiji ter strategije za povečanje preostalega jetrnega volumna (npr. PVE, TVD, ALPPS) širijo možnosti in varnost tovrstnega zdravljenja. Presaditev jeter je standardna oblika zdravljenja pri bolnikih z napredovano jetrno boleznijo - cirozo in tumorji znotraj Milanskih kriterijev (en tumor ≤5 cm ali do 3 tumorji ≤3 cm). Razširjeni kriteriji (npr. UCSF, Hangzhou) omogočajo presaditev tudi pri večjih ali številčnejših tumorjih, če je biološki profil tumorja ugoden. Zmanjšanje tumorjev – “downstaging“ z lokalnimi terapijami (TACE, RFA) in sistemskimi zdravili (vključno z imunoterapijo) omogoča presaditev po neoadjuvantnem zdravljenju pri sicer neprimernih bolnikih. Imunoterapija obeta kot adjuvantna ali neoadjuvantna možnost, vendar zahteva previdnost zaradi tveganja za zavrnitev presadka. Presaditev dela jeter živega darovalca zmanjšuje čakalne dobe, a prinaša etične in tehnične izzive. Odločanje o zdravljenju temelji na BCLC klasifikaciji in zahteva multidisciplinarni pristop. Novi biomarkerji in umetna inteligenca bodo v prihodnosti pomembno vplivali na individualizacijo zdravljenja. Kljub napredku ostaja ponovitev bolezni izziv, kar spodbuja razvoj dodatnih terapevtskih strategij. 7 NOVOSTI V PERIOPERATIVNEM SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKOV ZGORNJIH PREBAVIL Novelties in perioperative systemic treatment of upper gastrointestinal cancers Izr. prof. dr. Tanja Mesti, dr. med. 1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Novosti pri perioperativnem zdravljenju raka zgornjih prebavil vključujejo razširjeno sprejetje kemoterapevtskega režima FLOT za raka želodca in gastroezofagealnega spoja, nastajajočo vlogo imunoterapije (zlasti pri PD-L1 pozitivnih tumorjih) in uporabo ciljnih terapij, kot je trastuzumab, za HER2-pozitivne rake. Drug napredek vključuje razvoj predhabilitacijskih programov za izboljšanje bolnikovih rezultatov in integracijo protokolov izboljšanega okrevanja po operaciji (ERAS). Kombinacija fluorouracila, oksaliplatina, levkovorina in docetaksela (FLOT) je postala standard oskrbe zdravih bolnikov z lokalno napredovalim, resektabilnim rakom želodca zaradi izboljšanega splošnega preživetja v primerjavi s starejšimi režimi, kot je ECX/ECF, kot je prikazano v preskušanju FLOT4. Raziskave potekajo, ki raziskujejo modifikacije standardnih kemoterapevtskih opornikov za izboljšanje njihove učinkovitosti na podlagi molekularnega profila tumorja, tako imunoterapija z zaviralci nadzornih točk v kombinaciji s kemoterapijo ali kot dvotirna ZINT, je še posebej obetavna pri rakih, ki izražajo PD-L1 ali so MSI-H. Dodatek tarčne terapije z HER2 zaviralci je možen pri rakih, ki visoko izražajo HER2 mutacijo (IHC 3+ ali FISH 2+). Prehabilitacija, ki vključuje predoperativno fizično, prehransko in psihološko pripravo pred operacijo, dokazano bistveno zmanjša pooperativne zaplete in bivanje v bolnišnici. Protokoli izboljšanega okrevanja po operaciji (ERAS) vključujejo multidisciplinarne strategije v vseh perioperativnih fazah za izboljšanje časa okrevanja in potencialno privedejo do boljših onkoloških izidov z omogočanjem zgodnejšega začetka pooperativnega zdravljenja. 8 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKOV BILIARNEGA TRAKTA New developments in the systemic treatment of biliary tract carcinomas Izr. prof. dr. Martina Reberšek, dr. med. 1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Raki biliarnega trakta (RBT) spadajo med redke rake. So zelo heterogena skupina rakov z naraščajočo incidenco in visoko umrljivostjo. Po ocenah število novih primerov in smrti zaradi RBT po vsem svetu narašča, vendar sta incidenca in umrljivost v jugovzhodni Aziji najvišji na svetu, kar v teh regijah predstavlja pravi javnozdravstveni problem. RBT imajo slabo prognozo, do nedavnega s celokupnim preživetjem, krajšim od 1 leta. Pogosto jih odkrijemo in diagnosticirani v napredovali fazi, v stadiju IV, ko je bolezen v večini primerov neozdravljiva. Petletno preživetje se giblje med 9 % in 25 % pri intrahepatičnem holangiokarcinomu, 10 % do 15 % pri ekstraheopatičnem holangiokarcinomu ter 15 % do 35 % pri karcinomu žolčnika, kar je odvisno od stadija.bolezni. V zadnjih 10 letih se je prognoza bolnikov bistveno spremenila, predvsem zaradi možnosti sistemskega zdravljenja, tako adjuvantnega, predvsem pa sistemskega zdravljenja metastatske bolezni, zlasti tarčnega zdravljenja. Prvo zdravljenje je operacija primarnega tumorja, kot edino potencialno kurativno zdravljenje. Glede na sedanje razumevanje biologije teh rakov in molekularno heterogenost podskupin teh rakov se priporoča, da se že pred začetkom sistemskega zdravljenja napredovale metastatske bolezni opravi obsežno molekularno- genetsko profiliranje. Kar 40 odstotkov bolnikov z RBT ima prisotno tarčo, kar nam omogoča bolj personalizirano tarčno zdravljenje teh bolnikov. Tako v prvem, drugem in nadaljnjih redih sistemskega zdravljenje imamo možnosti zdravljenja tako z imuno-kemoterapijo, imunoterapijo z zaviralci imunskih nadzornih točk v primeru mikrosatelitne visoke nestabilnosti, tarčno terapijo z NTRK 1-3, FGRF 2, RET zaviralci v primeru fuzij, terapijo z IDH-1, BRAF/MEK zaviralci, anti-HER2 terapijo. Tako lahko omogočimo personalizirano, bolniku prilagojeno zdravljenje in s tem boljšo prognozo, daljša preživetja in boljšo kvaliteto življenja. 9 POMEN DEDNIH GENETSKIH SPREMEMB PRI RAKU ŽELODCA The importance of hereditary genetic factors in gastric cancer Izr. prof. dr., Kraljevina Belgija, Mateja Krajc, dr. med.1,2, dr. Ksenija Strojnik, dr. med.1,2, asist. dr. Ana Blatnik, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Določene patogene različice v dednem zapisu imajo pomembno vlogo pri razvoju raka želodca, saj lahko povečajo posameznikovo ogroženost za nastanek bolezni. Večina primerov raka želodca je sicer sporadičnih in povezanih z dejavniki okolja, pri približno 3-5 % rakov želodca pa lahko potrdimo katerega izmed danes znanih dednih predispozicij za razvoj raka. Z rakom želodca povezujemo predvsem naslednje dedne sindrome: - sindrom dednega difuznega raka želodca (HDGC), - sindrom Peutz-Jeghers, - sindrom juvenilne polipoze, - sindrom Lynch, - sindrom Li-Fraumeni, - družinska adenomatozna polipoza ter GAPPS (angl. gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach – adenokarcinom in proksimalna polipoza želodca). Ogroženost za nastanek raka želodca se med naštetimi sindromi razlikuje in je, z izjemo sindroma HDGC, GAPPS, sindroma Peutz-Jeghers in sindroma juvenilne polipoze, razmeroma majhna. Najbolj prepoznaven dedni sindrom, povezan z rakom želodca, je HDGC, ki ga najpogosteje povzročajo patogene različice v genu CDH1, redkeje v genu CTNNA1. Verjetnost, da bo nosilec okvare do osemdesetega leta starosti zbolel za rakom želodca je bila v preteklosti ocenjena na do 80 % (95 % CI, 59-80 %), za ženske nosilke pa do 56 % (95 % CI, 44-69 %). Novejše raziskave kažejo, da je ta verjetnost precej nižja (med 7 in 10 %) in v veliki meri odvisna od družinske anamneze posameznika. V povprečju se rak želodca pri nosilcih patogenih različic v genu CDH1 pojavi med 42 in 49 letom, opisani pa so tudi primeri diagnoz v najstniških letih. Ženske, ki so nosilke zarodne patogene različice gena CDH1 imajo tudi povečano ogroženost za raka dojk lobularnega tipa. Prepoznavanje teh dednih genetskih predispozicij je torej ključno za zgodnje odkrivanje in preprečevanje bolezni, pri bolnikih pa za načrtovanje genetski okvari prilagojenega zdravljenja. Genetsko testiranje ogroženih posameznikov omogoča pravočasno uvedbo preventivnih ukrepov, kot so endoskopski nadzor, spremembe življenjskega sloga ali preventivna odstranitev želodca pri nosilcih CDH1. Zato ima razumevanje in prepoznavanje dednih genetskih dejavnikov velik pomen pri individualiziranem pristopu k obravnavi in preprečevanju raka želodca. 10 NET/NEC – NOVOSTI V OBRAVNAVI BOLNIKOV NET/NEC – recent advances in treatment of patients Marija Ignjatović, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Nevroendokrine neoplazme (NEN) predstavljajo heterogeno skupino novotvorb, ki izvirajo iz difuznega nevroendokrinega sistema in se lahko pojavijo v različnih organih, najpogosteje v prebavilih in pljučih. Za te tumorje je značilna izrazita klinična, biološka in molekularna heterogenost, kar pogosto otežuje optimalno izbiro terapevtskega pristopa. Razvoj na področju zdravljenja NEN je usmerjen v širitev sistemskih terapevtskih možnosti, optimizacijo zaporedja zdravljenj ter vse bolj personaliziran pristop, prilagojen biološkim značilnostim tumorja in izraženosti specifičnih receptorjev. Napredek molekularne diagnostike omogoča natančnejše razumevanje tumorske biologije in s tem bolj usmerjeno izbiro zdravljenja. Pomemben poudarek je na uporabi biomarkerjev, kot so izraženost somatostatinskih receptorjev (SSTR), okvara homologne rekombinacije (HRD), mutacije genov BRCA1/2 in izraženost PD-L1, ki že usmerjajo ali pa bodo v prihodnje usmerjali odločanje med tarčnimi terapijami, imunoterapijo in radionuklidnim zdravljenjem. Terapija z radionuklidnimi peptidnimi receptorji (PRRT) z ^177Lu-DOTATATE predstavlja standardni pristop pri zdravljenju napredovalih gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev (GEP-NET) s pozitivnimi somatostatinskimi receptorji. Običajno se uvede po napredovanju bolezni kljub zdravljenju s somatostatinskimi analogi, zaviralci mTOR ali citotoksično kemoterapijo. Slednja še ostaja temeljni pristop pri zdravljenju napredovalih NET gradusa 3, zlasti pankreatičnega izvora, ter pri nevroendokrinih karcinomih (NEC). V razvoju so kombinacije zdravljenja s PRRT z inhibitorji PARP ali zaviralci imunskih kontrolnih točk (ICI), ki povečajo učinkovitost, zlasti pri bolnikih z mutacijami BRCA ali povečano izraženostjo PD-L1. Zgodnji rezultati kažejo na možnost sinergijskega delovanja med radionuklidno terapijo ter zdravili, ki vplivajo na imunski odziv ali mehanizme popravila DNA, kar bi lahko prispevalo k daljšemu preživetju brez napredovanja bolezni. Sočasno se razvijajo nove tarčne terapije in kombinacije z obstoječimi zdravili z namenom premagovanja terapevtske odpornosti in podaljšanja trajanja odziva. Poseben poudarek je na učinkovinah, ki vplivajo na angiogenezo, signalne poti mTOR ter epigenetske regulatorje tumorske rasti. Prihodnost zdravljenja NEN je v personaliziranem, molekularno vodenem pristopu. Ključnega pomena bo širša uporaba genskega in imunološkega profiliranja, ki bo omogočila natančno opredelitev bioloških značilnosti tumorja in s tem izbor optimalne terapije za posameznega bolnika. 11 PEPTIDNA RECEPTORNA RADIONUKLIDNA TERAPIJA PRI NEVROENDOKRINIH TUMORJIH Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumors Asist. dr. Andrej Doma, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Peptidna receptorska radionuklidna terapija (PRRT) je tarčna oblika zdravljenja, ki izkorišča prekomerno izražanost somatostatinskih receptorjev (SSTR), predvsem podtipa SSTR2, na površini nevroendokrinih tumorskih celic (NET). Ti receptorji so prisotni pri več kot 85 % NET, kar omogoča vezavo sintetičnih analogov somatostatina (npr. oktreotat, oktreotid), označenih z radionuklidom za PET/CT diagnostiko (⁶⁸Ga) ali zdravljenje (¹⁷⁷Lu). ¹⁷⁷Lu-DOTATATE se veže na SSTR2, se internalizira v celico in sprošča beta delce z dosegom do 2 mm, kar povzroča lokalizirano ionizirajoče sevanje in poškodbe DNK, ki vodijo v celično smrt. Zaradi kratkega dosega se poškodbe omejijo na tumorsko tkivo (t. i. cross-fire effect), kar zmanjša toksičnost za zdrave celice. Glavni zaplet je nefrotoksičnost zaradi akumulacije v ledvicah, ki se preprečuje z infuzijami aminokislin med zdravljenjem, saj te kompetitivno zavirajo tubularno reabsorpcijo. Učinkovitost PRRT je potrjena v več kliničnih raziskavah. V študiji NETTER-1 (faza III) pri gastroenteropankreatičnih (GEP) NET G1/G2, ki so napredovali kljub terapiji z analogom somatostatina, je bila po 20 mesecih stopnja preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) 65 % v skupini z ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (v primerjavi z 11 % v kontrolni skupini, zdravljeni z dolgodelujočimi analogi somatostatina) in objektivnim odzivom 18 % proti 3 %. Študija NETTER-2 (faza III) je potrdila učinkovitost PRRT kot zdravljenja prve linije pri napredovalnih GEP-NET G2/3, z mediano PFS 22,8 mesecev (v primerjavi z 8,5 meseci pri samem oktreotidu) in objektivnim odzivom 51,2 %; pri pankreatičnih NET je bila PFS 19,4 proti 8,5 mesecem. Kombinacije PRRT s kemoterapijo (npr. CAPTEM: kapecitabin + temozolomid) pri pNET podaljšujejo PFS na 22,7 mesecev (v primerjavi z 14,4 meseci samo s temozolomidom). Preučujejo se tudi kombinacije z inhibitorji PARP (npr. olaparib), DNA-PK (peposertib) in mTOR (everolimus), ki povečujejo občutljivost tumorjev na sevanje, ki ga oddaja PRRT. Uvedba alfa sevalcev (²¹³Bi, ²²⁵Ac in ²¹²Pb), ki predstavljajo naslednjo generacijo PRRT, pa obeta še večjo terapevtsko učinkovitost. 12 IMUNSKO POGOJENI NEŽELENI UČINKI Immune-related adverse effects Asist. dr. Nežka Hribernik, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Specifično sistemsko onkološko zdravljenje z zaviralci imunskih nadzornih točk dokazano podaljša celokupno preživetje in izboljša kakovost življenja številnim onkoloških bolnikom. Zaviralci imunskih nadzornih točk lahko povzročijo posebno vrsto neželenih učinkov, imenovanih imunsko pogojeni neželeni učinki. Ti so posledica prekomerne aktivacije bolnikovega lastnega imunskega sistema. Običajno so blage do zmerne stopnje, privedejo pa tudi do resnih ali celo življenje ogrožajočih zapletov. Njihov nastanek je nepredvidljiv, validiranih prediktivnih bioloških označevalcev razvoja imunsko pogojenih neželenih učinkov zaenkrat ni. Prizadet je lahko kateri koli organ v telesu. Ameriško združenje za klinično onkologijo (ASCO), Evropsko združenje za medicinsko onkologijo (ESMO), Združenje za imunoterapijo raka (SITC) ter druge organizacije so izoblikovale priporočila za obvladovanje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Priporočila niso osnovana na podlagi prospektivnih kliničnih raziskav zaradi težke izvedljivosti takih raziskav. Osnovni princip obravnave je enak obravnavi avtoimunskih bolezni, čeprav to niso. Zdravilo izbora so kortikosteroidi, odmerek in način vnosa sta odvisna od vrste in stopnje imunsko pogojenih neželenih učinkov. V primeru odpornosti na kortikosteroidno zdravljenje ali ko so ti višje stopnje, se uporablja druga imunosupresivna zdravila (zaviralci IL-1 in IL-6, mikofenolat, infliksimab). Za uspešno obvladovanje resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov je potrebno multidisciplinarno sodelovanje s subspecialisti drugih strok, kot so gastroenterologi, pulmologi, revmatologi, kardiologi, dermatologi in drugi. IpNU imajo zelo raznoliko klinično sliko, zato lahko ostanejo neprepoznani in nezdravljeni. Večja ozaveščenosti glede ipNU je potrebna na vseh nivojih medicinskih strok. 13 NEVROLOŠKI ZAPLETI ZAVIRALCEV IMUNSKIH KONTROLNIH TOČK neurological complications of immune checkpoint inhibitors Aljoša Andlovic, dr. med. 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Zaviralci imunskih kontrolnih točk (ICI) so sodobna imunoterapija, ki je bistveno izboljšala preživetje bolnikov z različnimi malignomi, vendar lahko povzročijo imunsko pogojene neželene učinke (irAE), med katerimi so redki, a lahko hudi nevrološki zapleti (N-irAE). Nevrološki irAE se pojavijo pri približno 0,1–12 % bolnikov, odvisno od vrste ICI in kombinacije. Pojavnost znaša približno 2,7–6,1 % pri PD-1 monoterapiji (nivolumab, pembrolizumab), 0,1– 3 % pri PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) in 3,8–4,6 % pri CTLA-4 (ipilimumab). Kombinirana terapija PD-1 + CTLA-4 izrazito poveča tveganje, s skupno pojavnostjo 7–12 % vseh nevroloških dogodkov ter pogostejšimi hujšimi oblikami. Časovno se zapleti pojavijo najpogosteje v prvih 6–12 tednih po začetku zdravljenja, lahko pa tudi po več mesecih. Periferni zapleti (nevropatije, miozitis, miastenični sindrom, Guillain- Barré-podobni sindromi) se razvijejo prej, v povprečju po 4–8 tednih. Imunsko pogojena periferna nevropatija je najpogostejša, a pogosto premalo prepoznana zaradi raznolike klinične slike. Sindrom 3M (miozitis, miastenični sindrom in miokarditis) ima več kot 50% smrtnost. Centralni zapleti (encefalitis, meningitis, mielitis, demielinizacijske motnje, hipofizitis, vaskulitis) nastopijo kasneje, običajno med 2. in 40. tednom, z mediano okoli 8 tednov. Pri kombinirani terapiji ali ob sproženem paraneoplastičnem sindromu je pojav praviloma zgodnejši, potek pa težji. Zdravljenje temelji na zgodnjem prepoznavanju, prekinitvi ICI ter uvedbi kortikosteroidov. Večina bolnikov z blažjo periferno prizadetostjo se izboljša po uvedbi steroidne terapije. Pri refraktarnih primerih so učinkoviti IVIG, plazmafereza ali dodatna imunosupresivna terapija. Multidisciplinarno sodelovanje onkologov in nevrologov je ključno za zmanjšanje trajnih posledic in izboljšanje izida zdravljenja. 14 IMUNSKO POGOJENI PSIHIATRIČNI DOGODKI Immune-related psychiatric adverse events Asist. Jana Knific, dr.med., spec.psih.1,2, Saša Kocijančič Azzaoui, dr.med., spec.psih. 1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Imunoterapija—zlasti zaviralci imunskih kontrolnih točk (ICI), ki ciljajo na CTLA-4, PD-1 in PD- L1, povzročijo imunsko pogojene neželene učinke (irAEs), vključno z nevropsihiatričnimi manifestacijami. Psihiatrični neželeni učinki (pAE) kot so spremembe razpoloženja (anksioznost, depresija), na novo nastala nespečnost, kognitivne spremembe (spomin, pozornost), delirij/zmedenost, vedenjske spremembe (vznemirjenost, raztresenost) predstavljajo približno 2,71 % poročil o neželenih učinkih ICI. Pojavljajo se veliko bolj redkeje kot bolj »tipični« irAE (koža, gastrointestinalni trakt, endokrini sistem), a so lahko resni in včasih življenjsko nevarni. Psihiatrični neželeni učinki so pogosto del nevrotoksičnega sindroma (npr. encefalitis, ICANS) in ne izolirani simptomi razpoloženjskih in/ali psihotičnih motenj. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) je pogosto uporabljen vir za raziskavo neželenih učinkov pri zdravljenju z imunoterapijo. V raziskavi, ki je analizirala podatke med letoma 2012 in 2021, je bilo ugotovljeno, da so psihiatrični neželeni učinki povezani z začetkom zdravljenja, večjim tveganjem za starejše bolnike, kognitivnimi pritožbami, čustvenim stresom in zmanjšano kakovostjo življenja pri bolnikih po terapiji z ICI (čeprav niso vedno jasno opredeljeni kot »psihiatrični AE«, ki bi jih pripisali zdravilu). Ker terapije za raka prebavil pogosto povzročajo prekrivajoče se težave (npr. težave s hranjenjem, elektrolitske motnje, motnje jetrnih disfunkcija, …), so psihiatrični simptomi lahko večfaktorsko pogojeni (imunoterapija + presnovni dejavniki + psihološki dejavniki + stranski učinki zdravil). Zate je ob pojavu psihiatrične simptomatike potrebno izključevanje drugih vzrokov, kot so metastaze, okužbe, metabolične motnje, zdravila (npr. kortikosteroidi, opioidi). Obravnava psihiatričnih imunsko pogojenih stranskih učinkov je usmerjena v zgodnje prepoznavanje, multidisciplinarno sodelovanje, vključenost tako psihiatra kot nevrologa, kot tudi razmisleka o začasni prekinitvi imunoterapije, zdravljenju z imunosupresijo, odprava presnovnih/endokrinih motenj in navsezadnje tudi podporo psihosocialnim potrebam bolnika. Sistemske baze podatkov nakazujejo, da so psihiatrični neželeni učinki sopojav pri bolnikih, zdravljenih z ICI. Vendar literatura na prvi pogled ne vsebuje podrobnih opisov primerov tovrstnih dogodkov, posebej pri bolnikih z imunoterapijo gastrointestinalnega raka. Pogosto so primeri opisani kot del simptomatike nevrotoksičnosti ali encefalitisa in ne kot izolirani "psihiatrični" neželeni učinki. Ta vrzel nakazuje bodisi majhno pogostost (ali prepoznanost) psihiatričnih neželenih učinkov pri imunoterapiji gastrointestinalnega raka, ali nezadosten pregled in opis te problematike v literaturi. 15 IMUNSKO POGOJENI DERMATOLOŠKI DOGODKI Immune-related dermatologic adverse events Laura Đorđević Betetto, dr. med., spec. derm.1,2 1Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Imunsko pogojeni dermatološki dogodki (dirAEs) predstavljajo najpogostejše neželene učinke imunoterapije z zaviralci imunskih kontrolnih točk, o katerih poročajo pri do 50 % bolnikov. Pojavijo se lahko v različnih časovnih obdobjih, najpogosteje v prvih 12 tednih po uvedbi zdravljenja, in so posledica aktivacije T- in B-limfocitov, ki sprožijo imunski odziv usmerjen proti kožnim antigenom. Najpogostejše klinične manifestacije vključujejo makulopapulozni eksantem, pruritus, psoriaziformne, lihenoidne in bulozne reakcije ter vitiligo. V redkejših primerih se lahko pojavijo tudi hude oblike kožne prizadetosti kot so Stevens–Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana eksantematozna pustuloza in DRESS. Diagnoza dirAEs temelji na klinični prepoznavi morfologije sprememb, oceni stopnje prizadetosti kože, natančni dokumentaciji in po potrebi histopatološki potrditvi. Večina dirAEs je blagih in se dobro odzivajo na lokalno zdravljenje z močnimi kortikosteroidi in peroralnimi antihistaminiki. Pri zmernih do hudih oblikah so potrebni sistemski kortikosteroidi ali druga imunosupresivna zdravila, redko tudi biološka zdravila, občasno pa tudi začasna ali trajna prekinitev imunoterapije. Zgodnje prepoznavanje in ustrezno obvladovanje sta ključna za preprečevanje napredovanja bolezni ter omogočata varno ponovno uvedbo imunoterapije. Prisotnost dirAEs je v številnih študijah povezana z boljšo prognozo bolezni, kar kaže na njihovo povezavo z učinkovitim protitumorskim imunskim odzivom. Za optimalno obravnavo teh zapletov je potrebno tesno multidisciplinarno sodelovanje med dermatologi in onkologi ter dodatne raziskave, ki bodo opredelile z dokazi podprte terapevtske smernice. 16 POMEN PREHRANSKE PODPORE IN TERAPIJE PRI BOLNIKIH Z RAKI PREBAVIL Nutritional support and therapy in patients with gastrointestinal cancers Izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med. 1,2, asist. Karla Berlec, dr. med. 1,2, asist. Tajda Košir Božič, dr. med. 1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Raki prebavil sprožijo kompleksen presnovni in vnetni odziv, ki močno prizadene presnovo bolnika. Kronično sistemsko vnetje vodi v hipermetabolizem, inzulinsko in anabolno rezistenco ter aktivacijo proteolize v skeletni mišici, kar povzroča izgubo mišične mase in napredovanje kaheksije – presnovnega sindroma, ki ga ni mogoče povsem odpraviti niti z zadostnim energijskim vnosom. K temu pogosto prispevajo tudi zmanjšan apetit, slabosti, mehanske ovire pri prehranjevanju ter neželeni učinki onkološkega zdravljenja. Posledica je visoka pojavnost različnih oblik podhranjenosti, ki je pri raku prebavil ena najpogostejših med vsemi malignomi. Izguba mišične mase in podhranjenost nista le spremljevalna pojava bolezni, temveč ključna napovedna dejavnika slabših kliničnih izidov: večje toksičnosti kemoterapije, več pooperativnih zapletov, slabše kakovosti življenja in krajše celokupne preživetosti. Ocenjuje se, da do 20 % onkoloških bolnikov ne umre zaradi samega raka, temveč zaradi posledic podhranjenosti. Zato je zgodnje prepoznavanje prehranske ogroženosti in uvedba ciljane prehranske podpore, za preprečevanje razvoja motenj prehranjenosti, in njihovo zdravljenje kadar jih diagnosticiramo, ključen del celostne onkološke oskrbe. Zato je ob postavitvi diagnoze raka je priporočljivo sistematično presejanje z validiranimi orodji (NRS 2002, SARC-F), pri ogroženih bolnikih pa natančna diagnostika po mednarodnih kriterijih: GLIM za podhranjenost (Clin Nutr 2019), za rakavo kaheksijo (Lancet Oncol 2011), EWGSOP2 za sarkopenijo (Age Ageing 2019) ter ESPEN/EASO kriteriji iz leta 2022 za sarkopenično debelost. Prehranski status je treba oceniti ne glede na ITM, saj lahko presežek maščevja prikrije izgubo mišic. Priporočen energijski vnos znaša 25–30 kcal/kg/dan in 1–1,5 g beljakovin/kg/dan. Medicinska prehranska terapija je indicirana, kadar je vnos <60 % potreb ali je pričakovana nezmožnost hranjenja >7 dni. Ključni dopolnilni ukrep je načrtovana telesna vadba, ki deluje sinergistično z prehranskimi ukrepi. Spodbuja anabolni odziv, ohranja mišično maso, zmanjšuje vnetje, izboljša toleranco zdravljenja, zmanjšuje utrujenost ter pomembno prispeva k boljšemu okrevanju in izidu zdravljenja. 17 REHABILITACIJSKA OBRAVNAVA BOLNIKOV Z RAKI PREBAVIL Rehabilitation of patients with gastrointestinal cancers Asist. Nataša Puzić Ravnjak, dr. med., spec. fizik. in reh. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Rehabilitacija se prične s postavitvijo diagnoze raka. Izdelava načrta zdravljenja raka in celostne rehabilitacije mora potekati vzporedno. Z zgodnjim presejanjem in aktivnim iskanjem težav na več področjih je lahko delovanje podpornih služb, ki izvajajo obravnavo in ukrepe v sklopu celostne rehabilitacije, usmerjeno v sprotno reševanje z boleznijo in zdravljenjem nastalih novih težav ter s stalnim upoštevanjem kakovosti življenja do zaključka zdravljenja in v obdobju po zaključenem zdravljenju. V fazi prehabilitacije individualno prilagojen multidisciplinaren in multimodalen pristop v strukturiranem programu z dobro povezanostjo članov tima prinaša zvišanje funkcijske zmogljivosti bolnika. Hospitalna ali v ustanovi izvedena ambulanta prehabilitacija je sicer dražja, a bolj učinkovita kot programi izvedeni na domu. Obstaja velika raznolikost in nepoenotenost programov prehabilitacije med ustanovami. Prehabilitacija je lahko izvedena pred operativnim ali sistemskim zdravljenjem. Perioperativno in postoperativno multidisciplinarno odrejene intervencije zasledujejo cilj čim hitrejše varne mobilizacije in osamosvojitve pacienta v osnovnih dnevnih aktivnosti. Boljša koordinacija hospitalne celostne obravnave prinaša boljši izid zdravljenja in višje zadovoljstvo bolnika ob sočasnem znižanju stopnje zapletov in skrajšanju ležalne dobe. Na evropski ravni poteka več projektov s ciljem postavitve minimalnih standardov celostne rehabilitacije v certificiranih centrih za celostno obvladovanje raka in opredelitve poti obravnave od diagnoze do preživetja oz. paliativnega obdobja. Koncept kliničnih poti celostne rehabilitacije prinaša dobrobiti za bolnike ne glede na lokalizacijo in stadij raka. Zgodnja suportivna celostna obravnava izboljša adherenco zdravljenja, kakovost življenja in preživetje. Celostna rehabilitacija obsega področja psiholoških, socialnih in finančnih težav, koordinirano in podprto vračanje na delo, obravnavo bolečine, prehranjenosti, telesne zmogljivosti, težav na področju spolnosti, reprodukcije, kontinence za vodo in blato, obvladovanja stome, sond, požiranja ter druga za lokalizacijo raka specifična področja. S koordiniranim celostnim pristopom v postavljeni mreži je obravnava lahko hitra, usmerjena in učinkovita. Za pacienta je pomembno, da je izvedena čim bližje domu in čim prej, z vključitvijo virov na vseh ravneh zdravstvenega sistema. Ključna je vloga koordinatorja, ki zagotavlja kontinuiteto in povezanost med bolnikom in onkološkimi področji, primarno ravnijo, podpornimi službami ter viri v skupnosti. 18 OSVEŽEN RADIOLOŠKI POGLED PRI RAKU DANKE A refreshed radiological view of rectal cancer Asist. dr. Mojca Tuta, dr. med. 1,2, asist. Žiga Korelec, dr. med. 1,2, asist. Saša Kuzmanović, dr. med. 1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani V zadnjih letih se je magnetnoresonančno slikanje (MR) pri raku danke nadalje razvilo, da bi odgovorilo na zahteve vse bolj personaliziranih strategij zdravljenja z namenom ohranitve organov v čim večji meri. T2 poudarjena sekvenca ostaja osnova za lokalno določanje stadija, vendar je integracija difuzijsko obteženega slikanja (DWI) postala standard, kar izboljšuje odkrivanje preostanka tumorja, oceno odziva na zdravljenje in zgodnje odkrivanje ponovne rasti med sledenjem, zlasti pri neoperativnih protokolih. Biomarkerji, ki temeljijo na MR – vključno z oceno zajetosti mezorektalne fascije, oceno prisotnosti ekstramuralne venske invazije, tumorskih depozitov in oceno stopnje regresije tumorja na MR (mrTRG) – so zdaj osrednjega pomena pri odločanju o vrsti zdravljenja, ki ga bolnik prejme. Uporaba strukturiranih tehnik za poročanje MR izvidov zagotavlja celovito oceno ključnih anatomskih in prognostičnih značilnosti. Na splošno je magnetna resonanca v zadnjih letih prešla iz zgolj anatomskega orodja za določanje stadija v multiparametrično platformo, kar podpira individualizirano zdravljenje in širi obseg strategij zdravljenja pri raku danke. 19 TOTALNO NEOADJUVANTMO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z RAKOM DANKE Total neoadjuvant treatment of patients with rectal cancer Prof. dr. Vaneja Velenik, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Totalno neoadjuvantno zdravljenje (angl.Total Neoadjuvant Therapy- TNT) je novejša strategija zdravljenja lokalno in/ali področno napredovalega raka danke (LNRD), ki pred operacijo vključuje tako (kemo)radioterapijo (KTRT) kot sistemsko kemoterapijo (KT). V primerjavi s klasičnim zdravljenjem (predoperativna KTRT, operacija in adjuvantna KT) TNT izboljša komplianco na zdravljenje, regres tumorja, delež operacij z ohranitvijo organa in skrajša čas do zapore stome, zmanjša delež pojava oddaljenih zasevkov ter po zadnjih rezultatih izboljša preživetje. Trenutno je na voljo več režimov TNT z različnimi kombinacijami modalitet, vključno z indukcijsko, konsolidacijsko KT ali kombinacijo obeh, kombinacijo dveh ali treh kemoterapevtikov v sistemskem zdravljenju ter dolgotrajno KTRT ali kratek režim obsevanja. Medtem ko ameriške smernice priporočajo TNT pri vseh bolnikih z rakom danke stadijev II in III, smo bili v Evropi bolj zadržani in omejili indikacije na bolnike z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. V luči personalizacije zdravljenja se postavlja v ospredje namen zdravljenja in želje bolnika, s tem pa se širijo indikacije za TNT tudi na tumorje brez dejavnikov tveganja in nižjih stadijev. Bolniki s popolnim kliničnim odgovorom se lahko izognejo operaciji in posledično zapletom kombiniranega zdravljenja, ohranijo dobro kakovost življenja in imajo odlično prognozo. Spodbudni rezultati zdravljenja mikrosatelitno nestabilnih tumorjev z imunoterapijo in tumorjev brez vraščanja v sosedje organe ali zajetosti mezorektalne fascije s samo KT širijo nabor režimov TNT. Pravilna odločitev za vsakega posameznega bolnika zahteva dobro poznavanje prednosti in slabosti posameznega režima.Tri prospektivne raziskave TNT in neoperativnega zdravljenja (angl. watch&wait) na Japonskem (raziskava ENSEMBLE), ZDA (raziskava Janus) in Nemčiji (raziskava ACO/ARO/AIO-18) so v medsebojnem sodelovanju usmerjene k odkrivanju dejavnikov, ki vplivajo na odgovor na TNT. Najučinkovitejši režim poizkušamo določiti tudi z analiziranjem bolnikov, vključenih v svetovno bazo TNT. Veliko si obetamo tudi od uporabe umetne inteligence in strojnega učenja ter izboljšane molekularne opredelitve tumorjev pri napovedi , kateri bolniki bi imeli dobrobit od tako intenzivnega zdravljenja. 20 WATCH & WAIT PRI RAKU DANKE Watch & Wait in rectal cancer Dr. Erik Brecelj, dr. med., spec. splošne in abd. kirurg.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Čeprav je totalna mezorektalna ekscizij še vedno zlati standard zdravljenja raka danke, se zaradi visoke morbiditete po kirurškem zdravljenju pri bolnikih, ki na neoadjuvantno zdravljenje odgovorijo s kompletnim kliničnim odgovorom, lahko odločimo samo za spremljanje v t.i. Watch & Wait protokolu. Kompleten kliničnih odgovor na neoadjuvantno terapijo nastopi pri okrog 15 do 30 % bolnikov. Take bolnike je potrebno skrbno spremljati, kajti ponovna rast tumorja se pojavi pri okrog 30%. Največja možnost ponovitve je v prvih dveh letih po neoadjuvantni terapiji. Zato moramo bolnike prve dve leti natančno spremljati na 3 mesece z rektoskopijo, digito-rektalnim pregledom in magnetno resonanco. V več kot 95% se tumor pojavi endoluminalno. Samo v bezgavkah v okrog 3%. Po dveh letih lahko bolnike spremljamo na 6 mesecev, po 5 letih pa enkrat letno. Bolniki, ki se jim rak lokalno ponovi, imajo višjo možnost tudi oddaljenih zasevkov, okrog 30 %. Medtem, ko imajo bolniki, pri katerih ne pride do ponovne rasti tumorja, podobno možnost razsoja kot bolniki s patološkim kompletnim odgovorom po operaciji, manj kot 10%. Zato moramo bolnike s ponovno rastjo raka danke spremljati zelo natančno po reševalni operaciji zaradi visoke možnosti oddaljenih zasevkov. Kljub ponovni lokalni rasti je pri veliki večini bolnikov možna kirurška terapija z radikalno R0 resekcijo. V študijah ugotavljajo, da predstavlja velik problem pri bolnikih spremljanih po Watch & Wait protokolu dejstvo, da bolniki po odkritju ponovne rasti tumorja zavračajo kirurško zdravljenje. Takih bolnikov je bistveno več kot tistih, pri katerih ni več možna R0 resekcija. Zelo pomemben je zato temeljit pogovor z bolnikom pred vključitvijo v Watch & Wait protokol spremljanja. Kljub še vedno nekaterim nejasnostim, ohranitev organa pri raku danke, ki odgovori na neoadjuvantno zdravljenje s kompletnim kliničnim odgovorom, postaja del standardnega zdravljenja. Takšen pristop zahteva multidisciplinarno obravnavo. 21 NEOADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Neoadjuvant systemic treatment of colorectal cancer Izr. prof. dr. Tanja Mesti, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Neoadjuvantno zdravljenje se nanaša na terapije proti raku, ki se izvajajo pred potencialno kurativnim dokončnim lokalnim zdravljenjem. Uporabljeni načini zdravljenja in indikacije za njihovo uporabo se razlikujejo glede na številne dejavnike, vključno z lokacijo tumorja, biologijo tumorja in nameravanim dokončnim zdravljenjem. Vpliv teh različnih dejavnikov je dobro prikazan pri bolnikih s kolorektalnim rakom. Med skupinami teh bolnikov je mogoče narediti široke razlike, pri čemer ima neoadjuvantna terapija bolj uveljavljeno vlogo pri bolnikih z rakom danke kot raka debelega črevesa. Vendar pa večje spoštovanje heterogenosti tumorske biologije in pojav novih terapevtskih možnosti zahtevata bolj niansiran pristop prilagojen posamezniku. Izzivi so ugotoviti, kateri bolniki bodo imeli največ koristi od katerega zdravljenja in, pri tistih bolnikih z dobrimi odzivi, kakšna vrsta dokončnega lokalnega zdravljenja je potrebna, če sploh. Neoadjuvantno zdravljenje ima uveljavljeno vlogo pri zdravljenju bolnikov z rakom debelega črevesa in danke, vendar pa se njegova vloga še naprej razvija zaradi napredka razpoložljivih načinov zdravljenja in izboljšav indikacij za neoadjuvantno zdravljenje in poznejše operacije. 22 ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA DEBELEGA ČREVESA Adjuvant systemic treatment of colon cancer Izr. prof. dr. Martina Reberšek, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Rak debelega črevesa in danke (RDČD) je tretji najpogostejši rak pri moških in drugi pri ženskah, saj predstavlja 10 % vseh rakov po vsem svetu. Ocena tveganja za ponovitev po operaciji je pomembna pri odločanju, kdaj priporočamo sistemsko adjuvantno zdravljenje s ciljem zmanjšanja tveganja za ponovitev in smrt. Tveganje za ponovitev po resekciji raka debelega črevesa se oceni z integracijo klinično-patoloških značilnosti tumorja s statusom molekularnega markerja MMR/MSI. TNM stadij ostaja najpomembnejši histološki merilo za oceno tveganja po operaciji raka debelega črevesa. Adjuvantno sistemsko zdravljenje zmanjša tveganje smrti za 3–5 % pri raku debelega črevesa z visokim tveganjem v stadiju II z monoterapijo s 5- fluorouracilom in za 10–15 % pri raku stadiju III s fluoropirimidini v monoterapiji, z nadaljnjim 4–5-odstotnim izboljšanjem s kombinirano terapijo z oksaliplatinom in fluoropirimidini. Tveganje za ponovitev bolezni po resekciji raka debelega črevesa je treba oceniti z integracijo TNM stadija, MMR/MSI statusa in števila pregledanih odstranjenih bezgavk. Druge dodatne klinično-patološke značilnosti, ki so pomembne pri odločitvi, so histološki podtip in stopnja diferenciranosti, limfovaskularna in perinevralna invazija, limfocitni vnetni odziv, kirurški robovi oz. radikalnost operacije serumska vrednost CEA. Predvsem jih je treba upoštevati pri upoštevati pri izboljšanju ocene tveganja pri tumorjih v stadiju II. Status MSI/MMR je edini validirani molekularni označevalec, ki se uporablja pri odločanju o adjuvantnem zdravljenju in ga je treba določiti pri raku debelega črevesa v stadiju II. V stadiju III je trenutno status MMR zaenkrat še omejen na odkrivanje in identifikacijo Lynchovega sindroma. Kombinacija fluoropirimidinov z oksaliplatinom predstavljajo osnovo za adjuvantno zdravljenje raka debelega črevesa v III. O trajanju adjuvantnega zdravljenja raka debelega črevesa na osnovi oksaliplatina v stadiju III se odločamo na podlagi podatkov analize klinične raziskave IDEA za 3 ali 6 mesecev za CAPOX ali 6 mesecev za FOLFOX glede na rizičnost stadija III. Pri bolnikih s kontraindikacijo za oksaliplatin se priporoča 6 mesecev zdravljenja s fluoropirimidini.. Za bolnike z rakom debelega črevesa v II. stadiju z nizkim tveganjem je priporočljivo spremljanje. Za bolnike s srednjim tveganjem (brez MMR/MSI + kateri koli dejavniki tveganja, razen pT4 ali <12 ocenjenih bezgavk) se priporoča 6 mesečno zdravljenje s fluoropirimidini. Za bolnike z visokim tveganjem v II. stadiju (pT4 ali <12 bezgavk ali več intermediarnih dejavnikov tveganja, ne glede na MSI) pa adjuvantno zdravljenje z oksaliplatinom in fluoropirimidini. 23 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAZSEJANEGA RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Advances in the Systemic Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.1,2,3 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Univerza na Primorskem, Fakulteta za vede o zdravju 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Rak debelega črevesa in danke (RDČD) ostaja eden najpogostejših malignomov v razvitih državah in pomemben vzrok smrti zaradi raka. Kljub preventivnim programom presejanja se pri približno 20 % bolnikov bolezen odkrije že v razsejani fazi, pri nadaljnjih 30 % pa pride do ponovitve bolezni po začetnem kirurškem zdravljenju. Napredek v razumevanju bioloških značilnosti tumorja je v zadnjem desetletju bistveno spremenil pristop k sistemskemu zdravljenju metastatske bolezni. Sodobno zdravljenje temelji na molekularnem profiliranju tumorja. Ključni biomarkerji, ki usmerjajo izbiro terapije, vključujejo: • RAS (KRAS/NRAS) – mutacije napovedujejo odpornost na anti-EGFR terapijo. • BRAF V600E – označuje slabšo prognozo; omogoča uporabo kombiniranih tarčnih zdravil. • MSI-H/dMMR – bolniki z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo dobro odgovarjajo na imunoterapijo. • HER2 amplifikacija in NTRK fuzije – redkejše tarče, ki omogočajo uporabo specifičnih zaviralcev. Temelj sistemskega zdravljenja ostajajo fluoropirimidini (5-FU, kapecitabin) v kombinaciji z oksaliplatinom (FOLFOX, CAPOX) ali irinotekanom (FOLFIRI, XELIRI). Včasih se odločimo tudi za trojnček kemoterapije (FOLFOXIRI) Izbor kemoterapevtske sheme je odvisen od cilja zdravljenja (paliativni ali konverzijski namen), splošnega stanja bolnika in predhodnega zdravljenja. Kombinacije z biološkimi zdravili so standard pri večini bolnikov z ohranjenim splošnim stanjem zmogljivosti. V zadnjih letih je uporaba tarčnih zdravil postala standard: • Anti-VEGF zdravila (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab) – zmanjšujejo angiogenezo in izboljšujejo preživetje, ne glede na RAS status. • Anti-EGFR zdravila (cetuksimab, panitumumab) – uporabljajo se pri RAS/BRAF-wild- type tumorjih, zlasti pri levostranskih primanih tumorjih. • Kombinacije za BRAF-mutirane tumorje – encorafenib + cetuksimab je postal nova standardna možnost najprej v drugi liniji in sedaj tudi kot prvo zdarvljenje. 24 Za bolnike z MSI-H ali dMMR tumorji so imunoterapevtiki, kot sta pembrolizumab in nivolumab ± ipilimumab, postali prva linija zdravljenja. Odzivi so pogosto dolgotrajni, kar pomeni pomemben premik v obravnavi podskupine bolnikov. Nove raziskave trenutno potekajo na več področjih kot so: Uporaba imunoterapije tudi pri MSS tumorjih (kombinacije z anti-VEGF ali onkolitičnimi virusnimi terapijami); personalizirano zdravljenje z uporabo tekočinske biopsije (ctDNA) za zgodnje zaznavanje minimalne preostale bolezni; uoraba bispecifičnih protiteles in celične terapije (CAR-T) v metastatskem CRC, sekvenciranje terapij glede na molekularni razvoj bolezni. Napredek v sistemskem zdravljenju razsejanega raka debelega črevesa in danke temelji na natančnem poznavanju bioloških značilnosti tumorja in individualizaciji pristopa. Integracija molekularne diagnostike, imunoterapije in novih tarčnih zdravil omogoča daljše preživetje ter v posameznih primerih celo ozdravitev sicer neozdravljive bolezni. 25 BRAHITERAPIJA PRI RAKU DANKE Brachytherapy for rectal cancer Izr. prof. dr. Barbara Šegedin, dr. med.1,2, asist. dr. Ajra Šečerov Ermenc, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Brahiterapija predstavlja pomembno dopolnitev v multimodalnem zdravljenju raka danke. Uporablja se predvsem kot dodatek k standardni neoadjuvantni kemoradioterapiji z namenom izboljšanja regresa bolezni in povečanja deleža popolnih kliničnih odgovorov (cCR). Pri raku danke gre za kontaktno brahiterapijo, ki v primerjavi s teleradioterapijo omogoča večjo dozo na tumor ob boljši zaščiti zdravih tkiv. Endorektalno brahiterapijo lahko izvajamo z nizko energijskimi rentgenskimi žarki ali z napravo za brahiterapijo z hitrim pretokom doze (angl. high-dose rate - HDR). Mednarodna multicentrična randomizirana raziskava faze 3 OPERA je primerjala učinkovitost dodatka doze s teleradioterapijo (9 Gy v 5 frakcijah) in kontaktno brahiterapijo (90 Gy v 3 frakcijah) pri bolnikih z rakom danke stadija T2-T3b N0-1 po radiokemoterapiji (45 Gy v 25 frakcijah, sočasni kapecitabin). cCR je je bil dosežen pri 64% bolnikov, ki so dobili dodatek doze teleradioterapijo in pri 92%, ki so prejeli dodatek doze z brahiterapijo (p<0,001). Po petih letih je bil organ ohranjen pri 81% bolnikov, zdravljenjih z brahiterapijo, in 59% bolnikov, zdravljenih s teleradioterapijo (p=0,003). Največja dobrobit je bila dosežena pri bolnikih, s tumorji < 3cm, ohranitev organa je bila dosežena pri 93% bolnikov, zdravljenih z brahiterapijo, v primerjavi s 54% bolnikov, zdravljenih s teleradioterapijo. Najpogostejši neželeni učinek zdravljenja je bila krvavitev iz danke gradus 1-2, dodatek doze z brahiterapijo pa ni vplival na črevesno funkcijo. Brahiterapija tako predstavlja pomembno komponento sodobnega, personaliziranega pristopa k zdravljenju raka danke. Omogoča razširitev terapevtskega spektra z namenom ohranitve organa, zmanjšanja morbiditete ter izboljšanja kakovosti življenja, ob ohranjeni onkološki učinkovitosti. Študija OPERA postavlja temelje za razširitev indikacij, nadaljnje raziskave bodo usmerjene v optimizacijo odmerkov, izbor bolnikov in dolgoročno spremljanje onkoloških izidov. 26 INDIKACIJE ZA LOKALNO EKSCIZIJO RAKA DANKE Indications for local excision of rectal cancer Marianna Yasmin Hunt, dr. med. 1,2, asist. mag. Sonja Kramer, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Operacija raka danke po principih TME je danes temeljni princip radikalnega kirurškega zdravljenja, poseg pa je povezan s signifikantno morbiditeto in mortaliteto. Lokalna ekscizija (LE) dobiva svoje mesto v algoritmu zdravljenja zaradi manjše invazivnosti ter peri/pooperativnih zapletov in negativnih posledic zdravljena. Ob strogi selekciji primerov in pogostih preiskavah v okviru sledenja so se strategije manj invazivnih terapij izkazale kot onkološko varne. Glavna indikacija za LE je zgodnji rak danke, ki vključuje prekancerozne polipe, carcinoma in situ ter T1 rak danke. Pred odločitvijo za LE je potrebno opraviti klinični pregled (vključno z RDP), endoskopsko obravnavo in slikovno diagnostiko s čimer ločujemo med T1 in T2 lezijami ( pri tem ima prednost MRI pred EUZ) ter izključimo prisotnost širjenja v bezgavke in oddaljene metastaze. Za LE so primerni bolniki s tumorjem velikosti do 3 cm, ki zajemajo manj kot 30% oboda rektalne stene, so do 8 cm oddaljeni od vhoda v analni kanal, ne preraščajo submukoze in nimajo negativnih napovednih dejavnikov (slabo diferencirani, z limfovaskularno/perinevralne invazijo, visok gradus). LE vključujejo različne minimalno invazivne kirurške tehnike, izbor je odvisen od velikosti tumorja, stadija, lokacije, globine invazije in splošnega stanja bolnika. Najpogostejše tehnike so transanalna ekscizija (enostavna, primerna za majhne distalne tumorje) in transanalna endoskopska kirurgija (uporaba različnih sistemov, pneumorektum, več delovnih kanalov, specifični inštrumenti, direkten pogled, odlična vidljivost), lahko robotsko asistirana (z izboljšano spretnostjo, 3D- vizualizacijo in natančnostjo robotskih instrumentov). LE morajo biti pravilno izvedene – idealno z 1 cm radialnega roba in globino 2mm. Pomembno se je izogniti fragmentaciji preparata. Lahko se izvede v submukozni plasti (pri odstranjevanju večjih benignih lezij z “en- bloc”, pri T1 lezijah globina ekscizije ni zadovoljiva, višje tveganje za recidiv), s celo debelino stene, (bolj onkološko varna, večje tveganjem za krvavitev in brazgotinjenje, ki oteži sledenje ali zaplete poseg ob eventualni TME) ter intermuskularni plasti (dodatna globina ekscizije in varnostni rob, močnejša plast prepreči fragmentacijo vzorca). Pričakuje se, da bo nadaljnji napredek z uporabo algoritmov ob izboljšani diagnostiki ponudil še natančnejši izbor bolnikov, ki bi lahko imeli koristi LE, ki je z uvedbo novih naprav za kirurške in endoskopske tehnike še bolj varna in enostavna za uporabo. 27 LOKALNI RECIDIV RAKA DANKE Local recurrence of rectal cancer Izr. prof. dr. Ibrahim Edhemović, dr. med., FEBS, FSSO1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Lokalni recidiv raka danke (locally recurred rectal cancer – LRRC) je kompleksna bolezen, ki zahteva multidisciplinarni pristop. Število LRRC-jev ter opazovana in z rakom povezana preživetja bolnikov so pokazali precejšnjo medinstitucionalno variabilnost kakor tudi variabilnost med kirurgi. Študije so potrdile, da sta ustanova in posamezni kirurg pomembna neodvisna dejavnika, ki vplivata na pojav LRRC-ja in preživetje. To jasno govori, da je kakovost primarnega zdravljenja, predvsem kirurgije, odločilna za pojav LRRC. Drugi dejavniki so vezani za biologijo bolezni, kot so lokalna agresivnosti bolezni z visokim biološkim potencialom za širjenje po perinevralnih in limfovaskularnih poteh, cirkulirajočimi tumorskimi celicami, številnih pozitivnih bezgavkah, EMVI, fistul in tako naprej. Zdravljenje in prognoza sta odvisna od mesta ponovitve, vrste ponovitve, stopnje razširjenosti, bioloških lastnosti primarnega tumorja, načina zdravljenja primarnega tumorja kakor tudi od kondicije in statusa bolnika. Radikalno kirurško zdravljenje (R0 resekcija) ostaja primarna metoda za doseganje dolgoročnega preživetja in izboljšanje nadzora nad simptomi. Predoperativna kemoradioterapija lahko zmanjša volumen tumorja in izboljša verjetnost za R0 resekcijo. Kirurgi, na podlagi jasnega razumevanja anatomije medenice, moramo razviti individualen in podroben predoperativni načrt, sprejeti multidisciplinarni pristop za kirurško resekcijo tumorja kot tudi vseh prizadetih mehkih tkiv, žil in kosti ter zagotoviti pravilno rekonstrukcijo. Najbolj pogosto je potrebno narediti eno izmed izpraznitev medenice (delno z različnimi kompartmenti ali kompletno) glede na lokacijo bolezni. V poštev pride tudi intraoperativna radioterapija v ustanovah kjer je ta možnost na voljo. Po koncu resekcijskega dela operacije, sledi rekonstrukcija medeničnega dna – najbolj pogosto z lokalnim režnjem (VRAM, gracilis, omentum ali drugi). Zdravljenje LRRC je zelo kompleksno in zahteva veliko znanj in izkušenj vseh vključenih, zato je najbolje, da se izvaja le v ustanovah kjer imajo dovolj kadrovskih in tehničnih zmogljivosti na voljo. 28 Srečanje so podprli: AMGEN ASTELLAS ASTRAZENECA BRISTOL MYERS SQUIBB / SWIXX BIOPHARMA EWOPHARMA GENESIS BIOPHARMA MEDIS MERCK MSD PHARMASWISS /BAUSCHEALTH ROCHE SERVIER TAKEDA TEVA 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje V prvi liniji zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega raka biliarnega trakta (RBT) SEZITE PREKO MEJA z zdravilom IMFINZI + gem-cis Edini režim imunoterapije in kemoterapije z dokazanim podaljšanim OS in PFS v primerjavi z gem-cis ob primarni analizi1,2* raziskovalna analiza 1,3 1,0 0,8 HR = 0,74 (95-% IZ, 0,63–0,87) 24 mesecev Ni formalno preskušeno za st za OS 0,6 statistično pomembnost. 36 mesecev % 23 no % et 0,4 15 erj V 13 % 7 0,2 Raziskovalna % Primarna analiza* 3-letna analiza# Datum zaključka IMFINZI + gem-cis (n = 341) 11. avgust 2021 23. oktober 2023 zbiranja podatkov Placebo + gem-cis (n = 344) 0 Mediana OS v primerjavi z 12,8 meseca 12,9 meseca v primerjavi z 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 58 51 54 11,5 meseca 11,3 meseca Število bolnikov s tveganjem Čas od randomizacije (meseci) Razmerje HR = 0,80 HR = 0,74 IMFINZI + gem-cis ogroženosti (95-% IZ, 0,66–0,97) (95-% IZ, 0,63–0,87) 341 309 268 227 184 140 118 92 75 67 58 50 43 31 21 15 7 1 0 Placebo + gem-cis 344 316 260 199 159 110 82 59 43 37 30 25 18 11 8 4 0 0 0 P-vrednost P = 0,021 — Terapevtska indikacija Zdravilo IMFINZI v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom (gem-cis) je indicirano za prvo linijo zdravljenja pri odraslih z neresektabilnim ali metastatskim rakom biliarnega trakta (RBT).1 *Primarna analiza v študiji TOPAZ-1: Primarni opazovani dogodek je bilo OS; ključni sekundarni opazovani dogodek je bilo PFS. Podatki o OS so predstavljeni v zgornji preglednici. Tudi PFS je bilo pomembno daljše z zdravilom IMFINZI + gem-cis kot z gem-cis (HR = 0,75 [95-% IZ, 0,63–0,89]; P = 0,001).1 IZ = interval zaupanja; gem-cis = gemcitabin-cisplatin; HR = razmerje ogroženosti; OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Imfinzi 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje SESTAVA: 1 ml koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 50 mg durvalumaba. Ena viala z 2,4 ml koncentrata vsebuje 120 mg durvalumaba. Ena viala z 10 ml koncentrata vsebuje 500 mg durvalumaba. INDIKACIJE: Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC) Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine indicirano kot neoadjuvantno zdravljenje in nato kot samostojno adjuvantno zdravljenje pri odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non-small cell lung cancer), ki imajo veliko tveganje za ponovitev in nimajo mutacij EGFR ali preureditev ALK. Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega, neoperabilnega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC – non small cell lung cancer) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 na tumorskih celicah in pri katerih bolezen ni napredovala po kemoradioterapiji na osnovi platine. Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z metastatskim NSCLC brez senzibilizirajočih mutacij EGFR ali pozitivnih mutacij ALK. Drobnocelični pljučni rak (SCLC) Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakom v omejenem stadiju (LS-SCLC - limited-stage small cell lung cancer), pri katerih bolezen ni napredovala po kemoradioterapiji na osnovi platine. Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji z etopozidom in bodisi karboplatinom bodisi cisplatinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z razsejanim drobnoceličnim pljučnim rakom (ES- SCLC – extensive stage small cell lung cancer). Rak biliarnega trakta (RBT) Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim ali metastatskim rakom biliarnega trakta (RBT). Hepatocelularni karcinom (HCK) Zdravilo IMFINZI je kot samostojno zdravljenje indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCK). Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s tremelimumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCK). Rak endometrija Zdravilo IMFINZI je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih s primarno napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje, kateremu sledi vzdrževalno zdravljenje z: •zdravilom IMFINZI kot monoterapijo pri raku endometrija z okvaro MMR v tumorju (dMMR - Mismatch Repair Deficient) •zdravilom IMFINZI v kombinaciji z olaparibom pri raku endometrija brez okvare MMR v tumorju (pMMR - Mismatch Repair Proficient). Mišično invazivni rak sečnega mehurja Zdravilo IMFINZI v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom kot neoadjuvantno zdravljenje, ki mu po radikalni cistektomiji sledi zdravilo IMFINZI kot adjuvantno zdravljenje v monoterapiji, je indicirano za zdravljenje odraslih z operabilnim mišično invazivnim rakom sečnega mehurja (MIBC). ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje na področju zdravljenja raka. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila Imfinzi pri samostojnem zdravljenju pri lokalno napredovalem NSCLC je 10 mg/ kg na 2 tedna ali 1500 mg na 4 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 12 mesecev, pri LS-SCLC 1500 mg na 4 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 24 mesecev, pri HCK 1500 mg na 4 tedne do napredovanja bolezni ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Priporočeni odmerek zdravila Imfinzi pri kombiniranem zdravljenju za operabilni NSCLC je 1500 mg v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine na 3 tedne do 4 cikle pred operacijo, nato samostojno zdravljenje s 1500 mg na 4 tedne do 12 ciklov po operaciji. Trajanje zdravljenja v neoadjuvantni fazi je do napredovanja bolezni, ki onemogoča definitivno operacijo ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, v adjuvantni fazi pa do ponovitve bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 12 ciklov po operaciji; za metastatski NSCLC je med kemoterapijo s platino: 1500 mg v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo na osnovi platine na 3 tedne (21 dni) 4 cikle (12 tednov), po kemoterapiji s platino: 1500 mg na 4 tedne kot monoterapija in vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom (na podlagi histologije) na 4 tedne, peti odmerek 75 mg tremelimumaba je treba dati 16. teden skupaj z zdravilom Imfinzi. Trajanje zdravljenja je do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri ES-SCLC je priporočeni odmerek zdravila Imfinzi 1500 mg v kombinaciji s kemoterapijo na 3 tedne (21 dni) 4 cikle in nato 1500 mg na 4 tedne kot samostojno zdravljenje do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri RBT je priporočeni odmerek zdravila Imfinzi 1500 mg v kombinaciji s kemoterapijo na 3 tedne (21 dni) do 8 ciklov, nato po 1500 mg na 4 tedne kot samostojno zdravljenje do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri HCK je priporočeni odmerek 1500 mg zdravila Imfinzi v kombinaciji s 300 mg tremelimumaba v enem odmerku 1. dan 1. cikla, nato zdravilo Imfinzi kot monoterapija na 4 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri raku endometrija je priporočeni odmerek 1120 mg zdravila Imfinzi v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom na 3 tedne (21 dni) minimalno 4 cikle in največ 6 ciklov, nato pa 1500 mg zdravila Imfinzi na 4 tedne kot monoterapija (bolnice z dMMR) ali v kombinaciji s 300 mg olapariba dvakrat na dan (bolnice s pMMR) do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri MIBC je priporočeni odmerek zdravila Imfinzi 1500 mg v kombinaciji s kemoterapijo na 3 tedne v 4 ciklih pred operacijo, nato pa 1500 mg na 4 tedne kot monoterapija do 8 ciklov po operaciji. Trajanje zdravljenja je v neoadjuvantni fazi do napredovanja bolezni, ki onemogoča definitivno operacijo ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, v adjuvantni fazi pa do ponovitve bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali največ 8 ciklov po operaciji; Način uporabe: Zdravilo Imfinzi je namenjeno za intravensko uporabo. Dati ga je treba kot raztopino za intravensko infundiranje v obdobju 1 ure. Če je zdravilo Imfinzi uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, je treba dati zdravilo Imfinzi pred kemoterapijo na isti dan. Če je zdravilo Imfinzi uporabljeno v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je treba najprej dati tremelimumab, ki mu v istem dnevu sledita zdravilo Imfinzi in nato kemoterapija na osnovi platine. Če je zdravilo Imfinzi uporabljeno v kombinaciji s petim odmerkom tremelimumaba in vzdrževalnim zdravljenjem s pemetreksedom 16. teden, je treba najprej dati tremelimumab, ki mu v istem dnevu sledita zdravilo Imfinzi in potem vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom. Zdravilo Imfinzi, tremelimumab in kemoterapijo na osnovi platine je treba dati v ločenih intravenskih infuzijah. Če je zdravilo Imfinzi uporabljeno v kombinaciji s tremelimumabom, je treba za neoperabilni HCK dati tremelimumab pred zdravilom Imfinzi na isti dan. Zdravilo Imfinzi in tremelimumab je treba dati v ločenih intravenskih infuzijah. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Za domnevne imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti ustrezno ovrednotenje za potrditev etiologije ali izključitev drugih etiologij. Glede na resnost neželenega učinka je treba uporabo zdravila Imfinzi ali zdravilo Imfinzi v kombinaciji s tremelimumabom prekiniti ali trajno ukiniti. Začeti je treba zdravljenje s kortikosteroidi ali endokrino terapijo. Pri dogodkih, ki zahtevajo zdravljenje s kortikosteroidi, in po izboljšanju na ≤ 1. stopnjo, je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroida in ga zmanjševati v obdobju vsaj 1 meseca. Če pride do poslabšanja ali pa če ni izboljšanja, je treba razmisliti o povečanju odmerka kortikosteroidov in/ali o dodatni uporabi sistemskih imunosupresivov. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Imfinzi, zdravilo Imfinzi v kombinaciji s tremelimumabom ali zdravilo Imfinzi v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki mu sledi zdravilo Imfinzi v kombinaciji z olaparibom ali v kombinaciji s kemoterapijo, sta se pojavila imunsko pogojeni pnevmonitis ali intersticijska bolezen pljuč. Pri bolnikih, zdravljenih z radioterapijo pljuč, je pogost radiacijski pnevmonitis in klinična slika pnevmonitisa in radiacijskega pnevmonitisa je zelo podobna. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa ali radiacijskega pnevmonitisa. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Imfinzi ali zdravilo Imfinzi v kombinaciji s tremelimumabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni hepatitis, imunsko pogojeni kolitis, imunsko pogojene hipotiroidizem, hipertiroidizem in tiroiditis, imunsko pogojena adrenalna insuficienca, imunsko pogojena sladkorna bolezen tipa 1, imunsko pogojeni hipofizitis/hipopituitarizem, imunsko pogojeni nefritis, imunsko pogojeni izpuščaj, imunsko pogojeni miokarditis, drugi imunsko pogojeni neželeni učinki (miastenija gravis, transverzni mielitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, imunska trombocitopenija, imunsko pogojeni artritis, uveitis in neinfektivni cistitis), z infundiranjem povezane reakcije. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Imfinzi v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo ali v kombinaciji s kemoterapijo, se je pojavil imunsko pogojeni pankreatitis. Pri bolnikih z že obstoječo avtoimunsko boleznijo podatki iz opazovalnih študij kažejo na povečano tveganje za imunsko pogojene neželene učinke po terapiji z zaviralci imunske kontrolne točke v primerjavi z bolniki brez obstoječe avtoimunske bolezni. Poleg tega so bili pogosti izbruhi osnovne obstoječe avtoimunske bolezni, vendar je bila večina blagih in obvladljivih. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi (RBT): Bolnike z RBT (zlasti tiste z biliarno opornico) je treba natančno nadzorovati glede holangitisa ali okužb biliarnega trakta tako pred uvedbo zdravljenja kot redno med zdravljenjem. Za zdravljenje specifičen previdnostni ukrep (zdravilo Imfinzi v kombinaciji z olaparibom pri raku endometrija): Hematotoksičnost: Med vzdrževalnim zdravljenjem z olaparibom v kombinaciji z zdravilom Imfinzi, po zdravljenju z zdravilom Imfinzi v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine so poročali o čisti aplaziji rdečih krvnih celic (PRCA – Pure Red Cell Aplasia) in avtoimunski hemolitični anemiji (AIHA - Autoimmune Haemolytic Anemia). Če je PRCA ali AIHA potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Imfinzi in olaparibom prenehati. Metastatski NSCLC: Podatkov o starejših bolnikih (≥ 75 let), zdravljenih z zdravilom Imfinzi v kombinaciji s tremelimumabom in kemoterapijo na osnovi platine, je malo. Morebitno korist/tveganje te sheme je priporočljivo skrbno pretehtati za vsakega bolnika posebej. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Razen fizioloških odmerkov sistemskih kortikosteroidov (≤ 10 mg na dan prednizona ali ekvivalenta) pred uvedbo durvalumaba ni priporočljivo uporabljati sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost durvalumaba. Vendar pa je mogoče kortikosteroide ali druge imunosupresive uporabiti po začetku zdravljenja z durvalumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Z durvalumabom niso izvedli formalnih farmakokinetičnih (PK) študij medsebojnega delovanja zdravil. Primarni poti odstranjevanja durvalumaba sta katabolizem beljakovin preko retikuloendotelijskega sistema oziroma tarčno posredovano odstranjevanje, zato ni pričakovati presnovnih medsebojnih delovanj med zdravili. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z durvalumabom in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku durvalumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Podatkov o uporabi durvalumaba pri nosečnicah ni. Glede na mehanizem delovanja durvalumab lahko vpliva na vzdrževanje nosečnosti; v alogenskem modelu nosečnosti pri miših je bilo ugotovljeno, da moteno signaliziranje PD-L1 poveča izgubo plodov. Pri nosečnici uporabljeni durvalumab lahko škoduje plodu in ga ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku. Ni znano, ali se durvalumab pri človeku izloča v materinem mleku. Pri človeku protitelesa lahko prehajajo v materino mleko, a možnost absorpcije in škode za novorojenčka ni znana. Toda možnega tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba, ali naj ženska prekine z dojenjem ali naj prekine zdravljenje z durvalumabom oziroma sploh ne začne zdravljenja z njim, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Podatkov o možnih vplivih durvalumaba na plodnost pri človeku ali živalih ni. NEŽELENI UČINKI: Ugotovitve o varnosti zdravila Imfinzi pri samostojnem zdravljenju temeljijo na kumulativnih podatkih 4642 bolnikov z več vrstami tumorjev. Zdravilo Imfinzi so uporabljali v odmerku 10 mg/kg na 2 tedna, 20 mg/kg na 4 tedne ali 1500 mg/kg na 4 tedne. Najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili kašelj/produktiven kašelj (18,1 %), driska (15,1 %), izpuščaj (15,0 %), artralgija (12,4 %), zvišana telesna temperatura (12,5 %), bolečine v trebuhu (11,8 %), okužbe zgornjih dihal (11,8 %), srbenje (11,1 %) in hipotiroidizem (11,6 %). Podatki o varnosti zdravila Imfinzi v kombinaciji s kemoterapijo temeljijo na kumulativnih podatkih 1769 bolnikov iz 5 študij (TOPAZ-1, CASPIAN, DUO-E, AEGEAN in NIAGARA). Najpogostejši (> 10 %) neželeni učinki so bili nevtropenija (41,7 %), anemija (40,8 %), navzea (40,1 %), utrujenost (39,6 %), zaprtje (29,7 %), zmanjšanje apetita (22,2 %), trombocitopenija (21,5 %), alopecija (19,7 %), izpuščaj (19,7 %), driska (18,2 %), bruhanje (16,8 %), bolečine v trebuhu (16,7 %), periferna nevropatija (16,3 %), levkopenija (14,8 %), zvišana telesna temperatura (14,0 %), pruritus (13,0 %), hipotiroidizem (11,9 %), artralgija (11,5 %), kašelj/produktiven kašelj (11,0 %) in zvišana aspartat-aminotransferaza/alanin-aminotransferaza (10,7 %). Izsledki o varnosti zdravila Imfinzi v kombinaciji s 75 mg tremelimumaba in kemoterapijo temeljijo na podatkih 330 bolnikov z metastatskim NSCLC. Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki so bili anemija (49,7 %), navzea (41,5 %), nevtropenija (41,2 %), utrujenost (36,1 %), izpuščaj (25,8 %), trombocitopenija (24,5 %) in driska (21,5 %). Izsledki o varnosti zdravila Imfinzi v kombinaciji z enkratnim odmerkom 300 mg tremelimumaba temeljijo na združenih podatkih 462 bolnikov s HCK iz študije HIMALAYA in še ene študije pri bolnikih s HCK, študija 22. Najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili izpuščaj (32,5 %), srbenje (25,5 %), driska (25,3 %), bolečine v trebuhu (19,7 %), zvišana aspartat aminotransferaza/zvišana alanin aminotransferaza (18,0 %), zvišana telesna temperatura (13,9 %), hipotiroidizem (13,0 %), kašelj/produktiven kašelj (10,8 %), periferni edemi (10,4 %) in zvišana lipaza (10,0 %). Varnost zdravila Imfinzi v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, ki ji sledi zdravilo Imfinzi v kombinaciji s 300 mg olapariba dvakrat na dan, temelji na podatkih 238 bolnic z rakom endometrija. Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki so bili anemija (61,8 %), navzea (54,6 %), utrujenost (54,2 %), periferna nevropatija (51,7 %), alopecija (50,8 %), nevtropenija (39,5 %), zaprtje (32,8 %), trombocitopenija (29,8 %), driska (28,2 %), bruhanje (25,6 %), artralgija (24,4 %), izpuščaj (23,5 %), bolečine v trebuhu (23,5 %), zmanjšan apetit (23,1 %) in levkopenija (20,2 %). VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: 2,4 ml (skupno 120 mg durvalumaba) koncentrata v stekleni viali iz stekla tipa 1 z elastomernim zamaškom in sivo snemno aluminijsko zaporo. Pakiranje vsebuje 1 vialo. 10 ml (skupno 500 mg durvalumaba) koncentrata v stekleni viali iz stekla tipa 1 z elastomernim zamaškom in belo snemno aluminijsko zaporo. Pakiranje vsebuje 1 vialo. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. DATUM REVIZIJA BESEDILA: 2.7.2025 (SI-3708) IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, S-151 85, Sodertalje, Švedska Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana, telefon +386 1 51 35 600. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila IMFINZI, julij 2025., 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. 3. Oh D-Y, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer: 3-year overall survival update from the phase III TOPAZ-1 study. Journal of Hepatol. 2025. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.05.003 AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Samo za strokovno javnost. Informacija pripravljena oktobra 2025. SI-5372 Verovškova 55, Ljubljana, tel.: 01/ 51 35 600. Ste danes vprašali Kakšen je vaš apetit? Ste v zadnjih 6 mesecih nenamerno izgubili “ vašega bolnika ... “ telesno maso? 1 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA tega zdravila. Natrijev benzoat: Megace vsebuje 40 mg natrijevega benzoata v 20 ml odmerka (2 mg/ml). Natrij: Megace Megace 40 mg/ml peroralna suspenzija (megestrolacetat) vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 20 ml, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Etanol: Megace vsebuje 8,56–10,46 mg SESTAVA: 1 ml peroralne suspenzije vsebuje 40 mg megestrolacetata. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravljenje anoreksije- etanola (alkohola) (sestavni del naravne in umetne arome limone in limete) v enem 20-ml odmerku, kar ustreza 0,428– kaheksije ali nepojasnjene, pomembne izgube telesne mase pri bolnikih z AIDS-om; zdravljenje anorektično-kahektičnega 0,523 mg etanola na ml peroralne suspenzije. Količina v odmerku zdravila ustreza manj kot 1 ml piva oziroma 1 ml vina. sindroma pri napredovalem raku. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Pri AIDS-u je priporočeni začetni odmerek za Majhna količina alkohola v zdravilu ne bo imela nobenih opaznih učinkov. Nosečnost: UPORABA GESTAGENOV MED odrasle 800 mg/dan (20 ml), eno uro pred jedjo ali dve uri po jedi. Odmerek se lahko med zdravljenjem prilagodi glede PRVIMI ŠTIRIMI MESECI NOSEČNOSTI NI PRIPOROČLJIVA, ker obstajajo dokazi o potencialni nevarnosti za plod. Pri na bolnikov odziv. V kliničnih raziskavah bolnikov z AIDS-om so bili klinično učinkoviti dnevni odmerki od 400 do 800 mg/dan bolnicah z okvaro zarodka lahko gestageni zaradi uterolitičnega delovanja povzročijo zastoj spontanega splava. Ženskam (10 do 20 ml), uporabljani 4 mesece. Pri anorektično-kahektičnem sindromu zaradi napredovalega raka je priporočljiv v rodni dobi je treba nosečnost odsvetovati. Če bolnica Megace jemlje med prvimi štirimi meseci nosečnosti ali če med začetni odmerek 200 mg/dan (5 ml); glede na bolnikov odziv ga je mogoče povečati do 800 mg/dan (20 ml). Običajni zdravljenjem z zdravilom Megace zanosi, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod. Dojenje: Zaradi možnega odmerek je med 400 in 800 mg/dan (10 do 20 ml). V kliničnih raziskavah bolnikov z napredovalim rakom so bili klinično pojava neželenih učinkov pri dojenem otroku mora mati med zdravljenjem prenehati dojiti. Preveliko odmerjanje: Znaki učinkoviti dnevni odmerki od 200 do 800 mg/dan (5 do 20 ml), uporabljani najmanj 8 tednov. Pediatrična populacija: in simptomi, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili driska, slabost, bolečine v trebuhu, kratka Varnost in učinkovitost pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Starostniki: Odmerek za starejšega bolnika je treba sapa, kašelj, nestabilnost pri hoji, apatičnost in bolečine v prsih. Specifičnega antidota ni na voljo, uvesti je treba ustrezno določiti previdno in običajno začeti z najnižjim odmerkom znotraj odmernega intervala. Način uporabe: Megace je treba podporno zdravljenje. INTERAKCIJE: Aminoglutetimid: poročali so o zmanjšanju koncentracije progestogena v plazmi z zaužiti eno uro pred jedjo ali dve uri po jedi. Pred uporabo je treba plastični vsebnik dobro pretresti. KONTRAINDIKACIJE: možno izgubo terapevtskega delovanja zaradi inducirane presnove. Sočasno jemanje megestrolacetata (v obliki peroralne Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Pri bolnikih suspenzije) in zidovudina ali rifabutina ne povzroča sprememb farmakokinetičnih parametrov. NEŽELENI UČINKI: Pogosti: s tromboflebitisom v anamnezi je treba Megace uporabljati previdno. Zdravljenje z zdravilom Megace se lahko začne šele, navzea, bruhanje, driska, flatulenca, izpuščaj, metroragija, impotenca, astenija, bolečina, edem. Neželeni učinki z neznano ko so bili vzroki hujšanja, ki jih je mogoče zdraviti, ugotovljeni in obravnavani. Med takšnimi vzroki so malignomi, sistemske pogostnostjo: poslabšanje osnovne bolezni (širjenje tumorja), adrenalna insuficienca, kušingoidni izgled, Cushingov okužbe, bolezni prebavil, ki vplivajo na absorpcijo, endokrine bolezni, bolezni ledvic in psihiatrične bolezni. Megestrolacetat sindrom, diabetes mellitus, motena toleranca za glukozo, hiperglikemija, spremembe razpoloženja, sindrom karpalnega ni namenjen za profilaktično uporabo za preprečitev hujšanja. Učinki na razmnoževanje virusa HIV niso ugotovljeni. Med kanala, letargija, srčno popuščanje, tromboflebitis, pljučna embolija (v nekaterih primerih usodna), hipertenzija, navali zdravljenjem z megestrolacetatom in po prekinitvi kroničnega zdravljenja je treba upoštevati možnost pojava zavore vročine, dispneja, zaprtje, alopecija, pogosto uriniranje. Vrsta ovojnine in vsebina: Škatla z 240 ml peroralne suspenzije v nadledvične žleze. Morda bo potrebno nadomestno zdravljenje s stresnimi odmerki glukokortikoidov. Megestrolacetat se v plastičnem vsebniku (HDPE), pokritem s pokrovčkom iz polipropilena in z za otroke varno zaporko. Režim izdaje: Rp/Spec veliki meri izloči preko ledvic. Nevarnost za neželene učinke je zato lahko pri bolnikih z okvaro ledvic večja. Pri starostnikih Imetnik dovoljenja za promet: Bausch Health Ireland Limited, 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, je pri določitvi odmerka potrebna previdnost, prav tako je koristno spremljanje ledvične funkcije. Saharoza: Bolniki z redko D24PPT3, Irska Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! Datum zadnje dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati revizije besedila: oktober 2024 MGS-231024 PharmaSwiss d.o.o., Brodišče 32, 1236 Trzin, t: + 386 1 236 47 00 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST, MEG-SI-2510-02, oktober 2025 Vir: 1. Rotovnik Kozjek N. et al: Kaheksija pri bolnikih z rakom; Zdrav Vestn 2013; 82: 133–41 Odziv, ki šteje z zdravilom KISPLYX® (lenvatinib). pri sistemskem zdravljenju odraslih z napredovalim RCC V kombinaciji s pembrolizumabom V kombinaciji z everolimusom kot zdravljenje prvega izbora. po predhodnem enkratnem zdravljenju, usmerjenem v VEGF. RCC: karcinom ledvičnih celic; VEGF: rastni faktor vaskularnega endotelija ODZIV, (lenvatinib) kapsule KI ŠTEJE SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA IME ZDRAVILA: Kisplyx 4 mg trde kapsule, Kisplyx 10 mg trde kapsule. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Kisplyx 4 mg trda kapsula prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule: V primeru gastrointestinalne perforacije ali fistule bodo vsebuje 4 mg lenvatiniba (v obliki mesilata). Kisplyx 10 mg trda kapsula vsebuje 10 mg lenvatiniba (v obliki mesilata). Vsebina kapsule: kalcijev morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Ne-gastrointestinalna fistula: Da se izognemo poslabšanju, lenvatiniba ne karbonat, manitol, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, smukec. Ovojnica kapsule: smemo začeti dajati bolnikom s fistulo, trajno pa ga moramo ukiniti pri bolnikih s prizadetostjo ezofagealnega ali traheobronhialnega trakta in hipromeloza, titanov dioksid (E171), rumeni železov oksid (E172), rdeči železov oksid (E172). Tiskarsko črnilo: šelak, črni železov oksid (E172), kakršno koli fistulo stopnje 4; o uporabi prekinitve ali zmanjšanja odmerjanja za zdravljenje drugih dogodkov, so v nekaterih primerih opazili kalijev hidroksid, propilenglikol. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: indicirano za zdravljenje odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic poslabšanje, zato je potrebna previdnost. Lenvatinib, tako kot druga zdravila iste skupine, lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran. (renal cell carcinoma – RCC): v kombinaciji s pembrolizumabom kot zdravljenje prvega izbora; v kombinaciji z everolimusom po predhodnem Podaljšanje intervala QT: Elektrokardiograme je treba spremljati pri vseh bolnikih, posebno pa moramo biti pozorni na tiste s prirojenim enkratnem zdravljenju, usmerjenem v rastni faktor vaskularnega endotelija (vascular endothelial growth factor VEGF). ODMERJANJE IN sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim popuščanjem srca, z bradiaritmijami in pri tistih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da NAČIN UPORABE: zdravljenje mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje raka. Zdravilo Kisplyx v podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki skupin Ia in III. Lenvatiniba ne smemo dajati, če se razvije podaljšanje intervala QT, večje od 500 kombinaciji s pembrolizumabom kot zdravljenje prvega izbora: Priporočeni odmerek lenvatiniba je 20 mg (dve 10-miligramski kapsuli) peroralno ms. Lenvatinib se ponovno uvede v zmanjšanem odmerku, ko se podaljšanje QTc vrne na < 480 ms ali izhodiščno vrednost. Motnje elektrolitov, enkrat na dan v kombinaciji z 200 mg pembrolizumaba vsake 3 tedne ali 400 mg pembrolizumaba vsakih 6 tednov, danega v obliki 30 minutne na primer hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija, zvečujejo tveganje podaljšanja intervala QT; zato moramo spremljati in odpraviti intravenske infuzije. Dnevni odmerek lenvatiniba spreminjajte po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti. Zdravljenje motnje elektrolitov pri vseh bolnikih, preden začnemo z zdravljenjem. Okvara supresije tiroideo stimulirajočega hormona / disfunkcija ščitnice: z lenvatinibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Zdravljenje s pembrolizumabom je treba Funkcijo ščitnice je treba spremljati pred začetkom, nato pa v rednih presledkih ves čas zdravljenja z lenvatinibom. Raven tiroideo nadaljevati do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljive toksičnosti ali toliko časa, kolikor je najdaljše dovoljeno trajanje zdravljenja s stimulirajočega hormona (TSH), je treba redno spremljati in prilagoditi dajanje ščitničnega hormona tako, da bo TSH dosegel ustrezno raven v pembrolizumabom. Zdravilo Kisplyx v kombinaciji z everolimusom kot zdravljenje drugega izbora: Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 18 skladu z bolnikovim terapevtskim ciljem. Driska: Začeti moramo takojšnjo medicinsko obravnavo driske, da preprečimo dehidracijo. Lenvatinib mg (ena 10-miligramska kapsula in dve 4-miligramski kapsuli) peroralno v kombinaciji s 5 mg everolimusa enkrat na dan. Dnevni odmerek je treba ukiniti v primeru driske stopnje 4, ki vztraja kljub medicinski obravnavi. Zapleti pri celjenju ran: Poročali so o slabšem celjenju ran. Pri lenvatiniba in po potrebi tudi everolimusa spreminjajte po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti. Če bolnik pozabi bolnikih, pri katerih bo opravljen večji kirurški poseg, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z lenvatinibom. Osteonekroza čeljusti vzeti odmerek lenvatiniba in ga ne more vzeti v naslednjih 12 urah, naj ta odmerek preskoči in ob običajnem času uporabe vzame naslednji (osteonecrosis of the jaw – ONJ): Pri sočasni ali zaporedni uporabi lenvatiniba s protiresorpcijskimi zdravili in/ali drugimi zaviralci angiogeneze odmerek. Zdravljenje naj se nadaljuje, dokler je klinično koristno ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost. Prilagajanje odmerka je zato potrebna previdnost. Znan dejavnik tveganja so invazivni zobozdravstveni posegi. Sindrom tumorske lize: Lenvatinib lahko povzroči lenvatiniba in ukinitev zdravljenja z njim: Zaradi obvladovanja neželenih učinkov utegnejo biti potrebne prekinitev odmerjanja lenvatiniba, sindrom tumorske lize, ki se lahko konča s smrtjo. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize vključujejo med drugim visoko tumorsko breme, prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravljenja z lenvatinibom. Blagi do zmerni neželeni učinki (npr. stopnje 1 ali 2) na splošno ne upravičijo obstoječo okvaro ledvic in dehidracijo. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba prekinitve odmerjanja lenvatiniba, razen če ga bolnik ne more prenašati kljub optimalni obravnavi. Ob hudih neželenih učinkih (npr. stopnje 3) tudi o profilaktični hidraciji. Posebne skupine bolnikov: Lenvatinib je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno, saj bolniki, ki pripadajo azijski ali neželenih učinkih, ki jih bolnik ne more prenašati, je potrebna prekinitev odmerjanja lenvatiniba do izboljšanja neželenega učinka na stopnjo rasi, in starejši bolniki lenvatinib slabše prenašajo. Ni podatkov o uporabi lenvatiniba takoj po sorafenibu ali drugih zdravilih proti raku in lahko od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje. Pred kakršno koli prekinitvijo zdravljenja z lenvatinibom ali zmanjšanjem njegovega odmerka je treba uvesti obstaja možno tveganje aditivnih toksičnosti, če med terapijami ni ustreznega obdobja spiranja. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI najprimernejše ukrepe za medicinsko obvladovanje (tj. zdravljenje ali terapijo) navzeje, bruhanja in driske; toksičnost za prebavila je treba ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Kemoterapevtiki: Sočasna uporaba lenvatiniba, karboplatina in paklitaksela ni pomembno vplivala aktivno zdraviti, da se zmanjša tveganje za razvoj okvare ledvic ali odpovedi ledvic. Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane z na farmakokinetiko katere koli od teh treh učinkovin. Poleg tega sočasna uporaba everolimusa ni pomembno vplivala na farmakokinetiko lenvatinibom, naj se po tistem, ko neželeni učinek izzveni ali se izboljša na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje, zdravljenje spet začne z lenvatiniba pri bolnikih z RCC. Substrati CYP3A4: Med lenvatinibom in drugimi substrati CYP3A/Pgp ni pričakovati pomembnega medsebojnega zmanjšanim odmerkom lenvatiniba. Pri uporabi v kombinaciji s pembrolizumabom je treba po potrebi prekiniti zdravljenje z enim ali obema delovanja. Peroralna kontracepcijska sredstva: Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih zdraviloma. Po potrebi je treba prekiniti zdravljenje z lenvatinibom, zmanjšati njegov odmerek ali ukiniti zdravljenje z njim. Zdravljenje s sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, dodatno uporabijo še pregradno metodo kontracepcije. pembrolizumabom je treba prekiniti ali ukiniti v skladu z navodili v SmPC za pembrolizumab. Zmanjšanje odmerka pembrolizumaba ni PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženske v rodni dobi naj med zdravljenjem z lenvatinibom in še vsaj en mesec po končanem zdravljenju priporočljivo. Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane z everolimusom, je treba zdravljenje prekiniti, zmanjšati odmerek na ne zanosijo in naj uporabljajo zelo učinkovito kontracepcijo. Ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, naj dodatno odmerjanje vsak drugi dan ali zdravljenje ukiniti (za priporočila glede prilagajanja odmerka pri specifičnih neželenih učinkih glejte SmPC za uporabijo še pregradno metodo kontracepcije. Lenvatinib je bil embriotoksičen in teratogen, ko so ga dajali podganam in kuncem. Lenvatinib everolimus). Pri toksičnostih, za katere mislimo, da so povezane tako z lenvatinibom kot everolimusom, je treba odmerjanje lenvatiniba zmanjšati naj se med nosečnostjo ne uporablja, če to ni nujno potrebno in le po skrbni presoji nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod. Ni znano, prej kot odmerjanje everolimusa. Vsa zdravljenja je treba prekiniti v primeru življenjsko nevarnih neželenih učinkov (npr. stopnje 4), z izjemo ali se lenvatinib izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke ali dojenčke ni mogoče izključiti, zato je lenvatinib med dojenjem laboratorijskih nenormalnosti, za katere sodimo, da niso življenjsko nevarne; v tem primeru jih obravnavajte kot hude neželene učinke (npr. kontraindiciran. Plodnost: Učinki pri ljudeh niso znani. Vendar so pri podganah, psih in opicah opazili toksičnost za moda in jajčnike. Vpliv na stopnje 3). POSEBNE SKUPINE BOLNIKOV: Kot kaže, bolniki, stari ≥ 65 let, bolniki, ki imajo ob začetku zdravljenja hipertenzijo, in bolniki z sposobnost vožnje in upravljanja strojev: blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, zaradi neželenih učinkov, kot sta utrujenost in okvaro ledvic slabše prenašajo lenvatinib. Vsi bolniki razen tistih, ki imajo hudo okvaro jeter ali ledvic, naj začnejo z zdravljenjem s priporočenim omotica. Bolniki, ki opazijo te simptome, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni. Povzetek neželenih učinkov: Monoterapija: zelo odmerkom 20 mg lenvatiniba na dan in pembrolizumabom ali 18 mg lenvatiniba in 5 mg everolimusa enkrat na dan, kot je indicirano, nato pa naj pogosti (≥ 1/10): okužba sečil; trombocitopenija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija; hipotiroidizem, zvišan tiroideo stimulirajoči hormon v se odmerek nadalje prilagaja na podlagi prenašanja vsakega bolnika posebej. Bolniki s hipertenzijo: Krvni tlak mora biti pred zdravljenjem z krvi; hipokalciemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiperholesterolemija, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase; nespečnost; omotica, lenvatinibom dobro nadzorovan, med zdravljenjem pa ga je treba redno spremljati. Bolniki z okvaro jeter: Prilagoditev začetnega odmerka glavobol, disgevzija; krvavitev, hipertenzija, hipotenzija; disfonija; driska, bolečina v prebavilih in trebuhu, bruhanje, navzea, vnetje v ustih, kombinacije zdravil na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih bolečina v ustih, zaprtje, dispepsija, suha usta, zvišane vrednosti lipaze, zvišane vrednosti amilaze; zvišan bilirubin v krvi, hipoalbuminemija, s hudo (Child Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan. Kombinacija naj se pri bolnikih s hudo okvaro zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana alanin aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana gama-glutamiltransferaza; jeter uporablja le, če je pričakovana korist večja od tveganja. Za bolnike z okvaro jeter podatkov za kombinacijo lenvatiniba in everolimusa ni na sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije, palmarni eritem, izpuščaj, alopecija; bolečina v hrbtu, artralgija, mialgija bolečina v okončini, voljo. Prilagoditev začetnega odmerka kombinacije zdravil na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh bolečina v mišicah in kosteh; proteinurija, zvišan kreatinin v krvi; utrujenost, astenija, periferni edem. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): dehidracija, B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo (Child Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan v cerebrovaskularni insult; miokardni infarkt, popuščanje srca, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, zmanjšanje iztisne frakcije; kombinaciji z odmerkom everolimusa skladno s priporočilom za bolnike s hudo okvaro jeter navedenim v SmPC za everolimus. Kombinacija naj pljučna embolija; analna fistula, flatulenca, gastrointestinalna perforacija; odpoved jeter, jetrna encefalopatija, holecistitis, abnormalna funkcija se uporablja pri bolnikih s hudo okvaro jeter le, če je pričakovana korist večja od tveganja. Bolniki z okvaro ledvic: Prilagoditev začetnega jeter; hiperkeratoza; odpoved ledvic, okvara ledvic, zvišana sečnina v krvi; splošno slabo počutje. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): perinealni odmerka na podlagi ledvične funkcije pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni absces; infarkt vranice; adrenalna insuficienca; sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, monopareza, tranzitorna ishemična ataka; začetni odmerek 10 mg lenvatiniba enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic glejte SmPC za pembrolizumab ali everolimus. pnevmotoraks; pankreatitis, kolitis; hepatocelularna poškodba/hepatitis; osteonekroza čeljusti; nefrotični sindrom; slabše celjenje. Redki (≥ Glede na posameznikovo prenašanje zdravljenja bodo morda potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov z boleznijo ledvic v končnem 1/10.000 do <1/1.000): sindrom tumorske lize. Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): anevrizme in disekcije stadiju niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri teh bolnikih ni priporočljiva. Starejša populacija: Na podlagi starosti prilagoditev začetnega arterij; ne gastrointestinalna fistula. Zdravljenje v kombinaciji z everolimusom: zelo pogosti (≥ 1/10): trombocitopenija, limfopenija, odmerka ni potrebna. O uporabi pri bolnikih, starih 75 let ali več, je na voljo malo podatkov. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost levkopenija, nevtropenija; hipotiroidizem, zvišan tiroideo stimulirajoči hormon v krvi; hipokalciemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, lenvatiniba pri otrocih, starih od 2 do < 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2 celotnega hiperholesterolemija, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase; nespečnost; glavobol, disgevzija; krvavitev, hipertenzija; disfonija; driska, povzetka glavnih značilnosti zdravila, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Lenvatinib se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 bolečina v prebavilih in trebuhu, bruhanje, navzea, vnetje v ustih, bolečina v ustih, zaprtje, dispepsija, zvišane vrednosti lipaze, zvišane vrednosti let, zaradi pomislekov glede varnosti, ugotovljenih v študijah na živalih Rasa: Na podlagi rase prilagoditev začetnega odmerka ni potrebna. amilaze; hipoalbuminemija, zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana alanin aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi; sindrom Telesna masa, manjša od 60 kg: Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi telesne mase ni potrebna. Za bolnike z RCC s telesno maso, manjšo palmarno plantarne eritrodizestezije, izpuščaj; bolečina v hrbtu, artralgija; proteinurija, zvišan kreatinin v krvi; utrujenost, astenija, periferni od 60 kg, je na voljo malo podatkov o zdravljenju z lenvatinibom v kombinaciji z everolimusom. Stanje zmogljivosti: Razmerja med koristmi in edem. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): okužba sečil; dehidracija, omotica; miokardni infarkt, popuščanje srca, podaljšanje intervala QT na tveganji pri teh bolnikih niso ovrednotili. Način uporabe: namenjen za peroralno uporabo. Kapsule je treba jemati vsak dan približno ob istem elektrokardiogramu; hipotenzija; pljučna embolija, pnevmotoraks; suha usta, flatulenca, gastrointestinalna perforacija; holecistitis, abnormalna času, bodisi s hrano bodisi brez nje. Da bi se izognili ponavljajočemu se izpostavljanju vsebini kapsul, naj skrbniki bolnikov kapsul ne odpirajo. funkcija jeter, zvišana gama-glutamiltransferaza, zvišan bilirubin v krvi; alopecija; mialgija, bolečina v okončini, bolečina v mišicah in kosteh; Kapsule lenvatiniba se lahko pogoltnejo cele z nekaj vode ali se dajejo kot suspenzija, ki se pripravi tako, da se cela kapsula (cele kapsule) odpoved ledvic, okvara ledvic, zvišana sečnina v krvi; splošno slabo počutje. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): perinealni absces; adrenalna dispergira (dispergirajo) v vodi, jabolčnem soku ali mleku. Suspenzija se lahko daje peroralno ali po cevki za hranjenje. Če se suspenzija daje po insuficienca; cerebrovaskularni insult, tranzitorna ishemična ataka; zmanjšanje iztisne frakcije; pankreatitis, analna fistula, kolitis; odpoved jeter, cevki za hranjenje, jo je treba pripraviti z vodo. Če se suspenzija lenvatiniba ne uporabi takoj po pripravi, se ta lahko hrani v pokriti posodi, vendar jetrna encefalopatija; hiperkeratoza; osteonekroza čeljusti; slabše celjenje, ne gastrointestinalna fistula. Redki (≥ 1/10.000 do <1/1.000): obvezno v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C največ 24 ur. Ko se suspenzija vzame iz hladilnika, jo je treba pred uporabo približno 30 sindrom tumorske lize. Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov): anevrizme in disekcije arterij. Zdravljenje v sekund stresati. Če se suspenzija ne uporabi v 24 urah, jo je treba zavreči. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli kombinaciji s pembrolizumabom: zelo pogosti (≥ 1/10): trombocitopenija, limfopenija, levkopenija, nevtropenija; hipotiroidizem, zvišan pomožno snov. Dojenje. POVZETEK POSEBNIH OPOZORIL IN PREVIDNOSTNIH UKREPOV: Hipertenzija: Pri bolnikih, zdravljenih z tiroideo stimulirajoči hormon v krvi; hipokalciemija, hipokaliemija, hipomagneziemija, hiperholesterolemija, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne lenvatinibom, so poročali o hipertenziji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja. Krvni tlak (KT) naj bo pred zdravljenjem z mase; nespečnost; omotica, glavobol, disgevzija; krvavitev, hipertenzija; disfonija; driska, bolečina v prebavilih in trebuhu, bruhanje, navzea, lenvatinibom dobro nadzorovan. Bolnikom s hipertenzijo v anamnezi je potrebno vsaj 1 teden pred zdravljenjem z lenvatinibom uvesti stabilen vnetje v ustih, bolečina v ustih, zaprtje, dispepsija, suha usta, zvišane vrednosti lipaze, zvišane vrednosti amilaze; zvišan bilirubin v krvi, odmerek antihipertenzivne terapije. Anevrizme in disekcije arterij: Pred uvedbo lenvatiniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z hipoalbuminemija, zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana alanin aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi; sindrom palmarno dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme. Ženske v rodni dobi: Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem lenvatiniba in plantarne eritrodizestezije, izpuščaj; bolečina v hrbtu, artralgija, mialgija, bolečina v okončini, bolečina v mišicah in kosteh; proteinurija, zvišan še en mesec po končanem zdravljenju uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo. Proteinurija: Beljakovine v urinu je treba redno spremljati. Če z kreatinin v krvi; utrujenost, astenija, periferni edem. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): okužba sečil; adrenalna insuficienca; dehidracija; miokardni urinskim testnim lističem odkrijemo proteinurijo ≥ 2+, bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Pri bolnikih, ki so infarkt, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu; hipotenzija; pljučna embolija; pankreatitis, kolitis, flatulenca, gastrointestinalna uporabljali lenvatinib, so poročali o primerih nefrotičnega sindroma. V primeru nefrotičnega sindroma je treba zdravljenje z lenvatinibom ukiniti. perforacija; holecistitis, abnormalna funkcija jeter, zvišana gama-glutamiltransferaza alopecija, hiperkeratoza; odpoved ledvic, zvišana sečnina Ledvična odpoved in okvara: Toksičnost za prebavila je treba aktivno obvladovati, da se zmanjša tveganje nastanka okvare ledvic ali odpovedi v krvi; splošno slabo počutje. Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100): perinealni absces; cerebrovaskularni insult, sindrom posteriorne reverzibilne ledvic. Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, je treba prilagoditi začetni odmerek lenvatiniba. Disfunkcija srca: Bolnike je treba spremljati glede encefalopatije, tranzitorna ishemična ataka; popuščanje srca, zmanjšanje iztisne frakcije; pnevmotoraks; analna fistula; odpoved jeter, jetrna kliničnih simptomov ali znakov dekompenzacije srca, ker bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Sindrom encefalopatija, hepatocelularna poškodba in hepatitis; okvara ledvic, nefrotični sindrom; ne-gastrointestinalna fistula, slabše celjenje. Redki (≥ posteriorne reverzibilne encefalopatije (Posterior reversible encephalopathy syndrome ali PRES) / Sindrom reverzibilne posteriorne 1/10.000 do <1/1.000): sindrom tumorske lize. Neznana pogostnost: anevrizme in disekcije arterij. Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje levkoencefalopatije (Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome ali RPLS): Uvesti je treba primerne ukrepe za obvladanje krvnega in ravnanje z zdravilom: Skrbniki bolnikov naj ne odpirajo kapsul, da se bodo izognili ponavljajočemu se izpostavljanju vsebini kapsul. Režim tlaka. Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Hepatotoksičnost: Teste predpisovanja/izdaje: Rp/Spec IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Eisai GmbH, Edmund-Rumpler-Straße 3, 60549 funkcije jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa prva 2 meseca vsaka 2 tedna in nato enkrat na mesec. V primeru Frankfurt am Main, Nemčija. hepatotoksičnosti bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja. Če imajo bolniki hudo okvaro jeter, je treba prilagoditi Za izčrpne informacije o odmerjanju pembrolizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za pembrolizumab. Za izčrpne začetni odmerek lenvatiniba. Arterijske trombembolije: Pri bolnikih, ki so imeli v predhodnih 6 mesecih arterijsko trombembolijo je treba informacije o odmerjanju everolimusa glejte SmPC za everolimus. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske lenvatinib previdno uporabljati. Odločitev o zdravljenju je treba sprejeti na podlagi ocene razmerja med koristmi in tveganji pri posameznem agencije za zdravila. bolniku. Po arterijskem trombotičnem dogodku je treba lenvatinib ukiniti. Krvavitev: V primeru krvavitve bodo mogoče potrebne prekinitve, SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST. Datum priprave: 5/2025; EP-KIS-25-00001 Ewopharma d.o.o. Cesta 24. junija 23 I 1231 Ljubljana-Črnuče T: +386 (0) 590 848 40 I E: info@ewopharma.si Prinašamo inovativne možnosti zdravljenja v 19 evropskih držav www.medis.com 251107 * Viri in literatura: 1. Erbitux® SmPC, December 2024; 2. Bokemeyer C, et al. Future Oncol 2023, Epub.; 3. Kasi PM. Oncologist 2022;27:336–337;4. Vectibix® SmPC, July 2022. Erbitux 5 mg/ml raztopina za infundiranje Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Sestava: En ml raztopine za infundiranje vsebuje 5 mg cetuksimaba in pomožne snovi. Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG1 protitelo. Terapevtske indikacije: Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev EGFR in nemutiranim tipom RAS v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana, kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX in kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana. Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen in v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Zdravilo Erbitux se lahko daje z režimom odmerjanja enkrat na teden ali enkrat na dva tedna. Zdravilo Erbitux 5 mg/ml se daje z intravensko infuzijo, in sicer z infuzijsko črpalko, težnostno kapalno infuzijo ali črpalko za brizgo. Začetni odmerek je treba dati počasi, da se zmanjša tveganje za reakcije, povezane z infuzijo. Kontraindikacije: Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali 4. stopnje) na cetuksimab. Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutiranim tipom RAS ali kadar status RAS ni znan. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah. Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB), med katerimi so bili tudi smrtni primeri. Take bolnike je treba skrbno spremljati. Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika ustrezno zdraviti. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje. Zaradi možnosti pojava znižanja nivoja elektrolitov v serumu se pred in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom priporoča določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije. Takšne bolnike je potrebno skrbno nadzorovati. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini. Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Interakcije: Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal. V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko poveča pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije. V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (XELOX) se lahko poveča pogostnost hude driske. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): hipomagneziemija, povečanje ravni jetrnih encimov, kožne reakcije, blage ali zmerne reakcije povezane z infundiranjem, mukozitis, v nekaterih primerih resen. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): dehidracija, hipokalciemija, anoreksija, glavobol, konjunktivitis, driska, navzeja, bruhanje, hude reakcije povezane z infundiranjem, utrujenost. Posebna navodila za shranjevanje: Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Pakiranje: 1 viala z 20 ml ali 100 ml raztopine. Način in režim izdaje: H-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemska. Datum zadnje revizije besedila: december 2024. Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. O domnevnem neželenem učinku lahko poročate neposredno nacionalnemu centru za farmakovigilanco, na način, kot je objavljeno na spletni strani www.jazmp.si ali na drug.safety.easterneurope@merckgroup.com. Samo za strokovno javnost. SI-ERB-00022; 06/2025 Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana, tel.: 01 5603 800, faks: 01 5603 830, el. pošta: info@merck.si Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: KLJUČ ZA VEČ PRILOŽNOSTI PRI ZDRAVLJENJU Skenirajte QR kodo in izvedite več o osredotočenosti družbe MSD na zdravljenje raka. VAŠIH BOLNIKOV (pembrolizumab, MSD) KEYTRUDA® je odobrena za zdravljenje več kot 30 indikacij rakavih obolenj1 Referenca: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila KEYTRUDA definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 9 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 5 odmerkov po 400 mg na 6 tednov Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. • Terapevtske ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: odraslih in mladostnikov, starih 12 izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot let ali več, z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom; za adjuvantno zdravljenje odraslih in neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejemati zdravila KEYTRUDA kot samostojnega mladostnikov, starih 12 let ali več, z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi; za adjuvantno zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Za lokalno napredovalega raka materničnega vratu morajo bolnice prejeti zdravilo zdravljenje odraslih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni po popolni kirurški KEYTRUDA sočasno s kemoradioterapijo, čemur sledi samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA. Zdravilo KEYTRUDA odstranitvi in kemoterapiji na osnovi platine; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji se lahko daje v odmerku 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljivih zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali toksičnih učinkov ali do 24 mesecev. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe v kombinaciji z bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred lenvatinibom je treba zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s zadržati, odmerek zmanjšati ali prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic lenvatinib, in sicer za kombinacijo s pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; ledvic, bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. • Kontraindikacije: s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. • Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni vključevala platino; za adjuvantno zdravljenje odraslih z rakom ledvičnih celic s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med po nefrektomiji, ali po nefrektomiji in kirurški odstranitvi metastatskih lezij, za zdravljenje odraslih z MSI-H (microsatellite zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, instability-high) ali dMMR (mismatch repair deficient) kolorektalnim rakom v naslednjih terapevtskih okoliščinah: prva linija uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka; zdravljenje neoperabilnega ali metastatskega kolorektalnega raka po prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno predhodnem kombiniranem zdravljenju, ki je temeljilo na fluoropirimidinu; in za zdravljenje MSI-H ali dMMR tumorjev pri oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati odraslih z: napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravljenju, ki je vključevalo platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih obsevanje; neoperabilnim ali metastatskim rakom želodca, tankega črevesa ali biliarnega trakta, pri katerih je bolezen organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s napredovala med ali po vsaj enem predhodnem zdravljenju. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje platino, indicirano za neoadjuvantno zdravljenje, kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. in v nadaljevanju kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni; v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine je kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji s pemetreksedom zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 7631 bolnikih, ki so imeli različne vrste raka, s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne in kemoterapijo na osnovi platine je indicirano za prvo linijo zdravljenja pri odraslih z neoperabilnim neepiteloidnim mase na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas malignim mezoteliomom plevre; v kombinaciji z enfortumab vedotinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja opazovanja znašal 8,5 meseca (v razponu od 1 dneva do 39 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih; kot samostojno zdravljenje je indicirano za neoadjuvantno pembrolizumabom pa so bili utrujenost (31 %), diareja (22 %) in navzea (20 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri zdravljenje operabilnega lokalno napredovalega ploščatoceličnega raka glave in vratu, in v nadaljevanju kot adjuvantno samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni zdravljenje v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega, ter nato kot samostojno zdravljenje učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov pri uporabi pembrolizumaba pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1; v kombinaciji z aksitinibom ali v kombinaciji z lenvatinibom je samega za adjuvantno zdravljenje je znašala 37 % za vse stopnje in 9 % od 3. do 5. stopnje, pri metastatski bolezni pa 25 % indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s za vse stopnje in 6 % od 3. do 5. stopnje. Pri adjuvantnem zdravljenju niso zaznali nobenih novih imunsko pogojenih platino in fluoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali neželenih učinkov. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo, RT ali CRT so ocenili pri 6695 metastatskega raka požiralnika pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10; v kombinaciji s kemoterapijo bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg telesne za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, je indicirano mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: za zdravljenje odraslih z lokalno napredovalim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem navzea (51 %), anemija (50 %), diareja (35 %), utrujenost (35 %), zaprtost (32 %), bruhanje (27 %), zmanjšano število stadiju z visokim tveganjem za ponovitev bolezni; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje lokalno nevtrofilcev (26 %) in zmanjšanje apetita (26 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom znašala 69 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 61 %, pri bolnikih s PD-L1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen; v kombinaciji s karboplatinom in HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija ali RT s kemoterapijo ali brez nje) 80 % in pri paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja primarno napredovalega ali ponovljenega raka endometrija (EC) pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom ali RT s kemoterapijo ali brez nje 79 %, pri bolnikih z rakom odraslih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za zdravljenje napredovalega požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %, pri ali ponovljenega raka endometrija pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem zdravljenju s kemoterapijo, bolnikih s TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 80 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 77 %, pri ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; v bolnicah z rakom materničnega vratu pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez kombinaciji s kemoradioterapijo (zdravljenje z zunanjim obsevanjem, ki mu sledi brahiterapija) je indicirano za zdravljenje bevacizumaba ali v kombinaciji s CRT) 77 % in pri zdravljenju s kemoterapijo z ali brez bevacizumaba ali samostojno s CRT lokalno napredovalega raka materničnega vratu v stadiju III - IVA po FIGO 2014 pri odraslih, ki niso prejeli predhodne 71 %, pri bolnikih z rakom želodca pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez definitivne terapije; v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, je indicirano za zdravljenje trastuzumaba) 74 % in pri kemoterapiji v kombinaciji z ali brez trastuzumaba 68 %, pri bolnikih z rakom biliarnega trakta pri persistentnega, ponovljenega ali metastatskega raka materničnega vratu pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri samostojni kemoterapiji 84 %, pri bolnicah z EC pri izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1; v kombinaciji s trastuzumabom, fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, je kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 59 % in pri samostojni kemoterapiji 46 %, in pri bolnikih z malignim indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-pozitivnega mezoteliomom plevre pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 44 % in pri samostojni kemoterapiji 30 %. adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1; v Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z kombinaciji s fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno lenvatinibom pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, ki so v napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-negativnega adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega kliničnih študijah prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba dvakrat na dan ali z 20 mg prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1; v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom je lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (58 indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega raka biliarnega trakta pri %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %), utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), odraslih. • Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje bruhanje (28 %), zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija (27 %), sindrom z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano preiskavo. Testiranje MSI/MMR: Če je palmarno-plantarne eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %), zaprtost (25 %), mišično-skeletna bolečina navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi MSI-H/dMMR statusa tumorja (23 %), glavobol (23 %) in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo potrditi z validirano preiskavo. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za EC je bilo neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in med samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, ali bolnikih z melanomom, starih 12 let ali več, je uporabo kemoterapije same 73 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z enfortumab vedotinom so ocenili pri 564 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim urotelijskim rakom, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba 1. dan in 1,25 mg/ kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se zdravilo KEYTRUDA uporablja kg enfortumab vedotina 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Na splošno so opazili, da je bila pojavnost neželenih kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Če se učinkov za pembrolizumab v kombinaciji z enfortumab vedotinom višja kot pri samostojnem zdravljenju s zdravilo KEYTRUDA uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z enfortumab vedotinom, je treba zdravilo pembrolizumabom, kar odraža prispevek enfortumab vedotina in daljšega trajanja kombiniranega zdravljenja. Neželeni KEYTRUDA aplicirati po enfortumab vedotinu, kadar sta uporabljena na isti dan. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja učinki so bili na splošno podobni neželenim učinkom, ki so jih opazili pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab ali bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (in do maksimalnega trajanja zdravljenja, če je le to določeno za indikacijo). Pri enfortumab vedotin kot samostojno zdravljenje. Pojavnost makulopapuloznega izpuščaja vseh stopenj je bila 36 % (10 % adjuvantnem zdravljenju melanoma, NSCLC ali RCC je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava od 3. do 4. stopnje), kar je višje, kot je bilo opaženo pri samostojnem zdravljenju s pembrolizumabom. Na splošno so bile nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Za neoadjuvantno in adjuvantno pogostnosti neželenih učinkov višje pri bolnikih, starih ≥ 65 let, v primerjavi z bolniki, starimi < 65 let, predvsem za resne zdravljenje operabilnega NSCLC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in neželene učinke (56,3 % pri bolnikih, starih ≥ 65 let, in 35,3 % pri bolnikih, starih < 65 let) in učinke ≥ 3. stopnje (80,3 % pri sicer 4 odmerke po 200 mg na 3 tedne ali 2 odmerka po 400 mg na 6 tednov ali do napredovanja bolezni, ki izključuje bolnikih, starih ≥ 65 let, in 64,2 % pri bolnikih, starih < 65 let), podobno kot opažanja pri primerjalni kemoterapiji. Za celoten definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o varnosti KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 13 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 7 odmerkov po 400 mg na 6 v primeru uporabe pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezne komponente tednov ali do ponovitve bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja kombiniranega zdravljenja. • Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih z zdravilom KEYTRUDA uporablja samo v bolnišnicah. • Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, kot neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA kot samostojnega 2031 BN Haarlem, Nizozemska. zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje operabilnega lokalno napredovalega HNSCC morajo bolniki prejeti zdravilo KEYTRUDA neoadjuvantno kot samostojno zdravljenje, in sicer 2 odmerka po 200 mg na 3 tedne ali 1 odmerek po 400 mg ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o. nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA v kombinaciji z radioterapijo Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana; tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50 s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega, in sicer 3 odmerki po 200 mg na 3 tedne ali 2 odmerka po 400 mg na 6 tednov, Vse pravice pridržane. Pripravljeno v Sloveniji, 11/2025; SI-KEY-00806 čemur sledi samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA, in sicer 12 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 6 odmerkov po Copyright ©2025 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA and its affiliates. All rights reserved. 400 mg na 6 tednov oziroma do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do Samo za strokovno javnost napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih s H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo samostojnim zdravljenjem z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih v kombinaciji z radioterapijo s sočasnim dajanjem cisplatina ali brez njega za adjuvantno zdravljenje. Za neoadjuvantno in značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na adjuvantno zdravljenje TNBC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in lokalnem sedežu družbe. sicer 8 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 4 odmerke po 400 mg na 6 tednov, ali do napredovanja bolezni, ki izključuje Zdravilo KISQALI® je sedaj odobreno v EU tudi NOVICA, KI JO za uporabo pri bolnicah z zgodnjim HR+/HER2- Z VESELJEM DELITE. rakom dojk.1 Zdravilna učinkovina ribociklib in zdravilo Kisqali se za 107 držav po celem svetu IZDELUJETA V SLOVENIJI. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI® Ime zdravila: Kisqali 200 mg fi lmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zgodnji rak dojk: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze indicirano za adjuvantno zdravljenje bolnikov z zgodnjim rakom dojk, ki je HR pozitiven in HER2 negativen, z velikim tveganjem za ponovitev (za kriterije za izbiro glejte poglavje 5.1 povzetka glavnih značilnosti zdravila). Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi in pri moških je treba zaviralec aromataze uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH). Napredovali ali metastatski rak dojk: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je HR pozitiven in HER2 negativen, in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina. Odmerjanje in način uporabe:Zgodnji rak dojk: 400 mg (dve 200-miligramski tableti) 1x/dan 21 dni, sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Bolniki naj zdravilo jemljejo do zaključka 3-letnega zdravljenja ali do ponovitve bolezni oz. pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zaviralec aromataze je treba jemati p.o. 1x/dan vseh 28 dni ciklusa. Napredovali ali metastatski rak dojk: 600 mg (tri 200-miligramske tablete) 1x/dan 21 dni, sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri uporabi v kombinaciji z zaviralcem aromataze je treba zaviralec aromataze jemati p.o. 1x/dan vseh 28 dni ciklusa, pri uporabi v kombinaciji s fulvestrantom je treba fulvestrant odmerjati i.m. 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato pa 1x/mesec. Prilagajanje odmerkov: Za priporočila glede prekinitve jemanja, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic, pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk in okvaro jeter, ter pri bolnikih z napredovalim ali metastaskim rakom dojk in blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A), prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do < 30 ml/min) je priporočen začetni odmerek 200 mg. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child- Pugh razreda B ali C) je priporočeni začetni odmerek 400 mg. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF < 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan 1. ciklusa, nato kot je klinično indicirano. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s K, Ca, P in Mg) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. Hude kožne reakcije: Poročali so o pojavu toksične epidermalne nekrolize (TEN). Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno reakcijo (na primer progresiven generaliziran kožni izpuščaj, pogosto z mehurji, ali lezijami sluznice), je treba zdravljenje takoj prekiniti. Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis: Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki bi lahko nakazovali na intersticijsko pljučno bolezen/pnevmonitis, in lahko vključujejo hipoksijo, kašelj in dispnejo. Zvišanje kreatinina: Če v času zdravljenja pride do zvišanja vrednosti kreatinina v krvi, je priporočeno izvesti dodatno oceno ledvične funkcije za izključitev okvare ledvic. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 21 dni po prekinitvi zdravljenja. Bolnice, ki jemljejo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4. Če mora bolnik sočasno prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati s 600 mg na 400 mg oz. s 400 mg na 200 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 200 mg/dan, je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Priporočeno je skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Bolniki naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4. Pri sočasnem odmerjanju z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri uporabi odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2x povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. Neželeni učinki pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk (začetni odmerek 400 mg):Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, glavobol, kašelj, navzea, diareja, obstipacija, bolečine v trebuhu, alopecija, utrujenost, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): anemija, trombocitopenija, limfopenija, hipokalciemija, hipokaliemija, zmanjšan apetit, omotičnost, dispneja, intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis, bruhanje, stomatitis, hepatotoksičnost, izpuščaj, pruritus, periferni edemi, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Občasni (≥ 1/1000 do < 1/100): febrilna nevtropenija. Neželeni učinki pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom dojk (začetni odmerek 600 mg): Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, limfopenija, zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja, kašelj, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, dispepsija, alopecija, izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, vrtoglavica, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis, motnje okušanja, hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha usta, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000): multiformni eritem. Neznana pogostnost: toksična epidermalna nekroliza (TEN). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: december 2024. Vir: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. April 2025. Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: maj 2025 | FA-11421185 Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana DVE OBLIKI zdravila 1 Tecentriq (atezolizumab): PODKOŽNA INJEKCIJA: Tecentriq 1875 mg raztopina za injiciranje Bolniki, ki prejemajo intravensko obliko INTRAVENSKA INFUZIJA: atezolizumaba, lahko preidejo na zdravilo Tecentriq v obliki raztopine za injiciranje Tecentriq 840 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, in obratno.1 Tecentriq 1200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. ZDRAVILO TECENTRIQ JE INDICIRANO ZA ZDRAVLJENJE RAZLIČNIH VRST RAKA:1 NEDROBNOCELIČNI DROBNOCELIČNI TROJNO NEGATIVNI UROTELIJSKI HEPATOCELULARNI RAK PLJUČ RAK PLJUČ RAK DOJK KARCINOM KARCINOM Vir: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tecentriq: https://www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_sl.pdf Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Tecentriq Ime zdravila: Tecentriq 840 mg koncentrat za raztopino za infundiranje, Tecentriq 1200 mg koncentrat za raztopino za infundiranje in Tecentriq 1875 mg raztopina za injiciranje. Kakovostna in količinska sestava: 840 mg i.v.: ena 14-ml viala s koncentratom vsebuje 840 mg atezolizumaba. 1200 mg i.v.: ena 20-ml viala s koncentratom vsebuje 1200 mg atezolizumaba. Po redčenju je končna koncentracija razredčene raztopine med 3,2 mg/ml in 16,8 mg/ml. 1875 mg s.c.: ena viala s 15 ml raztopine za injiciranje vsebuje 1875 mg atezolizumaba. 1 ml raztopine vsebuje 125 mg atezolizumaba. Terapevtske indikacije:Urotelijski karcinom (UC): Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim UC, ki: so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi platine ali niso primerni za zdravljenje s cisplatinom in katerih tumorji izražajo PD-L1 v ≥ 5 %. Zgodnji stadij nedrobnoceličnega raka pljuč (NDRP): Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji in kemoterapiji na osnovi platine za odrasle bolnike z NDRP in velikim tveganjem za ponovitev, katerih tumorji izražajo PD-L1 na ≥ 50 % tumorskih celic (TC) in nimajo EGFR mutiranega ali ALK pozitivnega NDRP. Napredovali NDRP: Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim neploščatoceličnim NDRP. Pri bolnikih z EGFR mutiranim ali ALK pozitivnim NDRP je zdravilo Tecentriq v kombinaciji z bevacizumabom, paklitakselom in karboplatinom indicirano le, ko so izčrpana ustrezna tarčna zdravljenja. Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z nab-paklitakselom in karboplatinom indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, ki ni EGFR mutiran ali ALK pozitiven. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim NDRP, pri katerih je PD-L1 izražen na ≥ 50 % TC ali ≥ 10 % imunskih celic (IC), ki infiltrirajo tumor, ter nimajo EGFR mutiranega ali ALK pozitivnega NDRP. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim NDRP, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine. Zdravilo Tecentriq je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim NDRP, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo. Bolniki z EGFR mutiranim ali ALK pozitivnim NDRP morajo pred uvedbo zdravila Tecentriq prejeti tudi tarčna zdravljenja. Drobnocelični rak pljuč (DRP): Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom indicirano v prvi liniji zdravljenja odraslih bolnikov z razsejanim DRP. Trojno negativni rak dojk (TNRD): Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z nab- paklitakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim ali razsejanim TNRD, katerih tumorji izražajo PD-L1 v ≥ 1 % in predhodno še niso prejemali kemoterapije zaradi razsejane bolezni. Hepatocelularni karcinom (HCC): Zdravilo Tecentriq je v kombinaciji z bevacizumabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim ali neresektabilnim HCC, ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Tecentriq morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju raka. Odmerjanje: 840 mg in 1200 mg i.v.: priporočeni odmerek zdravila Tecentriq je 840 mg, danega intravensko na dva tedna, ali 1200 mg, danega intravensko na tri tedne, ali 1680 mg, danega intravensko na štiri tedne. 1875 mg s.c.: priporočeni odmerek je 1875 mg, dan na tri tedne. Kadar zdravilo Tecentriq dajete v kombinaciji, glejte tudi celotne informacije za predpisovanje zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji. Prilagoditev odmerka med zdravljenjem: odmerkov zdravila Tecentriq ni priporočljivo zmanjševati. Zapoznitev odmerka ali prenehanje uporabe glede na neželeni učinek je opisano v SmPC. Način uporabe: Pomembno je preveriti nalepke zdravila in se tako prepričati, da bo bolnik dobil pravo obliko zdravila (intravensko ali subkutano), kot je predpisano. Intravenska oblika zdravila Tecentriq ni namenjena za subkutano uporabo in se jo sme injicirati le intravensko. Infuzij se ne sme dajati kot hiter intravenski odmerek ali bolus. Bolniki, ki trenutno prejemajo intravensko obliko zdravila Tecentriq, lahko preidejo na prejemanje atezolizumaba v obliki raztopine za injiciranje ali obratno. Začetni odmerek intravenske oblike zdravila Tecentriq je treba dati v 60 minutah. Če bolnik prvo infuzijo dobro prenese, je mogoče vse nadaljnje infuzije dati v 30 minutah.Zdravilo Tecentriq 1875 mg raztopina za injiciranje ni namenjeno za intravensko uporabo in se ga sme injicirati le subkutano (v približno 7 minutah v stegno). Kontraindikacije: Preobčutljivost na atezolizumab ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, je bila po prekinitvi atezolizumaba in uvedbi kortikosteroidov in/ali podpornega zdravljenja reverzibilna. Imunsko pogojeni neželeni učinki, povezani z atezolizumabom, se lahko pojavijo po zadnjem odmerku atezolizumaba. Pri sumu na imunsko pogojene neželene učinke je treba opraviti temeljito oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba uporabo atezolizumaba odložiti in uvesti kortikosteroide. Atezolizumab je treba trajno prenehati uporabljati pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 3. stopnje, ki se ponovijo, in pri vseh imunsko pogojenih neželenih učinkih 4. stopnje, z izjemo endokrinopatij, ki jih je mogoče nadzorovati z nadomestnimi hormoni. Podatki iz opazovalnih študij kažejo, da imajo bolniki z obstoječo avtoimunsko boleznijo po zdravljenju z zaviralci imunskih kontrolnih točk lahko povečano tveganje imunsko pogojenih neželenih učinkov v primerjavi z bolniki brez obstoječe avtoimunske bolezni. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov pnevmonitisa ter izključiti druge možne vzroke. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hepatitisa. Vrednosti AST, ALT in bilirubina je treba spremljati pred začetkom zdravljenja z atezolizumabom, redno med zdravljenjem in kot je potrebno glede na klinično oceno. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov kolitisa in endokrinopatij, meningitisa ali encefalitisa, motorične in senzorične nevropatije. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov, ki kažejo na mielitis, akutni pankreatitis, miokarditis, miozitis. Imunsko pogojeni nefritis: bolnike je treba nadzorovati glede sprememb v delovanju ledvic. Bolnike je treba spremljati glede sumov na hude kožne neželene učinke in izključiti druge vzroke. V primeru suma na hude kožne neželene učinke je treba bolnike napotiti k specialistu po nadaljnjo diagnozo in zdravljenje. Pri zdravljenju z atezolizumabom so opažali perikardialne motnje. Pri bolnikih, ki so prejemali atezolizumab, so poročali o hemofagocitni limfohistiocitozi. Pri sumu na HLH je treba trajno prenehati zdravljenje z atezolizumabom in bolnike napotiti k specialistu po nadaljnjo diagnozo in zdravljenje. Z infundiranjem povezane reakcije: pri zdravljenju z atezolizumabom so opažali z infundiranjem povezane reakcije, vključno z anafilaksijo. Pri bolnikih, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 1. ali 2. stopnje, je treba hitrost infundiranja/injiciranja zmanjšati ali zdravljenje/injiciranje prekiniti. Pri bolnikih, ki imajo z infundiranjem povezane reakcije 3. ali 4. stopnje, je treba zdravljenje z atezolizumabom trajno ukiniti. Kartica za bolnika: Zdravnik, ki predpiše zdravilo, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom Tecentriq. Bolniku je treba dati kartico za bolnika in mu naročiti, naj jo ima vedno pri sebi. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja z atezolizumabom niso izvedli. Ker se atezolizumab odstrani iz obtoka s katabolizmom, ni pričakovati presnovnih medsebojnih delovanj med zdravili. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov se je pred uvedbo atezolizumaba treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost atezolizumaba. Vendar pa se sistemske kortikosteroide ali druge imunosupresive lahko uporabi po začetku zdravljenja z atezolizumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Neželeni učinki: Informacije o varnosti atezolizumaba v monoterapiji: najpogostejši neželeni učinki (> 10 %) so bili utrujenost, zmanjšan apetit, izpuščaj, navzea, kašelj, diareja, zvišana telesna temperatura, dispneja, artralgija, srbenje, astenija, bolečina v hrbtu, bruhanje, okužba sečil in glavobol. Varnost intravenske oblike atezolizumaba v kombinaciji z drugimi učinkovinami: najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili anemija, nevtropenija, navzea, utrujenost, alopecija, izpuščaj, diareja, trombocitopenija, zaprtost, zmanjšan apetit in periferna nevropatija. Varnostni profil zdravila Tecentriq raztopina za injiciranje je bil na splošno podoben znanemu varnostnemu profilu intravenske oblike; dodaten neželeni učinek so bile reakcije na mestu injiciranja. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell- Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Za podrobnejše informacije glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Verzija: 2.0/25 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: september 2025 M-SI-00000349(v5.0) DOK A ZI OSVETLJUJEJO POT NAPREJ DOK A ZI OSVETLJUJEJO POT NAPREJ PRI ZDR AVLJENJU PRI ZDR AVLJENJU mCRC V 3L LONSURF + BEVACIZUMAB ZAČRTANA SMER PROTI BOLJŠIM IZIDOM ZA VSE PRIMERNE BOLNIKE: 10,8 meseca mOS in 5,6 meseca mPFS, s pomembnimi koristmi ne glede na klinične značilnosti bolnikov1 9,3 meseca do poslabšanja ECOG PS in kakovosti življenja v primerjavi z zdravilom LONSURF v monoterapiji1 Obvladljiv varnostni profil1 in podatki iz klinične prakse so skladni s podatki iz študije SUNLIGHT1-6 trifluridin/tipiracil Usmerjen v 3L: tretja linija zdravljenja; ECOG PS: stanje zmogljivosti po lestvici vzhodne kooperativne onkološke skupine (Eastern Cooperative Oncology Group); mCRC: metastatski kolorektalni rak; mOS: mediana celokupnega preživetja; mPFS: mediana preživetja brez napredovanja bolezni. Literatura: 1. Prager GW et al. N Engl J Med 2023;388(18):1657-1667; 2. Martinez Lago N et al. SEOM 2024 Poster Sesion; 3. Trovato G et al. Ann Oncol 2024;35(suppl_1):S45; 4. Koumarianou A et al. Ann Oncol 2024;35(suppl_1):S42-S43; 5. Voutsadakis IA. Curr Oncol 2023;30(6):5227-5239; 6. Kagawa Y et al. ESMO Open 2023;8(4):101614. Družba Servier ima licenco družbe Taiho za zdravilo Lonsurf®. Pri globalnem razvoju zdravila sodelujeta obe družbi in ga tržita na svojih določenih področjih. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila: Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete in Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete SESTAVA*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg trifluridina in 6,14 mg tipiracila (v obliki klorida). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg trifluridina in 8,19 mg tipiracila (v obliki klorida). TERAPEVTSKE INDIKACIJE*: V kombinaciji z bevacizumabom za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so prejeli dva predhodna režima zdravljenja raka, vključno s kemoterapijo na osnovi fluoropirimi- dina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in/ali zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor). V monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci VEGF in zaviralci EGFR. V monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca, vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemski- ma režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE*: Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih je 35 mg/m2/odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28dnev- nega cikla zdravljenja, najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (20 mg/m2/odmerek dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Odmerek, izračunan glede na telesno površino, ne sme preseči 80 mg/odmerek. Možne prilagoditve odmerka glede na varnost in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku: dovoljena so zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (oz. 15 mg/m2/odmerek dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno. Kadar se zdravilo Lonsurf uporablja v kombinaciji z bevacizumabom za zdravljenje metastatskega KRR, je odmerek bevacizumaba 5 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna. KONTRAINDI- KACIJE*: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI*: Supresija kostnega mozga: Pred uvedbo zdravljenja in po potrebi za spremljanje toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko. Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov < 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi morebitnih okužb, uvesti je treba ustrezne ukrepe, kot je klinično indicirano. Toksičnost za prebavila: Potrebna je uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je klinično indicirano. Če je potrebno, prilagodite odmerke. Ledvična okvara: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s končno stopnjo ledvične bolezni. Bolnike z ledvično okvaro je potrebno med zdravljenjem skrbno spreml- jati; bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati. Jetrna okvara: Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva. Proteinurija: Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Pomožne snovi: Zdravilo vsebuje laktozo. INTERAKCIJE*: Previdnost: Zdravila, ki medsebojno delujejo z nukleozidnimi prenašalci CNT1, ENT1 in ENT2, za- viralci OCT2 ali MATE1, substrati humane timidin-kinaze (npr. zidovudin), hormonski kontraceptivi. PLODNOST*. Bolnikom, ki želijo spočeti otroka, je treba svetovati, da se odločijo za svetovanje o reprodukciji ter shranjevanje jajčnih celic oz. sperme z zamrzovanjem pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lonsurf. NOSEČNOST IN DOJENJE*: Ni priporočljivo. KONTRACEPCIJA*: Ženske in moški morajo uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po za- ključku zdravljenja. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE IN UPRAVLJANJA STROJEV*: Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje. NEŽELENI UČINKI*: Zelo pogosti: nevtropenija, levkopenija, anemija, trombo- citopenija, zmanjšan apetit, diareja, navzea, bruhanje, utrujenost, stomatitis. Pogosti: okužba spodnjih dihal, okužba, febrilna nevtropenija, limfopenija, hipoalbuminemija, disgevzija, omotica, glavobol, hipertenzija, dispneja, bolečina v trebuhu, zaprt- je, razjede v ustih, bolezni ustne votline, hiperbilirubinemija, izpuščaj, artralgija, mialgija, alopecija, pruritus, suha koža, proteinurija, pireksija, edem, vnetje sluznice, splošno slabo počutje, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zmanjšanje telesne mase. Občasni: okužba žolčevoda, gripa, okužba sečil, gingivitis, herpes zoster, okužba s kandido, bakterijska okužba, nevtropenična sepsa, okužba zgornjih dihal, konjunktivitis, bolečina zaradi raka, pancitopenija, monocitope- nija, eritropenija, levkocitoza, monocitoza, dehidracija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, hiponatriemija, hipokalciemija, anksioznost, nespečnost, periferna nevropatija, nevrotoksičnost, parestezija, letargija, vrtoglavica, angina pektoris, aritmija, palpitacije, hipotenzija, vročinski oblivi, pljučna embolija, disfonija, epistaksa, izcedek iz nosu, kašelj, krvavitev v prebavilih, ileus, kolitis, gastritis, moteno praznjenje želodca, abdominalna distenzija, analno vnetje, dispepsi- ja, gastroezofagealna refluksna bolezen, glositis, bolezen zob, siljenje na bruhanje, flatulenca, hepatotoksičnost, sindrom palmarne-plantarne eritrodisestezije, urtikarija, akne, hiperhidroza, bolezni nohtov, bolečina v kosteh, mišična oslabelost, mi- šični krči, bolečina v okončinah, ledvična odpoved, motnje mikcije, hematurija, motnje menstruacije, poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja, bolečina, občutek spremembe telesne temperature, neugodje v okončinah, zvišanje kreatinina v krvi, povečanje mednarodnega umerjenega razmerja (INR), zvišanje sečnine v krvi, zvišanje laktatne dehidrogenaze v krvi, zvišanje C-reaktivnega proteina, zmanjšan hematokrit. Redki: infekcijski enteritis, tinea pedis, septični šok, granulocitopenija, putika, hipernatriemija, pekoč občutek, disestezija, hiperestezija, hipoestezija, sinkopa, katarakta, suho oko, zamegljen vid, diplopija, zmanjšana ostrina vida, neugodje v ušesu, embolija, orofaringealna bolečina, plevralni izliv, ascites, akutni pankre- atitis, subileus, slab zadah, bukalni polip, hemoragični enterokolitis, krvavitev dlesni, ezofagitis, parodontalna bolezen, proktalgija, refluksni gastritis, razširitev žolčnih vodov, mehur, eritem, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, luščenje kože, ote- kanje sklepov, neinfektivni cistitis, levkociturija, kseroza, podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, znižanje celokupnih proteinov. Post-marketinške izkušnje: intersticijska bolezen pljuč. PREVELIKO ODMERJANJE*: Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom. Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga. FARMAKODINAMIČNE LASTNOSTI*: Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59. Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timi- din-fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid. Po privzemu v rakave celice timidin-kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako preprečuje celično prolife- racijo. TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid. PAKIRANJE*: 20 filmsko obloženih tablet. NAČIN PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francija. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/16/1096/001 (Lonsurf 15 mg/6,14 mg), EU/1/16/1096/004 (Lonsurf 20 mg/8,19 mg). Datum zadnje revizije besedila: julij 2023. *Pred predpisovanjem pre- berite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila in podrobnejše informacije so na voljo pri: Servier Pharma d.o.o., Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana. LON AD2 C1 2025-26: Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: november 2025. ZDAJ ODOBRENO: Zdravilo Fruzaqla® za predhodno zdravljeni mRDČD Nova možnost zdravljenja za bolnike z mRDČD: ® zdravilo Fruzaqla odobreno za mRDČD, ne glede na status mutacije Zdravilo Fruzaqla® : tarčno zdravljenje, 1-4 V študiji FRESCO-2 se je z zdravilom Fruzaqla® (frukintinib) + najboljšo podporno oskrbo znatno podaljšalo celokupno preživetje v primerjavi s placebom + najboljšo podporno oskrbo (7,4 v primerjavi s 4,8 meseca; 2,6 meseca razlike); HR = 0,66 (95 % IZ: 0,55–0,80); P < 0,0001.1 IZ = interval zaupanja; HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio). Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce prosimo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. INDIKACIJA Zdravilo Fruzaqla je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno zdravljeni z razpoložljivimi standardnimi oblikami zdravljenja, vključno s kemoterapijami na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor), ter pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju s trifluridin/tipiracilom ali regorafenibom ali ki takega zdravljenja ne prenašajo. mRDČD = metastatski kolorektalni rak 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Fruzaqla, julij 2025. 2. Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al; FRESCO-2 Study Investigators. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53. 3. Li J, Qin S, Xu R, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. 4. Sobrero A, Dasari A, Lonardi S, et al. Health-related quality of life (HRQoL) associated with fruquintinib in the global phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled FRESCO-2 study. Plakat, predstavljen na: simpoziju o raku prebavil Ameriškega združenja za klinično onkologijo (ASCO), 19.–21. januar 2023, San Francisco, Kalifornija. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) je na voljo na https://www.ema.europa.eu/sl/documents/product-information/fruzaqla-epar-product-information_sl.pdf. Avtorske pravice © 2025 Takeda Pharmaceutical Company Limited. Vse pravice pridržane. Takeda in logotip Takeda sta zaščiteni blagovni znamki družbe Takeda Pharmaceutical Company Limited, FRUZAQLA® in logotip Fruzaqla pa sta zaščiteni blagovni znamki družbe HUTCHMED Group Enterprises Limited; vse navedene blagovne znamke se uporabljajo na podlagi licence. Samo za strokovno javnost. Takeda Pharmaceuticals d.o.o. Koda materiala: C-APROM/SI/FRZ/0012 Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana, Slovenija, tel.: 059 082 480, email: info-si@takeda.com, www.takeda.si Datum priprave: november 2025 SKRAJŠANI POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA FRUZAQLA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Ime zdravila: FRUZAQLA 1 mg trde kapsule, FRUZAQLA 5 mg trde kapsule Kakovostna in količinska sestava: Ena trda kapsula vsebuje 1 mg frukintiniba. Terapevtske indikacije: Zdravilo FRUZAQLA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR), ki so bili predhodno zdravljeni z razpoložljivimi standardnimi oblikami zdravljenja, vključno s kemoterapijami na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Fa- ctor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor), ter pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju s trifluri- din/tipiracilom ali regorafenibom ali ki takega zdravljenja ne prenašajo. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje: Priporočeni odmerek frukintiniba je 5 mg (ena 5 mg kapsula) enkrat dnevno ob približno istem času vsak dan za 21 zaporednih dni, čemur sledi 7dnevno obdobje brez zdravljenja, kar tvori popoln cikel 28 dni. Tra- janje zdravljenja Zdravljenje s frukintinibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Izpuščeni odmerki ali bruhanje Če od takrat, ko bi moral bolnik vzeti odmerek, mine manj kot 12 ur, naj ga vzame, naslednji odmerek pa vzame, kot je načrtovano. Če od takrat, ko bi moral bolnik vzeti odmerek, mine več kot 12 ur, naj ga izpusti, naslednji odmerek pa vzame, kot je načrtovano. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, odmerka ne sme ponovno vzeti v istem dnevu, temveč naslednji dan nadaljuje z običajnim odmerjanjem, kot je predpisano. Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov Odmerek je treba prilagoditi na osnovi podatkov o varnosti in prenašanju. Zdravljenje s frukintinibom je treba trajno ukiniti pri bolnikih, ki ne prenesejo odmerka 3 mg enkrat na dan. Priporočeni razpored zmanjševanja odmerka zaradi neželenih učinkov je podan v preglednici 1 SmPC-ja. Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov so podane v preglednici 2 SmPC-ja. Posebne populacije Okvara ledvic Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Okvara jeter Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Uporaba zdravila FRUZAQLA pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva, ker zdravila FRUZAQLA pri tej populaciji niso preučevali. Starejši Pri bolnikih, starih 65 let ali več, odmerka ni treba prilagajati. Pediatrična populacija Zdravilo FRUZAQLA ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo metastatskega kolorektalnega raka. Način uporabe Zdravilo FRUZAQLA je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je mogoče jemati s hrano ali brez nje in jih je treba pogoltniti cele. Kapsul se ne sme žvečiti, raztapljati ali odpirati, saj potencialni učinki teh sprememb niso znani. Kon- traindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Hipertenzija Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o hipertenziji, vključno s hipertenzivno krizo. Obstoječa hipertenzija mora biti spremljana in ustrezno urejena v skladu s standardno zdrav- niško prakso pred začetkom zdravljenja s frukintinibom. Hipertenzijo je treba zdraviti z antihipertenzivi in prilagoditi odmerek frukintiniba, če je potrebno. Frukintinib je treba trajno ukiniti pri hipertenziji, ki je ni mogoče urediti z antihipertenzivnem zdravljenjem, ali pri bolnikih s hipertenzivno krizo. Hemoragični dogodki Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o hemoragičnih dogodkih, vključno z dogodki v gastrointestinalnem (GI) traktu. Pri bolnikih po zdravljenju s frukintinibom so poročali o resnih krvavitvah in v nekaterih primerih o krvavitvah s smrtnim izidom. Pri bolnikih s tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki, ki se zdravijo z antikoa- gulanti ali sočasno uporabljajo druga zdravila, ki povečujejo tveganje za krvavitve, je treba spremljati hematološke in koagulacijske profile v skladu s standardno zdrav- niško prakso. V primeru hude krvavitve, pri kateri je potrebna takojšnja zdravniška pomoč, je treba uporabo frukintiniba trajno ukiniti. Gastrointestinalna perforacija Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije, vključno z dogodki s smrtnim izidom. Med zdravljenjem s frukintinibom je treba bolnike redno spremljati glede simptomov gastrointestinalne perforacije. Pri bolnikih, pri katerih nastane gastrointestinalna perforacija, je treba frukintinib trajno ukiniti. Proteinurija Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o dogodkih proteinurije. Pred uvedbo in med zdravljenjem s frukintinibom je treba spremljati proteinurijo v skladu s standardno zdravniško prakso. Če se z merilnimi paličicami za urin odkrije proteinurijo ≥ 2 g / 24 ur, bo morda potrebna prekinitev, prilagoditev ali ukinitev odmerjanja. Frukintinib je treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije nefrotski sindrom. Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezi- je (PPES) PPES je dermatološki neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali. Če se odkrijejo kožne reakcije stopnje ≥ 2, bo morda potrebna prekinitev, prilago- ditev ali ukinitev odmerjanja. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) V kliničnih študijah so poročali o PRES pri 1 bolniku (0,1 %), zdravljenim s frukin- tinibom. PRES je redka nevrološka bolezen, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnimi napadi, letargijo, zmedenostjo, spremembami duševnega delovanja, slepoto in drugimi motnjami vida ali nevrološkimi motnjami, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES je treba potrditi s slikanjem možganov, po možnosti s slikanjem z magnetno resonanco (MRI). Pri bolnikih, pri katerih se razvije PRES, se priporoča ukinitev frukintiniba, skupaj z ureditvijo hipertenzije in podpornim zdravljenjem drugih simptomov. Slabše celjenje ran V kliničnih študijah so pri 1 bolniku (0,1 %), zdravljenim s frukintinibom, poročali o slabšem celjenju ran. Priporočeno je, da bol- niki prekinejo jemanje frukintiniba najmanj 2 tedna pred kirurških posegom. Z jemanjem frukintiniba se ne sme nadaljevati najmanj 2 tedna po kirurškem posegu, kot je klinično indicirano, ko obstajajo dokazi o primernem celjenju ran. Arterijski in venski trombembolični dogodki Priporočljivo je, da zdravljenja s frukintinibom ne uve- dete pri bolnikih z anamnezo trombemboličnih dogodkov (vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo) v zadnjih 6 mesecih ali anamnezo možganske kapi in/ali tranzitorne ishemične atake v zadnjih 12 mesecih. Če obstaja sum na arterijsko trombozo, je treba frukintinib takoj ukiniti. Pomožne snovi 1 mg kapsule frukinti- niba vsebujejo barvilo tartrazin (E 102) in barvilo sončno rumeno FCF (E 110), ki lahko povzročita alergijske reakcije. 5 mg kapsule frukintiniba vsebujejo barvilo alura rdeče AC (E 129), ki lahko povzroči alergijske reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko frukintiniba Induktorji CYP3A Sočasno dajanje frukintiniba z rifampicinom (močan induktor CYP3A) 600 mg enkrat na dan je zmanjšalo AUC inf frukintiniba za 65 % in Cmax za 12 %. Sočasni uporabi frukintiniba z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A se je treba izogibati. Zaviralci CYP3A Sočasno dajanje frukintiniba z itrakonazolom (močan zaviralec CYP3A) 200 mg dvakrat na dan ni povzročilo klinično pomembnih sprememb v površini pod krivuljo koncentracija-čas (AUC-area under the con- centration-time curve) in Cmax frukintiniba. Med sočasno uporabo z zaviralci CYP3A prilagajanje odmerka frukintiniba ni potrebno. Sredstva, ki zmanjšujejo želodčno kislino Sočasno dajanje frukintiniba z rabeprazolom (zaviralec protonske črpalke) 40 mg enkrat na dan ni povzročilo klinično pomembnih sprememb v površini pod krivuljo AUC frukintiniba. Med sočasno uporabo s sredstvi, ki zmanjšujejo želodčno kislino, prilagajanje odmerka frukintiniba ni potrebno. Vpliv frukintiniba na farma- kokinetiko drugih zdravil Zdravila, ki so substrati P-glikoproteina (Pgp) Sočasno dajanje enega odmerka dabigatran eteksilata 150 mg (substrat Pgp) z enim odmerkom frukintiniba 5 mg je zmanjšalo AUC dabigatrana za 9 %. Med sočasno uporabo s frukintinibom prilagajanje odmerka substratov Pgp ni priporočljivo. Zdravila, ki so substrati proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP) Sočasno dajanje enega odmerka 10 mg rosuvastatina (substrat BCRP) z enim odmerkom 5 mg frukintiniba je zmanjšalo AUC rosuvastatina za 19 %. Med sočasno uporabo s frukintinibom prilagajanje odmerka substratov BCRP ni priporočljivo. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo visokoučinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 2 tedna po zadnjem odmerku frukintiniba. Nosečnost Kliničnih podatkov o uporabi frukintiniba pri nosečnicah ni.Na podlagi mehanizma delovanja bi frukintinib po- tencialno lahko škodoval plodu. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje, vključno z malformacijami ploda. Zdravila FRUZAQLA ne smete upo- rabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s frukintinibom. Če se frukintinib uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem, ji je treba pojasniti možno tveganje za plod. Dojenje Varne uporabe frukintiniba med dojenjem niso dokazali. Ni znano, ali se frukintinib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Podatkov o izločanju frukintiniba z živalskim mlekom ni. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem in še 2 tedna po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. Plodnost Podatkov o vplivu frukintiniba na plodnost pri ljudeh ni. Rezultati študij na živalih kažejo, da frukintinib lahko vpliva na plodnost pri samcih ali samicah. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so hipertenzija (49,3 %), anoreksija (35,6 %), proteinurija (35,5 %), PPES (34,6 %), hipotiroidizem (32,4 %), disfonija (28,6 %), diareja (26,3 %) in astenija (24,5 %). Najpogostejša neželena učinka stopnje ≥ 3 sta hipertenzija (19,1 %) in PPES (8,3 %). Najpogostejši resni neželeni učinki so gastrointestinalna krvavitev (1,5 %), pljučnica (1,5 %), hipertenzija (1,5 %) in gastrointestinal- na perforacija (1,3 %). Pogostnost ukinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je 7,6 %. Najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil v ukinitev zdravljenja, je proteinurija (1,6 %). Pogostnost zmanjševanja odmerka zaradi neželenih učinkov je 20,5 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do zmanjšanja odmerka, so PPES (6,4 %), hipertenzija (3,7 %) in proteinurija (3,4 %). Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so se pojavili pri vsaj 10 % oseb v skupini z zdravilom FRUZAQLA, so bili: trombo- citopenija, hipotiroidizem, anoreksija, hipertenzija, disfonija, driska, stomatitis, zvišana raven aspartat aminotransferaze, zvišana raven celokupnega bilirubina, zve- čana vrednost alanin aminotransferaze, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, mišično-skeletno nelagodje, artralgija, proteinurija, astenija, izčrpanost. Pogo- sti neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1/100 do < 1/10 oseb v skupini z zdravilom FRUZAQLA, so bili: pljučnica, okužba zgornjih dihal, bakterijske okužbe, levkopenija, nevtropenija, hipokaliemija, epistaksa, bolečina v grlu, gastrointestinalna krvavitev, gastrointestinalna perforacija, povečane koncentracije encimov trebušne slinavke, bolečine v ustni votlini, izpuščaj, vnetje sluznice. Občasni neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 1/1000 do < 1/100 oseb v skupini z zdravilom FRUZAQLA, so bili: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, pankreatitis, holecistitis, slabše celjenje ran. Preveliko odmerjanje: Najvišji odmerek frukintiniba, ki so ga proučevali v klinič- nih študijah, je bil 6 mg na dan. Učinki prevelikega odmerjanja frukintiniba niso znani in ni znanega antidota za preveliko odmerjanje frukintiniba. V primeru prevelike- ga odmerjanja prekinite dajanje frukintiniba, izvedite splošne podporne ukrepe in opazujte, dokler ni dosežena klinična stabilizacija. Za podroben profil neželenih učinkov zdravila FRUZAQLA glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Zdravstvene delavce se spodbuja k poročanju o vsakem sumu neželenih učinkov tudi na e-pošto imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: AE.SVN@takeda.com Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalnem vsebniku za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch, Blocks 2 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Irska; medinfoEMEA@takeda.com Predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharmaceuticals d.o.o., Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana, Slovenija, Tel:.+386 (0) 59082480 Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/24/1827/001, EU/1/24/1827/002 Datum priprave skrajšanega povzetka: julij 2025 Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/