I-163
Strokovni prispevek/Professional article
POJAV PROTITELES ZA FAKTOR VIII PRI
STAREJŠEM BOLNIKU Z LAHKO OBLIKO
HEMOFILIJE A
THE APPEARANCE OF THE INHIBITORS TO FACTOR VIII IN AN ELDER PATIENT WITH
MILD HAEMOPHILIA A
Barbara Faganel, Peter Černelč
Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-11; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 163–4
Key words: haemophilia; inhibitors; immune tolerance;
desmopressin
Abstract – Background. The inhibitors to F VIII are unusual
in case of a mild haemophilia because the replacement
therapy is seldom necessary. In case of severe trauma, when
prolonged replacement therapy of F VIII is needed, the
appearance of the inhibitors is more frequent. The mild form
of the disease becomes a severe one and the haemorrhages
are frequent.
Patient and methods. In case of our patient with mild form of
haemophilia, the inhibitors to F VIII developed after pro-
longed replacement therapy for treatement of subdural
haemorrhage. In the article we describe recurrent haemorrha-
ges and treatement of them with FEIBA and rF VIIa.
Conclusions. Due to poor compliance of an elder patient we
didn’t decide to treat the inhibitors for F VIII actively.
Ključne besede: hemofilija; protitelesa; imunska toleranca;
dezmopresin
Izvleček – Izhodišča. Protitelesa za F VIII se pri bolniku z
lahko obliko hemofilije zelo redko pojavijo, saj je nadomest-
no zdravljenje s F VIII običajno le redko potrebno. V primeru
hujše poškodbe, ko je potrebno dolgotrajnejše zdravljenje s F
VIII, pa se protitelesa lahko pojavijo. Tako lahka oblika bole-
zni postane težka in poteka s ponavljajočimi se krvavitvami.
Bolniki in metode. Pri našem bolniku z lahko obliko bolezni
so se protitelesa za F VIII pojavila po daljšem nadomestnem
zdravljenju subduralne krvavitve. Opisujemo ponavljajoče
se krvavitve in zdravljenje teh s FEIBO in rF VIIa.
Zaključki. Za aktivno zdravljenje protiteles za F VIII se zaradi
slabšega sodelovanja starejšega bolnika nismo odločili.
Uvod
Krvavitev pri bolniku s hemofilijo zdravimo nadomestno z re-
kombinantnim ali virusno inaktiviranim plazemskim F VIII (he-
mofilija A) oz. F IX (hemofilija B). Posledica tovrstnega zdrav-
ljenja je lahko razvoj aloprotiteles (inhibitorjev) proti faktorju
VIII (1).
Protitelesa proti F VIII/IX so protitelesa razreda IgG, ki nevtra-
lizirajo prokoagulacijsko aktivnost F VIII/IX. Pojavijo se pri 5
do 15% bolnikov s hemofilijo A (2) in pri 1 do 3% bolnikov s
hemofilijo B (1), največkrat v prvih letih zdravljenja. Redkeje
se pojavijo protitelesa kasneje, večinoma po intenzivnem na-
domestnem zdravljenju večje krvavitve.
Na pojav protiteles vpliva več dejavnikov, med katerimi izsto-
pajo stopnja hemofilije in s tem povezana poraba nadomest-
nega koncentrata faktorja, starost (v 75% se pojavijo pred do-
polnjenimim 30. letom starosti), genetična predispozicija (in-
verzija introna 22, HLA fenotip), antigenost nadomestnega
zdravljenja s faktorji (rF VIII /F IX) in rasa (pogosteje med
črnci) (1–3).
Prikaz bolnika
75-letnega bolnika z lahko obliko hemofilije A (F VIII 5,3%), ki je v
zadnjih letih zaradi krvavitev iz dlesni, izdrtja zob, udarca v glavo, kr-
vavitve v stegno in koleno prejel skupno 37.786 internacionalnih enot
(IE) F VIII, so marca 2002 operirali na Travmatološki kliniki KC v Ljub-
ljani zaradi subduralnega hematoma, ki se je razvil po padcu na gla-
vo. Trepanacijo so opravili ob nadomeščanju F VIII, tako da so
vzdrževali raven F VIII na 100%. Skupno je prejel 33.500 IE F VIII.
Teden dni po odpustu s Travmatološke klinike smo bolnika sprejeli
na KO za hematologijo zaradi glavobola in nevrološke simptomati-
ke z zmedenostjo in levostransko hemiparezo. CT glave je pokazal
ponoven razvoj subduralnega hematoma znotraj starega. Uvedli smo
nadomestno zdravljenje s F VIII za vzdrževanje hemostatske ravni F
VIII na 100%. Kontrolni preskusi strjevanja krvi naslednje jutro so
pokazali podaljšan aktivirani protrombinski čas (aPTČ), raven F VIII
pa je bila nizka (pod 1%). Tudi nevrološka simptomatika ni izzvene-
vala. Zaradi suma na pojav protiteles proti F VIII smo z zdravljenjem
s F VIII prenehali in uvedli rekombinantni faktor VII (rF VIIa – Novo-
seven) v odmerku 30 µg/kg telesne mase na 3 ure. Določili smo tudi
titer protiteles, ki je znašal 11 BE (Bethesda enot). Ob takem zdravlje-
nju je klinična simptomatika počasi izzvenela. Bolnika smo po 13
dneh zdravljenja odpustili domov z navodili za izogibanje situaci-
jam, pri katerih bi lahko prišlo ponovno do poškodbe. V naslednjih
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-163–4
I-164 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
šestih mesecih smo bolnika še sedemkrat zdravili v bolnišnici, in si-
cer zaradi krvavitev v desni del prsnega koša, levo zapestje in podla-
ket, levo stegno, levi del prsnega koša, desno stegno ponovno levo
stegno, ter levo koleno. Kot prvo pomoč na urgenci je pred spreje-
mom na oddelek nekajkrat prejel bolus 3500 IE F VIII. Krvavitve smo
na oddelku sprva uspešno zaustavljali z rF VIIa v odmerku 30 µg/kg
telesne mase sprva na 3, nato na 4 in kasneje na 6 ur do zaustavitve
krvavitve. Kasneje smo prešli na zdravljenje s koncentratom aktivi-
ranih faktorjev protrombinskega kompleksa (FEIBA) v odmerku 50–
100 E/kg telesne mase/12h. Tudi s tem pripravkom smo krvavitve
uspešno zaustavili. Poleg nadomeščanja faktorjev strjevanja krvi smo
prizadeti del telesa imobilizirali in hladili z ledom. Po zaustavitvi kr-
vavitve smo začeli s fizioterapijo za čim boljšo povrnitev funkcije
sklepa. Ob vsakem zdravljenju smo določali poleg običajnih pre-
iskav za strjevanje krvi in ravni F VIII tudi titer protiteles.
Razpravljanje
Pojav protiteles proti F VIII/IX razreda IgG, ki zavirajo delova-
nje F VIII/IX, je najresnejši zaplet zdravljenja hemofilije. Poja-
vijo se pri hemofiliji A težke stopnje v 10–15% (2), pri hemo-
filiji B težke stopnje pa v 3–5% (1), največkrat v prvih letih
zdravljenja.
Prisotnost protiteles proti F VIII /IX klinične slike hemofilije, tj.
mesta, pogostnosti in stopnje krvavitev ne spremeni (4). Nanje
pomislimo, ko krvavitve z običajnim odmerkom koncentrata F
VIII/IX ne moremo zaustaviti, kajti prisotnost že 1 BE protiteles
na ml krvi zmanjša koncentracijo F VIII za polovico (3).
Obravnavanje bolnikov s protitelesi proti F VIII/IX je usmerje-
no na odpravo protiteles ali t.i. imunsko toleranco (IT) in za-
ustavljanje krvavitev.
Uspeh IT je odvisen od jakosti in vrste posameznikovega imun-
skega odziva, tj. titra protiteles in inhibicijskega odgovora (5).
Protitelesa proti F VIII/IX se merijo s poskusi Bethesda, titri pro-
titeles pa se izražajo v Bethesda enotah (BE). Ena BE je oprede-
ljena kot količina protiteles, ki inaktivira polovico F VIII/IX v
mešanici plazme s protitelesi in zbrane normalne človeške pla-
zme pod posebnimi pogoji (2, 6). Bolnike razdelimo glede na
titer protiteles v dve kategoriji: v tiste z velikim in tiste malim ti-
trom inhibitorjev. Večinoma gre za visoko odzivne (t. i. high re-
sponderje), kar pomeni, da se protitelesa proti F VIII/IX pojavi-
jo po nekaj dneh izpostavitve eksogenemu koncentratu faktor-
ja. Odziv je hiter, z viškom v okviru enega meseca (3).
Odpravljanje protiteles proti F VIII/IX poteka po več preiz-
kušenih načinih in je najuspešnejše, če začnemo zdraviti takoj
po njihovem pojavu. Čim manj namreč dobi bolnik koncentra-
ta F VIII po pojavu protiteles, tem hitrejši in zanesljivejši je
uspeh tega postopka. Najbolj sta uveljavljena dva pristopa.
Prvi pristop ali t. i. Bonnski protokol je: dajanje F VIII 100 IE/
kg/12 ur do odsotnosti protiteles, kar lahko traja nekaj mese-
cev ali celo od enega do treh let. V tem obdobju uporabljamo
za preprečitev akutnih krvavitev neaktivirani oz. aktivirani kon-
centrat protrombinskega kompleksa PCC/APCC. Nato daje-
mo F VIII naprej trikrat tedensko. Visoka cena omejuje širšo
uporabo tega učinkovitega načina zdravljenja. Protokol z manj-
šimi odmerki F VIII (25 IE/kg vsak drugi dan) je tudi učinkovit,
vendar pri velikih koncentracijah protiteles le izjemoma.
Z drugim pristopom ali tako imenovanim protokolom Malmö
protitelesa proti F VIII oz. IX pri koncentraciji nad 10 BE naj-
prej zmanjšamo z imunoadsorpcijo na protein A sefarozo, na-
to pa dajemo ciklofosfamid per os 8–10 dni v odmerku 2–3
mg/kg telesne mase in F VIII/IX 3 tedne v odmerku za
vzdrževanje ravni F VIII/IX nad 40%. Poleg tega dajemo od
4. dne še 5 dni IgG i.v. v odmerku 0,4 g/kg telesne mase. Včasih
moramo ves postopek čez 2–3 tedne ponoviti. Nato dajemo F
VIII še preventivno 2- do 3-krat tedensko (7, 8).
Ne glede na to, ali uvedemo IT, pa je potrebno zdraviti krvavit-
ve. Namesto zdravljenja z eksogenim F VIII/IX, ki postane pri
bolnikih s protitelesi proti F VIII/IX, z izjemo tistih z zelo majh-
no koncentracijo, neučinkovito, uporabljamo pripravke, ki vse-
bujejo obvodne dejavnike hemostatske kaskade. To so: svinj-
ski F VIII (Hyate-C), PCC (Proplex-T), aktivirani PCC (FEIBA)
in rekombinantni F VII (Novoseven) (9).
Za svinjski koncentrat F VIII se odločimo, če koncentracija pro-
titeles proti človeškemu F VIII presega 5–10 BE in če koncen-
tracija protiteles za svinjski F VIII ne presega 10–15 BE (10).
Pri veliki koncentraciji oziroma veliki odzivnosti protiteles proti
F VIII/IX so pri akutnih krvavitvah v sklep v 48 do 64% uspešni
neaktivirani (PCC) oz. aktivirani (APCC) koncentrati protrom-
binskega kompleksa. Pri uporabi teh koncentratov je slabo to,
da ne moremo laboratorijsko spremljati učinkovitosti hemo-
staze, ker ni preiskav za oceno učinkovitosti in ker obstaja
nevarnost tromboze pri uporabi velikih odmerkov, predvsem
pri hemofiliji B (11).
Zelo učinkovit je aktivirani rekombinantni F VII (rF VIIa), ki
deluje le na mestu poškodbe in ne sproži trombemboličnih
zapletov. Slaba stran pa je, da ima kratek razpolovni čas (90
min) in da tudi tu nimamo nobenih uporabnih preiskav za nad-
zor uspešnosti zdravljenja (12).
Poleg počitka so zelo pomembna tudi pomožna sredstva za
zaustavitev krvavitve, kot so antifibrinolitiki, ter enostavni fizi-
kalni ukrepi, kot so pritisk, led in imobilizacija (13).
Zaključki
Obravnava bolnika z lahko obliko hemofilije A, ki je razvil pro-
titelesa proti FVIII, je težavna, ker bolnik svojo bolezen slabo
pozna in nima izkušenj s ponavljajočimi se krvavitvami. Zago-
toviti je treba, da so krvavitve do odhoda iz bolnišnice popol-
noma zaustavljene in da bolnika ter svojce poučimo o dru-
gačnem, spremenjenem poteku bolezni; prej lahka oblika he-
mofilije se zdaj obnaša kot težka oblika.
Pri našem bolniku se zaradi slabšega razumevanja navodil in
nesodelovanja svojcev za IT nismo odločili. V poštev bi prišlo
profilaktično zdravljenje po alternativnih protokolih z DDAVP
(dezmopresinom).
Akutne krvavitve smo uspešno zaustavljali z APCC oziroma rF
VII ter enostavnimi fizikalnimi ukrepi, kot so hlajenje in imobi-
lizacija. Antifibrinolitikov zaradi trombogenega učinka ob hkrat-
ni uporabi APCC nismo uporabljali.
Literatura
1. Geraghty SJ BM, Haemophilia Nursing Alliance. Inhibitors: a complicating
factor. Monograph, 1995.
2. Aledort L. Inhibitors in hemophilia patients: current status and manage-
ment. Am J Hematol 1994; 47: 208–17.
3. Kasper CK. Treatment of factor VIII inhibitors. Prog Hemost Thromb 1989;
9: 57–86.
4. Kasper CK. Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX.
An introductory discussion for physicians. Blood Ther Med 2002; 3: 4–20.
5. Lusher JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS. Kogenate Previously Untre-
ated Study Group. Recombinant factor VIII for the treatment of previously
untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy, and the develope-
ment of inhibitors. N Engl J Med 1993; 328: 453–9.
6. Penner JA, Kelly PE. Management of patients with factor VIII or IX inhibitors.
Sem Thromb Hemost 1975; 1: 386–99.
7. Hoyer LW. Inhibitors in hemophilia. In: Forbes CD, Aledort L, Madhok R eds.
Hemophilia. 1st ed. Oxford Chapman in Hall, 1997: 213–27.
8. Nilsson IM. Factor VIII/IX antibodies. In: Nilsson IM ed. Hemophilia. Stock-
holm: Pharmacia, 1994: 58–65.
9. Challenges in the treatment of haemophilia with inhibitors. Haemophilia
1999; Vol 5: Suppl 3: 1–9.
10. Lozier JN, Santagostino E, Kasper CK et al. Use of porcine factor VIII for
surgical procedures in haemophilia A patients with inhibitors. Semin Hema-
tol 1993; 30: 10–21.
11. Lusher JM, Blatt PM, Penner JA. Autoplex vs Proplex: a controled double blind
study of effectivenes in acute hemarthrosis in hemophiliacs with inhibitors
to factor VIII. Blood 1983; 62: 1135–8.
12. Hedner U, Glazer S, Falch J. Recombinant activated factor VII in the treat-
ment of bleeding episodes in patients with inherited and acquired bleeding
disorders. Transf Med Rev 1993, 7: 78–83.
13. Aledort LM. Unexpected bleeding disorders: identification, diagnosis and
management. Hemophilia 2000; 6: 592–4.