Nika Troha1, Eda Bokal Vrtačnik2, Bojana Pinter3 adenomioza – pregledni znanstveni članek Adenomyosis – a Review Article IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: endometrioza, epidemiologija, patogeneza, klinična slika, diagnostika, neplodnost, zdravljenje Adenomioza je kronična ginekološka bolezen, za katero je značilna prisotnost endo- metrijskih žlez in/ali strome v miometriju, njen vzrok in razvoj še nista bila povsem pojas- njena. Pojavlja se pri 20 do 35 % žensk v reproduktivni dobi, s starostjo pa naj bi njena incidenca še naraščala. Povezana je z nepravilnimi krvavitvami iz maternice, bolečimi menstruacijami (dismenoreja), bolečimi spolnimi odnosi (disparevnija), neplodnostjo in zapleti v nosečnosti, v tretjini primerov pa naj bi bila asimptomatska. Kljub napredku pri slikovnih preiskavah ob uporabi transvaginalnega UZ in MR do danes še ni uveljavlje- nega standardiziranega sistema diagnostike in razdelitve adenomioze. Dokončno zdra- vljenje adenomioze je odstranitev maternice, kar glede na pogostost bolezni v populaciji mladih žensk pogosto ni primeren način zdravljenja. Kljub naraščujočemu raziskovalnemu in kliničnemu zanimanju za adenomiozo zaradi slabe odzivnosti na simptomatsko zdrav- ljenje in slabše uspehe postopkov oploditve z biomedicinsko pomočjo ostajata diagnoza in zdravljenje te bolezni velika težava. aBSTRaCT KEY WORDS: endometriosis, epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, infertility, treatment Adenomyosis is a chronic gynecological condition characterized by the presence of endo- metrial glands and/or stroma in the myometrium. Its etiopathogenesis remains unknown. Adenomyosis is present in 20 to 35% of women of reproductive age, whereas its incidence increases with age. The condition is clinically presented as abnormal uterine bleeding, dysmenorrhea, dyspareunia, infertility, and obstetric complications, while about a third of women with adenomyosis seem to be asymptomatic. Despite the advances in imaging modalities with the use of transvaginal US and MR, a standard diagnostic and classifi- cation system has not yet been established. The definitive treatment for adenomyosis is hysterectomy which is often not an appropriate treatment given the high prevalence of the condition in the young population. Despite increasing research and clinical interest in adenomyosis, the condition remains a diagnostic and therapeutic problem due to poor response to symptom relief treatment and poor success in infertility treatment. 1 Nika Troha, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; nika0troha@gmail.com 2 Prof. dr. Eda Bokal Vrtačnik, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Prof. dr. Bojana Pinter, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 151Med Razgl. 2023; 62 (2): 151–69 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 151 UvOD Adenomioza je kronična benigna bolezen, pri kateri se endometrijske žleze in stroma nahajajo v miometriju, kar vodi v njegovo hipertrofijo, hiperplazijo in fibrozo (1). Prvi opis adenomioze se je pojavil leta 1860, ko je nemški patolog Carl von Rokitansky opi- sal endometrijske žleze v miometriju in jih tedaj poimenoval z besedo adenomiomi. Prvi sistematični opis invazije endometrija v miometrij je opravil kanadski ginekolog Thomas Cullen leta 1896 in s tem postavil temelje za dela nadaljnjih raziskovalcev (2). Predpostavljenih je več hipotez vzrokov in nastanka ter razvoja adenomioze, ki jim je skupna pomembnost hiperestrogenega lokal- nega okolja in tkivne poškodbe. Adenomioza se klinično kaže s povečano maternico, nepravilnimi krvavitvami iz maternice, bole- čimi menstruacijami (dismenoreja) in bole- čimi spolnimi odnosi (disparevnija), tretjina žensk z adenomiozo pa je asimptomatskih (3). Diagnozo dokončno postavimo s histo- patološkim pregledom maternice. V prete- klosti je prevladovalo mišljenje, da je adeno- mioza bolezen starejših mnogorodnic z dejavniki tveganja, kot so predhodni ope- rativni posegi na maternici, carski rez in z zdravili povzročene ter operativne preki- nitve nosečnosti (3–5). Z napredkom slikov- nih preiskav obstaja vedno več dokazov, da se adenomioza pojavlja pri velikem dele- žu žensk v reproduktivni dobi, v povezavi z neplodnostjo in slabšimi perinatalnimi izidi, tudi pri ženskah brez omenjenih dejav- nikov tveganja (6). Do danes še nimamo stan- dardiziranega sistema patohistološke opre- delitve, slikovnih preiskav in razdelitve adenomioze. Zdravljenje z zdravili in ope- rativno zdravljenje bolezni je usmerjeno k laj- šanju simptomov, izboljšanju kakovosti življe- nja in zdravljenju neplodnosti. Obravnava, diagnostika in zdravljenje adenomioze osta- jajo težavne, predvsem pri mladih bolnicah, ki želijo ohraniti reproduktivno sposobnost, pri katerih odstranitev maternice ni prime- ren način zdravljenja. EPIDEMIOLOGIJa IN DEJavNIKI TvEGaNJa Za aDENOMIOZO Epidemiološke značilnosti adenomioze je zaradi njenih neznačilnih in pogosto asimp- tomatskih kliničnih slik težko oceniti. Epidemiološki podatki o adenomiozi so bili pridobljeni predvsem s histopatološko po- trditvijo bolezni pri bolnicah po odstranitvi maternice, zaradi česar je bila bolezen v preteklosti povezana z višjo starostjo (7). Prevalenca bolezni je v literaturi različna, sega med 5 in 70 %, njen širok razpon pa je posledica pomanjkanja standardiziranih meril slikovnih preiskav (4−6, 8). Glede na sodobnejše podatke, kjer je bila adenomioza klinično diagnosticirana z naprednejšimi slikovnimi metodami, naj bi se bolezen pojavljala pri 20 do 35 % žensk v reproduk- tivni dobi, z najpogostejšo diagnozo pri bol- nicah v starosti od 32 do 38 let (5, 7, 9). Nedavna prospektivna opazovalna razi- skava, opravljena v populaciji žensk s simp- tomi dismenoreje ob izključitvi sočasne endometrioze, starih od 18 do 30 let, je pokazala UZ-značilnosti adenomioze pri 34 % preiskovank (10). V populacijski razi- skavi bolnic, starih 42 let, pa so z MR ade- nomiozo odkrili pri kar 59,9 % bolnic (11). V literaturi najdemo tudi nekaj prikazov o najdbi adenomioze v mladostništvu (12). Omenjeni izsledki raziskav dokazujejo, da se adenomioza neredko pojavlja v popula- ciji žensk tudi na začetku njihovega repro- duktivnega obdobja, njena prevalenca pa s starostjo narašča. V skupini bolnic, ki se zara- di neplodnosti zdravijo s postopki oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP), naj bi bila prevalenca adenomioze 20 do 25% (3, 13). Dejavnika tveganja, ki sta povezana s pojavnostjo adenomioze, sta mnogorod- nost in anamneza predhodnih operativnih posegov na maternici, vključno s carskim rezom, abrazijo, operativnimi in z zdravili povzročenimi prekinitvami nosečnosti (4, 14−16). Nosečnost naj bi pospešila nastanek žarišč adenomioze zaradi invazivne nara- ve trofoblasta ob raztezanju miometrija ob 152 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 152 sočasnem delovanju visokih koncentracij estrogenov (17–19). Operativni posegi na maternici naj bi povečali tveganje za nasta- nek adenomioze zaradi porušenja endo- metrijsko-miometrijske meje in s posledi- čno invazijo endometrijskega tkiva, a so dokazi omenjenih pojavov v literaturi ne- dosledni (4, 20, 21). Danes je namreč znano, da se bolezen pojavlja tudi pri mlajših žen- skah, ki so pogosto brez zgoraj omenjenih dejavnikov tveganja (10, 14). Adenomioza se pogosto pojavlja sočasno z drugimi boleznimi maternice, najpogosteje z leiomiomi maternice in endometriozo, kar otežuje njeno prepoznavo in obravnavo. Pri obeh obolenjih se prevalenca adenomioze v literaturi močno razlikuje. Med bolnicami z leiomiomi naj bi se pojavljala v 16 do 62%, pri bolnicah z endometriozo pa v 20 do 80% (3, 16, 22, 23). Najpogosteje se pojavlja so- časno z globoko infiltrativno endometriozo, predvsem v obliki žariščne (fokalne) adeno- mioze v zunanjem miometriju (11). S trans- vaginalnim UZ adenomiozo z endometriozo sočasno odkrijemo v 22 do 89 % in v raz- ponu 27 do 65 % pri bolnicah, diagnostici- ranih z MR (11, 24). Pogostejša je pri bol- nicah, ki se zdravijo zaradi neplodnosti in endometrioze (35 do 79%) ter endometrioze s sočasno medenično bolečino ali bolečimi menstruacijami (38 do 87 %) (3, 25, 26). Zaradi sorodne prisotnosti ektopičnega endo- metrijskega tkiva in njegove hormonske odzivnosti je bila adenomioza v preteklosti imenovana notranja endometrioza (lat. endo- metriosis interna), a patogenetske povezave obeh bolezni do danes še niso dokazane (13). Med drugimi dejavniki tveganja za pojav adenomioze so tudi zdravila in sred- stva, ki povzročajo hiperestrogeno stanje, npr. uporaba tamoksifena, kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali uporaba antidepresivov, ki prek delovanja pro- laktinskih receptorjev spodbujajo mitozo gladkih mišic v maternici, vendar bo treba slednje dejavnike natančneje raziskati v pri- hodnjih raziskavah (3, 27). PaTOGENEZa Filogenetski in ontogenetski razvoj mater- nice je osnova za razumevanje patogenet- skega ozadja adenomioze, ki ga kljub mno- gim predpostavljenim teorijam do danes še ne poznamo. V miometriju, ki leži med endometrijem in serozno plastjo materni- ce, ločimo zunanjo vzdolžno plast in notra- njo krožno plast gladkomišičnih celic, obdanih s stromalnimi celicami in žiljem. Endometrijsko-miometrijski stik (angl. endometrial-myometrial interface) je sluzni- čno-mišična plast maternice brez bazalne membrane, zaradi česar je bazalna plast endometrija v neposrednem stiku z mio- metrijem (28). Notranji miometrij ali področje spoja, junkcijska cona (JC), je hor- monsko odzivno subendometrijsko področ- je miometrija, ki ga z UZ vidimo kot hipo- ehogeno črto ali manj intenziven signal na MR (29). JC tako kot endometrij vznikne iz Müllerjevih vodov, zunanji miometrij pa je mezenhimskega izvora (30). Od zunanjega miometrija se razlikuje v razporeditvi estro- genskih in progesteronskih receptorjev in jo obravnavamo kot ločeno enoto delova- nja maternice (31). Od tod namreč v ne- noseči maternici izvirajo nizkoamplitudna krčenja, ki se spreminjajo glede na stopnjo menstruacijskega ciklusa. Med folikularno stopnjo ciklusa v nasprotni smeri poteka- joče (retrogradno) krčenje spodbuja prenos semenčic, med menstruacijo pa naprej potekajoče (anterogradno) krčenje spod- buja luščenje endometrija. Frekvenca in amplituda skrčitev se znatno znižata v lutealni stopnji (30, 32). Prostornina JC se spreminja med menstruacijskim ciklusom, največji naj bi bil v zgodnji proliferativni do pozni sekretorni stopnji, medtem ko je debelina JC največja v menstruacijski stop- nji (31, 33). Patogeneza adenomioze je najverjet- neje posledica več dejavnikov, pri čemer je pomembnih več mehanizmov: poškodba endometrijsko-miometrijskega stika, pove- čana invazija endometrija v miometrij, 153Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 153 metaplazija zarodnih celic v miometrij, vdor endometrijskih celic v nasprotni smeri s serozne strani, sprožitev adenomiotičnih žarišč zaradi sprememb lokalnih steroidnih in hipofiznih hormonov ter nenormalni razvoj maternice kot posledica genetskih in epigenetskih sprememb (30). Dosedanjim raziskavam je skupna ugotovitev, da je v patogenezi adenomioze pomemben vpliv steroidnih hormonov estrogena in proge- sterona. Za adenomiozo je značilno lokal- no hiperestrogeno stanje, ki je ključno za razvoj bolezni. V menstruacijski krvi, ne pa tudi v sistemskem krvnem obtoku, je bila namreč ugotovljena višja koncentracija estradiola v primerjavi z bolnicami brez adenomioze (34). Aromataza citokroma P450 je ključni encim v sintezi estradiola, ki je prekomerno izražena v ektopičnem endo- metrijskem tkivu bolnic z adenomiozo (35). Za adenomiozo je značilna zvišana lokalna koncentracija estradiola in estrogenskih receptorjev znotraj celotnega menstrua- cijskega ciklusa v evtopičnem in ektopi- čnem endometrijskem tkivu ter znižano izražanje progesteronskih receptorjev v miometriju, kar je značilno za odpornost na progesteron (36). Hiperestrogenizem in odpornost na progesteron pospešujeta pro- liferacijo evtopičnih endometrijskh celic, proliferacijo gladkomišičnih celic v JC in miometriju, hkrati pa estradiol pospešuje vsaditev ektopičnega endometrija (37). Nedavne raziskave so pri bolnicah z adeno- miozo pokazale tudi povišane koncentracije prolaktina in prolaktinskih receptorjev, katerih vlogo bo treba pojasniti z nadalj- njimi raziskavami (27, 30). Predpostavljenih je bilo več različnih teorij razvoja adenomioze. Med najbolj uveljavljenimi so teorija invaginacije, ki sloni na teoriji tkivne poškodbe in repa- racije (angl. tissue injury and repair, TIAR), teorija metaplazije in teorija o invaziji endometrijskih celic z zunanje strani mater- nice zaradi v nasprotni smeri potekajoče menstruacije (30, 38−40). Teorija invaginacije pojasnjuje, da je za razvoj adenomioze potreben neposreden vdor endometrija v miometrij prek spre- menjene ali odsotne JC (41). To hipotezo podpirajo že omenjene povezave adeno- mioze s ponavljajočimi se abrazijami mater- nične votline, carskim rezom in drugimi ginekološkimi operacijami (3, 39). Prekinitev na mestu endometrijsko-miometrijskega stika pospeši vdor, vsaditev, vključitev in vzpostavitev endometrijskih kolonij v mio- metriju (42). Invaginacija bazalnega endo- metrija v miometrij je lahko tudi posledica spremenjenega imunološkega delovanja na endometrijsko-miometrijskem stiku. Makrofagi z aktivacijo celic T in B spod- bujajo nastanek protiteles in citokinov, ki spremenijo JC (43). Kot že omenjeno, je tu pomemben tudi učinek estrogenov, ki pospešuje invaginacijo in rast endometrij- skega tkiva v miometriju (37). Teorija TIAR predpostavlja, da je za razvoj adenomioze potrebna poškodba na stiku endometrija in miometrija, ki je posle- dica ponavljajočih se cikličnih peristaltičnih dejavnosti maternice tekom reproduktiv- nega obdobja bolnic. Maternično peristal- tiko sproža oksitocin prek oksitocinskih receptorjev, ki so uravnavani prek estro- genskih receptorjev. Pri adenomiozi je bilo ugotovljeno prekomerno izražanje oksi- tocinskih receptorjev v miometriju, kar pri- speva k patološkemu vzorcu krčenja in poškodbi endometrijsko-miometrijskega stika (30, 44). Povečano krčenje maternice in povišan znotrajmaternični pritisk lahko vodita v selitev delov bazalnega endo- metrija v miometrij (45, 46). Tkivna poškod- ba maternice povzroča sproščanje interlevkina (IL) 1, ki sproži encim ciklooksigenazo 2 (angl. cyclooxigenase-2, COX-2), ob tem nastajajo prostaglandini, npr. prostaglandin E2 (PGE2), ki v poškodovanem tkivu spro- žijo akutno steroidogeno uravnalno belja- kovino (angl. steroidogenic acute regulatory protein, StAR) in aromatazo citokroma P450. Ta proces povzroči nastajanje in aromati- 154 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 154 zacijo testosterona, kar povzroči dodatno tvorjenje estrogenov in tako hiperestroge- no stanje prizadetega tkiva (42). V zdravem tkivu estradiol spodbuja obnavljanje tkiva po poškodbi po poti TIAR (39). Povišana koncentracija lokalnega estradiola, kot je to dokazano tako v evtopičnem kot tudi ekto- pičnem endometrijskem tkivu bolnic z adeno- miozo, pa spodbuja peristaltiko maternice iz JC prek estrogenskih in oksitocinskih receptorjev, kar ob kroničnih poškodbah JC zaustavlja z estrogeni posredovan proces celjenja tkiva in povzroči dodatno poškod- bo endometrijsko-miometrijskega stika (30, 47). S ponavljajočim se postopkom samo- poškodbe ob povečani peristaltiki maternice in porušenju endometrijsko-miometrijske- ga stika se vzpostavi pozitivna povratna zanka, ki pospešuje invaginacijo bazalnega endometrija v miometrij in nastanek adeno- miotičnih žarišč. K temu prispevajo tudi iatrogene poškodbe tkiva, kot so že ome- njeni invazivni posegi ali porod (39, 40). Zaradi dokaza adenomiotičnih žarišč pri bolnici brez ustrezno delujočega endometrija z Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauserjevim sindromom se je pojavila teorija o meta- plastičnem izvoru adenomioze (48). Teorija metaplazije razlaga de novo tvorbo adeno- miotičnih žarišč z metaplazijo premaknje- nih embrionalnih pluripotentnih progeni- tornih celic oz. ostankov Müllerjevih vodov ali iz diferenciacije odraslih endometrij- skih zarodnih celic (38, 49). Med razvojem Müllerjevih vodov naj bi iz zarodnega tkiva, ki zastane v miometriju, prek metaplastičnih sprememb prišlo do razvoja adeno-mioze v odraslem miometriju (38). V bazalnem sloju endometrija je bila sicer dokazana pri- sotnost matičnih celic, ki naj bi bila klju- čna za obnovo in reparacijo celic (38). Endometrijske epitelijske progenitorne in mezenhimske zarodne celice, katerih ozna- čevalci so bili najdeni tudi v adenomioti- čnih žariščih, se lahko tako diferencirajo v endometrijske mezenhimske in epitelij- ske celice oz. v ustrezno delujoči endome- trij (50, 51). Opisanih je bilo tudi več dom- nevnih mehanizmov premika endometrijskih odraslih zarodnih celic v miometrij, ki so prek njihove aktivacije ob tkivni poškodbi, poškod- bi ob povečani peristaltiki in hiperestro- genizmu sposobne prehoda JC (52). Dokazano je bilo tudi, da patološka diferenciacija endometrijskih mezenhimskih zarodnih celic povzroča hiperplazijo gladkomišičnih celic miometrija, enega od posebej značil- nih znakov adenomioze (30, 53). Poleg neposrednega ali posrednega vdora zarodnih celic v miometrij iz bazal- nega endometrija se v literaturi pojavlja teo- rija o odlaganju zarodnih celic v miometrij iz serozne plasti maternice ob v nasprotni smeri potekajoči menstruaciji ali prisotnosti globoke infiltrativne endometrioze (54). Chapron in sodelavci so predpostavili teo- rijo, pri kateri lahko odrasle endometrijske ali zarodne celice vdrejo v serozno plast maternice in tako prodrejo v zunanji mio- metrij. To teorijo podpirajo pogoste so- časne najdbe žariščne adenomioze v zuna- njem miometriju z globoko infiltrativno endometriozo (11). Redkeje omenjene teo- rije so tudi teorija znotrajmiometrijskega limfnega razsoja endometrija ali izvor endo- metrijskih celic iz premaknjenih celic kost- nega mozga, ki kot preostali opisani mehan- izmi nastanka in razvoja adenomioze potrebujejo nadaljnjo obravnavo in natan- čnejše raziskovanje (49). KLINIČNa SLIKa Adenomioza se klinično kaže z nepravilni- mi krvavitvami iz maternice, v obliki podalj- šanih, močnih in bolečih menstruacij, s kronično medenično bolečino, bolečimi spolnimi odnosi ter občutkom napihnjenosti ob povečani maternici (3, 16, 55). Novejše raziskave so s pomočjo UZ pokazale tudi povezavo adenomioze s simptomi preko- merno aktivnega sečnega mehurja (56). Adenomioza je ena od opredeljenih bolezni v razdelitvi vzrokov nepravilnih krvavitev iz maternice pri bolnicah v reproduktiv- 155Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 155 nem obdobju, ki jo je podprlo Mednarodno združenje ginekologov in porodničarjev (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique, FIGO) (57). Vzroki za nepravilnosti menstruacijskega ciklusa pri adenomiozi naj bi bili povečana prostorni- na maternice s povečano ožiljenostjo endo- metrija, povečano peristaltiko maternice ob povečanem izražanju oksitocinskih recep- torjev in povečani tvorbi estrogenov ter pro- staglandinov (49, 58). Sum na adenomiozo je kljub napredku slikovnih metod zaradi zgoraj naštetih nespecifičnih simptomov preredko postavljen, tretjina bolnic pa je lahko celo asimptomatskih (3). Ker je bil slednji podatek v preteklosti pridobljen predvsem iz populacije starejših žensk pred opravljeno odstranitvijo maternice, je dejan- ski delež asimptomatskih žensk z adeno- miozo najverjetneje nižji (3, 6, 59). Ker se adenomioza pogosto pojavlja sočasno z drugimi obolenji maternice, kot so leiomiomi in endometrioza, je breme same adenomioze za omenjene simptome težko opredeliti. V nasprotju z leiomiomi maternice za bolnice z adenomiozo danes še ne obstaja uveljavljen in ovrednoten vprašalnik o za adenomiozo značilnih simp- tomih (55). Glede na nedavne raziskave se med bolnicami z adenomiozo in leiomiomi maternice simptomi bolečih menstruacij vendarle razlikujejo od simptomov bolnic, ki imajo osamljene leiomiome. V svoji razi- skavi so Tarana in sodelavci namreč v sku- pini bolnic z dokazanima obema obolenje- ma ugotovili izrazitejše boleče menstruacije, pogostejši so bili boleči spolni odnosi in medenična bolečina v primerjavi z bolni- cami z osamljenimi leiomiomi. Ugotovljeno je bilo tudi, da so leiomiomi pri bolnicah s sočasno adenomiozo manjši, manj šte- vilčni in maternice lažje, kar nam priča o dopolnjujočem simptomatskem delovanju adenomioze (60). Dokazi povezanosti med UZ-sliko bolezni in izraženostjo simptomov so si v literaturi pogosto nasprotujoči (46). Nekateri raziskovalci pa so ocenili stati- stično značilno povezavo med globino adeno- miotičnih žarišč in obsežnostjo krvavitev iz maternice; obsežnost bolezni, opredeljene z UZ, je v eni od raziskav sovpadala z izra- ženostjo simptomov, v drugi pa se je števi- lo UZ-značilnosti adenomioze ujemalo z oceno bolečine pri bolnicah (11, 61). Te ugotovitve pričajo o pomembnosti natančne opredelitve tipa bolezni in njene obsežno- sti z vedno dostopnejšimi naprednimi sli- kovnimi prei-skavami. aDENOMIOZa IN NEPLODNOST V zadnjih letih se pojavlja več dokazov o povezavi adenomioze z neplodnostjo in zapleti v nosečnosti. V nedavnih raziska- vah se pojavljajo podatki, da je prevalenca adenomioze v populaciji bolnic, ki se zdra- vijo zaradi neplodnosti, v starostni skupini nad 40 let ocenjena na 24,4% in na 22% pri bolnicah, starih manj kot 40 let (62). Pogosto se pojavlja sočasno z endometriozo, kar dodatno poslabša reproduktivni izid (11). Vzroki za zmanjšano plodnost, neplod- nost in slabši uspeh postopkov OBMP pri bolnicah z adenomiozo še niso bili povsem pojasnjeni. Glede na dosedanje raziskave lahko vzroke za neplodnost pri adenomiozi delimo na dve skupini; na motnje prenosa oplojene jajčne celice iz jajcevoda do mater- nice (uterotubarni prenos) in na endo- metrijske vzroke (63). Ti vzroki izvirajo iz za adenomiozo značilne spremenjenosti endometrijsko-miometrijske meje in slab- še dovzetnosti (receptivnosti) endometrija za ugnezditev zarodka. Pri okvari JC namreč prihaja do motenj maternične peristaltike in okvare uterotubarnega prenosa, hkrati pa adenomioza vpliva na slabšo dovzetnost endometrija (63, 64). Med pomembnimi vzroki za neplodnost je torej sama anatomska sprememba mater- nice zaradi njene velikosti in prisotnosti adenomiomov. Ti lahko vplivajo na ugnez- ditev, kot se je to izkazalo tudi ob drugih spremembah maternične votline (npr. v primeru leiomiomov maternice) (64–66). 156 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 156 Mesto adenomiomov v maternici bi lahko vplivalo tudi na prehodnost jajcevodov in prenos zarodka. Pri bolnicah z adenomiozo je normalna zgradba JC porušena zaradi invaginacije endometrijskega tkiva, v oko- lici ektopičnega tkiva pa se razrašča hiper- plastično mišično tkivo, ki povzroča nepra- vilno delovanje maternične peristaltike s povišanim znotrajmaterničnim pritiskom (67). Pri tem pride do motenj krčljivosti maternice, ki izvirajo iz okvarjene JC, kar pa je poglavitni proces pri prenosu semenčic proti dominantnemu foliklu jajčnika (68). Povišana aktivnost JC, ugotovljena pred pre- nosom zarodkov v postopku zunajtelesne oploditve (angl. in vitro fertilisation, IVF), je bila namreč povezana z znižano stopnjo zanositve (69). Za uspešno ugnezditev zarodka je potrebno primerno medsebojno delovanje zarodka in endometrija. Raziskovalci so pri bolnicah z adenomiozo dokazali več molekularnih kazalcev slabše endometrij- ske dovzetnost in spremenjen endometrij- ski profil izražanja genov (64, 70). Opisano je bilo zmanjšano izražanje pokazateljev ugnezditvenega okna v endometriju, kot je levkemični zaviralni dejavnik (angl. leuke- mia inhibitory factor, LIF) (71, 72). V sekre- torni stopnji endometrijskega ciklusa je pri adenomiozi tudi zmanjšano izražanje gena Hox-10 (angl. homeobox protein 10), ki je poleg vloge v endometrijski dovzetnosti ključen tudi za razvoj zarodka in obnovo endometrija v menstruacijskem ciklusu (73). Ugotovljena je bila tudi okvara deciduali- zacije endometrijskih stromalnih vezivnih celic, pri čemer je pomemben dejavnik tega procesa, sproženje gena FOX10A (angl. fork- head box 10A) prek jedrnih receptorjev 4A (angl. nuclear receptors 4A, NR4A), pri bolnicah z adenomiozo manj izražen. Pri ugnezditvi zarodka so pomembne številne celične adhezijske molekule, kot so integrin, selektin in kadherin (74). Kot pomembni kazalci endometrijske receptivnosti so naj- bolje raziskani integrini (63). Pri bolnicah z neuspelimi prenosi zarodka (ob dokazani primerni kakovosti zarodka) je bilo ugoto- vljeno spremenjeno izražanje integrina podtipov α-5 in β-3 (75). V času endo- metrijske receptivnosti pričakovano višje vrednosti integrina β-3 in liganda, ki ga veže, osteoponina, so pri bolnicah z ade- nomiozo zmanjšane (74). K negativnemu vplivu na plodnost bolnic pri adenomio- zi naj bi prispeval tudi ne-normalni vnet- ni odziv oz. lokalno vnetno stanje z višjo koncentracijo stromalnih tkivnih makro- fagov, naravnih celic ubijalk ter IL-6 in IL-10 (63, 74, 76). V endometriju bolnic z adenomiozo je bila ugotovljena tudi pove- čana tvorba oksidativnih spojin, ki lahko delujejo toksično na plod in okvarjajo endo- metrijsko prekrvavljenost (77). Pri adenomiozi je v endometriju spre- menjena tudi presnova steroidnih hormo- nov (35). V ektopičnem tkivu adenomiotičnih žarišč in endometriju bolnic z adenomiozo je bila namreč dokazana povišana izraženost aromataze citokroma P450, ki omogoča pretvorbo androgenov v estrogene (78). V primeru povišanega izražanja aromata- ze citokroma P450 v endometriju in posle- dično višje lokalne koncentracije estroge- nov je bila dokazana slabša uspešnost OBMP (34, 79). Zvišana koncentracija estra- diola je povezana z zaviranjem izražanja progesteronskih receptorjev izooblike B, kar povzroča odpornost na progesteron in posledično motnje uravnavanja menstrua- cijskega ciklusa (80). Na UZ povečana maternica naj bi do 7,5-krat povečala možnosti za spontani splav (20). V svoji raziskavi so Puente in sodelavci prevalenco adenomioze v skupini bolnic s ponavljajočimi se spontanimi splavi ocenili na 38,2 % (62). Glede vpli- va adenomioze na uspeh OBMP so si izsledki dosedanjih raziskav nasprotujoči. Več raziskav je ugotavljalo slabši izid postopkov OBMP ob spremljajoči dia- gnozi adenomioze (67, 81, 82). Z UZ ali MR ugotovljena zadebeljena JC (nad 7 mm) se 157Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 157 je izkazala za napovedni dejavnik slabše- ga izida postopkov OBMP (83). Sharma in sodelavci so v postopkih OBMP pri bol- nicah z osamljeno adenomiozo ugotovili slabšo možnost za doseg klinične nose- čnosti (t. i. UZ-najdba ploda, sposobnega za življenje, štiri tedne po prenosu zarod- ka) (23,4 % v primerjavi s 34,5 % pri nad- zorni skupini z vzrokom neplodnosti v jaj- cevodih) in večjo stopnjo spontanih splavov (40 % proti 13 %) ter nižjo stopnjo živorojenosti otrok (12,5 % proti 27,4 %) (82). Puente in sodelavci so prevalenco adenomioze v skupini bolnic s ponavlja- jočimi se neuspelimi ugnezditvami (angl. recurrent implantation failure) ugotovili v 38,2 % (62). Salim in sodelavci pri sku- pini bolnic z adenomiozo niso ugotovili statistično značilne razlike v številu pri- dobljenih jajčnih celic ali številu prenese- nih zarodkov, statistično značilne razlike pa so bile v stopnji ugnezditve in klinično potrjene nosečnosti ter spontanih splavov v prvem trimesečju (84). V metaanalizi Vercelinnija in sodelavcev je bila adeno- mioza povezana z za 28 % nižjo možnost- jo klinične nosečnosti pri neplodnih bol- nicah z IVF ali postopku neposrednega vnosa semenčice v citoplazmo jajčne celi- ce (angl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI) v postopku z lastnimi jajčnimi celi- cami (76). Negativni vpliv na zanositev je bil v omenjenih raziskavah izrazitejši pri razpršeni adenomiozi kot pri žariščni obli- ki (85). Vpliv adenomioze na plodnost pa zaradi nasprotujočih si podatkov v litera- turi ni povsem jasen. Pojavljajo se namreč dokazi, da je uspešnost prenosa zarodkov pri asimptomatski obliki adenomioze enaka zdravim preiskovancem iz nadzor- ne skupine (86). Ena nedavnih raziskav, ki je upoštevala pojasnjevalne dejavnike bolezni, kot sta starost bolnic in anamne- za kajenja, prav tako ni ugotovila statisti- čno značilnega učinka adenomioze na živorojenost otrok po OBMP (87). aDENOMIOZa IN PERINaTaLNI ZaPLETI Pojavlja se vedno več dokazov o morebitnih negativnih vplivih adenomioze na nose- čnost, porod in poporodno obdobje. Zaradi zgoraj razloženih endometrijskih hormon- skih, celičnih in imunoloških sprememb je adenomioza povezana z motnjami deci- dualizacije in procesi razvoja posteljice. Glede na izsledke raziskav iz populacije bol- nic v postopkih OBMP je adenomioza pove- zana z zapleti v zgodnji nosečnosti, kot je povečano tveganje za spontane splave (13, 20, 62, 81, 88). Podatkov o spontani zanositvi in posledičnem vplivu adenomioze na zgodnjo nosečnost za zdaj še nimamo (89). Nedavni sistematični pregledni članki in metaanali- ze so v populaciji bolnic z adenomiozo poka- zali povečano tveganje za kasnejše zaplete v nosečnosti, kot so prezgodnji porod, maj- hna teža za gestacijsko starost ploda, pove- čano tveganje za prekinitev poroda s carskim rezom in za poporodno krvavitev ter pre- eklampsijo (89, 90). Metaanaliza dveh razi- skav je ugotovila večje tveganje za nizko porodno težo novorojenčkov v skupini bol- nic z adenomiozo (90). Ugotovljeno je bilo tudi povišano tveganje za prezgodnji porod in prezgodnji razpok plodovih ovojev (91). Ena od raziskav je pri bolnicah z adenomiozo ugo- tovila povečano tveganje za nosečnostno sladkorno bolezen in hipertenzivne bolezni v nosečnosti (92). Sharma in sodelavci so ugo- tovili povečano tveganje za zastoj rasti ploda (82). Omenjene metaanalize niso ugotovile večjega tveganja za znotrajmaternično smrt ali nižje ocene novorojenčka po točkovanju po Apgarjevi. Mochimaru in sodelavci so ugotovili pogostejši sprejem novorojenčkov v intenzivno enoto (93). Vzroki za omenjene obporodne zaplete naj bi bili v spremenjeni krčljivosti maternice ob vdoru trofoblasta v JC, slabši prilagoditvi spiralnih arterij v miometriju, posledično slabšem razvoju posteljice, sprožitvi lokalnih in sistemskih vnetnih poti ter povečanem nastanku pro- staglandinov (94, 95). 158 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 158 DIaGNOSTIKa IN RaZDELITEv aDENOMIOZE Dokončno diagnozo adenomioze lahko postavimo le s histopatološko preiskavo maternice oz. njenega dela. Ker se bolezen vedno pogosteje diagnosticira v reproduk- tivni dobi žensk, kjer odstranitev maternice ni predviden način zdravljenja, ustrezna raz- delitev z drugimi preiskovalnimi metodami postaja vedno bolj nujna. Kljub več posku- som pa v dosedanji literaturi še ni uveljav- ljene razdelitvene sheme za opredelitev adenomioze (tabela 1). Za ovrednotenje razdelitvenih meril je potrebna potrditev 159Med Razgl. 2023; 62 (2): Tabela 1. Pregled literature predlaganih načinov razdelitve adenomioze (11, 54, 55, 98–100). JC – junkcijska cona. avtor in leto Tip razdelitve Kishi in Glede na tip invazije endometrijskega tkiva: sodelavci, 2012 • notranja (intrinzična) adenomioza (podtip 1), kjer vdor endometrija poteka iz bazalnega endometrija in vključuje notranji miometrij, • zunanja (ekstrinzična) adenomioza (podtip 2), kjer endometrijska žarišča vključujejo zunanji miometrij in je njihov izvor možen z zunanje strani maternice, • znotrajstenska oblika (podtip 3) in • četrti podtip, ki ne ustreza preostalim podtipom. Grimbizis in Glede na klinično-histopatološko oceno: sodelavci, 2014 • razpršena oblika, ki vključuje zadebeljen JC in razširjeno adenomiozo, ki z endometrijskimi žlezami in stromo, razpršenimi po materničnem mišičju, sega v zunanji miometrij, • žariščna oblika, ki vključuje adenomiome in cistično adenomiozo, • polipoidna adenomioza in • posebne kategorije, kot so adenomiomi znotraj materničnega vratu ali adenomioza za potrebušnico. Chapron in Splošna razdelitev na: sodelavci, 2017 • razpršeno adenomiozo notranjega miometrija (JC > 12 mm debeline in razmerje največje debeline JC ter debeline miometrija na isti ravni merjenja > 40 %) in • žariščno adenomiozo zunanjega miometrija z nejasno omejeno subserozno maso, ki sega v zadnjo ali sprednjo steno, omejeno od JC z zdravim miometrijem. Gordts in Predlagan opis bolezni glede na: sodelavci, 2018 • prizadeto območje – notranji ali zunanji miometrij, • umestitev bolezni – sprednja, zadnja stena ali svod maternice, • vzorec žarišč – razpršen ali žariščni, • tip žarišč – mišični ali cistični in • prostornino žarišča, ocenjeno z velikostjo < 1/3, < 2/3, > 2/3 maternične stene. Bazot in Delitev oblik adenomioze na: sodelavci, 2018 • notranjo adenomiozo (notranji miometrij) – površinska, žariščna in razpršena oblika, • zunanjo adenomiozo (subserozno miometrijsko maso, povezano z globokim endometrijskim žariščem), ki obsega zadnji ali sprednji del maternice, • znotrajstenske solidne adenomiome, • znotrajstenske cistične adenomiome, • submukozne adenomiome in • subserozne adenomiome. Van den Bosch in Glede na prizadetost slojev maternice: sodelavci, 2019 • tip 1, ko je zajet le JC, • tip 2, ki obsega srednji miometrij (sloj med JC in žilnim lokom miometrija) in • tip 3, ko adenomiotična žarišča najdemo v zunanjem miometriju. Glede na obsežnost bolezni: • blaga (< 25-% prizadetost maternice), • zmerna (25- do 50-% prizadetost) in • huda oblika (> 50-% prizadetost). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 159 povezave slikovne preiskave metod s kon- čno histopatološko diagnozo, kar v praksi še ni bilo storjeno (96, 97). Glede na razporeditev ektopičnega endo- metrija v miometriju tako ločimo razprše- no in žariščno obliko, slednja se najpogosteje nahaja v zadnji steni maternice in se pojav- lja v obliki adenomiomov ali cist (tej obli- ki rečemo cistična oblika adenomioze) (5, 32, 55). Adenomiotični vozliči ali adenomiomi so v primerjavi z leomiomi manj ostro omejeni od okolice. Makroskopsko lahko vidimo tudi redkejšo obliko cistične adeno- mioze – juvenilno cistično adenomiozo, za katero so značilne večje cistične oblike heterotopnega endometrijskega tkiva v miometriju, ki se pojavlja pri mladost- nicah in bolnicah, mlajših od 30 let (101). Poznamo tudi redkejšo polipoidno adeno- miozo, ki se kaže v obliki značilnih ali neznačilnih polipoidnih adenomiomov, slednji vsebuje neznačilne endometrijske žleze s pogosto ploščatocelično metaplazijo (55). Skupni dogovor o histopatoloških merilih adenomioze do danes še ni bil dosežen. Najpogosteje predlagano merilo za opredelitev diagnoze adenomioze je najd- ba endometrijskih žlez in/ali strome, obda- nih s hipertrofičnim in hiperplastičnim miometrijem, ki so od endometrijsko-mio- metrijske meje oddaljene vsaj 2,5 mm (5, 6, 15, 19, 40). Predlagana razdalja od JC do ekto- pičnega endometrija se v literaturi razlikuje med 2 mm in npr. eno tretjino maternične stene od JC, glede na različne avtorje (13, 46, 102). Zaradi napredka slikovnih metod in vedno pogostejše pojavnosti bolezni v repro- duktivni dobi se adenomioza danes iz histo- patološke spreminja v klinično diagnozo. Kljub temu diagnostična merila slikovnih preiskav ostajajo nestandardizirana (46). Zaradi svoje dostopnosti in neinvazivnosti je slikovna preiskava prvega izbora trans- vaginalni UZ. Leta 2015 je skupina za oceno morfoloških UZ-značilnosti mater- nice (Morphological Uterus Sonographic Assessment Group, MUSA) poenotila ter- minologijo in oblikovala naslednje opre- delitve UZ-značilnosti adenomioze: asi- metrično zadebeljene stene maternice, prisotnost miometrijskih cist in/ali hiper- ehogenih otokov znotraj miometrija, eho- genih subendometrijskih črt in vključkov, pahljačastih senc miometrija, dopplerski znaki prekrvavljenosti adenomiotičnih žarišč izven njihovih mej ter nepravilnosti ali prekinjenost JC (103). Nekateri razisko- valci omenjene UZ-najdbe skupno imenu- jejo sonografski dokazi adenomioze (angl. sonographic evidence of adenomyosis, SEOA), nedavno je bil zasnovan tudi enotni sistem UZ-opisovanja adenomioze (87, 99). Pri UZ-pregledu maternice naj bi tako ocenili izgled materničnega telesa – z vsemi meri- li MUSA, opisali umestitev adenomioze ali adenomiotičnega žarišča (sprednja, zad- nja, stranska leva in stranska desna stena ali svod maternice), tip žarišč (razpršena ali žariščna adenomioza), ocenili prisotnost cističnih sprememb (cistična in necistična adenomioza), ovrednotili stopnjo zajetosti maternične stene (bolezen zajema JC – tip 1, srednji miometrij – tip 2, zunanji miometrij – tip 3 in zajetost maternične serozne plasti) ter obseg bolezni (blaga bolezen manj kot 25 % prizadetega mater- ničnega telesa, zmerna 25 do 50 % mater- ničnega telesa in huda več kot 50 %). Adenomiotična žarišča lahko opišemo kot žariščna, če je več kot 25 % njihovega obse- ga obdanega z normalnim miometrijem, in razpršena, če je z zdravim miometrijem obdanega manj kot 25 % obsega. Pri pri- sotnosti več kot 2 mm velikih anehogenih cist v miometriju, ki so pogosto obdane z ehogenim obročem, adenomiozo opišemo kot cistično. Ob prisotnosti obeh tipov žarišč stanje opišemo kot adenomiozo mešanega tipa (99). Sistematični pregledni članek in meta- analiza iz leta 2006 je specifičnost trans- vaginalnega UZ pri diagnostiki adenomioze izračunala v razponu med 65 in 100%, občut- 160 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 160 ljivost pa v razponu med 65 in 81 % (104). Meredith in sodelavci so tri leta kasneje ugotovili občutljivost transvaginalnega UZ na 82,5 % in specifičnost na 84,6 %, s pozi- tivno napovedno vrednostjo 4,7 (3,1 do 7,0) in negativno napovedno vrednostjo 0,26 (0,18−0,39) (105). Andres in sodelavci so v novejši metaanalizi specifičnost 2D-trans- vaginalnega UZ pri diagnostiki adenomio- ze izračunali na 83,8 % in občutljivost na 63,9 % (106). Še bolj nedavna metaanaliza pa je z uporabo meril MUSA za diagnozo adenomioze celokupno občutljivost trans- vaginalnega UZ iz 32 raziskav ocenila na 81 %, specifičnost pa na 87 % (107). Pri UZ- -preiskavi je koristna tudi uporaba dop- plerskega signala, ki nam pomaga pri loče- vanju leiomiomov in adenomiomov, pri slednjih žilje poteka izven meja žarišča. Pri tem je poveden signal jakostnega doppler- ja (angl. power doppler signal), ki pokaže žilje pravokotno na endometrijsko-miometrijsko črto, kar je zelo značilen znak za adeno- miozo (108). 3D UZ-preiskava naj bi s svo- jim dodatnim presekom maternice v čelni ravnini omogočala boljšo preglednost JC in jasnejšo upodobitev endometrijskega pro- dora v miometrij (109). Andres in sodelav- ci so v že omenjeni metaanalizi ugotovili nekoliko večjo specifičnost 3D-preiskave (89%), medtem ko je občutljivost pri obrav- navi adenomioze nižja od 2D-transvagi- nalnega UZ (56 %) (106). Pri diagnostiki adenomioze uporabljamo tudi UZ- ali MR- metodo elastografije, ki s pomočjo zuna- njega pritiska preučevanega tkiva pokaže profil elastičnosti oz. togosti tkiva (46). Pri adenomiozi je uporabna predvsem v loče- vanju med leiomiomi in adeno-miotičnimi žarišči. Elastrografske najdbe adenomioze so si v literaturi nasprotujoče, nekateri raziskovalci jo povezujejo z značilnostmi mehkih tkiv, drugi opisujejo večjo togost adenomiotičnih žarišč (46, 110, 111). Za natančnejšo uporabo elastografije pri dia- gnostiki adenomioze pri kliničnem delu so potrebne nadaljne raziskave s podatkom o ujemanju elastografskih rezultatov s histo- patološkimi najdbami (46). Pomožna slikovna preiskava v diagno- stiki adenomioze je danes vedno bolj dostop- na preiskava MR. Tudi tu nimamo enotnih diagnostičnih meril, preiskava je draga, specifičnost in občutljivost pa sta primer- ljivi s transvaginalnim UZ. Slednje je doka- zalo več nedavnih sistematičnih pregledov in metaanaliz (100, 107, 109). V raziskavi Bazota in sodelavcev so primerjali občut- ljivost MR in transvaginalnega UZ, ki je bila pri MR 77 % proti 72 do 82 % pri transva- ginalnem UZ, specifičnost obeh metod pa 89% in 81 do 85% (100). Že omenjena meta- analiza Liu in sodelavcev je pokazala bolj- šo občutljivost transvaginalnega UZ od MR (81 % proti 71 %), MR pa je imel višjo specifičnost (87 proti 91%) (107). Tellum in sodelavci so v svoji metaanalizi prav tako primerjali diagnostično vrednost MR in 2D- -transvaginalnega UZ ter 3D-transvagi- nalnega UZ in tako ugotovili občutljivost preiskav 78 % proti 74 % in 84 % ter spe- cifičnost 88 % proti 76 % in 84 % (109). Prednost MR je v natančnejši oceni JC, ki je značilno zadebeljena. Kljub temu da je slednje ena najpogostejših najdb razpršene adenomioze na MR, sama zadebelitev JC ne dokazuje invazije endometrija v miometrij in je lahko fiziološka pri spodaj razloženih pogojih (55, 112). Za MR-preiskavo je ključna uporaba T2-obtežene sekvence, pri čemer se adenomiotična žarišča z gladko- mišično hiperplazijo prikažejo kot slabo omejeno področje nizke intenzitete signala (55). MR-merila za diagnostiko adenomioze uvrščamo med neposredne (opis endo- metrijskega tkiva v miometriju) in posredne (opis hipertrofije tkiva in debeline JC) (100). Posredna merila so povečana maternica z dobro omejenimi zunanjimi obrisi, zade- belitev JC za več kot 12mm (ki je lahko slab- še omejena, lahko obsega celotno JC ali le deloma), prisotnost hiperintenzivnih stria- tnih vej, ki segajo od bazalnega sloja endo- metrija proti miometriju, in povečano 161Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 161 razmerje med debelino JC in debelino celot- nega miometrija (za več kot 40 %). Med neposredne kazalce adenomioze na MR uvrščamo prisotnost endometrijskih žlez znotraj miometrija v obliki miometrijskih cist in subseroznih miometrijskih žarišč, ki se od JC ločijo z zdravim miometrijem (100, 113). Predlagane so bile različne vred- nosti debeline JC, pri čemer se je uveljavi- lo dejstvo, da je debelina JC, ki presega 12 mm, visoko značilna za adenomiozo, medtem ko je pri debelini JC manj kot 8mm adenomioza manj verjetna (46, 100, 109, 114, 115). Pri oceni debeline JC je treba upošte- vati, da nanjo vpliva menstruacijski ciklus (najdebelejša 8. do 16. dan ciklusa in med menstruacijo), nosečnost (tanjša v nose- čnosti), starost bolnice (tanjša v menopav- zi) in uporaba hormonske kontracepcije ali agonistov gonadotropin sproščujočega hormona (angl. gonadotropin-releasing hor- mone, GnRH) (tanjša) (100, 113, 116). Pri ovrednotenju JC je zato potrebna previdnost. K temu prispeva tudi podatek, da se pri 20 do 30 % žensk v reproduktivnem obdobju JC ne da oceniti (115). Pri diagnostiki adeno- mioze so neposredna merila zanesljivejša od posrednih, a manj pogosto uporabljena pri kliničnem delu. Kot primer lahko nave- demo miometrijske ciste, ki so skoraj pato- gnomonične za adenomiozo (z 98-% občut- ljivostjo, a 50- do 65-% specifičnostjo), a so glede na nekatere podatke zaznavne v le polovici primerov (100, 108, 116). Zaradi vedno bolj razširjene uporabe histeroskopije kot neinvazivnega in celo ambulantnega orodja se poraja vprašanje o njeni uporabnosti v diagnostiki adeno- mioze. Histeroskopija, ki omogoča pregled maternične votline, je uporabna predvsem pri diagnostiki nepravilnih krvavitev iz maternice. Ker omogoča le pregled endo- metrija, diagnoze adenomioze na tak način, razen ob uporabi invazivnejših pristopov, ne moremo postaviti (117). Najpogostejše histeroskopske najdbe, ki postavljajo sum na adenomiozo, so povečana ožiljenost endometrija, jagodast vzorec endometrija, endometrijske okvare in podsluznične krva- ve ciste temno modrih ali čokoladno rjavih barv, ki jih lahko vidimo tudi z odstranit- vijo tkiv do globljega sloja notranjega miometrija (55). Histeroskopska biopsija endometrija s specifičnostjo 78,5 %, nizko občutljivostjo 54,3 % ter z visoko vred- nostjo lažno negativnih primerov prav tako ni pokazala večje diagnostične vrednosti (55, 113, 118). ZDRavLJENJE aDENOMIOZE Zdravljenje adenomioze prilagajamo glede na starost, željo po zanositvi, izraženost simptomov in pridružene bolezni bolnic ter je v grobem usmerjeno k zmanjšanju nasta- janja endogenih estrogenov ali povzročitvi endometrijske diferenciacije s progestoge- ni (119). Pri bolnicah, ki želijo ohraniti repro- duktivno sposobnost, je zdravljenje prvega izbora simptomatsko zdravljenje z zdravi- li. Pri tem uporabljamo pripravke, ki delu- jejo na različne dele hipotalamično-hipo- fizno-gonadne osi, kot so agonisti GnRH, oralni kontraceptivi, progestogeni v viso- kih odmerkih, danazol ali aromatazni zavi- ralci (13, 119). Ti lahko ustvarjajo hipoestro- geno stanje (agonisti GnRH in aromatazni zaviralci), hiperandrogeno stanje (dana- zol), hiperprogestogeno okolje (oralni kon- traceptivi, progestini) ali pa povzročajo manjšo proliferacijo endometrija (120). Oralni kontraceptivi, ki se priporočajo v obli- ki neprekinjenega jemanja, so učinkoviti pri lajšanju menstruacijskih bolečin in tako kot tudi progestogeni povzročajo decidualiza- cijo endometrija ter njegovo atrofijo. Danazol je sintetični steroid s protigonadotropnimi, protiestrogenskimi in androgenimi last- nostmi, ki deluje tudi neposredno na endo- metrijsko tkivo, kjer zavira sintezo DNA in spodbuja proces apoptoze. Agonisti GnRH so s svojim začasnim zaviranjem delovanja jajčnikov, ob sočasnem zaviranju vnetja in rasti žilja v adenomiotičnih tkivih, učin- 162 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 162 koviti pri lajšanju mestruacijskih bolečin in zmanjševanju prostornine maternice. Glede na izsledke nekaterih raziskav so se izka- zali za učinkovito zdravljenje pred postop- kom OBMP, predvsem pred prenosom zmrznjenih zarodkov (85, 121). Pri bolnicah, ki ne načrtujejo nosečnosti, pa je eno od naj- bolj priporočenih sredstev maternični vlo- žek z levonorgestrelom. Le-ta vpliva na decidualizacijo endometrija, neposredno pa tudi na uravnavanje estrogenskih recep- torjev (88). Slednje naj bi pripomoglo k zmanjševanju adenomiotičnih vozličev, izboljšalo krčenje maternice in z zmanjša- no tvorbo lokalnih prostaglandinov zmanj- šalo menstruacijsko krvavitev ter men- struacijske bolečine (122). Glede na izsledke nekaterih raziskav naj bi prispeval tudi k zmanjšanju prostornine maternice in zmanjšal debelino JC (za 24,2 %) (123, 124). Eden od novejših načinov zdravljenja ade- nomioze z zdravili je uporaba aromataznih zaviralcev, ki preprečujejo pretvorbo andro- stendiona in testosterona v estron in estra- diol (88). Izkazal se je učinkovit pri zmanj- šanju maternične prostornine in zmanjšanju adenomiomov (125, 126). Za simptomatsko zdravljenje se uporabljajo tudi nesteroidni antirevmatiki, ki pa so se izkazali za manj učinkovite za lajšanje simptomov čezmer- ne in podaljšane menstruacije (menoragi- ja) v primerjavi z oralnimi kontraceptivi. Dosedanje raziskave so pokazale, da dokler z zdravili dosegamo odsotnost menstrua- cije (amenoreja), med njimi ni statistično značilnih razlik v lajšanju bolečine (88). Raziskuje se tudi morebitni učinek novih zdravil, kot so selektivni modulatorji pro- gesteronskih receptorjev, valproična kisli- na in antitrombotično zdravljenje (125). Zdravljenje z zdravili ima nekatere že ome- njene prednosti, hkrati pa je učinek zdravil pogosto prehoden, za bolnice pa so mote- či tudi njihovi pogosti neželeni učinki (t. i. menopavzni simptomi, nepravilne krvavi- tve iz maternice, odsotnost menstruacije, pri danazolu tudi pridobitev telesne teže, akne in hirzutizem) in redki, ampak resni neže- leni učinki, kot je globoka venska trombo- za (127). Pri bolnicah, ki želijo ohraniti rodnost, pri zdravljenju pridejo v poštev tudi mini- malno invazivne operativne tehnike zdrav- ljenja prek laparotomijskih, laparoskopskih, histeroskopskih ali kombiniranih pristopov. Operativne tehnike zdravljenja adenomioze ločimo na tiste z izrezanjem tkiva (ekscizij- ske) in na tiste brez izrezanja tkiva (ne- ekscizijske). Za tehnike zdravljenja z izre- zanjem tkiva se pogosteje odločamo pri žariščnih oblikah adenomioze, saj je teh pri- merih manj tveganja za raztrganino mater- nice (127). Pri tem ločimo adenomiomek- tomijo, pri kateri odstranjujemo žariščne oblike, in miometrektomijo (citoreduktivni posegi ali delna adenomiomektomija), kjer zmanjšujemo obseg (angl. debulking) raz- pršene adenomioze z ohranitvijo celovito- sti maternične stene. V primeru cistične oblike adenomioze govorimo o cistektomiji (98). Med citoreduktivnimi posegi so v lite- raturi opisane različne tehnike, npr. prečni H-rez maternice, klinasta odstranitev stene maternice, dvojni in trojni reženj ter asi- metrične tehnike razreza maternice (127). Glede na podatke sistematičnega pregled- nega članka Grigorisa in sodelavcev obe obli- ki adenomiomektomije (delna in popolna odstranitev tkiva) pomembno pripomoreta k olajšanju simptomov bolečih (v 81 in 82 %), čezmernih in podaljšanih men- struacij (50 in 69 %) ter uspešne zanositve (47 in 61 %) (128). Med tehnike brez izre- zanja tkiva štejemo ukrepe, kjer ne odstra- njujemo adenomiotičnega tkiva (98). Sem spadajo histeroskopske operacije, laparo- skopska elektrokoagulacija miometrija, laproskopsko podvezovanje materničnih arterij, embolizacija materničnih arterij in ablacija žariščne adenomioze z visoko- frekvenčnim UZ (angl. high frequency ultra- sound, HIFU). Histeroskopska ablacija ali odstranitev endometrija je uveljavljen način zdravljenja 163Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 163 različnih vzrokov prekomernih in podalj- šanih menstruacij, kot je adenomioza, kjer se s selektivnim zaprtjem žilja ali UZ ali toplotno energijo lahko sproži nastanek nekroze žariščnih ali razpršenih oblik adeno- mioze (16). Več raziskav je potrdilo dejstvo, da histeroskopska ablacija endometrija pomembno zmanjša potrebo po odstranitvi maternice bolnic z adenomiozo. Poseg naj bi bil pri tem manj uspešen, če žarišča adenomioze segajo globlje od 2,5 mm od bazalnega sloja (129, 130). Raziskava Kima in sodelavcev je pokazala dolgoročno uspeš- nost perkutane embolizacije materničnih arterij pri lajšanju simptomov adenomioze v 57,4 % preiskovank, pri čemer se je pro- stornina maternice zmanjšala za 26,3 do 27,4 % (131). Preostale tehnike, kot sta podvezovanje materničnih arterij ali miometrijska elek- trokoagulacija žarišč adenomioze, so se pokazale za manj učinkovite (16). HIFU, ki s pomočjo UZ-energije ciljno uničuje žariš- ča adenomioze in kaže obetajoče rezultate, je zaradi svoje visoke cene, slabše dostop- nosti in strogih meril za uporabo (žarišča, manjša od 10 cm, primerna telesna masa bolnice in odsotnost zarastlin) le redko uporabljen način zdravljenja (127). ZaKLJUČEK Z napredkom slikovnih preiskav je bilo ugotovljeno, da adenomioza ni le bolezen starejših mnogorodnic, pač pa se pogosto pojavlja na začetku reproduktivnega obdob- ja žensk. Kljub mnogim dosedanjim ugo- tovitvam raziskav so še vedno potrebna nova dognanja glede vzrokov in nastanka ter razvoja adenomioze, ki bi lahko pojas- nila raznolikost njene klinične slike, njen vpliv na plodnost in potek nosečnosti ter povezavo z drugimi ginekološkimi obole- nji. Zaradi pogosto neuspešnega zdrav- ljenja adenomioze z zdravili je potrebna nadgradnja obetavnega konzervativnega operativnega in drugih manj invazivnih načinov zdravljenja. Pri nadaljnjem razi- skovanju je za pridobitev kakovostnih pro- spektivnih primerjalnih raziskav nujna standardizacija histopatoloških in slikovnih meril adenomioze. 164 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 164 LITERaTURa 1. Bird CC, McElin TW, Manalo-Estrella P. The elusive adenomyosis of the uterus – Revisited. Am J Obstet Gynecol. 1972; 112 (5): 583–93. 2. Benagiano G, Brosens I. History of adenomyosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 449–63. 3. Upson K, Missmer SA. Epidemiology of adenomyosis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 89–107. 4. Vercellini P, Parazzini F, Oldani S, et al. Adenomyosis at hysterectomy: A study on frequency distribution and patient characteristics. Hum Reprod. 1995; 10 (5): 1160–2. 5. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, et al. Adenomyosis: Epidemiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 465–77. 6. Loring M, Chen TY, Isaacson KB. A systematic review of adenomyosis: It is time to reassess what we thought we knew about the disease. J Minim Invasive Gynecol. 2021; 28 (3): 644–55. 7. Bourdon M, Santulli P, Marcellin L, et al. Adenomyosis: An update regarding its diagnosis and clinical features. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50 (10): 102228. 8. Struble J, Reid S, Bedaiwy MA. Adenomyosis: A clinical review of a challenging gynecologic condition. J Minim Invasive Gynecol. 2016; 23 (2): 164−85. 9. Abbott JA. Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-a) – Pathogenesis, diagnosis, and manage- ment. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 40: 68−81. 10. Pinzauti S, Lazzeri L, Tosti C, et al. Transvaginal sonographic features of diffuse adenomyosis in 18–30-year- -old nulligravid women without endometriosis: Association with symptoms. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46 (6): 730–6. 11. Chapron C, Tosti C, Marcellin L, et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes. Hum Reprod. 2017; 32 (7): 1393−401. 12. Dietrich JE. An update on adenomyosis in the adolescent. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010; 22 (5): 388–92. 13. Vannuccini S, Petraglia F. Recent advances in understanding and managing adenomyosis. F1000Res. 2019; 8: F1000 Faculty Rev-283. 14. Yu O, Schulze-Rath R, Grafton J, et al. Adenomyosis incidence, prevalence and treatment: United States population-based study 2006–2015. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223 (1): 94.e1–10. 15. Levgur M, Abadi MA, Tucker A. Adenomyosis: Symptoms, histology, and pregnancy terminations. Obstet Gynecol. 2000; 95 (5): 688–91. 16. Taran FA, Stewart EA, Brucker S. Adenomyosis: Epidemiology, risk factors, clinical phenotype and surgical and interventional alternatives to hysterectomy. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2013; 73 (9): 924–31. 17. Templeman C, Marshall SF, Ursin G, et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil Steril. 2008; 90 (2): 415–24. 18. Weiss G, Maseelall P, Schott LL, et al. Adenomyosis a variant, not a disease? Evidence from hysterectomized menopausal women in the Study of women's health across the nation (SWAN). Fertil Steril. 2009; 91 (1): 201–6. 19. Garcia L, Isaacson K. Adenomyosis: Review of the literature. J Minim Invasive Gynecol. 2011; 18 (4): 428–37. 20. Chiang CH, Chang MY, Shiau CS, et al. Effect of a sonographically diffusely enlarged uterus without distinct uterine masses on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer. J Assist Reprod Genet. 1999; 16 (7): 369–72. 21. Panganamamula UR, Harmanli OH, Isik-Akbay EF, et al. Is prior uterine surgery a risk factor for adenomyosis? Obstet Gynecol. 2004; 104 (5): 1034–8. 22. Di Donato N, Montanari G, Benfenati A, et al. Prevalence of adenomyosis in women undergoing surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014; 181: 289–93. 23. Eisenberg VH, Arbib N, Schiff E, et al. Sonographic signs of adenomyosis are prevalent in women undergoing surgery for endometriosis and may suggest a higher risk of infertility. Biomed Res Int. 2017; 2017: 8967803. 24. Bazot M, Fiori O, Darai E. Adenomyosis in endometriosis – Prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2006; 21 (4): 1101–2; author reply 1102–3. 25. Kunz G, Beil D, Huppert P, et al. Adenomyosis in endometriosis – Prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2005; 20 (8): 2309–16. 26. Dior UP, Nisbet D, Fung JN, et al. The association of sonographic evidence of adenomyosis with severe endometriosis and gene expression in eutopic endometrium. J Minim Invasive Gynecol. 2019; 26 (5): 941–8. 27. Sengupta P, Sharma A, Mazumdar G, et al. The possible role of fluoxetine in adenomyosis: An animal experiment with clinical correlations. J Clin Diagn Res. 2013; 7 (7): 1530–4. 165Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 165 28. Brosens JJ, de Souza NM, Barker FG. Uterine junctional zone: Function and disease. Lancet. 1995; 346 (8974): 558–60. 29. Dueholm M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro fertilization and surgery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (6): 715–26. 30. Zhai J, Vannuccini S, Petraglia F, et al. Adenomyosis: Mechanisms and pathogenesis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 129–43. 31. Tanos V, Lingwood L, Balami S. Junctional zone endometrium morphological characteristics and functionality: Review of the literature. Gynecol Obstet Invest. 2020; 85 (2): 107–17. 32. Leyendecker G, Kunz G, Wildt L, et al. Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility. Hum Reprod. 1996; 11 (7): 1542–51. 33. Hoad CL, Raine-Fenning NJ, Fulford J, et al. Uterine tissue development in healthy women during the normal menstrual cycle and investigations with magnetic resonance imaging. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192 (2): 648–54. 34. Takahashi K, Nagata H, Kitao M. Clinical usefulness of determination of estradiol level in the menstrual blood for patients with endometriosis. Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989; 41 (11): 1849–50. 35. Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, et al. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol Reprod. 1997; 57 (3): 514–9. 36. Mehasseb MK, Panchal R, Taylor AH, et al. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis. Fertil Steril. 2011; 95 (7): 2228–35, 2235.e1. 37. Huang JH, Duan H, Wang S, et al. Estrogen 17β estradiol accelerates the proliferation of uterine junctional zone smooth muscle cells via the let 7a/LIN28B axis in adenomyosis. Mol Med Rep. 2021; 23 (5): 337. 38. García-Solares J, Donnez J, Donnez O, et al. Pathogenesis of uterine adenomyosis: Invagination or metaplasia? Fertil Steril. 2018; 109 (3): 371–9. 39. Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: Tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280 (4): 529–38. 40. Antero MF, Ayhan A, Segars J, et al. Pathology and pathogenesis of adenomyosis. Semin Reprod Med. 2020; 38 (2–03): 108–18. 41. Parrott E, Butterworth M, Green A, et al. Adenomyosis – A result of disordered stromal differentiation. Am J Pathol. 2001; 159 (2): 623–30. 42. Guo SW. The pathogenesis of adenomyosis vis-à-vis endometriosis. J Clin Med. 2020; 9 (2): 485. 43. Bourdon M, Santulli P, Jeljeli M, et al. Immunological changes associated with adenomyosis: A systematic review. Hum Reprod Update. 2021; 27 (1): 108–29. 44. Guo SW, Mao X, Ma Q, et al. Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor (OTR) in women with symptomatic adenomyosis. Fertil Steril. 2013; 99 (1): 231–40. 45. Shaked S, Jaffa AJ, Grisaru D, et al. Uterine peristalsis-induced stresses within the uterine wall may sprout adenomyosis. Biomech Model Mechanobiol. 2015; 14 (3): 437–44. 46. Chapron C, Vannuccini S, Santulli P, et al. Diagnosing adenomyosis: An integrated clinical and imaging approach. Hum Reprod Update. 2020; 26 (3): 392–411. 47. Kunz G, Noe M, Herbertz M, et al. Uterine peristalsis during the follicular phase of the menstrual cycle: Effects of oestrogen, antioestrogen and oxytocin. Hum Reprod Update. 1998; 4 (5): 647–54. 48. Hoo PS, Norhaslinda AR, Reza JN. Rare case of leiomyoma and adenomyosis in Mayer-Rokitansky-Kuster- -Hauser syndrome. Case Rep Obstet Gynecol. 2016; 2016: 3725043. 49. Vannuccini S, Tosti C, Carmona F, et al. Pathogenesis of adenomyosis: An update on molecular mechanisms. Repr Biomed Online. 2017; 35 (5): 592–601. 50. Schwab KE, Gargett CE. Co-expression of two perivascular cell markers isolates mesenchymal stem-like cells from human endometrium. Hum Reprod. 2007; 22 (11): 2903–11. 51. Masuda H, Anwar SS, Bühring HJ, et al. A novel marker of human endometrial mesenchymal stem-like cells. Cell Transplant. 2012; 21 (10): 2201–14. 52. Chan RWS, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol Reprod. 2004; 70 (6): 1738–50. 53. Gargett CE. Uterine stem cells: What is the evidence? Hum Reprod Update. 2007; 13 (1): 87–101. 166 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 166 54. Kishi Y, Suginami H, Kuramori R, et al. Four subtypes of adenomyosis assessed by magnetic resonance imaging and their specification. Am J Obstet Gynecol. 2012; 207 (2): 114e1–7. 55. Gordts, S, Grimbizis G, Campo R. Symptoms and classification of uterine adenomyosis, including the place of hysteroscopy in diagnosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 380–8.e1. 56. Aydin GA, Yavuz A. Adenomyosis and urinary system symptoms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 224: 74–6. 57. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 113 (1): 3–13. 58. Kissler S, Zangos S, Kohl J, et al. Duration of dysmenorrhoea and extent of adenomyosis visualised by magnetic resonance imaging. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 137 (2): 204–9. 59. Benson RC, Sneeden VD. Adenomyosis: A reappraisal of symptomatology. Am J Obstet Gynecol. 1985; 76 (5): 1044–57. 60. Taran FA, Weaver AL, Coddington CC, et al. Characteristics indicating adenomyosis coexisting with leiomyomas: A case-control study. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1177–82. 61. McCausland AM. Hysteroscopic myometrial biopsy: Its use in diagnosing adenomyosis and its clinical application. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166 (6): 1619–26; discussion 1626–8. 62. Puente JM, Fabris A, Patel J, et al. Adenomyosis in infertile women: Prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease. Reprod Biol Endocrinol. 2016; 14 (1): 60. 63. Harada T, Khine YM, Kaponis A, et al. The impact of adenomyosis on women's fertility. Obstet Gynecol Surv. 2016; 71 (9): 557–68. 64. Vlahos NF, Theodoridis TD, Partsinevelos GA. Myomas and adenomyosis: Impact on reproductive outcome. Biomed Res Int. 2017; 2017: 5926470. 65. Farhi J, Ashkenazi J, Feldberg D, et al. Effect of uterine leiomyomata on the results of in-vitro fertilization treatment. Hum Reprod. 1995; 10 (10): 2576–8. 66. Stovall DW, Parrish SB, Van Voorhis BJ, et al. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduc- tion cycles: Results of a matched follow-up study. Hum Reprod. 1998; 13 (1): 192–7. 67. Kunz G, Beil D, Huppert P, et al. Structural abnormalities of the uterine wall in women with endometriosis and infertility visualized by vaginal sonography and magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2000; 15 (1): 76–82. 68. Birnholz JC. Ultrasonic visualization of endometrial movements. Fertil Steril. 1984; 41 (1): 157–8. 69. Lesny P, Killick SR. The junctional zone of the uterus and its contractions. BJOG. 2004; 111 (11): 1182–9. 70. Munro MG. Uterine polyps, adenomyosis, leiomyomas, and endometrial receptivity. Fertil Steril. 2019; 111 (4): 629–40. 71. Xiao Y, Sun X, Yang X, et al. Leukemia inhibitory factor is dysregulated in the endometrium and uterine flushing fluid of patients with adenomyosis during implantation window. Fertil Steril. 2010; 94 (1): 85–9. 72. Yen CF, Liao SK, Huang SJ, et al. Decreased endometrial expression of leukemia inhibitory factor receptor disrupts the STAT3 signaling in adenomyosis during the implantation window. Reprod Sci. 2017; 24 (8): 1176–86. 73. Fischer CP, Kayisili U, Taylor HS. HOXA10 expression is decreased in endometrium of women with adenomyosis. Fertil Steril. 2011; 95 (3): 1133–6. 74. Tremellen KP, Russell P. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. II: Adenomyosis and macrophages. J Reprod Immunol. 2012; 93 (1): 58–63. 75. Surrey ES, Minjarez DA, Schoolcraft WB. The incidence of aber-rant endometrial αvβ3 vironectin expression in high risk infertility population: Could prolonged GnRH agonist therapy play a role? J Assist Reprod Genet. 2001; 24 (11): 553–6. 76. Vercellini P, Consonni D, Dridi D, et al. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2014; 29 (5): 964–77. 77. Ota H, Tanaka T. Stromal vascularization in the endometrium during adenomyosis. Microsc Res Tech. 2003; 60 (4): 445–9. 78. Lessey BA, Palomino WA, Apparao KB, et al. Estrogen receptor-alpha (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women. Reprod Biol Endocrinol. 2006; 4 (Suppl 1): S9. 79. Brosens J, Verhoeven H, Campo R, et al. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome. Hum Reprod. 2004; 19 (2): 352–6. 80. Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, et al. Progesterone induction of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 during the secretory phase occurs in the endometrium of estrogen-dependent benign diseases but not in normal endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (9): 3292–6. 167Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 167 81. Younes G, Tulandi T. Effects of adenomyosis on in vitro fertilization treatment outcomes: A meta-analy- sis. Fertil Steril. 2017; 108 (3): 483–90.e3. 82. Sharma S, Bathwal S, Agarwal N, et al. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Reprod Biomed Online. 2019; 38 (1): 13–21. 83. Maubon A, Faury A, Kapella M, et al. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: A predictor of in vitro fertilization implantation failure. J Obstet Gynaecol Res. 2010; 36 (3): 611–8. 84. Salim R, Riris S, Saab W, et al. Adenomyosis reduces pregnancy rates in infertile women undergoing IVF. Reprod Biomed Online. 2012; 25 (3): 273–7. 85. Park CW, Choi MH, Yang KM, et al. Pregnancy rate in women with adenomyosis undergoing fresh or frozen embryo transfer cycles following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Clin Exp Reprod Med. 2016; 43 (3): 169–73. 86. Benaglia L, Cardellicchio L, Leonardi M, et al. Asymptomatic adenomyosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod Biomed Online. 2014; 29 (5): 606–11. 87. Higgins C, Fernandes H, Da Silva Costa F, et al. The impact of adenomyosis on IVF outcomes: A prospec- tive cohort study. Human Reprod Open. 2021; 2021 (2): hoab015. 88. Pontis A, D'alterio MN, Pirarba S, et al. Adenomyosis: A systematic review of medical treatment. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (9): 696–700. 89. Horton J, Sterrenburg M, Lane S, et al. Reproductive, obstetric, and perinatal outcomes of women with adeno- myosis and endometriosis: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019; 25 (5): 593–632. 90. Nirgianakis K, Kalaitzopoulos DR, Schwartz AS, et al. Fertility, pregnancy and neonatal outcomes of patients with adenomyosis: A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2021; 42 (1): 185–206. 91. Juang CM, Chou P, Yen MS, et al. Adenomyosis and risk of preterm delivery. BJOG. 2007; 114 (2): 165–9. 92. Hashimoto A, Iriyama T, Sayama S, et al. Adenomyosis and adverse perinatal outcomes: Increased risk of second trimester miscarriage, preeclampsia, and placental malposition. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31 (3): 364–9. 93. Mochimaru A, Aoki S, Oba MS, et al. Adverse pregnancy outcomes associated with adenomyosis with uterine enlargement. J Obstet Gynaecol Res. 2014; 41 (4): 529–33. 94. Vannuccini S, Clifton VL, Fraser IS, et al. Infertility and reproductive disorders: Impact of hormonal and inflammatory mechanisms on pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2016; 22 (1): 104–15. 95. Martone S, Centini G, Exacoustos C, et al. Pathophysiologic mechanisms by which adenomyosis predisposes to postpartum haemorrhage and other obstetric complications. Med Hypotheses. 2020; 143: 109833. 96. Habiba M, Benagiano G. Classifying adenomyosis: Progress and challenges. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (23): 12386. 97. Munro MG. Classification and reporting systems for adenomyosis. J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (2): 296–308. 98. Grimbizis GF, Mikos T, Tarlatzis B. Uterus-sparing operative treatment for adenomyosis. Fertil Steril. 2014; 101 (2): 472–87. 99. Van den Bosch T, de Bruijn AM, de Leeuw RA, et al. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 53 (5): 576–82. 100. Bazot M, Darai E. Role of transvaginal sonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of uterine adenomyosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 389–97. 101. Arya S, Burks HR. Juvenile cystic adenomyoma, a rare diagnostic challenge: Case reports and literature review. F&S Rep. 2021; 2 (2): 166–71. 102. Habiba M, Benagiano G. Classifying adenomyosis: Progress and challenges. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (23): 12386. 103. Van den Bosch T, Dueholm M, Leone FP, et al. Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: A consensus opinion from the Morphological uterus sonographic assessment (MUSA) group. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46 (3): 284–98. 104. Dueholm M. Transvaginal ultrasound for diagnosis of adenomyosis: A review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006; 20 (4): 569–82. 105. Meredith SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201 (1): 107.e1–6. 106. Andres MP, Borrelli GM, Ribeiro J, et al. Transvaginal ultrasound for the diagnosis of adenomyosis: Systematic review and metaanalysis. J Minim Invasive Gynecol. 2018; 25 (2): 257–64. 168 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik, Bojana Pinter adenomioza – pregledni znanstveni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 168 107. Liu L, Li W, Leonardi M, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Systematic Review and meta-analysis. J Ultrasound Med. 2021; 40 (11): 2289–306. 108. Reinhold C, McCarthy S, Bret PM, et al. Diffuse adenomyosis: Comparison of endovaginal US and MR imaging with histo-pathologic correlation. Radiology. 1996; 199 (1): 151–8. 109. Tellum T, Nygaard S, Lieng M. Noninvasive diagnosis of adenomyosis: A structured review and meta-analysis of diagnostic accuracy in imaging. J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (2): 408–18.e3. 110. Stoelinga B, Hehenkamp WJ, Brölmann HA, et al. Real-time elastography for assessment of uterine disorders. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 43 (2): 218–26. 111. Acar S, Millar E, Mitkova M, et al. Value of ultrasound shear wave elastography in the diagnosis of adenomyosis. Ultrasound. 2016; 24 (4): 205–13. 112. Tocci A, Greco E, Ubaldi FM. Adenomyosis and ‘endometrial-subendometrial myometrium unit disruption disease’ are two different entities. Reprod Biomed Online. 2008; 17 (2): 281–91. 113. Graziano A, Lo Monte G, Piva I, et al. Diagnostic findings in adenomyosis: A pictorial review on the major concerns. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (7): 1146–54. 114. Champaneria R, Abedin P, Daniels J, et al. Ultrasound scan and magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Systematic review comparing test accuracy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010; 89 (11): 1374–84. 115. Reinhold C, Tafazoli F, Mehio A, et al. Uterine adenomyosis: Endovaginal US and MR imaging features with histopathologic correlation. Radiographics. 1999; 19: S147–60. 116. Bazot M, Cortez A, Darai E, et al. Ultrasonography compared with magnetic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: Correlation with histopathology. Hum Reprod. 2001; 16 (11): 2427–33. 117. Di Spiezio Sardo A, Calagna G, Santangelo F, et al. The role of hysteroscopy in the diagnosis and treatment of adenomyosis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 2518396. 118. Puttemans P, Molinas R, Gordts S, et al. Hysteroscopic images of an isolated lesion of unknown origin in a young infertile patient. J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12 (2): 104–5. 119. Tsui KH, Lee WL, Chen CY, et al. Medical treatment for adenomyosis and/or adenomyoma. Taiwan J Obstet Gynecol. 2014; 53 (4): 459–65. 120. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, et al. Endometriosis: Pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 (5): 261–75. 121. Niu Z, Chen Q, Sun Y, et al. Long-term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcomes in women with adenomyosis. Gynecol Endocrinol. 2013; 29 (12): 1026–30. 122. Fong Y, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception. 1999; 60 (3): 173–5. 123. Sheng J, Zhang Q, Zhang J, et al. The LNG-IUS study on adenomyosis: A 3 year follow-up study on the efficacy and side effects of the use of levonorgestrel intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with adenomyosis. Contraception. 2009; 79 (3): 189–93. 124. Bragheto AM, Caserta N, Bahamondes L, et al. Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging. Contraception. 2007; 76 (3): 195–9. 125. Vannuccini S, Luisi S, Tosti C, et al. Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis. Fertil Steril. 2018; 109 (3): 398–405. 126. Badawy AM, Elnashar AM, Mosbah AA. Aromatase inhibitors or gonadotropin-releasing hormone agonists for the management of uterine adenomyosis: A randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; 91 (4): 489–95. 127. Dessouky R, Gamil SA, Nada MG, et al. Management of uterine adenomyosis: Current trends and uterine artery embolization as a potential alternative to hysterectomy. Insights Imaging. 2019; 10 (1): 48. 128. Wang PH, Liu WM, Fuh JL, et al. Comparison of surgery alone and combined surgical-medical treatment in the management of symptomatic uterine adenomyoma. Fertil Steril. 2009; 92 (3): 876–85. 129. Levgur M. Therapeutic options for adenomyosis: A review. Arch Gynecol Obstet. 2007; 276 (1): 1–15. 130. Younes G, Tulandi T. Conservative surgery for adenomyosis and results: A systematic review. J Minim Invasive Gynecol. 2018; 25 (2): 265–76. 131. Kim MD, Kim S, Kim NK, et al. Long-term results of uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis. AJR Am J Roentgenol. 2007; 188 (1): 176–81. Prispelo 24. 6. 2022 169Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 169